JP2009522244A5

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Publication number: JP2009522244A5
Application number: JP2008548029A
Authority: JP
Filing date: 2006-12-29
Publication date: 2010-02-18
Anticipated expiration: 2026-12-29

Claims

還元−活性化プロドラッグの対応する活性物質への変換のための活性化剤としての式Ｉの化合物の使用であって、前記式Ｉの化合物が構造

（式中、Ｒ^１は、Ｈ、アリール、ＨｅｔまたはＣ_１−１２アルキルを表し（後者の基は任意に、ＯＨ、ハロおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１以上の置換基で置換される）、Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し（後者の基は任意に、１以上のＯＨ基により置換される）、アリールは、Ｃ_６−１０炭素環式芳香族基であって、ハロ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい基を表し、Ｈｅｔは、酸素、窒素および／または硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含有する４員から１４員複素環基であって、１、２または３個の環を含むことができ、ハロ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい複素環基を表す）
を有し、
前記化合物が式Ｉａ

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記定義のとおりである）
の環状二量体を形成できることを特徴とする、前記式Ｉの化合物の使用。
還元−活性化プロドラッグを還元する方法であって、前記還元−活性化プロドラッグを請求項１において定義される前記式Ｉの化合物と接触させることを含む方法。
還元−活性化プロドラッグが
（ａ）メトロニダゾール（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール）；
（ｂ）クロラムフェニコール（２，２−ジクロロ−Ｎ−［（αＲ，βＲ）−β−ヒドロキシ−α−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェネチル］アセトアミド）；
（ｃ）ニトロフラゾン（２−［（５−ニトロ−２−フラニル）メチレン］ヒドラジンカルボキサミド）；
（ｄ）Ｅ０９（３−［５−アジリジニル−４，７−ジオキソ−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロプ−β−エン−α−オール）；
（ｅ）ＳＲ−４２３３（３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド）；
（ｆ）ＲＳＵ−１０６９（１−（１−アジリジニル）−３−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−２−プロパノール）；
（ｇ）ＲＢ−６１４５（１−［３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−ニトロイミダゾール）；
（ｈ）ＡＱ４Ｎ（１，４−ビス（［２−（ジメチルアミノ−Ｎ−オキシド）エチル］アミノ）５，８−ジヒドロキシ−アントラセン−９，１０−ジオン）；
（ｉ）ＲＢ９０００３Ｘ

（ｊ）マイトマイシンＣ；
（ｋ）ミトセン；
（ｌ）シクロプロパミトセン；
（ｍ）ダイネマイシンＡ；
（ｎ）下記式の化合物

（式中、各Ｒ^Ａは独立して、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^Ｃを表し、Ｒ^ＣはＣ_１−８アルキル（任意に１以上のフルオロ原子により置換される）またはフェニル（ハロ、ニトロ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１以上の置換基により任意に置換される）を表し、Ｒ^Ｂ１〜Ｒ^Ｂ４は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｄ）Ｒ^Ｅ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｄ）Ｒ^Ｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^Ｆを表すかまたはＲ^Ｂ１はさらにＮＯ_２を表してもよく、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅは独立して、ＨまたはＣ_１−４アルキル（後者の基は、ＯＨ、Ｎ（Ｈ）−Ｃ_１−２アルキル、Ｎ（Ｃ_１−２アルキル）_２、４−モルホリニルおよびＣ（Ｏ）ＯＨから選択される１以上の置換基により任意に置換される）を表すか、またはＲ^ＤおよびＲ^Ｅはこれらが結合しているＮ原子と一緒になって４−モルホリニルを表し、およびＲ^Ｆは、ＨまたはＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３を表す、ただし、Ｒ^Ｂ１がＨ以外である場合、Ｒ^Ｂ２はＨである）の化合物；特に、ＳＮ２３８６２（５−｛Ｎ，Ｎ−ビス［２−クロロエチル］アミン｝−２，４−ジニトロベンズアミド）；（ｏ）下記式の化合物

（式中、Ｒ^Ａは前記定義のとおりであり、Ｘ^１はＮＨ_２を表し、Ｘ^２およびＸ^３はどちらもＨを表すか、−Ｘ^１−Ｘ^２−は−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表し、Ｘ^３はＨを表すか、または−Ｘ^１−Ｘ^３−は−ＮＨ−を表し、Ｘ^２はＨを表すかのいずれかである）の化合物；（ｐ）式

（式中、Ｙは１−アジリジニル（任意に２位でメチルにより置換される）、メトキシ（従って、化合物ミソニダゾールを形成する）またはＮ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ（従って、化合物ＲＢ６１４５を形成する）を表す）の化合物；（ｑ）式

（式中、Ｒは−０−Ｒ’または−ＮＨ−Ｒ’を表し、Ｒ’は

（式中、波線はフラグメントの結合位置を示し、Ｒ^Ａは前記定義のとおりであり、Ｒ”は以下のペプチドラクトン

（式中、波線はフラグメントの結合位置を示す）を表す）を表す）の自壊型プロドラッグ（ｒ）式

のニトロインドリン化合物
（ｓ）アクリジン−ＣＢ１９５４

（ｔ）トレタジカル（５−（アジリジン−１−イル）−２，４−ジニトロベンズアミド）；
（ｕ）抗癌化学療法または疾患治療において使用されるベンゾキノン、ナフトキノンまたはアントラキノンであって、効能がキノン官能基の還元に依存する；
（ｖ）還元的活性化により細胞毒性剤を放出するキノノイド残基を含有する複合プロドラッグ；
（ｗ）プロドラッグ複合体の非細胞毒性プラットフォームとして使用される還元性ベンゾキノン、ナフトキノン、アントラキノンまたはインドロキノンであって、キノンは薬剤放出のトリガー成分として作用する；および
（ｗ）薬剤放出系における還元的活性化後に「自己アルキル化」によりプロドラッグトリガープラットフォームとして使用されるニトロ芳香族またはニトロ複素環式化合物から選択される１以上の化合物、またはその医薬的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項２に記載の方法。
前記還元−活性化プロドラッグがニトロ基の還元により前記対応する活性物質に変換される、請求項２に記載の方法。
前記還元−活性化プロドラッグがトレタジカルである、請求項３または請求項４に記載の方法。
前記式Ｉの化合物がジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）、グリコールアルデヒド、グリセルアルデヒド、エリトロース、キシルロース、エリトルロース、３−ヒドロキシ−２−ブタノンまたはその二量体である、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物がＤＨＡ、エリトルロースまたはその二量体である、請求項６に記載の方法。
前記還元−活性化プロドラッグがトレタジカルであり、前記式Ｉの化合物がＤＨＡ、エリトルロースまたはその二量体である、請求項７に記載の方法。
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドおよび医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
医薬において用いられる５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド。
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドを生成する方法であって、トレタジカルを請求項１、６または７のいずれか一項において定義される前記式Ｉの化合物と接触させることを含む方法。
個体の部位における細胞の望ましくない成長または増殖に対抗するのに使用される５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド。
個体における細胞の望ましくない成長または増殖に対抗するための医薬の製造における５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドの使用。
前記個体における細胞の望ましくない成長または増殖が良性であり、いぼ、乾癬または前癌状態の過形成である、請求項１２に記載の５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド。
前記個体における細胞の望ましくない成長または増殖が悪性である、請求項１２に記載の５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド。
前記細胞の望ましくない成長または増殖が腫瘍である、請求項１５に記載の５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド。
有機ニトロ化合物を対応するヒドロキシルアミンに選択的に還元する方法であって、前記有機ニトロ化合物を請求項１、６または７のいずれか一項において定義される前記式Ｉの化合物と接触させることを含む方法。
請求項１７に記載の方法であって、前記有機ニトロ化合物を前記式Ｉの化合物および塩基と接触させることを含む方法。
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド（または５−（アジリジン−１−イル）−２−ヒドロキシルアミノ−４−ニトロベンズアミド）の調製法であって
（ａ）トレタジカルおよび塩基の混合物を提供し；および
（ｂ）最大で４モル当量の、請求項１、６または７のいずれか一項において定義される前記式Ｉの化合物、または最大で２モル当量の前記式Ｉの化合物の二量体形態を添加することを含む方法。
前記式Ｉの化合物がＤＨＡまたはエリトルロースである、請求項１９に記載の方法。
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドの生成物を、副産物５−（アジリジン−１−イル）−２−ヒドロキシルアミノ−４−ニトロベンズアミド）が生成された場合に、前記副産物から分離する段階をさらに含む、請求項１９または２０に記載の方法。
前記塩基が炭酸塩または重炭酸塩である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドおよび医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、溶液または懸濁液である請求項９に記載の医薬組成物。
前記溶液または前記懸濁液がスプレー可能である、請求項２３に記載の溶液または懸濁液である医薬組成物。
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド、および局所的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、局所用組成物。
前記組成物は、クリーム、ローション又は軟膏である、請求項２５に記載の局所用組成物。
膀胱癌、子宮頸癌、卵巣癌または脳腫瘍の治療に使用される、請求項２３または２４に記載の溶液または懸濁液である医薬組成物。
口、鼻腔、咽喉、咽頭、喉頭、気管または肺の癌の治療に使用される、請求項２４に記載の溶液または懸濁液である医薬組成物。
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドおよび医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む溶液または懸濁液で充填された容器を有する機械的噴霧器。
１以上のプロペラントガス５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミド、および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体を含む溶液または懸濁液を含むエアロゾル装置。
５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドを含む乾燥粉末エアロゾル組成物。
（ｉ）任意にプロペラントガス源を含有する乾燥粉末吸入装置；および
（ｉｉ）１以上の独立した用量の５−（アジリジン−１−イル）−４−ヒドロキシルアミノ−２−ニトロベンズアミドを含む乾燥粉末エアロゾル組成物
を含む治療システム。
皮膚癌、皮膚上の非黒色腫、前立腺癌、悪性黒子、光線性角化症、いぼ、乾癬または腸癌の治療に使用される、請求項２５または２６に記載の局所用組成物。