JP2009523744A - 初期齲歯を予防及び処置するための薬剤 - Google Patents

Abstract

初期虫歯の予防及び治療のための組成物であって、Ca／P質量比が1.2〜2.2の範囲であり、且つ、リンの2p電子の結合エネルギーが131 eV〜136 eVであるリン酸カルシウムゲルから構成され、少なくとも1種類の補助歯科用物質を所望により含有する、組成物。この組成物は、さらに、メチルセルロース又は／及びグルコン酸クロルへキシジンの水溶液を含有することができる。

Description

本発明は、初期齲歯を予防及び処置するための薬剤に関する。

齲歯は、個々人の大多数において非常にゆっくりと進行する慢性感染性疾患の代表である。この疾患は、エナメル質、象牙質又はセメント質を冒し、いかなる自己制御的な因子の特徴もないため、処置しなければ歯が完全に崩壊してしまう可能性がある。

歯のエナメル質表面で発生する虫歯は、歯垢のバイオフィルム中の代謝活性を反映するプロセスである。時が経つにつれてエナメル質のミネラル表面と周囲の歯垢液とのバランスが乱される。脱灰によって硬い歯組織が失われると、ついには齲蝕病変が形成される。

虫歯は多様な原因を有する多因子性の疾患である。いくつかの因子、特にエナメル質表面上の歯垢バイオフィルムの存在、炭水化物の存在、及びエナメル質表面の敏感さは齲歯の進展に必須である。他の因子、例えば食物組成及び食事の頻度、フッ化物、唾液の緩衝能等は補足的である。

初期齲蝕病変の進展及び進行は、いくつかの実験的研究により説明されている。
齲歯の形成を予防する方法は、この半世紀に大きく進歩した。これらの方法には、様々な技術及び抗菌剤を用いた歯垢バイオフィルムの機械的除去を定期的に行うこと、甘い食物及び飲料の摂取頻度を減少させることをねらいとした食事カウンセリング、及び、エナメル質のハイドロキシアパタイトへのフッ素イオン塗布に基づく最も効果のある予防的技術が含まれる。フッ化物による齲歯の予防は、エナメル質のハイドロキシアパタイト中の水酸基をフッ素イオンで置換すると、酸への溶解に対し抵抗性を得るという考えに発している。形成されたフルオロハイドロキシアパタイト又はフルオロアパタイトは、齲歯進展に対するエナメル質表面の抵抗性を驚くほど高める。

フッ化物の全身的供給（フッ素添加飲料水、NaF錠剤、フッ素添加塩及びフッ素添加ミルク）によるエナメル質のハイドロキシアパタイトへのフッ素イオン取り込みに加えて、エナメル質表面層における驚くほど効果的なフッ素イオンの局所作用が1980年代に発見された。フッ素イオンが唾液又は歯垢液中に存在すると、エナメル質表面層へ約20〜30μmの深さで自発的に進入し、それによりエナメル質表面層の酸の攻撃に対する抵抗性を飛躍的に高める。現在では、フッ化物のこの局所作用は齲歯予防の基本的な方法と考えられている。

現在では、フッ素の局所作用を特徴とする広範囲で様々な歯の衛生方法が、齲歯予防の目的で用いられている：フッ素添加歯磨剤、家庭での日常的使用だけでなく歯科でも塗布されるフッ化物ゲル、より多くフッ素を含有する口を洗浄するための洗口剤、フッ素添加デンタルフロス及びフッ素添加チューインガム。歯のエナメル質のハイドロキシアパタイト形成を促進する様々なリン酸カルシウムも多様な歯磨剤に加えられている。しかしながら、現在使用されている歯磨剤及び他のフッ化物含有剤にこれまで添加されている全ての成分の最小サイズは、数マイクロメートルから数十マイクロメートルの桁にある。そのような巨大な粒子は歯のエナメル質中の齲蝕微小欠損中に侵入し、その修復に影響することはできない。

この１０年間にもう一つの驚くべき発明の分野において顕著な進展があった。それはナノテクノロジーの応用である。粒子サイズが10〜100nmの範囲のナノ素材は、数百ナノメートル又はそれ以上の大きさの粒子から構成される同一の素材とは異なる性質を示す。とりわけ、ハイドロキシアパタイト及び他の詳細に明らかにされたリン酸カルシウムのナノ粒子の製造に適する工程が開発された。それらの歯科学への応用も特許文献中に言及されているが、これまでにそのような素材は実用に応用されていない。これは明らかに、歯の微小構造及び治療的方法の使用に起因するその変化をin vivoで調査する技術が現在では利用可能でないという事実のためである。エナメル質微小構造の調査においては、摘出された歯を用いた電子顕微法がほとんど唯一適用されるが、それでも様々な処置の効果はもはや研究不可能である。

エナメル質欠損の迅速な修復に使用される、ハイドロキシアパタイトのナノ粒子を含有する混合物が技術文献に説明されている（K. Yamagishi, K. Onuma,
T. Suzuki, F. Okada, J. Tagami, M. Otsuki, P. Senawangse: A synthetic enamel for rapid tooth repair. 迅速な歯の修復のための合成エナメル質。Nature, vol.433, 24 February 2005, p. 819）。とは言っても、著者らはHAPナノ粒子の混合物を非常に酸性な環境で使用しており、それは口腔粘膜に好ましくない影響を及ぼす。

本発明の主題は、現在までに使用されている既知の素材と比較して、初期の齲蝕病変をより効果的に予防し、治療することができる薬剤を提供することである。

上述の主題は、本発明による初期虫歯の予防及び治療のための薬剤を用いて達成された。この物質は、Ca／P質量比が1.2〜2.2の範囲であり、且つ、リンの2p電子の結合エネルギーが131 eV〜136 eVであるリン酸カルシウムゲルと、所望により、少なくとも1種類の補助歯科用物質とから構成されるという事実に存する。有利なことに、本発明による薬剤は、さらに、メチルセルロース又は／及びグルコン酸クロルへキシジンの水溶液を含有することができる。エナメル質マトリクスのタンパク質（アメロゲニン、アメロブラスチン、エナメリン及びツフテリン（tufteline））、モネタイト、フッ化ナトリウム、及び呈味改良添加物も、追加の添加物として使用することができる。

本薬剤は、歯磨剤、ペースト剤、チューインガム、コーティングされたデンタルフロス、フォーム剤、ゲル剤又はバーニッシュ剤の形で適用され得る。

Ca／P質量比＝2.1562のゲルの製造
１．Ca(NO₃)₂・4H₂O溶液の調製
116.8gのCa(NO₃)₂・4H₂Oを、50ミリリットルの蒸留水／エタノール混合物（比率1:1）に37℃で溶解させ、このようにして得られた溶液のpH値を、濃アンモニア（およそ0.4ミリリットル）を用いてpH＝9に調整する。

２．(NH₄)₂HPO₄溶液の調製
39.1gの(NH₄)₂HPO₄を、50ミリリットルの蒸留水に37℃で溶解させ、このようにして調製された溶液のpH値を、濃アンモニア（4ミリリットル）を用いてpH＝9に調整する。

両方の溶液を温度37℃で混合し、硝酸カルシウム溶液をリン酸アンモニウム溶液中へ注ぎ入れる間、この混合物をマグネチックスターラーで連続的に且つ激しく撹拌する。3分間の撹拌の直後に、最終生成物を数回濾過する。フィルタ上の生成物を、最初に温かい蒸留水で1回、次に水／エタノール溶液（体積比1:1）で、最後にエタノールのみで、すすぐ。この濾過は、水流ポンプを用い、S4フリット及び「ブルーリボン」濾紙を使用して実施する。

結果として得られる生成物は、P_2pリン電子の結合エネルギーが135eV〜132eVの範囲であること、及びハイドロキシアパタイト中と同一のCa／P質量比、即ち2.16によって特徴づけられる。

実施例１
上述の方法で製造された生成物5gをチロースの2パーセント溶液中に分散させ、得られた混合物に25ミリリットルの0.1パーセントクロルヘキシジンを加えて、次にこの混合物を超音波でホモジナイズする（100Wで5分間）。最終生成物は希薄であり、沈降の傾向を示すため、即時適用に適する。使用前によく撹拌することが必要な場合がある。

実施例２
5gの生成物をチロースの2パーセント溶液（チロースを50ミリリットルの水に溶解し、この溶液に25ミリリットルの0.1パーセントクロルヘキシジンを加え、そして全量を100ミリリットルとする）中に分散させる。最初に、このチロース溶液の少量を、秤量したゲル（5g、5%含有混合物を得るため）に加え、この混合物をよく撹拌し、次にチロースの残量を加え、この混合物をガラス棒で再びよく撹拌する。続いて、実施例１の場合と同様に、超音波でホモジナイズする。結果として得られる生成物は実施例１の場合よりも粘稠性であるが、まだ沈降の傾向を示すため、やはり即時適用に適しており、又は使用前によく撹拌することが必要な場合がある。

実施例３
10gの生成物をチロースの4パーセント溶液（チロースを60ミリリットルの水に溶解し、この溶液に25ミリリットルの0.1パーセントクロルヘキシジンを加え、そしてビーカー内で直接全量を100ミリリットルとする）中に分散させる。最初に、このチロース溶液の少量を、秤量したゲル（5g、5%含有混合物を得るため）に加え、この混合物をよく撹拌し、次にチロースの残量を加え、この混合物をガラス棒で再びよく撹拌する。続いて、実施例１の場合と同様に、超音波でホモジナイズする。結果として得られる生成物の粘度は、本適用の必要条件に合っており、即ち、ほとんど沈殿しない。

実施例４
10gの生成物をチロースの4パーセント溶液（チロースを60ミリリットルの水に溶解し、この溶液に25ミリリットルの0.1パーセントクロルヘキシジンを加え、そしてビーカー内で直接全量を100ミリリットルとする）中に分散させる。最初に、このチロース溶液の少量を、秤量したゲル（5g、5%含有混合物を得るため）に加え、この混合物をよく撹拌し、次にチロースの残量及び5ミリリットルのイチゴシロップを加え、この混合物をガラス棒で再びよく撹拌する。続いて、5分間超音波処理する。結果として得られる生成物の粘度は、実施例３の場合と同じである。

実施例５
ガラス質マトリクスのタンパク質（アメロゲニン、アメロブラスチン、エナメリン及びツフテリン）の混合物の1パーセントを加えること以外は、実施例４に説明されるのと同じ手順を用いる。

本発明に説明される薬剤は、実用において、以下の形で使用することができる：洗口懸濁液、人口唾液からのすすぎ懸濁液、Ca／P質量比が1.2〜2.2であるゲルを含有するゲル湿布、ゾルを含有する歯磨剤、Ca／P質量比が1.2〜2.2である個々のゲル剤、標準又は超音波歯ブラシと共に使用される歯磨剤、Ca／P質量比が1.2〜2.2であるゲルを含有するチューインガム、Ca／P質量比が1.2〜2.2であるゲルを含有する高粘度混合物であって、a）亀裂シーリング剤として、b）歯の隣接面を処置する歯間ブラシに付けて、c)隣接面を処置する歯科用糸に付けて、使用するための高粘度混合物。

本発明の薬剤は、初期虫歯の処置において予防的ケア及び治療目的の両方に適する。
家庭でのケアとしては、歯磨剤、ペースト剤、チューインガム、歯科用糸及びフォーム剤が考えられる。ゲル剤、粉剤及び塗布剤は、プロフェッショナルなケアの範疇で使用され得る。

初期齲蝕過程（孔（porosity）が進展し始めている）の症状を示す14歳の患者のエナメル質表面構造を図1a及び図1bに示す。現行の診断方法の観点から考えると、これは臨床的に識別可能な齲蝕作用の徴候が一切見られない歯である。エナメル小柱の輪郭だけでなく周波条（perikymata）が見える。これらの写真は、in vivoで光学顕微鏡を用いて撮影した。 この図は、表面下の孔の進展を示す。図2a−−エナメル質表面の個々の孔；図2b、c、d−−孔の癒合（様々な型）。全ての写真はin vitroで走査型電子顕微鏡（SEM）を用いて撮影した。 図3aから3fは、初期齲蝕病変における進展の個々のステージを詳細に示す。図3aは孔の形成及びその癒合を示し、図3bは孔の進展、孔癒合及び微小亀裂を示し、図3cは孔癒合及び微小空洞形成を示し、図3dは微小亀裂の壁面の孔を示し、図3eは微小空洞形成及び微小空洞の奥の点食作用の始まりを示し、図3fはエナメル質表面層の破壊を伴う初期齲蝕の微小空洞形成を示す。全ての写真はin vitroで走査型電子顕微鏡を用いて撮影した。 図4a及び4bは、リン酸カルシウムゲル剤処置による歯表面の欠損の修復を示す。4aの写真はリン酸カルシウムゲル剤適用前の元の表面を示し、写真4bはゲル剤適用（1ヵ月間、一日1回、歯ブラシで歯に埋積する）後の同じ歯の表面を示す。微小欠損は埋められ、連続的なリン酸塩層が創成された。写真はin vivoで光学顕微鏡を用いて撮影した。 図5aから図5dは、in vivoでのリン酸カルシウムゲル剤の修復効果を実証するものである。図5a及び5bは上部第一小臼歯（現行の診断方法の観点から考えると、これは臨床的に識別可能な齲蝕作用の徴候が一切見られない歯である―図1a及び1b参照）の初期表面状態を示し、図5c及び5dは歯磨剤の形で適用されたリン酸カルシウムゲル剤（14日間、一日2回、2分間の歯磨き、14歳の患者）の修復作用を実証している。これらの写真は、in vivoで光学顕微鏡を用いて撮影された。

Claims (2)

1. 初期齲歯の予防及び処置のための薬剤であって、Ca／P質量比が1.2〜2.2の範囲であり、且つ、リンの2p電子の結合エネルギーが131 eV〜136 eVであるリン酸カルシウムゲルによって形成され、所望により、少なくとも一種の補助歯科用物質を含むことを特徴とする薬剤。
2. メチルセルロース又は／及びグルコン酸クロルへキシジンの水溶液をさらに含有することを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。

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