JP2009532404A - VI型コラーゲン欠損に起因する先天性筋ジストロフィーまたはミオパシーの予防および/または処置のためのN−(ジベンゾ(b,f)オキセピン−10−イルメチル)N−メチル−N−プロプ−2−イニルアミン(オミガピル)の使用法 - Google Patents
VI型コラーゲン欠損に起因する先天性筋ジストロフィーまたはミオパシーの予防および/または処置のためのN−(ジベンゾ(b,f)オキセピン−10−イルメチル)N−メチル−N−プロプ−2−イニルアミン(オミガピル)の使用法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
標的とする遺伝子の破壊によるVI型A1コラーゲン(Col6a1)遺伝子の不活化により、BMおよびUCMDに関するマウスモデルを得た(Bonaldo P. et al. (1998) Collagen VI deficiency induces early onset myopathy in the mouse: an animal model for Bethlem myopathy. Hum Mol Genet 7: 2135-2140)。ホモ接合型col6a1-/-突然変異体は三重らせんVI型コラーゲンを欠き、VI型コラーゲン欠損を有するヒト患者におけるBM/UCMDに類似する表現型を生じた。具体的には、 col6a1-/-マウスは、繊維壊死およびファゴサイトーシスならびに繊維の直径における著しい変動などのミオパシーの組織学的特徴を示す。さらに、筋肉は、刺激された繊維再生の徴候を示し、壊死繊維は特に横隔膜に多く存在することから、BMよりもUCMDの臨床像に、より類似した(Bertini E., Pepe G. (2002) Collagen type VI and related disorders: Bethlem myopathy and Ullrich scleroatonic muscular dystrophy Europ. J. Paediatric Neurology 6:193-198)。さらに、col6a1-/-マウスでの調査により、筋小胞体およびミトコンドリアの超微細構造の変化に関連して、筋肉に収縮強度の減少が見られることが実証された(Irwin WA et al. (2003) Mitochondrial dysfunction and apoptosis in myopathic mice with collagen VI deficiency. Nature Genetics 35:367-371)。このミトコンドリアの機能不全は、筋細胞膜におけるカルシウム流入のわずかな増加およびその後のカルシウム過負荷により起こり得、ついにはミトコンドリア膜透過性遷移孔(MPTP)の開口をもたらし、最終的にアポトーシスを引き起こす。
N-(ジベンズ(b,f)オキセピン-10-イルメチル)-N-メチル-N-プロパ-2-イニルアンモニウムマレアート(オミガピル)の効果を、Col6a1欠損マウスモデルの筋肉におけるアポトーシス性の核の数に基づいて試験した。16±4週齢の時点で開始し、ホモ接合型col6a1-/-マウスをオミガピルで処置した。このために、オミガピルを1% w/vのエタノールに溶解し、最終濃度を20 μg/mlとした。他に記載される手引きに従って、突然変異体マウスに、最終濃度が1 mg/kgまたは10 mg/kgのオミガピルを胃管栄養法により1日2回与えた(Sagot Y. et al. (2000) An orally active anti-apoptotic molecule (CGP 3466B) preserves mitochondria and enhances survival in an animal model of motoneuron disease. Br. J. Pharmacol. 131:721-728)。比較のため、col6a1-/-マウスに媒体のみを等量与えた。投与の5日後にマウスを屠殺し、横隔膜を除去し、薄片に切り、アポトーシス性の核をTUNEL染色を用いて染色した。横隔膜筋mm2面積当たりのアポトーシス性の核の数を、記載のように決定した(Irwin WA et al. (2003) Mitochondrial dysfunction and apoptosis in myopathic mice with collagen VI deficiency. Nature Genetics 35:367-371)。
N-(ジベンズ(b,f)オキセピン-10-イルメチル)-N-メチル-N-プロパ-2-イニルアンモニウムマレアート(オミガピル)の効果を、Col6a1欠損マウスモデルの筋肉のミトコンドリアにおける超微細構造の欠陥を正常化する作用に基づいて試験した。このために、Col6a1-欠損マウスを、実施例1に記載のようにオミガピルで処置した。
Claims (10)
- 筋ジストロフィーが、臨床上ウールリッヒ型先天性筋ジストロフィーまたはベスレム(Bethlem)ミオパシーとして公知である、3種類のVI型コラーゲン遺伝子(Col6A1、Col6A2、Col6A3)のいずれかにおける突然変異に起因する先天性筋ジストロフィーまたはミオパシーおよび中間の臨床的症状である、請求項1記載の使用。
- 式(I)の化合物の塩が鉱酸または有機カルボン酸の塩である、請求項1または2記載の使用。
- 有機カルボン酸が、ヒドロキシル化されていてもよい(C1-7)アルカン酸、ヒドロキシル化、アミノ化および/もしくはオキソ置換されていてもよい(C2-7)アルカン-ジカルボン酸、ヒドロキシル化および/もしくはオキソ置換されていてもよい(C3-7)アルカン-トリカルボン酸、ヒドロキシル化および/もしくはオキソ置換されていてもよい(C4-7)アルケン-ジカルボン酸、ヒドロキシル化および/もしくはオキソ置換されていてもよい(C4-7)アルキン-ジカルボン酸、脂肪族もしくは芳香族のスルホン酸、または脂肪族もしくは芳香族のN-置換スルファミン酸である、請求項3記載の使用。
- 式(I)の化合物の塩が、塩化物、過塩素酸塩、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、重硫酸塩、N-シクロヘキシルスルファミン酸塩、炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ピバレート、グリコール酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、アスコルビン酸塩、パントテン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アコナート(aconate)、フマル酸塩、マレイン酸塩、イタコン酸塩、アセチレンジカルボン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、2,5-ジヒドロキシ安息香酸塩、p-メトキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトアート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、およびサッカラートからなる群より選択される陰イオンを含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用。
- 式(I)の化合物の塩が、H+、Na+、およびK+からなる群より選択される陽イオンを含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用。
- 化合物が式(I)の化合物のマレイン酸塩である、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用。
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される付加塩が、錠剤の形で経口投与される、請求項1〜7のいずれか一項記載の使用。
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される付加塩が、第2の治療剤と共に使用される、請求項1〜8のいずれか一項記載の使用。
- 第2の治療剤が、イデベノン(2,3-ジメトキシ-5-メチル-6-(10-ヒドロキシデシル)-1,4-ベンゾキノン)、グルココルチコステロイド、および抗感染薬からなる群より選択される、請求項9記載の使用。
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