JP2009529340A - 急性拒絶反応を評価する方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
図1は、メタアナリシスで使用される4つの独立したAffymetrixデータセットからの遺伝子の遺伝子発現プロフィールを示す;
図2は、様々なデータセットのオーバーラップしている結果を示すグラフである;
図3は、データセットE−NHPのクラスタリングについての階層図である;
図4は、データセットBのクラスタリングについての階層図である;
図5は、データセットCのクラスタリングについての階層図である;
図6は、データセットAのクラスタリングについての階層図である;さらに
図7は、データセットDのクラスタリングについての階層図である。
本発明は、一つには、特定の組合せの遺伝子が急性拒絶反応においてアップレギュレーションされているという発見に基づいている。腎臓同種移植拒絶の早期診断および新たな予後マーカーは、免疫抑制を最小限にし、個人化するのに重要である。組織病理学的鑑別診断に加えて、遺伝子発現プロファイリングは、「分子シグネチャー」の特定により病気の分類を著しく改善させる。以前のいくつかの研究では、トランスクリプトーム技法を効果的に適用することにより、異なる種類の腎臓移植を区別してきた。しかしながら、マイクロアレイプラットフォームおよび様々なデータ分析法は不均質であるため、急性拒絶反応の確固たるシグネチャーの同定は困難になっている。この問題に取り組むため、異なるマイクロアレイデータセットからの多くの遺伝子発現シグネチャーの共通部分を同定する比較メタアナリシスを実施した。表3に開示した遺伝子組合せのアップレギュレーション間における強力な関連性により、移植拒絶、特に急性移植拒絶に関する「分子シグネチャー」がもたらされる。
本明細書で使用している「移植」の語は、一対象から「移植体」または「移植片」と呼ばれる細胞、組織または臓器を取り出し、それまたはそれらを(通常は)異なる対象に植え付ける過程をいう。移植体を提供する対象を「ドナー」と呼び、移植体を受け入れる対象を「レシピエント」という。同種の遺伝的に異なる2対象間で臓器または移植片の移植を行うことを、「同種移植」と呼ぶ。種が異なる対象間で移植体の移植を行うことを「異種移植」と呼ぶ。
本発明は、拒絶反応中、特に初期急性拒絶反応中にアップレギュレーションされる遺伝子の同定に関するものである。非常に統計的に有意な相関関係が、遺伝子のある組合せの発現と急性拒絶反応の間で見出されていることから、移植拒絶反応(例、急性腎臓拒絶、特に初期急性腎臓拒絶反応)に関する「分子シグネチャー」が得られた。これらの遺伝子の共発現によって、拒絶反応が起こると思われる臓器、これらの遺伝子およびそれらの発現産物は、移植拒絶反応の危険性がある患者の管理、診断および処置に使用され得る。
別の特徴として、本発明は、急性移植拒絶の診断に役立つ遺伝子クラスターおよび他の移植関連状態の診断に役立つ遺伝子クラスターの発見に関するものである(表1参照)。増大している多量のヒト遺伝子配列情報と組合せた高度並列自動化DNAハイブリダイゼーション技術の進歩により、何千もの遺伝子に関する発現レベルを同時に解析することが可能となった(例、Schena et al.、1995、Science 270:467−470;Lockhort et al.、1996、Nature Biotechnology 14:1675−1680;Blanchard et al.、1996、Nature Biotechnology 14:1649;Ashby et al.、1996年10月29日付米国特許第5569588号;Perou et al.、2000、Nature 406:747−752参照)。実施例記載の遺伝子ごとの定量的RT−PCRなどの方法は、非常に正確ではあるが比較的労働集約的である。定量PCRを用いて何千もの遺伝子の発現を解析することは可能であるが、それに要する労力と費用は莫大である。それに代わる大規模解析の一例として、mRNAの集団全体をcDNAに変換し、概して10〜10000またはそれ以上の遺伝子を表すプローブを規則正しく配列させたアレイとハイブリダイゼーションさせ得る。これらのプローブの各々とハイブリダイゼーションするcDNAの相対量が、対応する遺伝子の発現レベルの尺度である。次いで、データを統計分析することにより、遺伝子発現の情報的パターンを明らかにすることができる。
以下の遺伝子は、造血細胞、主としてBおよびTリンパ球、NK細胞およびAPC(単球およびマクロファージ)で特異的に発現される。したがって、これらのシグネチャーは、腎臓への造血細胞浸潤に関する一般的マーカーである。
Sarwal et al.が下した最も驚くべき結果の一つは、不十分な機能回復をまねく、AR I型群の患者間におけるB細胞浸潤とグルココルチコイド抵抗の臨床表現型の間の強い関連性の報告であった(4)。このメタアナリシスを通じて、我々は、特異的B細胞マーカーが早期ARの顕著な特徴ではあるが、非常に不均一なマーカーとして観察されることを確認した。以下のシグネチャーは、腎臓へのB細胞浸潤を特異的に示す。
ドナーアロ抗原に対するT細胞応答は、臓器急性拒絶反応の重要な特徴である。T細胞の完全な活性化は、2種の独立したものではあるが相補的なシグナルの送達を必要とする。シグナル1は、抗原提示細胞(APC)におけるT細胞受容体(TCR/CD3複合体とMHC結合ペプチド間での連結した相互作用中に送達される。第2のシグナルは、T細胞およびAPCで発現された一対の共刺激分子の相互作用により誘発される抗原非特異的「陽性」シグナルである。共刺激因子は、それ自体、T細胞活性化を単独で誘発することはなく、TCRにより送達されるシグナル1を増大させる。同種移植片拒絶の病態生理学的変化と一致することに、T細胞特異的およびTCRシグナル伝達経路に関するシグネチャーは、急性拒絶のメタ−シグネチャーで高度に表示される。
非常に多くのシグネチャーが、間質マクロファージリクルートおよび食作用、抗原提示または活性酸素種生成などの機能と関連している。マクロファージの食作用は、損傷の消散における重要な要素である。マクロファージおよび他のAPCはまた、MHC分子による抗原提示を介したT細胞活性化において主要な役割を有する。免疫プロテアソーム機構は、MHC系の調節において不可欠な役割を有し、IFN−ガンマにより強く活性化される。マクロファージおよび好中球はまた、炎症の発生において有害な影響を及ぼし得る食細胞NADPHオキシダーゼ経路を通じたスーパーオキシドアニオンの特異的生産体である。
以下の遺伝子は全て、IFN−ガンマおよびSTAT1を通したシグナル変換を通じて調節(主として誘導)される。これらの遺伝子は、リンパ球およびマクロファージにおいて優先的に発現されると思われる。IFN−ガンマ作用は、拒絶腎臓で観察される炎症応答に対する多大な影響を含んでおり、この経路は、AR中に最もアップレギュレーションされた遺伝子を集める。
以下の遺伝子のほとんどは、細胞傷害性CD8 T細胞およびTh1 CD4 T細胞により発現されると思われる。また、カスパーゼ1は、IL−1の活性化を調節することから、炎症マーカーであるとみなされる。
以下のシグネチャーは、細胞外マトリックスおよび組織リモデリング(MMP7、TIMP1、テナシンCおよびベルシカン)と、または直接インテグリンシグナリングおよび細胞機動性と関連している。
ある実施態様では、発現規模を、対象から得た1つまたはそれ以上の遺伝子について測定する。試料は、対象から、例えば移植片生検材料から得た細胞を含み得る。他の試料には、流体試料、例えば血液、血漿、血清、リンパ液、CSF、嚢胞液、腹水、尿、糞尿および胆汁があるが、これらに限定されるわけではない。また、試料は、気管支肺胞洗浄液、胸膜液または腹膜液、または正常または異常に機能している同種移植片により分泌または排泄される他の流体、または同種移植片を通して、または同種移植片の解剖学的近位での滲出または濾出から生じる他の流体、または同種移植片との液体連通における流体から得られる。
さらに、ある種のタンパク質のレベル増加もまた、移植に関する診断に役立つ情報を提供し得ることが予測される。ある実施態様では、表3の遺伝子クラスターのいずれかの遺伝子によりコード化される1種またはそれ以上のタンパク質が検出され得、タンパク質レベルの上昇または減少を、移植拒絶の診断に用い得る。好ましい実施態様では、タンパク質レベルを移植後流体試料で検出し、特に好ましい実施態様では、流体試料は、末梢血または尿である。別の好ましい実施態様では、タンパク質レベルは移植片生検材料から検出される。
本発明は、診断的検定法、予後判定法、薬理遺伝学および臨床試験モニタリングを予後(予測)目的に用いることにより、対象を診断し、予防的に処置する予測医学分野に関するものである。したがって、本発明の一つの特徴は、試料(例、血液、血清、細胞、組織)からのマーカータンパク質および/または核酸発現を測定することにより、対象が移植拒絶を起こす可能性があるか否かを測定する診断的検定法に関するものである。
実施例1:急性拒絶を示す遺伝子発現シグネチャーの同定
2.1 データ収集
2つのマイクロアレイのデータセットを、Gene Expression Omnibus(GEO)からダウンロードした。アクセス番号GDS365を通じてカスタマイズした2−チャンネルcDNAマイクロアレイ・プラットフォーム(Lymphochip)で一つの分析を遂行した(データセットD)(Stanford et al. New England Journal of Medicine 2003;349(2):125−138)。2003年に発表されたこの研究は、腎臓移植の遺伝子発現プロファイリングにおけるレファレンスとしてみなされる。Affymetrics U95A バージョン2プラットフォームで実施した別の分析は、アクセス番号GDS724により入手可能である(データセットA)(Flechner et al. American Journal of Transplantation 2004;4(9):1475−1489)。これら2つの公開データベースを、両方とも Affymetrix HG-U133 Plus2 チップで実施したデータセットCおよびデータセットBを含む3つの内部分析結果と比較した。これらのヒト研究に加えて、Affymetrix HG−U133Aを用いて、メタアナリシス試験をヒト以外の霊長類(NHP)について実行した(データセットE)(Novartis RDS番号:RD−2003−02871)。最後に、メタアナリシスは、総数40の急性(AR)とボーダーライン、61の正常非拒絶(正常)および22の非移植対照腎臓生検材料(対照)を含む(表1)。メタアナリシスにおける全データを、2−チャンネルcDNAマイクロアレイに基づくデータセットDを除いてAffymetrix プラットフォームで作成した。
2.2.1 統計的フィルタリング
全データセットについて、正常または対照対ボーダーラインおよび急性拒絶試料の間における同一対比較法を実施した。Affymetrix マイクロアレイで実施した試験については、MAS5正規化遺伝子発現値を、以下の分析処理にかけた:
−未補正値>=最小群のチップの75%中における80
−一元配置ANOVA(p<=0.05)
−倍率変化>=2
2つの異なる戦略を用いて、異なるプラットフォーム(HG_U95Av2、HG−U133A、cDNAマイクロアレイ)からの結果をHG−U133_Plus−2プラットフォームにマッピングした。
HG U95Av2またはHG−U133AからHG−U133_Plus−2へのプローブセットの直接マッピングを、Novartisでの Demon アプリケーションの“Sequence Set Mapping”機能を通して行った。
データセットD分析からの結果は、NCBIアクセス番号をもつcDNAフラグメントを含む。これらのフラグメントを、Novartisでの社内データベース、SRSを通じてダウンロードした。さらに、BLASTアプリケーションを適用して、ヒットを特定することによりcDNAフラグメントをHuman Refseq 転写物および Compugen Human Transcripts にマッピングしたところ、そのアラインメントは入力cDNAフラグメント配列の>=75%長を含み、アラインメントにおいて>=95%の同一性を共有している。RefReq および Compugen からの出力を、Demon により分析し、これらの転写物ヒットをHG−U133_Plus−2におけるプローブセットにマッピングした。
データセットA
MAS5未補正値をGEOからインポートし、HG−U95Av2ゲノムを用いて GeneSpring で分析した。このデータセットは、生きているドナー対照9名、急性拒絶が組織学的に確認されたレシピエント7名から得た腎臓生検材料、および移植片機能が良好であり組織が正常である患者において移植後1年を超える時点で採取した10のプロトコル生検材料により構成される。前記の統計的フィルタリングを用いて、急性および健康な非移植(正常)腎臓間で比較するため470のプローブセットを選択した(図1)。急性および正常試料間における比較により、871プローブセットがリターンされる。次いで、これら2つの遺伝子リストを、HG U95Av2からHG−U133_plus2に翻訳し(マッピング参照)、さらにメタアナリシスに使用する1420のプローブセットをリターンした。
注:多数の遺伝子が、ARおよび正常試料では対照と比べて変化している。正常試料は拒絶の臨床的証拠を全く示さないが、将来的または既往の急性症状の発現を反映する遺伝子発現に関しては亜(急性)活性化状態を示している。この亜急性活性化は、将来的な拒絶応答を予測するものであると考えられる。
MAS5未補正値をNPGN(Novartisでの社内データベース)からダウンロードし、HG−U133A_plus2ゲノムを用いてGenespring で分析した。このデータセットは、合計30名の患者について1患者あたり3連続の診断用生検材料により構成される。移植後の来診の動態は、6、12および24週間であった。この試験は、Novartisとドイツ国ハノーヴァーの Medizinische Hochschule からのHannover 教授の共同研究で綿密に行われた。試験経過中に拒絶の徴候を示さない患者からの健全な生検材料のみを使用した。これは、30の健全な異なる生検材料を表す。前記の統計的フィルタリングを用いて、969のプローブセットを急性および健康な移植腎臓(正常)間での比較用に選択した。急性およびボーダーライン間の比較により、140のプローブセットをリターンする。合同リストは、1088のプローブセットをリターンする(図1)。
未補正データをGDLからダウンロードし、HG−U133A_plus2ゲノムを用いてGenespringで分析した。このデータセットは、対照腎摘患者からの正常腎臓の13試料、7ボーダーライン生検材料、急性拒絶(AR)を伴う9腎臓生検材料およびCAN(AR+CR)のトップでの急性拒絶を伴う7腎臓生検材料により構成される。腎臓コア生検材料を、RNAlater(Ambion)でサンプリングし、RNAを RNeasy(Qiagen)により抽出した。高品質総RNA50ngを、Affymetrix2サイクルcDNA合成増幅(Affy SSTv2)にかけ、蛍光標識し、HG−U133Plus2ヒトゲノムアレイにハイブリダイゼーションさせた。正常移植腎臓からの13の追加生検材料は利用可能であるが、この群での不均一性が高いためメタアナリシスには含めなかった。前記の統計的フィルタリングを用いて、1611のプローブセットを急性および健康な非移植腎臓間での比較用に選択した。急性およびボーダーライン間の比較により420のプローブセットをリターンし、健康およびボーダーライン間の比較により851のプローブセットをリターンする。合同リストは2182のプローブセットをリターンしている(図1)。
この分析では、合計59の試料を小児腎臓同種移植レシピエント(移植後1ヶ月〜10年で、急性同種移植片機能不全中、基準線から血清クレアチニン濃度の10パーセントを超える増加により特定)から入手し、8試料をドナーから入手した。生検試料を全て急速冷凍した。約12440のヒト遺伝子を表す28032のDNAスポットを含む Lymphochipでマイクロアレイ実験を実施する。全RNAを冷凍生検材試料から単離した(TRI試薬、Molecular Research Center)。RNAの共通レファレンスプールを内部標準として用いた。試料またはレファレンスRNAを2連続ラウンドの増幅にかけた後、マイクロアレイとハイブリダイゼーションさせた。Log2比の値をGEOからダウンロードし、線形値に変換し、前記の統計的フィルタリングを用いて Genespringで再分析した。異なるデータセット間において分析の一貫性を保つため、正常試料(15生検材料)対急性IおよびII型(合計15の急性生検材料)を比較したが、III型試料については廃棄した。これらの型は、生検材料を分類するためこの分析で使用しているARの異なるレベルを指す。包括的分析において、我々は、IおよびII型を類似しているものとみなし、III型についてはこの拒絶レベルが極めて稀であるため含めなかった。この新しい分析によりlymphochip 分析では842のプローブセットをリターンし、HG−U133_plus2チップへのマッピング後には790をリターンした(マッピング参照)。
Mas5未補正データをNPGNデータベースからエクスポートし、HG_U133Aゲノムを用いてGenespringで分析した。移植後の様々な時点で集めたカニクイザルの腎臓同種移植片によりこの試験を実施した。生検材料について急性拒絶、ボーダーラインおよび正常なものとして組織学的に診断を下した。各移植片について、皮質を切除し、液体窒素で急速冷凍した。正常対AR比較(各群n=6)は、2倍を超える率で著しく変化している2636遺伝子をリターンし、HG−U133Plus2チップでの翻訳後には4430のプローブセットをリターンしている(図1)。
3.1 腎臓急性拒絶のメタ−シグネチャー
急性拒絶に関する系統的遺伝子発現シグネチャーを同定するため、我々は、得られた各データセットの遺伝子リストを交差させた。表2は、4つのヒトおよびNHPデータベース間における連続的オーバーラップを示す。
表2:5再分析データセット間における急性拒絶シグネチャーの交差
3.2.1 階層的クラスタリング判別分析
ボーダーライン、正常または対照試料に対して急性試料を比較分類するこの遺伝子セットの能力を評価するため、我々は、各対象分析において異なるアレイの階層的クラスタリング分析を実施した。クラスタリングは、正規化された値および標準的相関関係に基づいていた。各データセットについて結果を記載する。各横行は対象プローブセットを表し、各縦行は対象試料を表す。ヒートマップ上の各タイルは、単一マイクロアレイにおける一遺伝子の発現レベルを表す。赤色および緑色は、転写物レベルが試料全体におけるその遺伝子に関するメジアンより上および下であることを示す。色彩度は、メジアンからの差異の大きさに比例している。データセットDは未補正発現値ではなく比の値に基づくため、ヒートマップは他の4つのデータセット分析と比べて相違していると思われる。
メタアナリシスで同定された81のプローブセットを用いると、階層的クラスタリング分析は、高い有意性で急性拒絶腎臓対正常試料を完全に分離し得る(図3)。ここでの遺伝子は全て、急性拒絶反応中に系統的にアップレギュレーションされている。図3は、データセットE−NHPの標準的相関関係をもつ階層的クラスタリングを示す。
81のプローブセットによる階層的クラスタリングは、急性およびボーダーライン対正常試料の大部分を正確に分類することができる(図4)。1急性試料はボーダーライン試料と分類され、1ボーダーライン試料は正常試料と明確に分類される。興味深いことに、このクラスタリングは、正常患者の2つの異なる群を示す。第1の群はメタ−シグネチャー遺伝子のアップレギュレーションの兆候を全く示さない。第2の群は、ボーダーライン試料と類似した形でこれらのマーカーの弱いアップレギュレーションを明らかに示す。図4は、データセットBの標準的相関関係をもつ階層的クラスタリングを示す。
ここで、メタ−シグネチャーは、対照試料として反応を示す一急性試料を除き、急性試料対対照を正確に分類することができる(図5A)。この特定データセットでは、ボーダーラインおよび対照試料は、それらの遺伝子の低い発現または発現の欠如に関して非常に類似しており、急性試料からは容易に分離され得る(図5B)。しかしながら、1ボーダーライン試料は、明らかに急性試料として分類される。これら2つの誤分類された患者については病気の展開を追跡する機会を設けた。
メタ−シグネチャーは、完全に対照腎臓対急性拒絶腎臓を分離することができる(図6A)。ここでもまた、我々は正常群における矛盾を観察し得る(図6B)。1つの群はそれらの遺伝子の発現を全く示さず、対照試料と類似しており、他方の群は対照から急性段階への発現勾配を呈する。図6は、データセットAの標準的相関関係をもつ階層的クラスタリングを示す。(A)対照対急性試料分類;(B)対照対正常および急性試料分類。
メタ−シグネチャーは、急性対正常試料の大部分を正確に分類することができる(図7)。急性および正常試料の明確な2群は完全に分離されるが、2急性および3対照試料の1中間群は、ボーダーラインとしての反応を示し得る。ここでもまた、分離はアップレギュレーションされた遺伝子の勾配に基づいている。図7は、データセットDの標準的相関関係をもつ階層的クラスタリングを示す。
81プローブセットのこの発現パターンが、急性拒絶の結果を予測するツールとして使用され得るか否かをさらに確認するため、我々は、GeneSpringにおけるクラス予測機能を使用した。Class Predictorは、特性未確認の試料または一連の試料において対象パラメーターの値、または「クラス」を予測するように設計されている。次いで、7つのAR+CR試料をデータセットCから試験した。これらの試料は、急性拒絶の組織学的兆候およびその上部では慢性拒絶の追加的兆候を呈する。それらの試料が分析に含まれることはないため、それらは、完全に独立したものであり、現実の予測試験に適切であるものとしてみなされた。SVM予測機能(Golub,T.R. et al.“Molecular Classification of Cancer:Class Discovery and Class Prediction by Gene Expression Monitoring”、Science、v286、531−537頁(1999))、および「対照、ボーダーライン、急性」比較(データセットAから)を練習用セットとして用いることにより、7つのAR+CR試料のうち5つは急性として予測された。1試料はボーダーラインとして、また1試料は対照として予測される。
これらの結果は、異なる5データセットのメタアナリシス後、腎臓急性拒絶の共通のトランスクリプトームプロフィールが同定されたことを示す。このプロフィールは、分析した全急性試料においてアップレギュレーションされている81のプローブセット(57遺伝子に相当)を含む。これらのメタ−シグネチャー遺伝子は、同種移植拒絶の発生にとって決定的であること知られている生物学的機構と高度に関連しており、5つの独立試験において急性対正常試料を正確に分類することができる。したがって、このメタアナリシスの結果は、急性同種移植拒絶の診断に適切な遺伝子発現の確固たる組合せを提供するものである。
当業者であれば、明細書に記載した本発明実施態様に関して多くの均等な事物があることを認識しているか、または単なる常用実験手順を用いて確認できるはずである。上記の均等な事物も、請求の範囲により包含されるものとする。
Claims (48)
- 対象における移植臓器の拒絶反応の兆候を評価する方法であって、
対象から移植後試料を入手し、
移植後試料における表3の複数の遺伝子の組合せの遺伝子発現レベルを測定し、ここでその中の少なくとも1個の遺伝子はNADPHオキシダーゼ経路に関連したものであり、
移植後試料における少なくとも1個の遺伝子の遺伝子発現の規模を、対照試料における同遺伝子の遺伝子発現の規模と比較し、
少なくとも1個の遺伝子が対照試料に比べてアップレギュレーションされているか否かを測定し、その結果少なくとも1個の遺伝子がアップレギュレーションされていれば、対象が移植拒絶反応を有する可能性があるものとみなし、それにより対象における移植臓器の拒絶反応の兆候を評価する
ことを含む方法。 - 試料が対象から入手した細胞を含む、請求項1記載の方法。
- 試料が移植片の生検材料である、請求項1記載の方法。
- 試料が、血液、血清および尿から成る群から選択される、請求項1記載の方法。
- 拒絶反応が急性拒絶反応である、請求項1記載の方法。
- 急性拒絶反応が初期急性拒絶反応である、請求項1記載の方法。
- NADPHオキシダーゼ経路に関連する少なくとも1個の遺伝子と組合せた表3における少なくとも1個の遺伝子がアップレギュレーションされていれば、対象が急性移植拒絶反応を有する可能性があるものとする、請求項1記載の方法。
- 試料における発現規模が対照の発現規模の少なくとも約2倍の差を示す、請求項7記載の方法。
- 試料における発現規模が対照の発現規模の少なくとも約3倍の差を示す、請求項7記載の方法。
- 対象がヒト患者である、請求項1記載の方法。
- 移植臓器が腎臓である、請求項1記載の方法。
- 対象における移植臓器の拒絶反応の兆候を評価する方法であって、
対象から移植後試料を入手し、
移植後試料における造血関連遺伝子、Bリンパ球関連遺伝子、Tリンパ球関連遺伝子、リソソーム関連遺伝子、MHC関連遺伝子、免疫プロテアソーム関連遺伝子、NADPHオキシダーゼ経路関連遺伝子、IFNガンマ経路関連遺伝子、アポトーシス関連遺伝子、およびインテグリンおよび細胞外マトリックス関連遺伝子から成る群から選択される複数遺伝子の組合せの遺伝子発現レベルを測定し、
移植後試料における遺伝子の組合せの遺伝子発現の規模を、対照試料における同遺伝子組合せの遺伝子発現の規模と比較し、
遺伝子の組合せが対照試料に比べてアップレギュレーションされているか否かを測定し、遺伝子の組合せがアップレギュレーションされていれば、対象が移植拒絶反応を有する可能性があるものとみなし、それにより対象における移植臓器の拒絶反応の兆候を評価する
ことを含む方法。 - 試料が対象から入手した細胞を含む、請求項9記載の方法。
- 試料が移植片生検材料である、請求項9記載の方法。
- 試料が、血液、血清および尿から成る群から選択される、請求項9記載の方法。
- 造血関連遺伝子が、CD18(NM_000211)、CD44(NM_001001389;NM_000610)、CD44(NM_001001390;NM_001001391)、CD52(NM_001803)、CD53(NM_000560)、造血細胞特異的Lyn基質1(NM_005335)、造血細胞キナーゼ(NM_002110)から成る群から選択される、請求項9記載の方法。
- Bリンパ球関連遺伝子が、IgM(BC089412)、IgM重鎖(XM_522973)、CD48抗原(NM_001778)、仮説的タンパク質MGC27165(IgA)(S55735)、PKCベータ1類似体(BM684568)、プロテインキナーゼCベータ1(NM_002738)、およびプロテインキナーゼCベータ1(X06318)から成る群から選択される、請求項9記載の方法。
- Tリンパ球関連遺伝子が、CD8抗原アルファポリペプチド(NM_171827;NM_001768)、インターロイキン10受容体アルファ(NM_001558)、リンパ球細胞質ゾル(cystolic)タンパク質1(L−プラスチン)(NM_002298)、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(NM_005356)、プロテインキナーゼCベータ1(X06318)、プロテインキナーゼCベータ1(NM_002738)、Rac2(NM_002872)、Rho GDP解離阻害剤(GDI)ベータ(NM_001175)、PKCベータ1類似体(BM684568)、SLP76(NM_005565)、Src様アダプター(NM_006748)、およびSTAT1(NM_139266)から成る群から選択される、請求項9記載の方法。
- リソソーム関連遺伝子が、リソソーム関連複数回膜貫通型タンパク質−5(NM_006762)、リゾチーム(NM_000239)、およびプレクストリン(NM_002664)から成る群から選択される、請求項9記載の方法。
- MHC関連遺伝子が、MHCクラスIB(NM_005514)、MHCクラスIC(NM_002117)、MHCクラスIIDMベータ(NM_002118)、MHCクラスIIDPベータ1(NM_002121)、MHCクラスIIDQベータ1(NM_002123)、MHCクラスIIDRアルファ(NM_019111)、MHCクラスIIDRベータ3(NM_022555;NM_021983)、MHCクラスIIDRベータ3(NM_002124、NM_002125)、およびMHCクラスIIDMアルファ(NM_006120)から成る群から選択される、請求項9記載の方法。
- 免疫プロテアソーム関連遺伝子が、プロテアソームサブユニットベータ8型(NM_004159;NM_148919)、プロテアソームサブユニットベータ9型(NM_002800;NM_148954)、プロテアソームサブユニットベータ10型(NM_002801)、TAP1(NM_000593)、およびユビキチンD(NM_006398)から成る群から選択される、請求項9記載の方法。
- NADPHオキシダーゼ経路関連遺伝子が、シトクロムb245ベータポリペプチド(NM_000397)、プレクストリン(NM_002664)、rac2(NM_002872)およびRho GDP解離阻害剤(GDI)ベータ(NM_001175)から成る群から選択される、請求項9記載の方法。
- IFNガンマ経路関連遺伝子が、ケモカインリガンド5(NM_002985)、ケモカインリガンド10(NM_001565)、ケモカインリガンド9(NM_002416)、GBP1(NM_002053)、GBP2(AL832451)、グランザイムA(NM_006144)、インターフェロン刺激遺伝子20kDa(ISG20)(NM_002201)、プロテアソームサブユニットベータ10型(202659)、プロテアソームサブユニットベータ8型(NM_004159;NM_148919)、プロテアソームサブユニットベータ9型(NM_002800;NM_148954)、STAT1(NM_139266)、TAP1(NM_000593)、およびユビキチンD(NM_006398)から成る群から選択される、請求項9記載の方法。
- アポトーシス関連遺伝子が、カスパーゼ1(NM_001223)、カスパーゼ1(NM_033292)、カスパーゼ1(NM_033293)、カスパーゼ1(NM_033294、NM_033295)、CD27(NM_001242)、グランザイムA(NM_006144)、プロテオグリカン1(NM_002727)、TRAF3−相互作用性JNK活性化モジュレーター類似体(NM_025228)、およびTRAF3−相互作用性JNK活性化モジュレーター(XM_514166)から成る群から選択される、請求項9記載の方法。
- インテグリンおよび細胞外マトリックス関連遺伝子が、CD18(NM_000211)、CD44(NM_001001389;NM_000610)、CD44(NM_001001390;NM_001001391)、硫酸コンドロイチンプロテオグリカン2(NM_004385)、グリア成熟因子ガンマ(NM_004877)、MMP7(NM_002423)、Rac2(NM_002872)、Rho GDP解離阻害剤(GDI)ベータ(NM_001175)、runt関連転写因子3(NM_004350)、テナシンC(NM_002160)、テナシンC(AL162425)、およびTIMP1(NM_003254)から成る群から選択される、請求項9記載の方法。
- 試料における発現規模が、対照の発現規模の少なくとも約2倍の差を示す、請求項9記載の方法。
- 試料における発現規模が、対照の発現規模の少なくとも約3倍の差を示す、請求項9記載の方法。
- 移植後試料が移植片の生検材料である、請求項9記載の方法。
- 移植後試料が、血液、血清および尿から成る群から選択される、請求項9記載の方法。
- 拒絶反応が急性拒絶反応である、請求項9記載の方法。
- 急性拒絶反応が初期急性拒絶反応である、請求項30記載の方法。
- 対象がヒト患者である、請求項9記載の方法。
- 移植臓器が腎臓である、請求項9記載の方法。
- 拒絶反応を起こしていないことが判明している移植対象から採取した試料における複数遺伝子の組合せの遺伝子発現の規模を基準値とし、
移植後患者から採取した試料における複数遺伝子の組合せに対応する遺伝子発現の規模を検出し、
第一の値を第二の値と比較することを含み、第一の値が第二の値より低いかまたは高い場合、移植対象が拒絶反応発症の危険に直面していることが予測され、上記複数遺伝子が表3に示したものである、対象における移植拒絶反応のモニター方法。 - 移植当日にドナー対象から採取した試料からの複数遺伝子の組合せに対応する遺伝子発現規模を検出し、
移植後レシピエント対象から採取した試料からの複数遺伝子に対応する遺伝子発現の規模を検出し、
第一の値を第二の値と比較することを含み、第一の値が第二の値より低いかまたは高い場合、レシピエント対象が拒絶反応発症の危険に直面していることが予測され、上記複数遺伝子が表3に示したものである、
対象における移植拒絶反応のモニター方法。 - 移植拒絶の危険に直面した対象におけるそのモニター方法であって、
拒絶阻害剤の投与前に移植対象から投与前試料を採取し、
投与前試料における複数遺伝子の遺伝子発現規模を検出し、
移植対象から一つまたはそれ以上の投与後試料を入手し、
投与後の一試料または複数試料における複数遺伝子の遺伝子発現規模を検出し、
投与前試料における複数遺伝子の遺伝子発現規模を、投与後の一試料または複数試料における遺伝子発現規模と比較し、
その結果に応じて作用物質を調節することを含み、上記複数遺伝子が表3に列挙したものである方法。 - 処置を必要とする対象における移植拒絶の予防、阻止、縮小または処置方法であって、表3に示した1個またはそれ以上の遺伝子またはそれらの遺伝子によりコード化される遺伝子産物の合成、発現または活性をモジュレーションする化合物を対象に投与することを含み、その結果拒絶反応の少なくとも一つの兆候が改善される方法。
- 表3に示した1個またはそれ以上の遺伝子または遺伝子産物の遺伝子発現レベルをモニターすることを含む、移植拒絶の予防、阻止、縮小または処置に使用する作用物質の同定方法。
- 移植対象が腎臓移植対象である、上記請求項のいずれかに記載の方法。
- 遺伝子によりコード化されるタンパク質の存在を検出することにより遺伝子発現の規模を評価する、上記請求項のいずれかに記載の方法。
- タンパク質に特異的に結合する試薬を用いてタンパク質の存在を検出する、請求項40記載の方法。
- ノーザン・ブロット分析、逆転写PCRおよび実時間定量的PCRから成る群から選択される技術により遺伝子発現の規模を検出する、請求項35〜41のいずれかに記載の方法。
- 複数遺伝子の遺伝子発現の規模を検出する、請求項35〜41のいずれかに記載の方法。
- 移植拒絶反応に関するバイオマーカーとしての表3に列挙した複数遺伝子またはその発現産物の組合せの使用。
- 対象における移植拒絶反応の予防または処置用の医薬の製造を目的とする、表3に示した1個または複数遺伝子、またはその発現産物の合成、発現または(of)活性をモジュレーションする化合物の使用。
- 移植拒絶反応が急性移植拒絶反応であり、遺伝子が表3に列挙されたものである、上記請求項のいずれかに記載の方法または使用。
- 試料が、血液、血清および尿から成る群から選択される、請求項34〜36のいずれかに記載の方法。
- 対象における移植拒絶反応のモニター方法であって、
拒絶反応を起こしていないことが判明している移植対象の試料における複数遺伝子の組合せに対応する遺伝子発現の規模を基準値とし、
移植後対象から採取した試料における複数遺伝子の組合せに対応する遺伝子発現の規模を検出し、
第一の値を第二の値と比較することを含み、第一の値が第二の値より低いかまたは高い場合、移植対象が拒絶反応発症の危険に直面していることが予測され、上記複数遺伝子が表3に示したものである方法。
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