JP2009524440A - アタキシア−オキュラー・アプラキシア2(ataxia−ocularapraxia2)(aoa2)に関連した突然変異を検出する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2006年1月27日出願の米国仮特許出願第60/762,815号の利益を主張するものである。上記出願の教示内容全体は参照により本明細書中に援用される。
アタキシア−オキュラー・アプラキシア2(AOA2)または眼球運動失行(oculomotor apraxia)タイプ2を有する運動失調は最近同定された常染色体劣性の小脳性運動失調である(ル・ベー I.(Le Ber I.)ら、Curr.Neurol.Neurosci.Rep.2005年、5(5):411−7頁)。AOA2は、初期には9q34での遺伝子座に関連し(ボモント P.(Bomont P.)ら、Eur.J.Hum.Genet.2000年、8:986−990頁;ネメス A.H.(Nemeth A.H.)ら、Am.J.Hum.Genet.2000年、67:1320−1326頁;ル・ベー I.(Le Ber I.)ら、Brain 2004年、127:759−767頁;イザット L.(Izatt L.)ら、J.Neurol.2004年、251:805−812頁;マハジュナー M.(Mahajnah M.)ら、J.Child Neurol.2005年、20(5):523−525頁)、現在ではその遺伝子座でのセンアタキシン(SETX)遺伝子における突然変異に関連している(モレイラ M.C.(Moreira M.C.)ら、Nat.Genet.2004年、36(3):225−227頁;ドゥケット A.(Duquette A.)ら、Ann.Neurol.2005年、57:408−414頁)。SETX遺伝子における突然変異を含む、9q34遺伝子座における特定の突然変異が、常染色体優性の若年発症型筋萎縮性側索硬化症(ALS4)にも関連している(チャンス P.F(Chance P.F.)ら、Am.J.Hum.Genet.1998年、62:633−640頁;ラビン B.A.(Rabin B.A.)ら、Brain 1999年、122:1539−1550頁;ブレア I.P.(Blair I.P.)ら、Neurogenetics 2000年、3:1−6頁;チェン Y.Z.(Chen Y.Z.)ら、Am.J.Hum.Genet.2004年、74:1128−1135頁)。さらに、AOA2は、毛細血管拡張性運動失調(ataxia−telangiectasia)(A−T)(チュン H.H.(Chun H.H.)およびR.A.ガッティ(R.A.Gatti)、DNA Repair、2004年、3:1187−1196頁)および眼球運動失行タイプ1(AOA1)を伴う運動失調(ル・ベー I.(Le Ber I.)ら、Brain 2003年、126:2761−2772頁)を含む他の常染色体劣性の小脳性運動失調(ARCA)といくらかの類似性を共有する。AOA2を他の疾患、特にALS4およびAOA1から区別するための手段に対する需要が残っている。
本発明は、個体におけるアタキシア−オキュラー・アプラキシア2(AOA2)に関連した遺伝子多型の有無について評価する方法を対象とする。本発明の方法では、個体由来の試験試料はセンアタキシン(SETX)遺伝子における少なくとも1つの目的の突然変異の存在について評価される。試験試料の評価が、センアタキシン遺伝子の全部もしくは断片の増幅および/または直接配列分析を含みうる標準的方法により行われうる。試験試料は、ゲノムDNA(例えば9q34を含む染色体9またはその断片を含むゲノムDNA)などの核酸を含む。目的の突然変異は、ヌクレオチド479〜480のTでの単一の塩基挿入、ヌクレオチド4633〜4636での4塩基欠失、ヌクレオチド6114〜6115での2塩基欠失、ヌクレオチド6292での単一の塩基転位C→T、ヌクレオチド369〜372での4塩基欠失、ヌクレオチド2747〜2748のATでの2塩基挿入、ヌクレオチド4234での単一の塩基転位C→T、ヌクレオチド4816での単一の塩基転位C→T、ヌクレオチド4873〜4878でのGGの挿入に伴う同じ位置での6塩基欠失、ヌクレオチド4891〜4892のGでの単一の塩基挿入、ヌクレオチド5301〜5302のCAでの2塩基挿入、ヌクレオチド5308〜5311での4塩基欠失、ヌクレオチド5591〜5592での2塩基欠失、ヌクレオチド5958での単一の塩基欠失、ヌクレオチド6422〜6423のAでの単一の塩基挿入、およびヌクレオチド6848〜6851での4塩基欠失からなる群から選択される。目的のこれらの突然変異の少なくとも1つの存在は、アタキシア−オキュラー・アプラキシア2に関連した遺伝子多型の存在を示す。
本発明は、アタキシア−オキュラー・アプラキシア2(AOA2)に関連した遺伝子多型の存在または不在における個体を評価する方法ならびに個体におけるAOA2を診断する方法およびAOA2に対する保有状態の個体を評価する方法を提供する。本明細書で記載のように、出願人は、AOA2に関連したセンアタキシン遺伝子(SETX遺伝子)において目的の特定の突然変異を同定している。本明細書で記載のSETX遺伝子における突然変異は、SETX遺伝子の核酸配列における改変物である(例えば、欠失、挿入、または転位)。SETXの配列内の突然変異の位置は、mRNAまたはcDNA配列に関連して数えられる、すなわち改変されたヌクレオチドの数えられた位置はmRNAまたはcDNA配列におけるそのヌクレオチドの数である。SETX遺伝子に関連したmRNA配列は、2004年3月12日に更新されたGenBank登録番号AY362728(配列番号1としても示される)にて示される。目的の突然変異は、以下の改変、すなわちヌクレオチド479〜480のTでの単一の塩基挿入、ヌクレオチド4633〜4636での4塩基欠失、ヌクレオチド6114〜6115での2塩基欠失、ヌクレオチド6292での単一の塩基転位C→T、ヌクレオチド369〜372での4塩基欠失、ヌクレオチド2747〜2748のATでの2塩基挿入、ヌクレオチド4234での単一の塩基転位C→T、ヌクレオチド4816での単一の塩基転位C→T、ヌクレオチド4873〜4878でのGGの挿入に伴う同じ位置での6塩基欠失、ヌクレオチド4891〜4892のGでの単一の塩基挿入、ヌクレオチド5301〜5302のCAでの2塩基挿入、ヌクレオチド5308〜5311での4塩基欠失、ヌクレオチド5591〜5592での2塩基欠失、ヌクレオチド5958での単一の塩基欠失、ヌクレオチド6422〜6423のAでの単一の塩基挿入、およびヌクレオチド6848〜6851での4塩基欠失を含む。
実施例1:AOA2に関連したSETX遺伝子における突然変異の同定
患者
SETX遺伝子における目的の突然変異の存在について評価される患者は、予め運動失調と診断されていた個体を含んだ。患者により示されたAOA2の特徴は、一般に、10〜22歳での臨床徴候、四肢および胴体の運動に軽度の支障を来たした重度の歩行障害、変動しやすい(variably present)眼球運動失行、連続追視の障害およびサッカードの麻痺(saccade palsy)を含む眼科学的徴候;感覚運動および軸索消失を含む末梢神経障害;αフェトプロテイン(AFP)レベルの上昇;脚における腱反射神経の不在のうちの1つもしくは複数を含んだ。
全血標本を患者から採取し、DNAをPuregene抽出法(ミネソタ州ミネアポリス(Minneapolis)のジェントラ・システムズ(Gentra Systems Inc.))を用いて抽出した。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いてゲノムDNAを増幅し、次いでPCR産物を精製し、サイクルシークエンシングを行った。ABI Prism(登録商標)3730 Genetic Analyzerを自動シークエンシングとして用いた。
AOA2に関連したSETX遺伝子における数個の突然変異を同定した。それらを下記の表2に示す。
Claims (17)
- 個体におけるアタキシア−オキュラー・アプラキシア2(ataxia−ocular apraxia 2)(AOA2)に関連した遺伝子多型の有無について評価する方法であって、前記個体由来の試験試料の、センアタキシン(senataxin)(SETX)遺伝子における少なくとも1つの目的の突然変異の存在について評価するステップを含み、ここで目的の前記突然変異が、
a)ヌクレオチド369〜372での4塩基欠失、
b)ヌクレオチド2747〜2748のATの2塩基挿入、
c)ヌクレオチド4234での単一の塩基転位C→T、
d)ヌクレオチド4816での単一の塩基転位C→T、
e)ヌクレオチド4873〜4878でのGGの挿入に伴う前記同じ位置での6塩基欠失、
f)ヌクレオチド4891〜4892のGでの単一の塩基挿入、
g)ヌクレオチド5301〜5302のCAの2塩基挿入、
h)ヌクレオチド5308〜5311での4塩基欠失、
i)ヌクレオチド5591〜5592での2塩基欠失、
j)ヌクレオチド5958での単一の塩基欠失、
k)ヌクレオチド6422〜6423のAでの単一の塩基挿入、
l)ヌクレオチド6292での単一の塩基転位C→T、
m)ヌクレオチド6848〜6851での4塩基欠失、
n)ヌクレオチド479〜480のTでの単一の塩基挿入、
o)ヌクレオチド4633〜4636での4塩基欠失、および
p)ヌクレオチド6114〜6115での2塩基欠失、
からなる群から選択され、ここで少なくとも1つの目的の突然変異の存在がアタキシア−オキュラー・アプラキシア2に関連した遺伝子多型の存在を示唆する、方法。 - 前記個体由来の前記試験試料がゲノムDNAを含む請求項1に記載の方法。
- 前記ゲノムDNAが9q34を含む染色体9またはその断片を含む請求項2に記載の方法。
- 前記試験試料を評価するステップが前記センアタキシン遺伝子の全部もしくは断片を増幅するステップを含む請求項1に記載の方法。
- 前記試験試料を評価するステップが直接配列分析を含む請求項1に記載の方法。
- 個体におけるアタキシア−オキュラー・アプラキシア2(AOA2)を診断する方法であって、前記個体由来の試験試料の、前記個体の前記センアタキシン(SETX)遺伝子のうちの第1の対立遺伝子における少なくとも1つの目的の突然変異の存在について評価するステップを含み、目的の前記突然変異が、
a)ヌクレオチド369〜372での4塩基欠失、
b)ヌクレオチド2747〜2748のATでの2塩基挿入、
c)ヌクレオチド4234での単一の塩基転位C→T、
d)ヌクレオチド4816での単一の塩基転位C→T、
e)ヌクレオチド4873〜4878でのGGの挿入に伴う同じ位置での6塩基欠失、
f)ヌクレオチド4891〜4892のGでの単一の塩基挿入、
g)ヌクレオチド5301〜5302のCAでの2塩基挿入、
h)ヌクレオチド5308〜5311での4塩基欠失、
i)ヌクレオチド5591〜5592での2塩基欠失、
j)ヌクレオチド5958での単一の塩基欠失、
k)ヌクレオチド6422〜6423のAでの単一の塩基挿入、
l)ヌクレオチド6292での単一の塩基転位C→T、
m)ヌクレオチド6848〜6851での4塩基欠失、
n)ヌクレオチド479〜480のTでの単一の塩基挿入、
o)ヌクレオチド4633〜4636での4塩基欠失、および
p)ヌクレオチド6114〜6115での2塩基欠失
からなる群から選択され、ここで前記センアタキシン遺伝子の前記第1の対立遺伝子における目的の突然変異の存在がアタキシア−オキュラー・アプラキシア2に関連した少なくとも1つの突然変異が前記センアタキシン遺伝子の前記第2の対立遺伝子内にも存在する場合、アタキシア−オキュラー・アプラキシア2を示唆する、方法。 - 前記センアタキシン(SETX)遺伝子の前記第1および前記第2の対立遺伝子の双方が、
a)ヌクレオチド369〜372での4塩基欠失、
b)ヌクレオチド2747〜2748のATでの2塩基挿入、
c)ヌクレオチド4234での単一の塩基転位C→T、
d)ヌクレオチド4816での単一の塩基転位C→T、
e)ヌクレオチド4873〜4878でのGGの挿入に伴う同じ位置での6塩基欠失、
f)ヌクレオチド4891〜4892のGでの単一の塩基挿入、
g)ヌクレオチド5301〜5302のCAでの2塩基挿入、
h)ヌクレオチド5308〜5311での4塩基欠失、
i)ヌクレオチド5591〜5592での2塩基欠失、
j)ヌクレオチド5958での単一の塩基欠失、
k)ヌクレオチド6422〜6423のAでの単一の塩基挿入、
l)ヌクレオチド6292での単一の塩基転位C→T、
m)ヌクレオチド6848〜6851での4塩基欠失、
n)ヌクレオチド479〜480のTでの単一の塩基挿入、
o)ヌクレオチド4633〜4636での4塩基欠失、および
p)ヌクレオチド6114〜6115での2塩基欠失
からなる群から選択される少なくとも1つの目的の突然変異を含む、請求項6に記載の方法。 - 前記センアタキシン遺伝子の前記第1および前記第2の対立遺伝子の双方が同じ突然変異を含む請求項7に記載の方法。
- 前記個体由来の前記試験試料がゲノムDNAを含む請求項6に記載の方法。
- 前記ゲノムDNAが9q34を含む染色体9またはその断片を含む請求項9に記載の方法。
- 前記試験試料を評価するステップが前記センアタキシン遺伝子の全部もしくは断片を増幅するステップを含む請求項6に記載の方法。
- 前記試験試料を評価するステップが直接配列分析を含む請求項6に記載の方法。
- 個体におけるアタキシア−オキュラー・アプラキシア2(AOA2)に対する保有状態について評価する方法であって、前記個体由来の試験試料の、前記個体の前記センアタキシン(SETX)遺伝子の第1および第2の対立遺伝子における目的の突然変異の存在について評価するステップを含み、ここで目的の前記突然変異が、
a)ヌクレオチド369〜372での4塩基欠失、
b)ヌクレオチド2747〜2748のATでの2塩基挿入、
c)ヌクレオチド4234での単一の塩基転位C→T、
d)ヌクレオチド4816での単一の塩基転位C→T、
e)ヌクレオチド4873〜4878でのGGの挿入に伴う同じ位置での6塩基欠失、
f)ヌクレオチド4891〜4892のGでの単一の塩基挿入、
g)ヌクレオチド5301〜5302のCAでの2塩基挿入、
h)ヌクレオチド5308〜5311での4塩基欠失、
i)ヌクレオチド5591〜5592での2塩基欠失、
j)ヌクレオチド5958での単一の塩基欠失、
k)ヌクレオチド6422〜6423のAでの単一の塩基挿入、
l)ヌクレオチド6292での単一の塩基転位C→T、
m)ヌクレオチド6848〜6851での4塩基欠失、
n)ヌクレオチド479〜480のTでの単一の塩基挿入、
o)ヌクレオチド4633〜4636での4塩基欠失、および
p)ヌクレオチド6114〜6115での2塩基欠失
からなる群から選択され、ここで前記センアタキシン遺伝子の前記第1の対立遺伝子における目的の前記突然変異の存在および前記センアタキシン遺伝子の前記第2の対立遺伝子におけるアタキシア−オキュラー・アプラキシア2に関連した任意の突然変異の不在がアタキシア−オキュラー・アプラキシア2に対する保有状態を示す、方法。 - 前記個体由来の前記試験試料がゲノムDNAを含む請求項13に記載の方法。
- 前記ゲノムDNAが9q34を含む染色体9またはその断片を含む請求項14に記載の方法。
- 前記試験試料を評価するステップが前記センアタキシン遺伝子の全部もしくは断片を増幅するステップを含む請求項13に記載の方法。
- 前記試験試料を評価するステップが直接配列分析を含む請求項13に記載の方法。
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