JP5312314B2 - 家族性痙性対麻痺の根底にある新規遺伝子の同定 - Google Patents
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Description
本願は2006年3月30日出願の米国仮特許出願第60/788,450号明細書の優先権を主張するものである。上記出願の教示内容全体は参照により本明細書中に援用される。
本発明は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)からの補助金P01 NS26630により全体的または部分的な支援を受けた。政府は本発明において特定の権利を有する。
遺伝性痙性対麻痺(SPG)は進行性の下肢痙縮、反射過敏(hyperreflexia)、および不全麻痺によって臨床的に特徴づけられる神経変性疾患群である。SPGは常染色体優性、常染色体劣性、またはX染色体連鎖劣性の様式で遺伝されうるものであり、その大部分は常染色体優性SPGの様相を呈する(フィンク J.K.(Fink,J.K.)およびヘデラ P.(Hedera,P.)、Semin.Neurol.19(3):301−9頁(1999年);タラクセン C.M.(Tallaksen,C.M.)ら、Curr.Opin.Neurol.14(4):457−63頁(2001年))。11の異なる染色体遺伝子座が常染色体優性SPGにおいて同定されている(レイド E.(Reid,E.)、J.Med.Genet.40、81−86頁(2003年);オルラッキオ A.(Orlacchio,A.)ら、Ann.Neurol.58、423−429頁(2005年))。常染色体優性SPGの根底にあるスパスチン(spastin)(ハザン J.(Hazan,J.)ら、Nat.Genet.23:296−303頁(1999年));アトラスチン(atlastin)(チャオ X.(Zhao,X.)ら、Nat.Genet.29:326−331頁(2001年));HSP60(ハンセン J.J.(Hansen,J.J.)ら、Am.J.Hum.Genet.70:1328−1332頁(2002年));KIF5A(レイド E.(Reid,E.)ら、Am.J.Hum.Genet.71:1189−1194頁(2002年));およびBSCL2(ヒルトゥネン M.(Hiltunen,M.)ら、Neurosci.Let.250:69−71頁(1998年))という5つの遺伝子が発見されている。さらなる遺伝的異質性が示唆されている(アシュレイ−コッホ A.(Ashley−Koch,A.)ら、Neurogenetics.3:91−97頁(2001年))。SPGの変異体を相互に区別するための手段が依然として必要とされている。
本発明は、個体における遺伝性痙性対麻痺(SPG)に関連した遺伝子多型の存在または不在について評価する方法に関する。本発明の方法においては、個体に由来する試験試料が受容体発現促進タンパク質1(receptor expression enhancing protein 1)(REEP1)遺伝子における少なくとも1つの突然変異の存在について評価される。試験試料の評価が、REEP1遺伝子の全部または断片の増幅および/または直接配列分析を含みうる標準的方法によって実行可能である。試験試料は、ゲノムDNA(例えば2番染色体または2p12を含むその断片を含むゲノムDNA)などの核酸を含む。例えば、目的の突然変異は、ヌクレオチド56でのC→Gの単一塩基の転換、ヌクレオチド59でのC→Aの単一塩基の転位、ヌクレオチド182−2でのG→Aの転位、ヌクレオチド193の単一塩基の欠失(193delT)、ヌクレオチド223の単一塩基の欠失(223delC)、ヌクレオチド507の単一塩基の欠失(507delC)、ヌクレオチド526での単一塩基の欠失(526delG)、606+14での3’−UTRにおけるC→Tの単一塩基の転位、606+43での3’−UTRにおけるG→Tの単一塩基の転位、または606+50での3’−UTRにおけるG→Aの単一塩基の転位からなる群から選択されうる。REEP1遺伝子における少なくとも1つの突然変異の存在が遺伝性痙性対麻痺に関連した遺伝子多型の存在を示す。
本発明は、個体における遺伝性痙性対麻痺(SPG)に関連した遺伝子多型の存在または不在について評価する方法および個体におけるSPGを診断する方法、ならびに個体におけるSPGに対する保因状態について評価する方法を提供する。本明細書中に記載のように、本出願人はSPGに関連した受容体発現促進タンパク質1(REEP1)遺伝子における特定の目的の突然変異を同定している。本明細書中に記載のREEP1遺伝子における突然変異は、REEP1遺伝子の核酸配列における改変(例えば、欠失、挿入、または転位)である。REEP1の配列における突然変異の位置がmRNAまたはcDNA配列との関連で数えられる、すなわち改変されたヌクレオチドの数えられた位置はmRNAまたはcDNA配列におけるそのヌクレオチドの数である。REEP1遺伝子に関連したmRNA配列は、2004年11月26日提出のGenBank登録番号AY562239において示される(配列表において配列番号1として示される)。目的の突然変異は、以下の改変、すなわちヌクレオチド56でのC→Gの単一塩基の転換、ヌクレオチド59でのC→Aの単一塩基の転位、ヌクレオチド182−2でのG→Aの転位、ヌクレオチド193の単一塩基の欠失(193delT)、ヌクレオチド223の単一塩基の欠失(223delC)、ヌクレオチド507の単一塩基の欠失(507delC)、ヌクレオチド526の単一塩基の欠失(526delG)、606+14での3’−UTRにおけるC→Tの単一塩基の転位、606+43での3’−UTRにおけるG→Tの単一塩基の転位、または606+50での3’−UTRにおけるG→Aの単一塩基の転位を含む。
家族性痙性対麻痺の根底にある遺伝子の同定
連鎖試験
2つの独立した家系(DUK2299およびKUK2036)に対し、全ゲノム連鎖スクリーニングを行った。二点および多点連鎖分析をVITESSEソフトウェアパッケージ(オコンネル J.R.(O’Connell,J.R.)およびウィークス D.E.(Weeks,D.E.)、Nat.Genet.11:402−408頁(1995年))を用いて行い、疾患対立遺伝子頻度を0.001と仮定した。マーカーの対立遺伝子頻度を家系内の罹患していない配偶者から計算した。分析においては、この疾患の不完全浸透度の理由から「罹患者のみ(affecteds−only)」(低浸透度)のモデルを用いた。スパスチンおよびアトラスチン遺伝子が常染色体優性SPGにおいて最も高頻度に突然変異することから、これら2種の遺伝子における突然変異を配列決定分析により除外した。SPG3A、SPG5、SPG8、SPG10、SPG12、SPG13、およびSPG19染色体遺伝子座に対する連鎖をマイクロサテライトマーカーの分析により特異的に除外した。
突然変異スクリーニングを9種の候補遺伝子(CTNNA2、SUCLG1、TGOLN2、MATA2A、VAMP8、VAMP5、IMMT、VPS24、およびREEP1)に対して行った。ゲノムDNAを、標準の抽出プロトコルを用い、SPG患者および対照者から取得した血液試料全体から単離した。患者においては、REEP1突然変異スクリーニングを全部で7つのREEP1のコーディングエクソンのイントロンプライマーを用いたPCR増幅によって行った。PCR産物は50bpの隣接イントロン配列に及んだ。PCR産物の配列決定を、BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit 3.1(アプライド・バイオシステムズ(Applied Biosystems))を用い、ABI3730 DNA Analyzer(アプライド・バイオシステムズ(Applied Biosystems Inc.))で行った。DNA配列データを収集し、ABI DNA Sequencing Analysisソフトウェア5.0およびSequencherパッケージ(米国のジーン・コード(Gene Codes Corp.))を用いて分析した。突然変異が発端者にて検出された場合、疾患を有する観察された配列変化の同時分離(co−segregation)について判定するため、可能であればさらに家系員を分析した。REEP1コドンの番号付与はNCBIでの公開されたアミノ酸配列に基づくものであった(例えば、2004年11月26日提出のGenbank登録番号AY562239;2006年1月24日更新のGenBank登録番号Q9H902を参照)。検出された各突然変異においては、ヨーロッパ家系の365の対照試料(730の染色体)をスクリーニングした。SPG31患者にて検出されたすべての突然変異がこれらの対照においては存在しなかった。
SPG31の根底にあるこの遺伝子の同定により、独立のSPG発端者における突然変異のスクリーニングが可能になった。小家系からの隔離された症例または発端者のいずれかで、94のSPG症例での試料をREEP1での突然変異についてスクリーニングした。これらの個体は任意のスパスチンおよびアトラスチンSPG遺伝子における突然変異についてスクリーニングされたことはなかった。フレームシフト突然変異;ミスセンス突然変異;およびREEP1の5’−UTRにおける3つの単一のヌクレオチド変化を含む他のさらなる突然変異を同定した。366名の健常対照(732の染色体)または492名の対照のいずれにおいてもあらゆる突然変異が存在したわけではなかった。1つのフレームシフト突然変異の426delG、Gly181fsがエクソン6において生じ、上記の家系DUK2299にて観察された場合と同じフレームシフトをもたらした。ミスセンス突然変異の59C→A、Ala20GluがREEP1の保存されたTB2_DP1_HVA22ドメイン内で生じた。REEP1の5’−UTRにおける突然変異のような突然変異には常染色体優性疾患の原因となる性質があることが認められている(イシカワ K.(Ishikawa,K.)ら、Am.J.Hum.Genet.77:280−296頁(2005年))。REEP1における検出された突然変異の要約を表2に示す。
実験の結果は、UTR突然変異を含み、96分の6(6.2%)の頻度を示した。UTR突然変異を含まない場合、頻度は96分の4(4.2%)であった。いずれにしても、新規のSPG遺伝子REEP1は3番目に知られたSPG遺伝子を表し、それより優位なものはスパスチン(約40%)およびアトラスチン(約10%)のみであった。
Claims (14)
- 遺伝性痙性対麻痺(SPG)に関連した遺伝子多型の存在または不在を検出する方法であって、前記方法は、個体に由来する試験試料を受容体発現促進タンパク質1(REEP1)遺伝子中の少なくとも1つの突然変異の存在について評価する工程を含み、ここで少なくとも1つの突然変異の存在が遺伝性痙性対麻痺に関連した遺伝子多型の存在を示し、前記突然変異が、ヌクレオチド56でのC→Gの単一塩基の転換(56C→G)、ヌクレオチド59でのC→Aの単一塩基の転位(59C→A)、ヌクレオチド182−2でのG→Aの転位(182−2G→A)、ヌクレオチド193の単一塩基の欠失(193delT)、ヌクレオチド223の単一塩基の欠失(223delC)、ヌクレオチド507の単一塩基の欠失(507delC)、ヌクレオチド526の単一塩基の欠失(526delG)、606+14での3’−UTRにおけるC→Tの単一塩基の転位(606+14C→T)、606+43での3’−UTRにおけるG→Tの単一塩基の転位(606+43G→T)、および606+50での3’−UTRにおけるG→Aの単一塩基の転位(606+50G→A)からなる群から選択される、方法。
- 遺伝性痙性対麻痺(SPG)の検出を補助する方法であって、前記方法は、個体に由来する試験試料を受容体発現促進タンパク質1(REEP1)遺伝子中の少なくとも1つの突然変異の存在について評価する工程を含み、ここで少なくとも1つの突然変異の存在が遺伝性痙性対麻痺の存在を示し、前記突然変異が、ヌクレオチド56でのC→Gの単一塩基の転換(56C→G)、ヌクレオチド59でのC→Aの単一塩基の転位(59C→A)、ヌクレオチド182−2でのG→Aの転位(182−2G→A)、ヌクレオチド193の単一塩基の欠失(193delT)、ヌクレオチド223の単一塩基の欠失(223delC)、ヌクレオチド507の単一塩基の欠失(507delC)、ヌクレオチド526の単一塩基の欠失(526delG)、606+14での3’−UTRにおけるC→Tの単一塩基の転位(606+14C→T)、606+43での3’−UTRにおけるG→Tの単一塩基の転位(606+43G→T)、および606+50での3’−UTRにおけるG→Aの単一塩基の転位(606+50G→A)からなる群から選択される、方法。
- 前記個体に由来する前記試験試料がゲノムDNAを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ゲノムDNAが第2染色体または2p12を含むその断片を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記試験試料を評価する工程が、前記REEP1遺伝子の全部または断片を増幅することを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記試験試料を評価する工程が直接配列分析を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 遺伝性痙性対麻痺(SPG)に関連した遺伝子多型の存在または不在について個体に由来する試験試料を評価する方法であって、前記方法は、
前記試験試料中の受容体発現促進タンパク質1(REEP1)遺伝子またはその断片の核酸配列を決定する工程、および
前記受容体発現促進タンパク質1(REEP1)遺伝子中の1つ以上の突然変異について配列を評価する工程
を含み、ここで少なくとも1つの突然変異の存在が遺伝性痙性対麻痺に関連する遺伝子多型の存在を示し、前記突然変異が、ヌクレオチド56でのC→Gの単一塩基の転換(56C→G)、ヌクレオチド59でのC→Aの単一塩基の転位(59C→A)、ヌクレオチド182−2でのG→Aの転位(182−2G→A)、ヌクレオチド193の単一塩基の欠失(193delT)、ヌクレオチド223の単一塩基の欠失(223delC)、ヌクレオチド507の単一塩基の欠失(507delC)、ヌクレオチド526の単一塩基の欠失(526delG)、606+14での3’−UTRにおけるC→Tの単一塩基の転位(606+14C→T)、606+43での3’−UTRにおけるG→Tの単一塩基の転位(606+43G→T)、および606+50での3’−UTRにおけるG→Aの単一塩基の転位(606+50G→A)からなる群から選択される、方法。 - 前記突然変異が、ヌクレオチド59でのC→Aの単一塩基の転位(59C→A)、ヌクレオチド182−2でのG→Aの転位(182−2G→A)、ヌクレオチド507の単一塩基の欠失(507delC)、ヌクレオチド526の単一塩基の欠失(526delG)、606+43での3’−UTRにおけるG→Tの単一塩基の転位(606+43G→T)、および606+50での3’−UTRにおけるG→Aの単一塩基の転位(606+50G→A)からなる群から選択される、請求項1、2または7に記載の方法。
- 前記核酸配列を決定する工程が、プローブをREEP1遺伝子配列の全部または断片にハイブリダイゼーションさせ、1つ以上の目的の突然変異の存在または不在を決定することを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記核酸配列を決定する工程が、2つ以上のプローブをREEP1遺伝子配列の全部または断片にハイブリダイゼーションさせ、2つ以上の目的の突然変異の存在または不在を決定することを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記核酸配列を決定する工程が、標的核酸配列セグメントを検出するためにプローブアレイを使用し、REEP1遺伝子配列中の1つ以上の目的の突然変異の存在または不在を同定することを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記試験試料を評価することが、前記試験試料中のREEP1遺伝子の全てまたは断片を配列決定することを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記核酸配列を決定する工程が、REEP1遺伝子の全部または断片を増幅することを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記試験試料を評価することが、前記試験試料中のREEP1遺伝子の全部または断片を配列決定することを含む、請求項13記載の方法。
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