CZ200640A3

CZ200640A3 - Prostredek pro prevenci a lécbu iniciálního zubního kazu

Info

Publication number: CZ200640A3
Application number: CZ20060040A
Authority: CZ
Inventors: Maryska@Martin
Original assignee: Goram Spol. S R.O.
Priority date: 2006-01-19
Filing date: 2006-01-19
Publication date: 2007-08-01
Also published as: EP1998734B1; US20100254918A1; US20120282193A1; EA014876B1; CZ301206B6; WO2007082496A2; JP2009523744A; JP5078913B2; WO2007082496B1; EA200870181A1; WO2007082496A3; EP1998734A2

Abstract

Prípravek pro prevenci a lécbu iniciálního zubního kazu, který je tvoren fosfátovápenatým gelem s hmotnostním pomerem Ca/P v rozmezí 1,2 az 2,2 a s vazebnou energií elektronu 2p fosforu 131 eV az 136eV a prípadne alespon jednou dentální pomocnou látkou. Prípravek výhodne dále obsahuje vodný roztokmethylcelulózy nebo/a glukonátu chlorhexidinu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká prostředku pro prevenci a léčbu iriciálního zubního kazu

Dosavadní stav techniky

Zubní kaz je chronické infekční onemocnění, které u většiny jedinců progreduje velmi pomalu. Toto onemocnění může postihnout sklovinu, zubovinu nebo cement a nemá žádné samolimitující faktory, t.zn. že není-íi léčeno, může vést až k úplné destrukci zubu.

Zubní kaz vznikající na povrchu skloviny je proces, který odráží metabolickou aktivitu vbiofilmu zubního plaku. V průběhu času dojde k narušení rovnováhy mezi minerálním povrchem skloviny a tekutinou zubního plaku, která ho obklopuje. Ztráta tvrdé zubní tkáně demineralizací vede pak k tvorbě kazivé léze.

Zubní kaz je multifaktoriální onemocnění, které má řadu příčin. Některé faktory jsou pro vznik kazu nezbytné, zejména přítomnost biofílmu zubního plaku na povrchu skloviny, přívod uhlovodanů a vnímavý povrch skloviny, jiné jsou faktory přídatné, např. složení potravy a frekvence jejího příjmu, fluoridy, pufrovací schopnost sliny aj.

Vznik a progresi inicíální kazivé léze popisují některé experimentální studie.

Metody pro zabránění vzniku zubního kazu prodělaly za poslední půlstoletí velký pokrok. Od mechanického pravidelného odstraňování biofílmu zubního plaku raznými technikami a antimikrobiálními prostředky, přes dietní poradenství zaměřené na snižování frekvence konsumu sladkých pokrmů a nápojů, až po nejúspěšnčjší preventivní metody aplikace fluoridových iontů do hydroxyapatitu skloviny. Prevence zubního kazu fluoridy vycházela z myšlenky substituce hydroxylové skupiny v hydroxyapatitu skloviny ionty fluoru, vzniklý fluorhydroxyapatit nebo fluorapatit pak « v • * • zhledem ke své odolnosti proti rozpouštění v kyselinách čin; povrch sklovmj mimořádně odolný proti vzniku kazu.

Vedle tohoto zabudování fluoridových iontů do hydroxyapatitu skloviny po systémovém podání fluoridů (fluoridovaná pitná voda, tablety NaF, fluoridovaná sůl a fiuorídované mléko) byl v SO. letech minulého století objeven mimořádně efektivní místní účinek fluoridových iontů na povrchní vrstvu skloviny. Zjistilo se, že jsou-íi fluoridové ionty přítomné ve slině nebo tekutině zubního plaku, vstupují spontánně do povrchni vrstvy skloviny do hloubky asi 20 - 30 /tm, kterou činí mimořádně odolnou proti kyselé atacc. Místní účinek fluoru se v současné době považuje za základní preventivní metodu.

Pro prevenci zubního kazu s místním účinkem fluoru sc dnes využívá celá řada prostředků zubní hygieny: fiuorídované zubní pasty, fluoridové gely pro aplikaci v ordinaci i pro běžnou domácí péči, ústní vody s vyšším obsahem fluoru k výplachům, fluoridové zubní nitě, fiuorídované žvýkací gumy. V celé řadě zubních past se vyskytují také různé fosforečnany vápenaté, které mají podporovat tvorbu zubního apatitu. Všechny součásti dosud běžně užívaných zubních past a dalších prostředků obsahujících fluor však mají minimální rozměry na úrovni desítek až jednotek mikrometru. Tak velké částice však nejsou schopny pronikat do mikrodefektů zubní skloviny a působit na jejich reparaci.

V posledním desetiletí došlo k výraznému rozvoji dalšího mimořádného objevu k využívání nanotechnologií. Nanomateriály s velikostí částic v rozmezí 10 až, 100 nm vykazují odlišné vlastnosti než stejné materiály s velikostí částic stovek nanometrů či ještě větších. Mezi jinými byly vyvinuty i postupy pro přípravu nanočástic hydroxyapatitu a jiných definovaných vápenatých fosfátů. V patentové literatuře je zmíněno i jejich použití pro zubní lékařství, ale v praxi se dosud žádný takový materiál neuplatnil. Zřejmě proto, že nejsou běžně k dispozici techniky, které umožňují zkoumat mikrostrukturu zubu a její změny po aplikaci léčebných postupů in vivo. Elektronová mikroskopie se využívá téměř výhradně pro studium mikro struktury skloviny na extrahovaných zubech, u kterých však už není možno sledovat různé léčebné účinky.

v · • · · * • ·· ·

V literatuře je popsána směs s nanočásticemi hydroxyapatitu (K. Yamagishi. K, Onuma. T. Suzuki, F. Okada, J. Tagami, M. Otsuki, P. Senawangse: A symheíic enamel for rapid tooth repair, Nátuře. Vol. 433, 24 Febru&ry 2005. p. 819! pro rychlou reparaci defektů skloviny. Autoři však používají směs nanočástic HAP ve velmi kyselém prostředí, což působí nepříznivě na sliznici dutiny ústní.

Cílem vynálezu je proto poskytnout přípravek, který bv ve srovnání s doposud známými prostředky umožnil ještě účinnější prevenci a léčbu iniciálního zubního kazu.

Podstata vynálezu

Výše uvedeného cíle je dosaženo přípravkem pro prevenci a léčbu iniciálního zubního kazu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že je tvořen fosfátovápenatým gelem s hmotnostním poměrem Ca/P v rozmezí 1,2 až 2,2 a s vazebnou energií elektronu 2p fosforu 131 eV až 136 eV a případně alespoň jednou dentální pomocnou látkou. Přípravek podle vynálezu výhodně dále obsahuje vodný roztok methylcelulózy nebo/a glukonátu chlorhexidinu. Jako další přísady mohou být použity proteiny sklovinné matrix (amelogenin, ameloblastin, enamelin a tuftelin), monetit, fluorid sodný a chuťové přísady.

Tento přípravek může být aplikován ve formě zubní pasty, pasty, žvýkačky, potažené dentální nitě, pěny, gelu nebo laku.

Popis obrázků na výkresech

Na připojených výkresech:

obr. 1 ukazuje vznik kazivé leze na povrchu skloviny v místě, kde bylo zabráněno odstranění zubního plaku in vivo, který působil po dobu 9 týdnů; přičemž obr. la znázoriíuje povrch skloviny před zahájením experimentu; obr. lb znázorňuje obraz povrchu skloviny po 1 týdnu zábrany mechanického otěru a za stálé přítomnosti zubního plaku znázorněný pomocí elektronové mikroskopie SEM; obr. lc znázorňuje SEM obraz povrchu skloviny po 4 týdnech permanentní přítomnosti zubního plaku; a

999

9 9

999 t t 9

9 9 9 *99 9 9 9

999 9 9 1 • V » 9 chr. Id znázorňuje detail částečně craócvanéhc překrývajícího perikymatu s obnaženými prismaty a interprismatickými prostor)' v různém stadiu demineralizace.

obr.2 ukazuje rozvoj podpovrckové pcrozity v mikroradiograíkkém obraze během rozvoje iniciální kazivé leze u experimentálního kazu in vivo v průběhu 4 týdnů; přičemž stav po l týdnu ukazuje obr. 2a, stav po 2 týdnech ukazuje obr. 2b, stav po 3 týdnech ukazuje obr. 2c a stav po 4 týdnech ukazuje obr. 2ti;

obr. 3a až obr. 3f ukazují jednotlivá stadia vývoje iniciální kazivé tézc; přičemž obr. 3a ukazuje vznik pórů a jejich koalescenci, obr. 3b ukazuje rozvoj porazily, koalescenci pórů a mikrotrhliny, obr. 3c ukazuje koalescenci pórů a mikrokavitaci, obr. 3d ukazuje póry ve stěně mikrotrhliny, obr. 3e ukazuje mikrokavitaci a počínající důlkový efekt v hloubce mikrokavity a obr. 3f ukazuje mikrokavitaci iniciálního kazu s odlomenou povrchní vrstvou skloviny;

obr. 4 ukazuje tzv. „ledovec zubního kazu“, demonstrující převažující Část rozvoje kazivé léze (až po stadium D3), která není klinicky detekovatelná;

obr.5 ukazuje reparaci mikrotrhliny na povrchu skloviny částicemi hydroxyapatitu vytvořenými ze simulované tělní tekutiny.

Jak již bylo uvedeno obr. 1 znázorňuje vznik kazivé léze na povrchu skloviny v místě, kde bylo zabráněno odstranění zubního plaku in vivo, takže plak působil po dobu 9 týdnů; Na obr. la je zachycen povrch skloviny před zahájením experimentu. Strukturální detaily jsou ohlazeny funkčními faktory při zátěži zubu žvýkáním. Na obr. 1b, který znázorňuje SEM obraz povrchu skloviny po 1 týdnu zábrany mechanického otěru a za stálé přítomností zubního plaku, jsou patrné první známky demineralizace povrchu skloviny. Jak ukazuje obr. lc, po 4 týdnech permanentní přítomnosti zubního plaku jsou na povrchu skloviny patrné výrazné známky rozpouštění povrchu skloviny se ztrátou větších částí překrývajících se perikymat. Obr. Id ukazuje detail částečně erodovaného překrývajícího perikymatu s obnaženými prismaty a interprismatickými prostory v různém stadiu demineralizace. Na SEM snímcích na obr. la a obr. lb je « · · · « • · • · · pra\é části ve \-e!kém zvětšení patrné zvětšovánu mezikrysialových prostor v prúbcbu vzniku iniciální kazivé leze v důsledku pronikání organických kyselin.

Rozvoj podpovrchové poroziív v mikroradiografíckém obraze během rozvoje inieiáliu kazivé leze u experimentálního kazu in vivo v průběhu 4 týdnů ukazují obr. 2a až obr. 2d. I když pokračuje ztráta minerálů z podpovrchové oblasti skloviny, zůstává u iniciální kazivé leze nejpovrchnější vrstvička skloviny v tloušťce 10 - 30 gm zachována. Na vzniku této odolné vrstvičky má zřejmě vliv přítomnost inhibitorů demmeralizace ze sliny (bílkoviny bohaté na prolin, dále statherin aj.).

Výzkumná práce prováděná v rámci vynálezu prokázala detailní rozvoj iniciální kazivé v ultramikroskopickém obraze. Obrázky 3a až 3f ukazují jednotlivá stadia vývoje iniciální kazivé léze:

obr. 3a ukazuje vznik pórů a jejich koalescenci obr. 3b ukazuje rozvoj porozity, koalescenci pórů a mikrotrbíiny obr. 3c ukazuje koalescenci pórů a mikrokavitaci obr. 3d ukazuje póry ve stěně mikrotrhliny obr. 3e ukazuje mikrokavitaci, počínající důlkový efekt v hloubce mikrokavity obr. 3f ukazuje mikrokavitu iniciálního kazu s odlomenou povrchní vrstvou skloviny

Všechna tato stadia rozvoje iniciální kazivé léze jsou klinickým vyšetřením neprokazatelná, a to ani za použití běžného rentgenologického vyšetření. Zuby označené při klinickém vyšetření jako „prosté kazu“ vykazují v ultramikroskopickém obraze rozsáhlou škálu poškození skloviny v iniciální fázi rozvoje kazu.

Obr. 4 ukazuje tzv. „ledovec zubního kazu“, demonstrující převažující část rozvoje kazivé léze (až po stadium D3), která není klinicky detekovatelná. Tato převažující část „ledovce“ představuje vhodná stadia pro preventivní tzv. „neoperatívní“ léčbu počínajícího kazu.

Výsledky dosavadní výzkumné činnosti prováděné v rámci vynálezu ukazují, že léčebná preventivní péče v rámci tzv. neoperatívní zubařské léčby by měla být zahájena v této fázi vznikající kazivé léze, íj, ve fázích Dl až D3.

*

Příklady provedeni vynálezu

Příprava gelu s hmotnostním poměrem Ca/P-2_:1562

I. Příprava roztoku Ca(NO;,h . 4H?O

116,8 g IM roztoku dusičnanu vápenatého se rozpustí při 37 ^CC v 50 ml směsi destilovaná voda-ethanol v poměru 1:1 pro poměr Ca/P 1,67 a pH vzniklého roztoku se upraví koncentrovaným amoniakem na 9 (2 kapky). Množství amoniaku k neutralizaci se odměří pipetou a zaznamená, což je důležité pro neutralizaci alkoholového roztoku, kde už se pH nebude měřit.

2. Příprava roztoku (NFCýHPCL

Pro dosažení molámího poměru Ca/P 1,67 se 39,1 g fosforečnanu amonného rozpustí v 50 ml destilované vody při 37 ^CC a pH vzniklého roztoku se upraví koncentrovaným amoniakem na 9 (4 ml).

Oba roztoky se při teplotě 37 °C slijí za stálého intenzivního míchání magnetickým míchadlem, přičemž se roztok dusičnanu vápenatého vlije do roztoku fosforečnanu amonného. Bezprostředně po ukončení tříminutového míchání se výsledný produkt několikrát po sobě filtruje. Na filtru se promyje nejprve lx teplou destilovanou vodou, potom roztokem voda-etanol v objemovém poměru 1:1 a nakonec pouze etanolem. Filtruje se pomocí vodní vývěvy přes fritu S4 a filtrační papír modrá páska.

Výsledný produkt je charakterizován vazebnou energií elektronu P_2p fosforu v rozmezí 135 eV až 132 eV a hmotnostním poměrem Ca/P jako v hydroxyapatitu, tj. 2,16.

Příklad 1 g výše uvedeným způsobem získaného produktu se rozmíchá ve 2% roztoku tylozy a k získané směsi se přidá 25 ml 0,1% chlorhexidinu, načež se směs se • · minu ti, Výsledný produkt je řídký a r ožité použiti, případně před použitím :<V ·· · * zhomogenizuje ultrazvukem í i 00 W po dobu 5 tendenci sedimentovat a proto se hodí pro okar třeba jej řádně promíchat

Příklad 2 g produktu se rozmíchá ve 2% roztoku tylozy (tyloza rozpuštěna v 50 ml vody. přidáno 25 ml 0,1 % chlorhexidinu a doplněno do objemu 100 ml), K odváženému množství gelu (5 g na 5 %) se přidá nejprve malé množství této tylózy, vše se pořádně promíchá, načež se přidá zbylé množství tylózy a opět řádně promíchá tyčinkou a potom homogenizuje ultrazvukem stejně jako v příkladu 1. Výsledný produkt je viskóznější než produkt z příkladu 1, ale stále má tendenci sedimentovat a proto se hodí rovněž k okamžitému použití, případně před použitím je třeba jej promíchat.

Příklad 3 g produktu se rozmíchá ve 4% roztoku tylozy (tyloza rozpuštěna v 60 ml vody, přidáno 25 ml 0,1% chlorhexidinu a doplněno do objemu 100 ml přímo v kádince). K odváženému množství gelu (5 g na 5 %) se přidá nejprve malé množství léto tylózy, pořádně promíchá a pak se přidá zbylé množství tylózy a opět řádně promíchá tyčinkou a dále se homogenizuje ultrazvukem stejně jako v příkladu 1. Výsledná konzistence produktu odpovídá potřebám pro běžné užívání, tj. minimálně sedimentuje.

Příklad 4 g produktu sc rozmíchá ve 4% roztoku tylozy (tyloza rozpuštěna v 60 ml vody, přidáno 25ml 0,1% chlorhexidinu a doplněno do objemu 100 ml přímo v kádince). K odváženému množství gelu (5 g na 5 %) se nejprve přidá malé množství této tylozy, vše se pořádně promíchá a pak se přidá zbylé množství tylózy, 5 ml jahodového sirupu a vše sc cpčt řádně promíchá tyčinkou a poté 5 minul zpracovává ultrazvukem. Výsledná konzistence produktu je stejná jako λ' příkladu

Přiklad 5

Použije se stejný postup jako v příkladu 4 s tou výjimkou, že se přidá ! % směsi proteinů sklovinné matrix (amelogenin, ameíoblastin, cnamelin a íuftelin).

Průmyslová využitelnost

Přípravek podle vynálezu je možné prakticky využít ve formě výplachové vodní suspenze, výplachové suspenze z arteficielní sliny, obkladový gel obsahující, gel s hmotnostním poměrem Ca/P- 1,2 - 2,2, zubní pasta obsahující sol, popř. gel s hmotnostním poměrem Ca/P= 1,2 - 2,2, zubní pasty aplikované pomocí běžného nebo ultrazvukového kartáčku, žvýkací gumy obsahující gel s hmotnostním poměrem Ca/P=

1.2 - 2,2, vysoce viskózní směsi obsahující gel s hmotnostním poměrem Ca/P= 1,2 2.2 k použití a) pod pečetidlo físur, b) na ínterdentálním kartáčku na aproximální plošky zubu, c) dentální nití na aproximální plošky.

Přípravek podle vynálezu se hodí jak pro preventivní péči, tak pro léčebné účely ošetření iniciálního zubního kazu.

V případě domácí péče přichází v úvahu zubní pasta, pasta, žvýkačka, dentální nit, pěna. V případě profesionální péče potom přichází v úvahu gel, prášek, lak.

Claims

I. Přípravek pro prevenci a léčbu iniciálnilio zubního kazu, vyznačující se tím. Že je tvořen fosfálovápenatým gelem s hmotnostním poměrem Ca/P v rozmezí 1.2 až .2 a s vazebnou energií elektronu 2p fosforu 131 eV až 136 eV a případně alespoň jednou dentální pomocnou látkou.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dáíc obsahuje vodný roztok methylcelulózy nebo/a glukonátu chlorhexidinu