JP5368803B2 - α−ヒドロキシカルボニル化合物の還元剤としての使用 - Google Patents
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Description
(式中
R1は、H、アリール、HetまたはC1−12アルキルを表し(後者の基は任意に、OH、ハロおよびC1−3アルコキシから選択される1以上の置換基で置換される)、
R2は、HまたはC1−6アルキルを表し(後者の基は任意に、1以上のOH基により置換される)
アリールは、C6−10炭素環式芳香族基であって、ハロ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい基を表し、
Hetは、酸素、窒素および/または硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含有する4員から14員複素環基であって、1、2または3個の環を含むことができ、ハロ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい複素環基を表す)
を有し、
前記化合物が式Ia
(式中、R1およびR2は前記定義のとおりである)
の環状二量体を形成できることを特徴とする。
(1)R1がH以外である;
(2)R1が、Hまたは、特に、1以上のOH基で置換されたC1−2アルキル(例えば、CH2OH)を表す;
(3)R2が、1以上のOH基で置換されたC1−4アルキル(例えば、CH2OHまたはCH(OH)CH2OH)または、特に、Hを表す。
(i)ヨウ素でないか、あるいは第二銅イオンまたはフェリシアン化物を含まない;
(ii)ランタニド元素(例えば、セリウム)または、特に、遷移金属(即ち、IIIA〜IIB族の金属)を含む;および/または
(iii)前記ランタニド元素または遷移金属の配位錯体を含む。
(i)前記定義の式Iの化合物の、還元−活性化プロドラッグを対応する活性物質へ変換するための活性化剤としての使用;および
(i)還元−活性化プロドラッグを還元する方法であって、還元−活性化プロドラッグを前記定義の式Iの化合物と接触させることを含む方法
を提供する。
(a)メトロニダゾール(2−メチル−5−ニトロ−1H−イミダゾール−1−エタノール);
(b)クロラムフェニコール(2,2−ジクロロ−N−[(αR,βR)−β−ヒドロキシ−α−ヒドロキシメチル−4−ニトロフェネチル]アセトアミド);
(c)ニトロフラゾン(2−[(5−ニトロ−2−フラニル)メチレン]ヒドラジンカルボキサミド);
メトロニダゾール、クロラムフェニコールおよびニトロフラゾンは活性化された場合哺乳動物細胞に対して細胞毒性である(Bailey et at(1996))。
(d)E09(3−[5−アジリジニル−4,7−ジオキソ−3−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−2−イル]−プロプ−β−エン−α−オール);
(e)SR−4233(「チラパザミン」、3−アミノ−1,2,4−ベンゾトリアジン−1,4−ジオキシド);
(f)RSU−1069(1−(1−アジリジニル)−3−(2−ニトロ−1−イミダゾリル)−2−プロパノール);
(g)RB−6145(1−[3−(2−ブロモエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−2−ニトロイミダゾール);
(h)AQ4N(1,4−ビス([2−(ジメチルアミノ−N−オキシド)エチル]アミノ)5,8−ジヒドロキシ−アントラセン−9,10−ジオン);
(i)RB90003X
(j)マイトマイシンC;
(k)ミトセン;
(l)シクロプロパミトセン;
(m)ダイネマイシンA;
(n)式
(式中
各RAは独立して、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−OS(O)2RCを表し、
RCはC1−8アルキル(任意に1以上のフルオロ原子により置換される)またはフェニル(ハロ、ニトロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される1以上の置換基により任意に置換される)を表し、
RB1〜RB4は独立して、H、CN、C(O)N(RD)RE、C(S)N(RD)RE、C(O)OH、S(O)2NHRFを表すか
またはRB1はさらにNO2を表し得、
RDおよびREは独立して、HまたはC1−4アルキル(後者の基は、OH、N(H)−C1−2アルキル、N(C1−2アルキル)2、4−モルホリニルおよびC(O)OHから選択される1以上の置換基により任意に置換される)を表すか、
またはRDおよびREはこれらが結合しているN原子と一緒になって4−モルホリニルを表し、および
RFは、HまたはS(O)2CH3を表し、
ただし、RB1がH以外である場合、RB2はHである)の化合物、
例えば、Anlezark et al,1992および1995において開示されている前記式の化合物のいずれか1つ、例えば、SN 23163、SN 23849、SN 23777、SN 23428、SN 23759、SN 24927、SN 24928、SN 24926、SN 25402、SN 25079、SN 24939、SN 24935、SN 25923、SN 25313、SN 23856、SN 25066、SN 23816、SN 25015、SN 24971、SN 25260、SN 25261、SN 25263、SN 25084、SN 25188、SN 25507または、特に、SN 23862(5−{N,N−ビス[2−クロロエチル]アミン}−2,4−ジニトロベンズアミド);
(o)式
(式中
RAは前記定義のとおり(例えば、Cl)であり、
X1はNH2を表し、X2およびX3はどちらもHを表すか、
−X1−X2−は−NH−CH2CH2−を表し、X3はHを表すか、または
−X1−X3−は−NH−を表し、X2はHを表すかのいずれかである)の化合物;
(p)式
(式中
Yは
1−アジリジニル(任意に2位でメチルにより置換される)、
メトキシ(従って、化合物ミソニダゾールを形成する)または
N(H)CH2CH2Br(従って、化合物RB6145を形成する)を表す)の化合物;
(q)式
(式中
Rは−0−R’または−NH−R’を表し、
R’は
(式中、波線はフラグメントの結合位置を示し、
RAは前記定義のとおり(例えば、Cl)であり、
R”は次のペプチドラクトン
(式中、波線はフラグメントの結合位置を示す)
を表す)を表す)の自壊型(self−immolative)プロドラッグ、
例えば、Rが−NH−R’を表すか、またはRが−O−R’を表し、R’が
(式中、RAは前記定義のとおり(例えば、Cl)である)を表す前記式の化合物;
自壊型プロドラッグは、Hu et al,2003;Li et al,2003およびManger et al,1994において記載されている。
(r)式
のニトロインドリン化合物
(s)アクリジン−CB 1954
(t)トレタジカル(5−(アジリジン−1−イル)−2,4−ジニトロベンズアミド);
(u)抗癌化学療法または疾患治療において使用されるベンゾキノン、ナフトキノンまたはアントラキノン(効力はキノン官能基の還元に依存する)、例えば、
式
(式中、各Rは独立して、HまたはNR’C(O)OR”を表し、式中、R’はHまたはC1−4アルキルを表し、R”はC1−4アルキル(例えば、各RはNHC(O)OC2H5を表し、ジアジキノン(「AZQ」)を形成するか、または各RはHを表し、従って2,5−ビス(1−アジリジニル)−1,4−ベンゾキノン(「DZQ」))を表し、
ベンゾキノンマスタード(2−(N,N−ビス[2−クロロエチル]アミノ)−1,4−ベンゾキノン)、
アドリアマイシンまたは
マイトマイシンを形成する)の2,5−ビス(1−アジリジニル)−1,4−ベンゾキノン;
(v)還元的活性化により細胞毒性剤を放出するキノノイド残基を含有する複合プロドラッグ(例えば、WO 99/61409(この文書の開示は参照により組み込まれる)に記載されているとおり)、例えば、式の化合物
(式中、Ralはメチル、N(C1−2アルキル)2を表すか、またはRa2と一緒になって、縮合ピロールまたはフラン環(前記環はメチルおよびヒドロキシメチルから選択される1以上の置換基により任意に置換される)を表し、
Ra2はメチルを表すか、または、Ralと一緒になって、縮合ピロールまたはフラン環(前記環はメチルおよびヒドロキシメチルから選択される1以上の置換基により任意に置換される)を表し、
Ra3は、式
(式中、波線はフラグメントの結合点を表し、
RblはHまたはメチルを表し、
Rb2はN(CH2CH2Cl)2(例えば、3−または4−位において)を表し、および
Rb3はメチル(例えば、4−位で)またはORcl(例えば、3−位で、RclはC1−6アルキル(例えば、n−ブチル)またはC3−6シクロアルキルメチル(例えば、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル)を表す)を表す)の構造フラグメントを表す);
(w)プロドラッグ複合体の非細胞毒性プラットフォームとして使用される還元性ベンゾキノン、ナフトキノン、アントラキノンまたはインドロキノン(ここで、キノンは薬剤放出のトリガー成分として作用する)(例えば、WO 97/23456またはWO 98/35701(この書類の開示は参照により組み込まれる)において記載されているとおり)、例えば、式
(式中、RdlはC1−4アルコキシ、アジリジン−1−イル(1または2個のメチル基により任意に置換される)、−N(H)CH2C(CH3)2OHまたは式
(式中、波線はフラグメントの結合の位置を表す)の構造フラグメントを表し、
Rd5はHまたはメチルを表し、RDは薬剤部分を表し、
Rd2はメチル、−C(O)O(C1−4アルキル)または−OCH2ORe1を表し、
Relは薬剤部分、H、Re2−C(O)ORe3または−C(O)NH2を表し、
Re2およびRe3は独立して、フェニル、ベンジルまたはシクロヘキシルを表し(ここで、後者の3つの基は、ハロ、ニトロ、アシルオキシおよび−SHから選択される1以上の置換基により任意に置換される)
Rd3は、OHにより任意に置換されるC1−3アルキル(例えば、メチル、イソプロピルまたは2−ヒドロキシエチル)またはC3−6シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル)を表し、
Rd4は、H、C1−4アルキル、N(Re4)Re5またはN(Re6)C(O)ORe7を表し、
Re4〜Re6は独立して、HまたはC1−4アルキルを表し、および
Re7は、C1−4アルキルを表す)の化合物、
または式
(式中、RflおよびRf2は独立して、H、C1−4アルキルを表すか、またはRflおよびRf2は一緒になって、縮合ベンゼン環(前記環は、メチルおよびメトキシから選択される1以上の置換基により任意に置換される)を表し、および
Rd1およびRd4は前記定義のとおりである)の化合物;および
(w)薬剤放出系における還元的活性化後に「自己アルキル化」によりプロドラッグトリガープラットフォームとして使用されるニトロ芳香族またはニトロ複素環式化合物(例えば、WO 00/10611(この文書の開示は参照により組み込まれる)において記載されているとおり)、例えば、式
(式中、Arは芳香族(例えば、フェニル、ナフチルまたはアントラセニル)環またはヘテロ芳香族(例えば、ピロリル、イミダゾリル、(ベンゾ)フラニル、(ベンゾ)チエニル、(ベンズ)オキサゾリル、(ベンゾ)チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリルまたは(イソ)キノリニル)環であって、前記環は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OH、ハロ、N(Re4)Re5およびC(O)ORe6(式中、Re4〜Re6は前記定義のとおりである)から選択される1以上の置換基により任意に置換される)を表し、
Rgは式
(式中、波線はフラグメントの結合位置を表し、各Rd5およびRDは独立して、それぞれの場合、前記定義のとおりである)の構造フラグメントを表す)の化合物、
またはその医薬的に許容される塩および/または溶媒和物(例えば、前記(a)から(t)で定義された化合物)を含む。
(a)前記定義の還元−活性化プロドラッグ;および
(b)前記定義の式Iの化合物
を含む組成物を提供する。
(a)還元−活性化プロドラッグ(例えば、トレタジカル)の、前記成分を含有する組成物中の濃度は0.5から5%w/w(例えば、0.5から1%w/w)の組成物(例えば、組成物1グラムあたり5から10mg)の範囲である;および
(b)式Iの化合物(例えば、DHA)の、前記成分を含有する組成物中の濃度は2.5から10%w/w(例えば、5から10%w/w)の組成物(例えば、組成物1グラムあたり50から100mg)の範囲
であるのが好ましい。
(a)トレタジカルおよび塩基の混合物を提供し;および
(b)最大で4モル当量の式Iの化合物(あるいは、最大で2モル当量の二量体形態の式Iの化合物(即ち、式Iaの化合物))を添加すること
を含む。
(i)前記定義の抗増殖剤の還元−活性化プロドラッグおよび前記定義の式Iの化合物との組み合わせの、個体における細胞の望ましくない成長または増殖に対抗するための医薬の製造における使用;および
(ii)5−(アジリジン−1−イル)−4−ヒドロキシルアミノ−2−ニトロベンズアミドの、個体における細胞の望ましくない成長または増殖に対抗するための医薬の製造における使用
を提供する。
(i)抗増殖剤の還元的活性化プロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩および/または溶媒和物、および式Iの化合物を含む併用製品;または
(ii)有効量の5−(アジリジン−1−イル)−4−ヒドロキシルアミノ−2−ニトロベンズアミド
を投与することを含む。
(a)(I)抗増殖剤の還元−活性化プロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩および/または溶媒和物、
(II)前記定義の式Iの化合物および、任意に
(III)医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体
を含む組成物;または
(b)(I)抗増殖剤の還元−活性化プロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩および/または溶媒和物を含有する第一部分、および
(II)前記定義の式Iの化合物を含有する第二の部分
を含むキットを投与することを含む。
(a)抗増殖剤の還元−活性化プロドラッグ(例えば、RSU−1069、マイトマイシンCまたは、特に、トレタジカルまたはE09)、式Iの化合物(例えば、DHA)および局所的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体(例えば、ローション、クリームまたは軟膏基剤)を含む局所組成物(例えば、クリーム、ローションまたは軟膏);
(b)抗増殖剤の還元−活性化プロドラッグ(例えば、RSU−1069、マイトマイシンCまたは、特に、トレタジカルまたはE09)、式Iの化合物(例えば、DHA)および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含むペレットまたは類似の固体送達ビヒクル;および
(c)抗増殖剤の還元−活性化プロドラッグ(例えば、RSU−1069、マイトマイシンCまたは、特に、トレタジカルまたはE09)、式Iの化合物(例えば、DHA)および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体(例えば、無菌溶媒系、例えば、無菌水性溶媒系)を含む溶液または懸濁液
を含むことが言及される。
(i)5−(アジリジン−1−イル)−4−ヒドロキシルアミノ−2−ニトロベンズアミドおよび局所的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体(例えば、ローション、クリームまたは軟膏基剤)を含む局所組成物(例えば、クリーム、ローションまたは軟膏);および
(ii)5−(アジリジン−1−イル)−4−ヒドロキシルアミノ−2−ニトロベンズアミドおよび医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体(例えば、無菌溶媒系、例えば、無菌水性溶媒系)を含む溶液または懸濁液
などの特定の医薬形態をとることもできる。
(A)抗増殖剤の還元−活性化プロドラッグ、前記定義の式Iの化合物、および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体;または
(B)5−(アジリジン−1−イル)−4−ヒドロキシルアミノ−2−ニトロベンズアミドおよび医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体
を含むスプレー可能な溶液または懸濁液に関する。
(A)抗増殖剤の還元−活性化プロドラッグ、前記定義の式Iの化合物、および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体;または
(B)5−(アジリジン−1−イル)−4−ヒドロキシルアミノ−2−ニトロベンズアミドおよび医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体
を含む溶液または懸濁液を投与することを含む。
(a)抗増殖剤の還元−活性化プロドラッグ、前記定義の式Iの化合物、および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体、あるいは
5−(アジリジン−1−イル)−4−ヒドロキシルアミノ−2−ニトロベンズアミドおよび医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む溶液または懸濁液を充填された容器を有する機械的噴霧器;および
(b)1以上のプロペラントガスおよび
抗増殖剤の還元−活性化プロドラッグ、前記定義の式Iの化合物、および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体、または
5−(アジリジン−1−イル)−4−ヒドロキシルアミノ−2−ニトロベンズアミド
および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む溶液または懸濁液を含むエアロゾル装置に関する。
(i)任意にプロペラントガス源を含有する乾燥粉末吸入装置;および
(ii)5−(アジリジン−1−イル)−4−ヒドロキシルアミノ−2−ニトロベンズアミドを含む1以上の別個の用量の乾燥粉末エアロゾル組成物
を含む治療システムが提供される。
(1)E09(3−[5−アジリジニル−4,7−ジオキソ−3−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−2−イル]−プロプ−β−エン−α−オール);
(2)RSU−1069(1−(1−アジリジニル)−3−(2−ニトロ−1−イミダゾリル)−2−プロパノール);
(3)RB−6145(1−[3−(2−ブロモエチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−2−ニトロイミダゾール);
(4)マイトマイシンC;
(5)式
(式中
各RAは独立して、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−OS(O)2RCを表し、
RCはC1−8アルキル(任意に1以上のフルオロ原子により置換される)またはフェニル(ハロ、ニトロ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される1以上の置換基により任意に置換される)、
RB1〜RB4は独立して、H、CN、C(O)N(RD)RE、C(S)N(RD)RE、C(O)OH、S(O)2NHRFを表すか
またはRB1はさらにNO2を表し得、
RDおよびREは独立して、HまたはC1−4アルキル(後者の基は、OH、N(H)−C1−2アルキル、N(C1−2アルキル)2、4−モルホリニルおよびC(O)OHから選択される1以上の置換基により任意に置換される)を表すか、
またはRDおよびREはこれらが結合しているN原子と一緒になって4−モルホリニルを表し、および
RFは、HまたはS(O)2CH3を表し、
ただし、RB1がH以外である場合、RB2はHである)の化合物、
例えば、Anlezark et al,1992および1995において開示されている前記式の化合物のいずれか1つ、例えば、SN 23163、SN 23849、SN 23777、SN 23428、SN 23759、SN 24927、SN 24928、SN 24926、SN 25402、SN 25079、SN 24939、SN 24935、SN 25923、SN 25313、SN 23856、SN 25066、SN 23816、SN 25015、SN 24971、SN 25260、SN 25261、SN 25263、SN 25084、SN 25188、SN 25507または、特に、SN 23862(5−{N,N−ビス[2−クロロエチル]アミン}−2,4−ジニトロベンズアミド);
(6)式
(式中
RAは前記定義のとおり(例えば、Cl)であり、
X1はNH2を表し、X2およびX3はどちらもHを表すか、
−X1−X2−は−NH−CH2CH2−を表し、X3はHを表すか、または
−X1−X3−は−NH−を表し、X2はHを表すかのいずれかである)の化合物;
(7)式
(式中Yは
1−アジリジニル(任意に2位でメチルにより置換される)、
メトキシまたは
N(H)CH2CH2Brを表す)の化合物;
(8)式
(式中
Rは−0−R’または−NH−R’を表し、
R’は
(式中、波線はフラグメントの結合位置を示し、
RAは前記定義のとおり(例えば、Cl)である)を表す)の自壊型プロドラッグ、
(9)アクリジン−CB 1954
(10)トレタジカル(5−(アジリジン−1−イル)−2,4−ジニトロベンズアミド)
などの化合物またはその医薬的に許容される塩および/または溶媒和物などへの言及を含む。
140mM NaClを含有する10mMリン酸塩緩衝液(pH7.5)中、体積(1mL、2x105細胞/mL)のV79細胞を37℃でインキュベートし、次に試薬(前記のとおり、要求された濃度で)を添加した(対照実験を除く)。2時間のインキュベーション後、細胞を遠心分離により収穫し、連続して希釈し(4x10倍)、細胞を成長培地中にプレートし、1週間加湿5%CO2雰囲気中で成長後にそのコロニー形成能力について分析した。
トレタジカルから活性4−ヒドロキシルアミノ誘導体を生成するための報告された化学的方法は、有機溶媒中厳しい還元条件を使用し、収率は30%より低い(Knox et al,1993;Knox et al,1988)。本発明者は、ジヒドロキシアセトン(DHA)がトレタジカルを水性溶液中、弱アルカリ性条件下で、必要とされるヒドロキシルアミンに還元できることを見出した。pH9で、収率は>85%であり、検出されるトレタジカル還元の唯一の他の生成物は、5−(アジリジン−1−イル)−2−ヒドロキシルアミノ−4−ニトロベンズアミドである。
タイトル21――食品および医薬
第I章――食品および医薬投与、保健社会福祉省
第73部――承認から除外される着色添加剤のリスト−目次
Subpart C――化粧品
Sec.73.2150 ジヒドロキシアセトン参照。
AおよびBと表示される2種のクリームを調製した。使用するために、これらを等量で混合する。クリームAは、E45基剤(白色軟パラフィンBP 14.5%w/w、軽質流動パラフィンPh Eur 12.6%w/w、低刺激性無水ラノリン(Medilan)1.0%w/w,Crookes Healthcare Ltd,Nottingham,UK)(1gあたり10mgトレタジカル、10mg NaHCO3および90mg Na2CO3を含有)からなる。クリームBは、E45と1gあたり100mg DHA二量体を含有する。2成分AおよびBを混合すると、淡黄色クリームが生成した。これは次に数時間にわたって褐色に変色し、約24時間色が濃くなり続けた。200μgのクリームを1mLの水中に激しく撹拌しながら懸濁すると、pH試験紙により示されるように、pH約10の溶液が得られた。前記量の10%の緩衝塩を含有するクリームでの予備実験により、同じ初期pHの溶液を得た。しかしながら、4時間後、前記のように調製された溶液は中性であり、クリームはそれ以上濃くならなかった。このことは、初期緩衝液濃度を変えることにより、反応の期間および範囲の両方を制御できることを示唆する。
前記処方されたクリームを混合し、約0.1gを、健常なヒトボランティアの指にあるいぼ(成長、ドーム型 高さ1.5mm)に適用し、絆創膏で覆った。適用されたクリームから初期温覚が報告された。約4時間後、絆創膏を除去し、いぼは剥がれ落ち、深さ〜1mmのくぼみが残されたことが判明した。直接取り巻く組織は黄色に着色した。これは数日にわたって徐々に白色に変わり、6週間後にいぼの再成長は報告されなかった。悪影響は見られないか、または報告されなかった。
膀胱化学療法点滴注入、または膀胱内化学療法は、表在性膀胱癌を有する人に、癌細胞に対抗する薬物で膀胱を満たすことにより投与される。表在性膀胱癌は癌の初期形態であるが、多くは初期除去の後に再発する。しかしながら、薬物を膀胱壁と直接接触させる治療を用いることにより、再発の予防または再発までの時間の延長が十分可能であり得る。膀胱内化学療法は簡単な処置である。カテーテルを尿道から膀胱中へ挿入する。重炭酸塩緩衝液(pH9)中トレタジカルを2〜3分にわたって注入し、続いて水中DHAを同様の時間にわたって注入する。カテーテルを除去し、2時間後、薬物を排尿により除去する。
分析:HPLC
分析混合物は、試験化合物(100μM)およびDHA(10mM)を最終反応体積1mLのリン酸ナトリウム緩衝液(必要とされるpH)中に含有していた。反応はDHAの添加により開始され、混合物を37℃でインキュベートした。アリコート(10μL)を20分ごとに採取し、Partisphere 5 Cl8(4.2 x 150mm)カラム(Whatman,Maidstone,Kent,U.K.)上HPLC(水中アセトニトリルの勾配(10分にわたって1〜95%)で、2.0mL/分で溶出)により直ちに分析した。溶離液を、光ダイオードアレイUV−VIS検出器を用いて吸光度について連続してモニターした。薬剤の濃度を各サンプルにおいて外部標準と対応するピーク面積を参照することにより決定し、PDAスキャンにより決定される適切な波長での吸光度により定量した。初期比率を曲線適合により計算した(FigPソフトウェア)。
サンプルを実施例5において記載されたようにして分析した。
試験化合物の10μLアリコート(水中100mMの濃度)を200μMのNADP+水溶液(約990μL)に添加し、pH10(1mM NaHCO3緩衝液)に緩衝した。分析溶液中試験化合物の最終濃度は1mMであった。次に2分にわたって、分光光度計で350nMでの吸光度の増加を測定することにより、NADP+の還元をモニターした。初期比率をA350/分における変化として記録した。
注
1.溶液中モノマーを形成すると考えられる。
2.工業銘柄(>90%)を使用。350nmでの吸光度におけるいくらかの増加の前に約60秒のラグが観察される。
3.モノマーについて計算された濃度。
4.立体異性体の混合物。反応混合物に対して1mM EDTAの添加後に比率に対する影響は観察されない。
5.わずか〜50%の純度。350nmでの吸光度におけるいくらかの増加前に約90秒のラグが観察される。
グリセロール;
グリオキサール;
D−グルコース;
無水ジグリコール酸;
(±)−テトラヒドロフルフリルアルコール;
1,4−ジオキサン−2,3−ジオール;および
2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン。
100μLの100mMの水中試験化合物(式Iの化合物)をトレタジカル(100μM)の0.1M重炭酸ナトリウム緩衝液(pH9またはpH10)の混合物に添加することにより分析を開始し、1mLの最終体積を得た。混合物を37℃でインキュベートし、アリコート(10μL)を6分ごとに採取し、HPLC[Partisil 10 SCX(4.2 x 150 mm)(Whatman,Maidstone,Kent,U.K.)(0.13Mリン酸ナトリウム(pH5)で1.5mL/ 分で定組成溶離)により直ちに分析した。トレタジカルの濃度をそれぞれのサンプルにおいて、外部標準と対応するピーク面積を参照することにより決定し、325nmでの吸光度により定量化した。初期比率を曲線適合により計算した(FigP,Biosoft,Cambridge,U.K.)。還元生成物を真正標準に対する保持時間により同定した。
グリセロール;
グリオキサール;
D−グルコース;
無水ジグリコール酸;
(±)−テトラヒドロフルフリルアルコール;
2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン;
4−ヒドロキシ−2−ブタノン;
ジクロロアセトン;
1,4−ジオキサン−2,3−ジオール;および
ジクロロアセチルクロリド。
5−(アジリジン−1−イル)−2,4−ジニトロベンズアミド(「CB 1954」、1.00g、3.97ミリモル)のメタノール(‘AnalaR’−grade、40mL)中溶液を過剰の粉末無水K2CO3(10.0g、72ミリモル;約18当量)で処理し、混合物を撹拌しながら60℃に加熱した。懸濁液をN2ブランケット流雰囲気下、60℃で撹拌した。1,3−ジヒドロキシアセトン(1.50g DHA二量体として、8.33ミリモル;2.1モル当量)のメタノール(‘AnalaR’−grade、40mL)中溶液であって、あらかじめN2ガスをフラッシュすることにより脱気されたものを次に15分間で反応混合物に急速に撹拌しながら、温度を60℃に維持しつつ添加した。淡黄橙色から褐色への変色を伴う急速な反応が観察される。薄層クロマトグラフィー(TLC;Merckシリカゲル60 GF254アルミニウムシート上、9:1v/v CH2Cl2:MeOH)はCB 1954出発物質の定量的除去(Rf0.73)ならびにRf0.53およびRf0.47の2つの極性生成物の形成を示した。2つの生成物は、真正5−(アジリジン−1−イル)−2−ヒドロキシルアミノ−4−ニトロベンズアミドおよび5−(アジリジン−1−イル)−4−ヒドロキシルアミノ−2−ニトロベンズアミドサンプル(公開された方法により調製)とそれぞれ同じTLC挙動を示した[Knox,R.J.,Friedlos,F.,Jarman,M.,Roberts,J.J.Biochemical Pharmacology 37,4661−4669(1988);Knox,R.J.,Friedlos,F.,Biggs,P.J.,Flitter,W.D.Gaskell,M.,Goddard,P.,Davies,L.,Jarman,M.Biochemical Pharmacology 46,797−803(1993)]。
注:
(1)好ましい反応溶媒はメタノールである。1,3−ジヒドロキシアセトン(DHA)二量体は多くの一般的な溶媒、例えば、アセトンおよび高級アルコール中で限定された溶解度を有する。
(2)反応は60℃でほとんど瞬間的であるが、さらに低い温度ではゆっくりである。さらに高い温度の反応系の使用は、相対生成物収率に対して悪影響を及ぼし得る。
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本明細書において記載される全ての文献は参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (18)
- トレタジカル(5−(アジリジン−1−イル)−2,4−ジニトロベンズアミド)を対応するヒドロキシルアミンに選択的に還元する方法であって、当該方法は、前記トレタジカルを、式Iの化合物、式Iaの二量体、3−ヒドロキシ−2−ブタノン又は3−ヒドロキシ−2−ブタノンの二量体のうちの少なくともいずれか一と接触させることを含み、
前記式Iの化合物が構造
を有し、
前記還元は、周囲温度から70℃の間で行われるとともに、
(a)pHが7から11の間で作用され、かつ
(b)アミン、窒素系複素環、炭酸塩、又は重炭酸塩である塩基の存在下で行われる、
ことを特徴とする、方法。 - 前記式Iの化合物がジヒドロキシアセトン(DHA)、グリコールアルデヒド、グリセルアルデヒド、エリトロース、キシルロース、エリトルロース、3−ヒドロキシ−2−ブタノンまたはその二量体である、請求項1に記載の方法。
- 前記式Iの化合物がDHA、エリトルロースまたはその二量体である、請求項2に記載の方法。
- 前記トレタジカルと塩基との混合物に、前記式Iの化合物、式Iaの二量体、3−ヒドロキシ−2−ブタノン、又は3−ヒドロキシ−2−ブタノンの二量体のうちの少なくともいずれか一を加えることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記トレタジカルの選択的還元は、最大5重量%の水を含む溶媒系内で行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記トレタジカルの選択的還元は、最大1重量%の水を含む溶媒系内で行われることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 5−(アジリジン−1−イル)−4−ヒドロキシルアミノ−2−ニトロベンズアミドを生成する方法であって、トレタジカルを、周囲温度から70℃の温度において、請求項1、2または3のいずれか一項において定義される前記式Iの化合物、式Iaの二量体、3−ヒドロキシ−2−ブタノン、又は3−ヒドロキシ−2−ブタノンの二量体のうちの少なくともいずれか一と接触させることを含む方法。
- トレタジカル、またはその医薬的に許容される塩および/または溶媒和と、
塩基と、
式Iの化合物、式Iaの二量体、3−ヒドロキシ−2−ブタノン又は3−ヒドロキシ−2−ブタノンの二量体のうちの少なくともいずれか一と、を含み、
前記式Iの化合物及び式Iaの二量体は請求項1、2、3のいずれか一に記載するものである、併用製品。 - 前記併用製品は、
(I)トレタジカル、またはその医薬的に許容される塩および/または溶媒和物、
(II)式Iの化合物、式Iaの二量体、3−ヒドロキシ−2−ブタノン又は3−ヒドロキシ−2−ブタノンの二量体のうちの少なくともいずれか一であって、前記式Iの化合物及び式Iaの二量体は請求項1、2、3のいずれか一に記載するものであり、および、任意に
(III)医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体、
を含む組成物である、請求項8に記載の併用製品。 - 前記併用製品は、
(I)トレタジカル、またはその医薬的に許容される塩および/または溶媒和物を含有する第一部分、および
(II)式Iの化合物、式Iaの二量体、3−ヒドロキシ−2−ブタノン又は3−ヒドロキシ−2−ブタノンの二量体のうちの少なくともいずれか一であって、前記式Iの化合物及び式Iaの二量体は請求項1、2、3のいずれか一に記載するものを含有する第二の部分、
を含むキットである、請求項8に記載の併用製品。 - 個体の細胞の望ましくない成長又は増殖を抑制するための薬剤を製造するための、請求項8〜10のいずれか一に記載の併用製品の使用。
- 前記細胞の望ましくない成長又は増殖は良性である、請求項11に記載の使用。
- 前記細胞の望ましくない成長又は増殖は悪性である、請求項11に記載の使用。
- 前記組成物は、
トレタジカル、
式Iの化合物、式Iaの二量体、3−ヒドロキシ−2−ブタノン又は3−ヒドロキシ−2−ブタノンの二量体のうちの少なくともいずれか一であって、前記式Iの化合物及び式Iaの二量体は請求項1、2、3のいずれか一に記載するもの、及び
局所的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体、
を含む局所組成物である、請求項9に記載の組成物。 - 前記組成物は、
トレタジカル、
塩基、
式Iの化合物、式Iaの二量体、3−ヒドロキシ−2−ブタノン又は3−ヒドロキシ−2−ブタノンの二量体のうちの少なくともいずれか一であって、前記式Iの化合物及び式Iaの二量体は請求項1、2、3のいずれか一に記載するもの、及び
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体、
を含む溶液又は懸濁液である、請求項9に記載の組成物。 - 前記併用製品は請求項15に記載の溶液又は懸濁液であり、
前記溶液又は懸濁液はスプレーにより投与され、
前記細胞の望ましくない成長又は増殖は口、鼻腔、咽喉、咽頭、喉頭、気管または肺の癌である、請求項11に記載の使用。 - 請求項15に記載の溶液又は懸濁液を充填された容器を有する機械的噴霧器。
- 1以上のプロペラントガス、
トレタジカル、
塩基、
式Iの化合物、式Iaの二量体、3−ヒドロキシ−2−ブタノン又は3−ヒドロキシ−2−ブタノンの二量体のうちの少なくともいずれか一であって、前記式Iの化合物及び式Iaの二量体は請求項1、2、3のいずれか一に記載するもの、及び
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体、
を含む溶液又は懸濁液を含むエアロゾル装置。
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