EA014876B1

EA014876B1 - Средство для профилактики и лечения зубного кариеса на начальной стадии

Info

Publication number: EA014876B1
Application number: EA200870181A
Authority: EA
Inventors: Мартин Маришка
Original assignee: Ческа Хлава С.Р.О.
Priority date: 2006-01-19
Filing date: 2006-12-14
Publication date: 2011-02-28
Also published as: WO2007082496B1; JP5078913B2; EP1998734A2; CZ200640A3; CZ301206B6; EP1998734B1; JP2009523744A; EA200870181A1; WO2007082496A3; US20100254918A1; US20120282193A1; WO2007082496A2

Abstract

Средство для профилактики и лечения зубного кариеса в начальной стадии на основе фосфата кальция, содержащее фосфат-кальциевый гель с массовым соотношением Са/Р от 1,2 до 2,2 и в случае необходимости содержащее по меньшей мере одно вспомогательное вещество для зубов.

Description

Область изобретения

Изобретение относится к средству для профилактики и лечения зубного кариеса в начальной стадии.

Предпосылки изобретения

Зубной кариес представляет собой хроническое инфекционное заболевание, протекающее у большинства индивидуумов очень медленно. При заболевании может поражаться эмаль, дентин или цемент, и для него не характерно самоограничивающие факторы, что означает, что оно может привести к полному разрушению зуба при отсутствии лечения.

Зубной кариес, возникающий на поверхности эмали зуба, представляет собой процесс, отражающий метаболическую активность, происходящую в биопленке зубной бляшки. С течением времени баланс между минерализованной поверхностью и окружающей зубную бляшку жидкостью нарушается. Потеря твердой ткани в результате деминерализации приводит, в конечном счете, к формированию кариозного повреждения.

Зубной кариес представляет собой многофакторное заболевание, инициируемое различными причинами. Некоторые факторы являются необходимыми для развития кариеса, в частности, присутствие биопленки зубной бляшки на поверхности эмали, присутствие углеводов и чувствительной поверхности эмали; другие факторы являются дополнительными, например, композиция пищи и частота ее потребления, фториды, буферная емкость слюны и т.д.

Развитие и течение повреждения, инициирующего распад, описано в некоторых экспериментальных исследованиях.

Способы, предотвращающие формирования зубного кариеса, произвели большой прогресс во второй половине прошлого столетия. Эти способы включают регулярное механическое удаление биопленки зубного налета с применением различных технологий и антибактериальных веществ, назначение диетической рекомендации, направленной на уменьшение частоты потребления сладкой пищи и напитков, также как наиболее успешных технологий, основанных на применении фторид ионов к гидроксилапатитам эмали. Возможность предотвращения зубного кариеса при помощи фторидов, возникшая из идеи замещения гидроксильных групп гидроксилапатитов эмали ионами фторидов, приводящее к их сопротивляемости к растворению в кислотах; образовавшиеся фторгидроксилапатиты или фторапатиты придают поверхности эмали повышенную стойкость в борьбе против развития зубного кариеса.

В дополнение к этому вкраплению фторид ионов в гидроксилапатиты эмали при систематическом снабжении фторидами (фторированная питьевая вода, таблетки с №1Р. фторированные соли и фторированное молоко), в 1980-х годах было открыто локальное воздействие фторид ионов с чрезвычайно высокой эффективностью на поверхностный слой эмали. Было обнаружено, что если фторид ионы присутствуют в слюне или жидкости зубной бляшки, то они спонтанно проникают в поверхностный слой эмали на глубину приблизительно от 20 и до 30 мкм, таким образом, делая ее чрезвычайно устойчивой к воздействию кислоты. В настоящее время, это локальное воздействие фторидов рассматривается как основной способ предотвращения зубного кариеса.

В настоящее время широкий спектр различных гигиенических средств, для которых характерно локальное действие фторидов, используются с целью профилактики зубного кариеса: фторированные зубные пасты, фторидсодержащие гели для применения в стоматологических клиниках, а также при ежедневном домашнем применении, ополаскиватели для полости рта с высоким содержанием фтора, фторированные зубные нити и фторированные жевательные резинки. Различные фосфаты кальция, которые стимулируют формирование гидроксилапатитов в зубной эмали, встречаются в разнообразных зубных пастах. Однако в настоящее время минимальный размер всех добавленных ингредиентов в используемых зубных пастах и других фторидсодержащих средствах находится в порядке от нескольких и до десятков микрометров.

Заметный прогресс имел место в области высоких технологий другого выдающегося изобретения в последнем десятилетии - применении нанотехнологий. Наноматериалы с размером частиц в диапазоне от 10 до 100 нм проявляют другие свойства, в отличие от подобных материалов, состоящих из частиц, обладающих размером сотен нанометров и даже более крупных. Кроме того, также развивались способы, используемые для получения наночастиц гидроксилапатитов и других хорошо охарактеризованных фосфатов кальция. Их применение в лечении зубов также упомянуто в патентной литературе, но до сих пор ни одного из подобных материалов не было использовано на практике. Очевидно, это происходит вследствие того, что технология, которая обеспечит исследование микроструктуры зуба и его изменений ίη νίνο после применения терапевтических процессов, в настоящее время не доступна. Электронная микроскопия используется почти исключительно при исследовании микроструктуры эмали с использованием удаленных зубов, на которых, однако, эффекты лечения больше не могут быть изучены.

В литературе по высоким технологиям описана смесь, содержащая наночастицы гидроксилапатитов, которая использована для быстрого восстановления дефектов эмали (К. УатафкЫ, К. Опита, Т. 8ихикг Р. Окаба, Р Тадат1, М. Окшкг Р. 8спа\уапд5с: Α κνηίΗοΙίο епате1 ίοτ гар1б ΙοοίΗ гсрай. Ыа1иге, νοί. 433, 24 РеЬгиагу 2005, р. 819). Тем не менее, исследователи применяют эту смесь наночастиц НАР в сильно кислых условиях, которые неблагоприятно воздействуют на слизистую оболочку полости рта.

- 1 014876

Целью настоящего изобретения является предложение средства, которое при сравнении с известными веществами, используемыми до настоящего времени, обеспечит даже более эффективное предотвращение и лечение повреждений, вызванных зубных кариесом.

Сущность изобретения

В соответствии с изобретением вышеупомянутая цель была достигнута при использовании средств для профилактики и лечения кариеса на начальной стадии. Таким образом, сущностью изобретения является средство для предотвращения и лечения кариеса на начальной стадии на основе фосфата кальция, которое включает предварительно сформированный гель, состоящий из фосфата-кальция с массовым соотношением Са/Р от 0,9 и до 1,5, предпочтительно от 1,2 и до 1,5, и с энергией связи 2р электронов фосфора от 131 и до 136 эВ.

Средство по настоящему изобретению предпочтительно получают как описано в примерах, т.е. золь-гелиевым способом осаждения, в котором щелочной раствор ионов Са²⁺ смешивают с водным щелочным раствором ионов НРО₄ ^2- в водной среде.

Более конкретно раствор ионов Са²⁺ смешивают с раствором ионов НРО4^2- в условиях интенсивного перемешивания; как раствор ионов Са²⁺, нитрат кальция находится в смеси воды и этанола; и как раствор ионов НРО4^2-, гидрофосфат диаммония используют в воде; значение рН обоих растворов доводят аммиаком до 9; растворы используют в количествах, соответствующих массовому соотношению Са/Р 2,15; образовавшийся гель отделяют и ополаскивают.

Продукт может быть отделен фильтрованием, а затем его ополаскивают водой и этанолом.

Средство может добавочно содержать по крайней мере одно вспомогательное вещество для зубов, такое как водный раствор метилцеллюлозы. В качестве дополнительных добавок могут быть использованы белки матрикса эмали (амелогенин, амелобластин, энамелин и туфтелин), монетит, фторид натрия и добавки для улучшения вкуса.

Средство может использоваться в форме зубной пасты, пасты, жевательной резинки, зубной нити с покрытием, пены, геля или лака.

Описание рисунков, показанных на фигурах

Фиг. 1. Поверхностная структура эмали 14-летнего человека с симптомами процесса, инициирующего распад (начала развиваться пористость), показана на фиг. 1а и фиг. 1Ь. При рассмотрении с помощью способов, известных на настоящее время, этот зуб не проявляет каких-либо признаков разрушения, которые поддаются клинической идентификации. Видна перикимата, а также контуры призм эмали. Изображение было получено ίη νίνο с помощью светового микроскопа.

Фиг. 2. На этой фигуре показано развитие пористости под поверхностью: фиг. 2а - отдельные поры на поверхности эмали; фиг. 2Ь, с, ! объединение пор (различные типы). Все изображения были получены ίη νίίτο с помощью сканирующего электронного микроскопа (8ЕМ).

Фиг. 3. На фиг. 3а-3Г детально показаны отдельные этапы развития повреждения на начальной стадии. На фиг. 3 а показано формирование пор и их объединение; на фиг. 3Ь показано развитие пористости, объединение пор и микротрещины; на фиг. 3с показано объединение пор и образование микрополости; на фиг. 3! показаны поры в стенке микротрещины, на фиг. 3е показано образование микрополостей и начало эффекта образования нарушений в глубине микрополости; на фиг. 31 показано образование микрополости в нарушенном поверхностном слое эмали на начальной стадии разрушения. Все изображения были получены ίη νίίτο с помощью сканирующего электронного микроскопа.

Фиг. 4. На фиг. 4а и 4Ь показано восстановление дефектов поверхности зуба после действия геля с фосфатом кальция. Все изображения были получены ίη νίίτο с помощью сканирующего электронного микроскопа.

Фиг. 5. На фиг. 5а-5! продемонстрирован ίη νίνο эффект восстановления с помощью геля с фосфатом кальция. На фиг. 5а и 5Ь показана поверхность верхнего премоляра в исходном состоянии (с точки зрения современных методов диагностики на данном зубе отсутствуют какие-либо признаки активности, приводящей к разрушению, которую можно клинически идентифицировать, - см. фиг. 1а и 1Ь); на фиг. 5с и 5! показана восстанавливающая активность геля с фосфатом кальция, который наносили в форме зубной пасты в течение 14 дней; чистка зуба проводилась два раза в день по две минуты пациентом в возрасте 14 лет. Изображения получены ίη νίνο с помощью сканирующего электронного микроскопа.

Примеры

Получение геля с отношением масс Са/Р=1,3.

1. Приготовление раствора Са(ЫО₃)₂ 4Н₂О.

116,8 г Са(ЫО₃)₂ 4Н₂О растворяют при 37°С в 50 мл смеси из дистиллированной воды и этанола в соотношении 1:1; значение рН раствора, полученного таким путем, доводят концентрированным аммиаком до рН 9 (приблизительно 0,4 мл).

2. Получение раствора (НН₄)₂НРО₄. 39,1 г (НН₄)₂НРО₄ растворяют в 50 мл дистиллированной воды при 37°С, значение рН раствора, полученного таким путем, доводят концентрированным аммиаком до рН=9 (4 мл).

Оба раствора смешивают друг с другом при температуре 37°С, смесь непрерывно и интенсивно перемешивают на магнитной мешалке, до тех пор, пока раствор нитрата кальция не перемешается с раство

- 2 014876 ром фосфата аммония. Конечный продукт фильтруют несколько раз в течение 3 минут непосредственно после перемешивания. Продукт на фильтре первый раз ополаскивают теплой дистиллированной водой, затем раствором вода/этанол (соотношение объемов 1:1) и, наконец, только этанолом. Фильтрование осуществляют с помощью водного струйного насоса с использованием фритты 84 и бумажного фильтра Ыие пЬЬои.

Конечный продукт характеризуется энергией связи электрона фосфора Р_2р в диапазоне от 135 эВ и до 132 эВ и массовым соотношением Са/Р приблизительно 1,3.

Пример 1. 5 г продукта, полученного вышеописанным способом, диспергируют в 2-процентном растворе тилозы, а затем добавляют к полученной смеси 25 мл 0,1-процентного раствора хлоргексидина; затем эту смесь гомогенизируют ультразвуком (100 Вт на интервал времени в 5 мин). Конечный продукт негустой и проявляет тенденцию к осаждению; таким образом, он пригоден для непосредственного применения. При необходимости перед использованием его тщательно перемешивают.

Пример 2. 5 г продукта диспергируют в 2-процентном растворе тилозы (тилозу растворяют в 50 мл воды, добавляют к раствору 25 мл 0,1-процентного раствора хлоргексидина и доводят до отметки 100 мл). Сначала небольшое количество данного раствора тилозы добавляют к навеске геля (5 г для получения 5% смеси), смесь тщательно перемешивают, а затем добавляют оставшееся количество тилозы, смесь еще раз перемешивают стеклянной палочкой, а затем гомогенизируют ультразвуком как описано в примере 1. Конечный продукт является более вязким, чем тот, который упомянут в примере 1, и также проявляет тенденцию к осаждению, и, таким образом, он также пригоден для непосредственного применения или при необходимости перед использованием его тщательно перемешивают.

Пример 3. 10 г продукта диспергируют в 4-процентном растворе тилозы (тилозу растворяют в 60 мл воды, добавляют к раствору 25 мл 0,1-процентного раствора хлоргексидина и доводят до отметки 100 мл непосредственно в мерном стакане). Сначала небольшое количество данного раствора тилозы добавляют к навеске геля (5 г для получения 5% смеси), смесь тщательно перемешивают, а затем добавляют оставшееся количество тилозы, смесь еще раз перемешивают стеклянной палочкой, а затем гомогенизируют ультразвуком как описано в примере 1.

Конечная консистенция продукта удовлетворяет требованиям для текущего применения, т. е. он почти не осаждается.

Пример 4. 10 г продукта диспергируют в 4-процентном растворе тилозы (тилозу растворяют в 60 мл воды, добавляют к раствору 25 мл 0,1-процентного раствора хлоргексидина и доводят до отметки 100 мл непосредственно в мерном стакане). Сначала небольшое количество данного раствора тилозы добавляют к навеске геля (5 г для получения 5% смеси), смесь тщательно перемешивают, а затем добавляют оставшееся количество тилозы и 5 мл клубничного сиропа, смесь еще раз перемешивают стеклянной палочкой, а затем обрабатывают ультразвуком в течение пяти минут. Конечная консистенция продукта такая же, как в примере 3.

Пример 5. Используется процедура подобная описанной в примере 4, за исключением добавления белков (амелогенин, амелобластин, энамелин и туфтелин) до 1% стеклообразной матрицы.

Промышленная применимость

Средство по настоящему изобретению на практике может быть использовано в форме суспензии для полоскания полости рта, ополаскивающей суспензии из искусственной слюны, гелевого компресса, содержащего гель с массовым соотношением, равным 1,2-2,2, зубной пасты, содержащей золь, соответственно гель с массовым соотношением, равным 1,2-2,2, зубных паст, применяющихся с использованием стандартных или ультразвуковых зубных щеток, жевательных резинок, содержащих гель с массовым соотношением, равным 1,2-2,2, высоковязких смесей, содержащих гель с массовым соотношением, равным 1,2-2,2, для использования а) как средство для заделывания трещин, Ь) на межзубной зубной щетке для применения на смежных поверхностях, с) на нити для зубов для применения на смежных поверхностях.

Средство в соответствии с изобретением может быть использовано как в качестве превентивного средства для ухода, так и для лечебных целей, направленных на лечение зубного кариеса на начальной стадии.

Для домашнего ухода рассматрваются зубные пасты, пасты, жевательные резинки, зубные нити и пена. Гель, порошок и краска могут быть использованы как основа профессионального ухода.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Средство для профилактики и лечения зубного кариеса на начальной стадии на основе фосфата кальция, отличающееся тем, что оно содержит предварительно сформированный гель, состоящий из фосфата кальция, с массовым соотношением Са/Р от 1,2 до 2,2.
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно получено способом золь-гелиевого осаждения, в котором нитрат кальция растворяют в смеси воды и этанола с получением первого раствора отдельно, гидрофосфат аммония растворяют в воде с получением второго раствора, значение рН обоих растворов доводят до 9 аммиаком, затем первый раствор добавляют ко второму раствору при энергичном перемеши

- 3 014876 вании, и полученный гель отделяют и промывают; где нитрат кальция и гидрофосфат аммония используют в количествах, соответствующих массовому соотношению Са/Р 2,15.
3. Средство по п.2, отличающееся тем, что продукт отделяют фильтрованием, а затем промывают водой и этанолом.
4. Средство по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество для зубов.