MX2008008616A

MX2008008616A - Uso de compuestos de alfa-hidroxi carbonilo como agentes reductores.

Info

Publication number: MX2008008616A
Application number: MX2008008616A
Authority: MX
Inventors: Richard John Knox
Original assignee: Morvus Technology Ltd
Priority date: 2005-12-29
Filing date: 2006-12-29
Publication date: 2008-11-27
Also published as: JP5368803B2; CN103315995A; JP2013116904A; ES2399288T3; NO20082852L; CN104188943A; ES2623857T3; EP2258430B1; EP1951213A1; US20100104515A1; IL192507A0; US20180140575A1; CA2635388C; RU2008131054A; CN107080746A; GB0526552D0; NZ569483A; CN104188943B; US10398676B2; WO2007074344A8

Abstract

Se proporciona el uso de agentes de reducción de compuestos de alfa-hidroxi carbonilo que son capaces de formar dímeros cíclicos; también se proporcionan métodos de reducción correspondientes de compuestos reductibles, particularmente de profármacos activados por reducción; ejemplos de los compuestos de alfa-hidroxi carbonilo que se utilizan son dihidroxiacetona, glicolaldehído, gliceraldhído, eritrosa, xilulosa, eritrulosa, o 3-hidroxi-2-butanona.

Description

USO DE COMPUESTOS DE ALFA-HIPROX1 CARBONILO COMO AGENTES REDUCTORES MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere al uso de ciertos compuestos como agentes reductores. En particular, se refiere al uso de aquellos compuestos para reducir un profármaco activado por reducción, que produce sustancias activas que se pueden usar para combatir enfermedad. La sustancia activa, en particular, puede ser un agente entrelazador de ADN, que se puede utilizar para combatir crecimiento o proliferación celular no deseable. La lista o discusión de un documento anteriormente publicado en esta especificación no necesariamente se debe tomar como un reconocimiento de que el documento es parte de la técnica más avanzada o es conocimiento general común. Los compuestos de alfa-hidroxicarbonilo, aunque son moléculas capaces de ser oxidadas, no se reconoce que sean útiles como agentes reductores bajo condiciones de alcalinidad baja (pH <1 1). Ciertos compuestos de alfa-hidroxicarbonilo (aciloinas) se mencionan en los documentos US 5,831 ,097 y EP 0 364 752 como siendo útiles como agentes reductores en la industria de colorantes. Sin embargo, las condiciones especificadas en el documento EP 0 364 752 requieren un pH mínimo de 13 para la obtención del efecto reductor. De manera similar, el documento US 4,950,306 describe que ciertos compuestos (incluyendo compuestos de alfa-hidroxicarbonilo) se pueden usar como agentes reductores en un procedimiento de tinción, pero solo si se añade suficiente álcali al medio de reacción para establecer un pH de por lo menos 1 1 . Además, aunque otros documentos (v.gr., US 3,208,999 y Textil- Praxis 20(1 1 ), 916-20 (1965)) mencionan el uso de ciertos compuestos de alfa-hidroxicarbonilo (v.gr., monohidroxiacetona y dihidroxiacetona) como siendo útiles como agentes reductores para ciertos compuestos (almidones cianoetilados y colorantes de tina), las condiciones de reacción mencionadas en estos documentos son altamente alcalinas (es decir, que requieren el uso de cantidades significativas de soluciones concentradas ya sea de hidróxido de amonio o sodio, dando por resultado valores de pH de reacción por arriba de 13). Además, ninguno de los documentos mencionados describe (en relación con reducciones que utilizan compuestos de alfa-hidroxicarbonilo) el uso de sistemas de solvente que comprenden más de 10% en peso de un solvente orgánico. El inventor ahora ha descubierto inesperadamente que ciertos compuestos de alfa-hidroxicarbonilo poseen capacidad reductora útil a valores de pH relativamente bajos, y por lo tanto se pueden utilizar bajo condiciones ligeras (y/o en presencia de cantidades sustanciales de solventes no acuosos (orgánicos)) para reducir varias porciones, incluyendo una amplia gama de compuestos orgánicos.

Por lo tanto, un primer aspecto de la invención provee el uso de un compuesto de la fórmula I como un agente para reducir un grupo reducible en un compuesto orgánico que contiene uno o más de dichos grupos, en donde el compuesto de la fórmula I tiene la estructura. en donde R1 representa H, arilo, Het o alquilo de Ci-12) este último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halógeno y alcoxi de Ci-3, R2 representa H o alquilo de Ci-6, este último es opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, arilo representa un grupo aromático carbocíclico de C-6-??. dicho grupo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-6 y alcoxi de Ci-6, Het representa un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, dicho grupo heterocíclico puede comprender uno, dos o tres anillos y puede ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1.6 y alcoxi de C-i-6, dicho compuesto se caracteriza porque es capaz de formar un dímero cíclico de la fórmula la en donde R1 y R2 son como se definió antes A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquilo y grupos alcoxi como se define aquí pueden ser de cadena recta o, cuando hay un número suficiente (es decir, un número mínimo de tres) de átomos de carbono, puede ser de cadena ramificada y/o cíclico. Además, cuando hay un número suficiente (un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, tales como grupos de alquilo y alcoxi también pueden ser parte cíclicos/acíclicos. Dichos grupos alquilo y alcoxi también pueden ser saturados o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, puede ser insaturado y/o interrumpido por uno o más de átomos de oxígeno y/o azufre. A menos que se especifique otra cosa, los grupos alquilo y alcoxi también pueden ser sustituidos por uno o más átomos de halógeno y especialmente flúoro. Ejemplos de cualesquiera grupos que se pueden mencionar incluyen fenilo, naftilo y similares. Los grupos heterocíclicos (Het) pueden ser completamente saturados, parcialmente insaturados, totalmente aromáticos o parcialmente aromáticos en carácter. Los valores de grupos heterocíclicos (Het) que se pueden mencionar incluyen 1 -azabiciclo[2.2.2]octanilo, bencimidazolilo, benzo[c]isoxazolidinilo, bencisoxazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepanilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzomorfolinilo, 2,1 ,3-benzoxadiazolilo, benzoxazolidinilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzo[e]pirimidina, 2,1 ,3-benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, cromanilo, cromenilo, cnnolinilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[fc>]f uranilo, 1 ,3-dihidrobenzo-[c]f uranilo, 1 ,3-dihidro-2, 1 -bencisoxazolilo 2,3-dihidropirrolo[2,3-/?]piridinilo, dioxanilo, furanilo, hexahidropirimidinilo, hidantoinilo, imidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,3-fc>]tiazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, maleimido, morfolinilo, nafto[1 ,2-fc>]furanilo, oxadiazolilo, 1 ,2- o 1 ,3-oxazinanilo, oxazolilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolo[2,3-£?]piridinilo, pirrolo[5,1 -t»]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzopirazolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-benzo[e]pirimidina, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 3,4,5,6-tetrahidro-piridinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tieno[5,1 -c]piridinilo, tiocromanilo, triazolilo, 1 ,3,4-triazolo[2,3-b]pirimidinilo, xantenilo y similares. Los sustituyentes en los grupos heterocíclicos (Het), en donde es apropiado, se pueden localizar en cualquier átomo en el sistema de anillo incluyendo un heteroátomo. El punto de unión de grupos heterocíclicos (Het) puede ser mediante cualquier átomo en el sistema de anillo incluyendo (en donde es apropiado) un heteroátomo, o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que pueda estar presente como parte del sistema de anillo. El término "halógeno", cuando se usa aquí, incluye flúoro, cloro, bromo y yodo. Los compuestos de la fórmula I que se pueden mencionar (en relación con todos los aspectos de la invención) incluyen aquellos en los cuales: (1 ) R1 es distinto de H; (2) R1 representa H o, particularmente alquilo de Ci-2 sustituido por uno o más grupos OH (v.gr., CH2OH); (3) R2 representa alquilo de d-4 sustituido por uno o más grupos OH (v.gr., CH2OH o CH(OH)CH2OH) o, particularmente, H. Además, compuestos específicos de la fórmula I que se pueden mencionar (en relación con todos los aspectos de la invención) incluyen dihidroxiacetona (DHA, alternativamente nombrado como 1 ,3-dihidroxi-2-propanona), glicolaldehído, gliceraldehído, eritrosa, xilulosa, y dímeros de los mismos. Otros compuestos específicos de la fórmula I que se pueden mencionar incluyen eritrulosa y 3-hidroxi-2-butanona. En una modalidad particular de la invención (todos los aspectos de la misma), los compuestos de la fórmula I es DHA o un dímero del mismo. Para evitar dudas, debido a que los compuestos de la fórmula I pueden existir tanto en forma dimérica como monomérica, las referencias aquí a compuestos de la fórmula I incluyen referencias a aquellos compuestos en cualquier forma (a menos que el contexto indique lo contrario). Además, la capacidad de los compuestos de la fórmula I para existir en forma de un dimero cíclico de la fórmula la es inherente a la estructura de esos compuestos. Por lo tanto, las referencias aquí a compuestos genéricamente o específicamente definidos de la fórmula I, todos los cuales son capaces de formar un dimero cíclico de la fórmula la, incluye referencias a aquellos compuestos (genéricamente o específicamente definidos) tales como (es decir, sin el rasgo característico anteriormente descrito en relación con la formación de un dimero cíclico). Ya sea que un compuesto de la fórmula I sea o no capaz de formar un dimero cíclico de la fórmula la se puede determinar, por ejemplo, estudiando el grado de propensión del compuesto aislado para formar dicho dimero cíclico ya sea en estado sólido o solución (v.gr., solución acuosa o solución orgánica). Un aspecto alternativo de la invención provee el uso de un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, como un agente para reducir un compuesto inorgánico reducible. En una modalidad de este aspecto de la invención, el compuesto inorgánico no es yodo o no comprende iones cúpricos o cianuro férrico. El compuesto inorgánico en modalidades particulares, puede comprender un lantánido (v.gr., cerio) o, particularmente, un metal de transición (es decir, un metal del grupo 111 A a IIB). El compuesto inorgánico puede comprender un complejo de coordinación de dicho lantánido o metal de transición. Los metales de transición que se pueden mencionar incluyen aquellos en los grupos del cobalto y níquel (es decir, metales que tienen configuraciones electrónicas d9 o d10 en el estado neutro), tales como cobalto o platino. El metal puede estar (en un complejo de coordinación o de otra manera) en un estado de oxidación que es mayor que otro estado de oxidación estable para ese metal. Por ejemplo, para el cobalto el estado de oxidación III puede ser reducido al estado de oxidación II; para el platino el estado de oxidación IV puede ser reducido al estado de oxidación II. En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, el metal de transición es distinto al hierro o cobre. En una modalidad particular del primer aspecto de la invención, el uso del compuesto de la fórmula I como un agente para reducir un grupo reducible en un compuesto orgánico comprende el uso de dicho compuesto como un agente reductor para un compuesto distinto a una enzima. En otra modalidad del primer aspecto de la invención, la reducción del compuesto reducible tiene lugar en un sistema de solvente no acuoso. Cuando se usa aquí, el término "sistema de solvente no acuoso" incluye referencias a hidrocarburos clorados (tales como diclorometano), hidrocarburos (v.gr., hexano), hidrocarburos aromáticos (v.gr., tolueno o xileno), solventes apróticos polares (v.gr., A/,A/-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo o A/-metilpirrolidinona), acetonitrilo, ésteres (v.gr., acetato de etilo) o, particularmente alcoholes alquílicos inferiores (Ci-4) (tales como isopropanol, etanol o metanol). El término "sistema solvente no acuoso" también incluye referencias a mezclas de dichos solventes. Se ha encontrado que la reducción por compuestos de la fórmula I puede ser promovida por la adición de base. Por lo tanto, una modalidad particular de este primer aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula 1, como se definió anteriormente, y base para reducir un grupo reducible en un compuesto orgánico que contiene uno o más de dichos grupos. En esta modalidad, la base puede ser orgánica o inorgánica. Por ejemplo, la base puede ser una amina (v.gr., una amina primaria, secundaria o particularmente terciaria, tal como trietilamina, trimetilamina o dietilisopropilamina), un heterociblo con base de nitrógeno (v.gr., N-metilmorfolina o piridina), un alcóxido (v.gr., un alcóxido de metal alcalino, tal como etóxido de sodio), una sal de hidróxido (v.gr., un hidróxido de amonio o metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o potasio) o particularmente una sal de carbonato o bicarbonato (v.gr., un carbonato o bicarbonato de metal alcalinotérreo o particularmente de metal alcalino). La cantidad de base utilizada puede variar, dependiendo de factores tales como el compuesto particular de la fórmula I seleccionado, la identidad de compuesto que ha de ser reducido, la velocidad de reacción que se desea, etc. Sin embargo, en ciertas modalidades del primer aspecto de la invención, la cantidad de base utilizada puede ser, por ejemplo, cuatro (v.gr., tres, dos o uno) o menos equivalentes en relación con el compuesto de la fórmula I, tal como una cantidad catalítica de base (v.gr., 0.1 equivalentes o menos). A/,A/-dimetilformamida. Alternativamente, la base puede proveer la mezcla de reacción con cierto nivel de pH. Por lo tanto, en otras modalidades del primer aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula I se usa como un agente reductor que efectúa la reducción a un pH (v.gr., en solución acuosa) de entre 7 y 1 1 (v.gr., un pH de 7.1 (tal como 7.2, 7.3, 7.4 ó 7.5) a 10.9 (tal como 10.8, 10.7, 10.6, 10.5, 10.4, 10.3, 10.2, 10.1 ó 10.0)). Cuando se usa aquí, el término "solución acuosa" se refiere a soluciones de sustancias en las cuales el sistema de solvente comprende agua, y opcionalmente además comprende uno o más de otros solventes, tales como solventes orgánicos miscibles con agua (v.gr., un alcohol alquílico inferior (tal como Ci-4), tal como etanol, ¡sopropanol o particularmente metanol). Además, cuando los valores de pH se refieren aquí, esos valores se pueden determinar por métodos conocidos por los expertos en la técnica (v.gr., por mediciones potenciométricas usando un electrodo de trabajo y uno de referencia), por ejemplo a temperatura ambiente (tal como 25°C). El compuesto de la fórmula I también se puede utilizar en un método para reducir un compuesto reducible. Por lo tanto, de conformidad con un segundo aspecto de la invención, se provee un método para reducir un grupo reducible en un compuesto orgánico, dicho método comprende poner en contacto dicho compuesto con un compuesto de la fórmula I, como se definió antes. En una modalidad particular del segundo aspecto de la invención, el método es para reducir un compuesto distinto a una enzima. En otra modalidad del segundo aspecto de la invención, el método comprende poner en contacto el compuesto reducible con un compuesto de la fórmula I en presencia de un sistema de solvente no acuoso, como se definió anteriormente. En una modalidad particular, la reducción tiene lugar en dicho sistema de solvente no acuoso. En otra modalidad particular del segundo aspecto de la invención, el método se lleva a cabo en presencia de base, tal como una base como se define con respecto al primer aspecto de la invención. La cantidad de base utilizada puede ser, por ejemplo, uno o unos cuantos equivalentes en relación con el compuesto de la fórmula I, tales como una cantidad catalítica de base (v.gr., 0.1 equivalentes o menos). En otra modalidad particular del segundo aspecto de la invención, el método comprende poner en contacto el compuesto reducible con un compuesto de la fórmula I, como se definió anteriormente, en presencia de una solución (v.gr., una solución acuosa) o suspensión que tiene un pH de entre 7 y 11 (v.gr., un pH de 7.1 (tal como 7.2, 7.3, 7.4 ó 7.5) a 10.9 (tal como 10.8, 10.7, 10.6, 10.5, 10.4, 10.3, 10.2, 10.1 ó 10.0)). Alternativamente, el método comprende poner en contacto el compuesto reducible con un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, en presencia de una solución o suspensión (en un cierto volumen de un sistema de solvente sustancialmente no acuoso como se define más adelante) de una cantidad de base que, si se disuelve o suspende en el volumen equivalente de agua, producirá un pH de entre 7 y 1 1 (v.gr, un pH de 7.1 (tal como 7.2, 7.3, 7.4 ó 7.5) a 10.9 (tal como 10.8, 10.7, 10.6, 10.5, 10.4, 10.3, 10.2, 10.1 ó 10.0)). En el primer y segundo aspectos de la invención, el grupo que es reducido puede ser, por ejemplo, un grupo nitro, oxo (v.gr., ceto, tal como quinona carbonilo), imino, azo, /V-óxido o piridinio. En particular, el que se reduce puede ser, por ejemplo, un grupo nitro o piridinio. Como se mencionó antes, se ha descubierto sorprendentemente que las reducciones que utilizan compuestos de alfa-hidroxicarbonilo se pueden realizar en presencia de cantidades sustanciales de (o exclusivamente en) solventes no acuosos (orgánicos). Por lo tanto, un aspecto alternativo de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, como un agente reductor en un sistema de solvente sustancialmente no acuoso. Cuando se usa aquí, el término "sistema de solvente sustancialmente no acuoso" incluye referencias a sistemas de solvente que comprenden cuando mucho 80% (v.gr., 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 1 ó 0.1 %) en peso de agua. En estos sistemas de solvente, el resto del solvente (es decir, por lo menos 20% en peso) es un solvente orgánico. Los solventes orgánicos que se pueden mencionar a este respecto incluyen aquellos mencionados anteriormente en relación con el término "sistema de solvente no acuoso". El término "sistema de solvente sustancialmente no acuoso" también incluye referencias a sistemas de solvente totalmente no acuosos (v.gr., sistemas de solvente que comprenden solventes exclusivamente orglánicos). Igual que antes, una modalidad particular de este aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, como se definió antes y una base como un agente reductor en sistemas de solventes sustancialmente no acuosos. En este aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula I se puede usar para reducir ya sea un compuesto orgánico o uno inorgánico (v.g., un compuesto orgánico como se describe más adelante). La invención además provee un método correspondiente de reducción utilizando un compuesto de la fórmula I y un sistema de solventes sustancialmente no acuoso. Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para reducir un compuesto reducible, dicho método comprende poner en contacto el compuesto reducible con un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, y un sistema de solvente sustancialmente no acuoso. En una modalidad particular de este aspecto de la invención el método comprende poner en contacto el compuesto reducible con un compuesto de la fórmula I, como se definió antes y base. También en este aspecto de la invención, el compuesto reducible puede ser ya sea un compuesto orgánico o uno inorgánico (v.gr., un compuesto orgánico como se describe más adelante). Cuando en este aspecto de la invención, el compuesto reducible es un compuesto inorgánico, el compuesto inorgánico, en modalidades particulares, puede: (i) no ser yodo o no comprender iones cúpricos o cianuro férrico; (ii) comprender un lantánido (v.gr., cerio) o particularmente, un metal de transición (es decir, un metal del grupo MIA a IIB); y/o (iii) comprender un complejo de coordinación de dicho lantánido o metal de transición. Los metales de transición que se pueden mencionar incluyen aquellos en los grupos de cobalto y níquel (es decir, metales que tienen configuraciones electrónicas d9 o d10 en el estado neutro), tales como cobalto o platino. El metal puede estar (en un complejo de coordinación o de otra manera) en un estado de oxidación que es mayor que otro estado de oxidación estable para ese metal. Por ejemplo: para el cobalto el estado de oxidación III puede ser reducido al estado de oxidación II; para el platino, el estado de oxidación IV puede ser reducido al estado de oxidación II. En ciertas modalidades de este aspecto de la invención, el metal de transición es distinto al hierro o cobre. El producto de la reducción puede ser una sustancia biológicamente activa. Por lo tanto, el tercer y cuarto aspectos de la invención proveen, respectivamente: (i) el uso de un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, como un agente activador para la conversión de un profármaco activado por reducción a una sustancia activa correspondiente; y (¡i) un método para reducir un profármaco activado por reducción, el método comprende poner en contacto el profármaco activado por reducción con un compuesto de la fórmula I, como se definió antes. Una modalidad particular del tercer aspecto de la invención se refiere al uso como un agente activador para la conversión de un profármaco activado por reducción a una sustancia activa correspondiente de un compuesto de la fórmula I, como se definió antes y base. La identidad y cantidad de la base utilizada, así como el pH al cual el compuesto de la fórmula I efectúa activación (por reducción) del profármaco, puede ser definida con respecto al uso del primer aspecto de la invención. De manera correspondiente, en una modalidad particular del cuarto aspecto de la invención, el método se lleva a cabo en presencia de una base tal como una base como se define con respecto al primer aspecto de la invención. La identidad y cantidad de la base utilizada puede ser como se define con respecto al uso del primer aspecto de la invención. Además, en otra modalidad particular del cuarto aspecto de la invención, el método comprende poner en contacto el profármaco activado por reducción con un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, en presencia de una solución (una solución acuosa) o suspensión que tiene un pH de entre 7 y 11 (v.gr., un pH de 7.1 (tal como 7.2, 7.3, 7.4 ó 7.5) a 10.9 (tal como 10.8, 10.7, 10.6, 10.5, 10.4, 10.3, 10.2, 10.1 ó 10.0)). Alternativamente, el compuesto comprende poner en contacto el profármaco activado por reducción con un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, en presencia de una solución o suspensión (en un cierto volumen de un sistema de solvente sustancialmente no acuoso, como se definió antes) de una cantidad de base que, si se disuelve o suspende en un volumen equivalente de agua, produciría un pH de entre 7 y 11 (v.gr., un pH de 7.1 (tal como 7.2, 7.3, 7.4 ó 7.5) a 10.9 (tal como 10.8, 10.7, 10.6, 10.5, 10.4, 10.3, 10.2, 10.1 ó 10.0)). El término "profármaco" será bien entendido por los expertos en la técnica. Para evitar dudas, sin embargo, el término "profármaco activado por reducción" se usa aquí para incluir referencias a compuestos que pueden o no poseer actividad farmacológica tal como, pero que pueden ser convertidos, por un procedimiento que implica un paso de reducción, a una sustancia (es decir, una "sustancia activa correspondiente") que tiene actividad farmacológica, o por lo menos actividad farmacológica apreciablemente mayor que la porción "profármaco". Cuando se usa aquí, el término "agente activador" incluye referencias a los compuestos de la fórmula I que actúan, mediante un procedimiento de reducción, para convertir, o para iniciar la conversión de, el profármaco a una sustancia biológicamente activa correspondiente. Los profármacos activados por reducción que se pueden mencionar a este respecto (y en relación con todos los aspectos pertinentes de la invención) incluyen: (a) Metronidazol (2-metil-5-nitro-1 H-imidazol-1 -etanol); (b) Cloranfenicol (2,2-dicloro-N-[(aR^R)- -hidroxi-a-hidrox¡met¡l-4-nitrofenetil]acetamida); (c) Nitrofurazona (2-[(5-nitro-2-furanil)metilen]hidrazino-carboxamida); Metronidazol, Cloranfenicol y Nitrofurazona son citotóxicos a células de mamífero si son activados (Bailey et al (1996)). (d) E09 (3-[5-aziridinil-4,7-dioxo-3-hidroximetil-1 -metil-1 H-indol-2- (e) SR-4233 ("tirapazamina", 1 ,4-dióxido de 3-amino-1 ,2,4-benzotriazina); (f) RSU-1069 (1 -(1 -aziridinil)-3-(2-nitro-1 -imidazolil)-2-propanol); (g) RB-6145 (1 -[3-(2-bromoethilamino)-2-hidroxipropil]-2-nitroimidazol); (h) AQ4N (1 ,4-bis([2-(N-óxido de dimetilamina)etil]amino)5,8-dihidroxi-antraceno-9,10-diona); (i) RB90003X (j) Mitomicina C; (k) Mitoseno; (I) Ciclopropamitoseno; (m) Dinemicina A; (n) un compuesto de la fórmula en donde cada RA independientemente representa cloro, bromo, yodo o -OS(0)2Rc, Rc representa alquilo de Ci.8 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro) o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, alquilo de d-4 y alcoxi de RB1 a RB4 independientemente representan H, CN, C(0)N(RD)RE, C(S)N(RD)RE, C(0)OH, S(0)2NHRF, o RB1 adicionalmente puede representar N02, R° y RE independientemente representan H o alquilo de C1-4 (el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, N(H)-alquilo de Ci-2, N(alquilo de Ci-2)2, 4-morfolinilo y C(O)OH), o RD y RE, junto con el átomo de N al cual están unidos, representan 4-morfolinilo, y RF representa H o S(O)2CH3, siempre que RB2 es H cuando RB1 es distinto de H, por ejemplo, cualquiera de los compuestos de la fórmula anterior descritos en Anlezark et al., 1992 y 1995, tales como SN 23163, SN 23849, SN 23777, SN 23428, SN 23759, SN 24927, SN 24928, SN 24926, SN 25402, SN 25079, SN 24939, SN 24935, SN 25923, SN 25313, SN 23856, SN 25066, SN 23816, SN 25015, SN 24971 , SN 25260, SN 25261 , SN 25263, SN 25084, SN 25188, SN 25507 o, particularmente, SN 23862 (5-{N,N-bis[2-cloroetil]amino}-2,4-dinitrobenzamida); (o) un compuesto de la fórmula en donde RA es como se definió antes (v.gr., Cl) y ya sea X1 representa NH2 y X2 y X3 ambos representan H, -X1-X2- representa -NH-CH2CH2- y X3 representa H o - representa -NH- y X2 representa H; (p) un compuesto de la fórmula en donde Y representa 1 -aziridinilo (opcionalmente sustituido en la posición 2 por metilo), metoxi (formando así el compuesto misonidazol) o N(H)CH2CH2Br (formando así el compuesto RB6145); (q) un profármaco auto-inmolativo de la fórmula en donde R representa -O-R' o -NH-R', R' representa en la cual la línea ondulada indica la posición de unión de los fragmentos, RA es como se definió antes (v.gr., Cl) y R" representa el siguiente péptido lactona en la cual la línea ondulada indica la posición de unión del fragmento, por ejemplo, compuestos de la fórmula anterior en la cual R representa -NH-R', o en la cual R representa -O-R' y R' representa en la cual RA es como se definió antes (v.gr., Cl); Profármacos auto-inmolativos se describen en Hu et al, 2003; Li et al, 2003 y Manger et al, 1994. (r) un compuesto de nitroindolina de la fórmula (s) acridina-CB 1954 (t) tretazicar (5-(aziridin-1 -il)-2,4-dinitrobenzamida); (u) una benzoquinona, naftoquinona o antraquinona para usarse en quimioterapia anticancerosa o tratamiento de enfermedad, en donde la potencia depende de la reducción de la función de la quinona, tal como una 2,5-bis(1 -aziridinil)-1 ,4-benzoquinona de la fórmula en donde cada R independientemente representa H o NR'C(0)OR" y en donde R' representa H o alquilo de Ci-4 y R" representa alquilo de Ci-4 (v.gr., cada R representa NHC(0)OC2H5, formando así diaziquona ("AZQ"), o cada R representa H, formando así 2,5-bis(1-aziridinil)- 1 ,4-benzoquinona ("DZQ")), mostaza de benzoquinona (2-(N,N-bis[2-cloroetil]amino)-1 ,4- benzoquinona), adriamicina o una mitomicina; (v) profármacos conjugados que contienen un residuo de quinonoide que libera un agente citotoxico bajo activación reductiva (por ejemplo, como se describe en WO 99/61409, las descripciones de dicho documento se incorporan aquí por referencia), tal como un compuesto de la fórmula en donde Ra1 representa metilo, N(alquilo de C1 -2)2 o, junto con R representa un anillo de pirrol o furano fusionado (dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de metilo e hidroximetilo), Ra2 representa metilo o, junto con Ra1 representa un anillo de pirrol o furano fusionado (dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de metilo e hidroximetilo), R representa un fragmento estructural de la fórmula donde la línea ondulada representa el punto de unión del fragmento, Rb1 representa H o metilo, R 2 representa N(CH2CH2CI)2 (v.gr., en la posición 3 ó 4) y Rb3 representa metilo (v.gr., en la posición 4) o ORc1 (v.gr., en la posición 3, en donde Rc representa alquilo de C1-6 (tal como n-butilo) o cicloalquilmetilo de C3-6 (tal como ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo); (w) una benzoquinona, naftoquinona, antraquinona o indoloquinona reducible usada como una plataforma no citotoxica para conjugados de profármaco en donde la quinona actúa como un componente de disparo para liberación de fármaco (por ejemplo, como se describe en el documento WO 97/23456 o WO 98/35701 , las descripciones de dichos dosumentos se incorporan aquí por referencia), tal como un compuesto de la fórmula en donde R representa alcoxi de C1-4, aziridin-1 -ilo (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo), -N(H)CH2C(CH3)2OH o un fragmento estructural de la fórmula en donde la línea ondulada representa el punto de unión del fragmento, Rd5 representa H o metilo y RD representa una porción de fármaco, Rd2 representa metilo, -C(0)0(alquilo de C1.4) o -OCH2ORe , Re1 representa una porción de fármaco, H, Re2 -C(0)ORe3 o -C(0)NH2, Re2 y Re3 jn(jepenc|¡entemente representan fenilo, bencilo o ciclohexilo, los tres últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, aciloxi y -SH Rd3 representa alquilo de Ci-3 opcionalmente sustituido por OH (v.gr., metilo, isopropilo o 2-hidroxietilo) o cicloalquilo de C3-6 (v.gr., ciclopropilo o ciclohexilo), Rd4 representa H, alquilo de C1-4) N(Re4)Re5 o N(Re6)C(O)ORe7( Re4 a Re6 independientemente representan H o alquilo de Ci-4 y Re7 representa alquilo de Ci- , o un compuesto de la fórmula en donde Rf1 y Rf2 independientemente representan H, alquilo de Ci-4 o Rf1 y Rf2 juntos representan un anillo de benceno fusionado (dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de metilo y metoxi) y Rd1 y Rd4 son como se definió antes; y (w) un compuesto nitroaromático o nitroheterocíclico para usarse como una plataforma de disparo de profármaco a través de "auto-alquilación" después de activación reductiva en un sistema de liberación de fármaco (por ejemplo como se describe en WO 00/1061 1 , las descripciones de dicho documento se incorporan aquí por referencia), tal como un compuesto de la fórmula en donde Ar representa un anillo aromático (v.gr., fenilo, naftilo o antracenilo) o un heteroaromático (v.gr., pirrolilo, imidazolilo, (benzo)furanilo, (benzo)tienilo, (benz)oxazolilo, (benzo)tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo o (iso)quinolinilo), dicho anillo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, OH, halógeno, N(Re )Re5 y C(O)ORe6 (en donde Re4 to Re6 son como se definió antes), R9 representa un fragmento estructural de la fórmula en donde la línea ondulada representa el punto de unión del fragmento y cada Rd5 y RD es, independientemente cada vez que aparece, como se definió antes, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (v.gr., a compuesto como se define en (a) a (t) anterior). En este aspecto de la invención, las modalidades que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde el profármaco activado por reducción es convertido a la sustancia activa correspondiente por reducción de un grupo nitro. De hecho, en una modalidad particular, los compuestos de la fórmula I se usan para activar el profármaco tretazicar (5-aziridin-1 -il)-2,4-dinitrobenzamida; también conocido como CB1954; véase estructura A) ESTRUCTURA A Estructura de tretazicar (5-(aziridin-1-il)-2,4-dinitrobenzamida) C9H8N405 252.18 C 42.9%; H 3.2%; N 22.2%; O 31.7% Tretazicar es un ejemplo de un agente que se puede usar para combatir trastornos proliferativos. Existen muchos trastornos en los cuales es deseable prevenir o reducir crecimiento o proliferación celular. Algunas de estas enfermedades, tales como cáncer, son amenazantes de la vida y otras, aunque no son amenazantes de la vida, son debilitadoras (tales como psoriasis) o irritantes y causan malestar (tales como verrugas). Una estrategia para combatir esas enfermedades, notablemente cáncer, es hacer uso de agentes químicos que son capaces de efectuar el entrelazamiento de ADN y que previenen o reducen el crecimiento o proliferación celular. Tretazicar logra este entrelazamiento, pero solo después de que ha sido reducido (a un grupo nitro) a la hidroxilamina correspondiente (que posteriormente es activada como se describe más adelante). Tretazicar ha sido el tema de interés continuo por más de 35 años. Fue sintetizado a finales de la década de 1960 como parte de una serie de compuestos anticancerosos potenciales que se han estudiado desde principios de la década de 1950. Cuando se sintetizó y probó, tretazicar parecía representar la visión de quimioterapia de cáncer - un compuesto de peso molecular bajo, pequeño, que podía curar tumores con efectos colaterales tóxicos mínimos. Como un agente anticanceroso representa uno de muy pocos ejemplos de un compuesto que muestra una selectividad antitumoral real. Infortunadamente, para el tratamiento de cáncer humano, esta selectividad antitumoral se vió sólo en ciertos tumores de rata. La base para la selectividad antitumoral de tretazicar es que es un profármaco que es enzimaticamente activado para generar un agente difuncional que puede formar entrelazamientos intercadena ADN-ADN. La bioactivacion de tretazicar en células de rata implica la reducción aeróbica de su grupo 4-nitro a una 4-hidroxilamina por la enzima NQ01 (DT-diaforasa) (estructura B). La forma humana de NQ01 metaboliza tretazicar mucho menos eficientemente que NQ01 de rata. Por lo tanto, las células y tumores humanos son insensibles a tretazicar.

ESTRUCTURA B Bioactivacion de tretazicar ENTRELA2ADORES DE ADN Existe una enzima reductora de tretazicar endógena adicional en células tumorales humanas y su actividad es mucho mayor que la atribuible a NQ01 (Knox et al, 2000) (Wu et al. 1997). Sin embargo, esta actividad está latente y es solo detectable en presencia de dihidronicotinamida ribósido (NRH) (Knox et al, 2000) y no en presencia de NADH ni NADPH. La enzima responsable de esta actividad es NAD(P)H quinona oxidoreductasa 2 (NQ02) humana (Knox et al, 2000) (Wu et al, 1997). En presencia de NRH, NQ02 puede catalizar la reducción de dos electrones de quinonas y la nitroreducción de cuatro electrones de tretazicar (Wu et al, 1997). NQ02 se puede considerar como una nitroreductasa dependiente de NRH humana. 5-(Aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida es altamente citotóxico, incluso para aquellas células resistentes a tretazicar y puede formar entrelazamientos intercadena en su ADN. Es la formación de ese compuesto lo que explica la sensibilidad de las células cuando son capaces de activar tretazicar. Independientemente de su capacidad para bioactivar tretazicar, todos los tipos de células parecen tener una sensibilidad comparable hacia un derivado de 4-hidroxilamino reducido (Boland et al, 1991 ). Aunque 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida puede producir entrelazamientos intercadena ADN-ADN en las células, no puede formar estas lesiones en ADN desnudo (Knox et al, 1991a). Existe un paso de activación adicional que convierte 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida a la especie citotóxica entrelazadora de ADN proximal. Una esterificación y activación enzimática de la hidroxilamina, análoga a aquella formada por el metabolismo de N-óxido de 4-n¡troquinolina y N-acetilaminofluoreno, fue propuesta (Knox et al, 1991a). De hecho, 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida puede ser activada no enzimáticamente, a una forma capaz de reaccionar con ADN desnudo para producir entrelazamientos intercadena, por una reacción química directa con una acetil-coenzima A y otros tioésteres (Knox et al, 1991 a) (estructura B). El último derivado de tretazicar reactivo de ADN, es probablemente 4-(N-acetoxi)-5-(aziridin-1 -il)-2-nitrobenzamida. La bioactivación de tretazicar da por resultado un vasto incremento en su citotoxicidad y la modificación de dosis resultante puede ser de hasta 100,000 veces. Esto es mayor de lo que se prediría incluso por conversión de un agente mono a uno difunsional. En donde los congéneres monofuncionales de agentes difuncionales están disponibles, como con semimostazas y compuestos de platino monofuncionales, para modificación de dosis para equitoxicidad se ve que es sólo de alrededor de 50-200 veces (Knox et al, 1991 b; Knox et al, 1987). Sin embargo, observaciones referentes a la formación de entrelazamientos de intercadena de ADN y sus propiedades explican por qué hay un incremento en la citotoxicidad de tretazicar después de su activación. (i) El entrelazamiento intercadena inducido por tretazicar se forma con una frecuencia muy alta y puede contribuir hasta 70% de las lesiones totales (Friedlos et al, 1992). Esta frecuencia es mucho más alta que aquella reportada para la mayoría de otros agentes. Por ejemplo, entrelazamientos intercadena representan 2% o menos de las reacciones de ADN total de Cisplatin o Carboplatin (Knox et al, 1986). El entrelazamiento intercadena es en términos de eficacia molar, una lesión más intrínsecamente tóxica que los di-aductos de una sola cadena y lesiones monofuncionales. Un agente que produjo una proporción muy alta de entrelazamientos se esperaría que fuera más tóxica que una que produjera sólo una frecuencia baja. (ii) Los entrelazamientos son deficientemente reparados lo cual puede causar que sean incluso más intrínsecamente citotóxicos que aquellos inducidos por otros agentes difuncionales (Friedlos et al, 1992). (iii) Como consecuencia de la bioactivación de tretazicar, hay un incremento de 10 veces en la cantidad de fármaco unido a ADN en células de Walker, en comparación con células que no pueden reducir tretazicar (Friedlos et al, 1992). Estas propiedades inusuales de enlace intercadena inducido por tretazicar sugieren que no es como aquellos formados por otros agentes. La lesión(es) de entrelazamiento intercadena inducida por tretazicar aún no ha sido identificada por completo. Sin embargo, la 4-hidroxilamina (después de activación como se detalló anteriormente) reacciona predominantemente con la posición C8 de desoxiguanosina. En el ADN, esto dejaría la función de aziridina equilibrada para reaccionar sobre la cadena opuesta y formar los entrelazamientos observados. Estudios de modelado molecular indican que esta reacción de segundo brazo preferiblemente será en la posición 06 de una desoxiguanosina en la cadena opuesta de ADN (Knox et al, 2003; Knox et al, 1991 a). Dicho entrelazamiento intercadena de ADN de C8-06 sería único ya que no es producido por otros tipos de agentes alquilantes o platinantes, y puede representar propiedades únicas de tretazicar. Estas propiedades, acopladas con la selectividad del paso de bioactivación, explican por qué tretazicar fue tan excepcionalmente efectivo como un agente antitumoral en la rata y proveen la razón fundamental para su uso en G(V)DEPT y la activación por NQ02 en humanos (Knox et al, 2003) (Burke y Knox, 1998). Tretazicar también se puede usar para ablación de célula selectiva en animales transgénicos. La ablación objetivo condicional de poblaciones de células específicas en animales transgénicos vivos es una estrategia muy poderosa para determinar las funciones celulares in vivo. La ablación objetivo se logra construyendo un transgen que incorpora una nitroreductasa bacteriana que puede activar tretazicar aeróbicamente (NTR) (Anlezák et al, 1992; Knox et al, 1992) y promotores específico de tejido apropiados e inyectar esto en los óvulos fertilizados del animal bajo estudio -normalmente ratones. Después de nacimiento, la integración genómica del transgén es confirmada y los ratones son reproducidos para establecer las líneas transgénicas. Los animales se tratan con tretazicar en varias etapas de su desarrollo para evaluar el efecto de la ablación específica de la población celular que se está estudiando. La ablación celular ocurre muy rápidamente, empezando tan temprano como 7 horas después de la administración del profármaco y parece ser independiente de p53 funcional (Cui et al, 1999). Ejemplos del uso de este sistema incluyen las células luminales de la glándula mamaria de ratones transgénicos. El tratamiento de animales que expresan NTR dio por resultado una muerte rápida y selectiva de esta población de células mientras que las células mioepiteliales estrechamente asociadas no fueron afectadas. Otros ejemplos de ablación selectiva que usa este sistema se han observado en adipocitos (Felmer et al, 2002), astrocitos (Cui et al, 2001 ) y neuronas (Isles et al, 2001 ; Ma et al, 2002). La falta de efecto sobre poblaciones de células adyacentes es significativo. Se sabe que la hidroxilamina es capaz de migrar distancias cortas y por lo tanto se esperaría que tuviera un efecto en células adyacentes (Bridgewater et al, 1997; Friedlos et al, 1998). En los experimentos anteriores, la diferencia fundamental es que la población de células objetivo se está dividiendo mientras el tejido adyacente probablemente no lo está. La activación de tretazicar se sabe que es efectiva contra células que no se están dividiendo (no están ciclando) (Bridgewater et al, 1995). Sin embargo, este efecto sólo se puede medir permitiendo que estas células entren en división. Por lo tanto, lo que parece ser que sucede es que el daño a ADN inducido por tretazicar (es decir, entrelazamientos intercadena de ADN) está siendo inducido tanto en poblaciones de células que se están dividiendo como en células que no se están dividiendo pero esto da por resultado citotoxicidad de células cuando una célula intenta pasar por división mientras su ADN está aún dañado. Por el contrario, los agentes específicos de fase S tales como antifolatos sólo afectan células que están sufriendo división mientras el agente está presente. En los experimentos de ablación el tejido que ha de ser extirpado se está dividiendo pero el tejido adjunto probablemente no lo está - por lo tanto el resultado es muy limpio. El daño a ADN no es permanente y es reparado lentamente (Friedlos et al, 1992). El resultado es una ventana en la cual los tejidos que no se están dividiendo pueden reparar el daño pero ninguna célula que entre a la división morirá. La longitud de esta ventana dependerá de la cantidad de daño al ADN inicial inducido. En líneas de células el entrelazamiento inducido por tretazicar es reparado con una vida media de aproximadamente 55 horas (Friedlos et al, 1992). Esto es mucho más largo que otros agentes entrelazadores de ADN (Friedlos et al, 1992) y, extrapolando esto a la situación in vivo, da una ventana (10X vidas medias) de aproximadamente 3 semanas. En el tratamiento de cáncer existe una situación similar y el tejido no proliferante será resistente a los efectos de tretazicar activado a menos que entre a división celular dentro de la ventana. Se pueden hacer argumentos similares para otros agentes alquilantes y agentes platinantes difuncionales. Sin embargo, se administran sistémicamente y como resultado tienen un efecto tóxico sobre los tejidos hospederos normales que son los que se dividen más rápidamente tales como médula ósea, mucosa intestinal y sistema linfático. Puesto que tretazicar es un profármaco, esto se evita por la distribución favorable de la enzima activante (NQO2) o vía de administración del virus (G(V)DEP). El derivado de 4-hidroxilamina tiene una vida media muy corta y no pueden migrar muy lejos de su sitio de activación, por lo que no hay efecto de deposición. Además, la mayoría de los cánceres sólidos humanos no tienen una alta proporción de células que sean proliferantes en cualquier tiempo y la ventana de aniquilación más amplia, que resulta de la reparación relativamente deficiente del entrelazamiento inducido por tretazicar, puede ser una ventaja. Un estudio de fase I y farmacocinético de tretazicar ha sido completado previamente (Chung-Faye et al, 2001 ) del cual se puede concluir que tretazicar pude ser administrado en humanos hasta 24 mg/m2 sin ninguna toxicidad significativa (se encontró que MTD era 37.5 mg/m2). El uso de tretazicar en humanos es limitado ya sea por la capacidad práctica de tecnología de G(V)DEPT o la distribución de NQ02. Sin embargo, tretazicar podría ser terapéuticamente efectivo para el tratamiento de otros cánceres (u otras enfermedades de crecimiento o proliferación celular indeseables) si pudiera ser activado en su vecindad. Por lo tanto, un sistema para activar tretazicar en, por ejemplo, el cuello uterino, vesícula biliar, cerebro, tórax o tópicamente aislaría el sistema de activación de la circulación sistémica y permitiría que esto ocurriera. En teoría, esto se puede hacer usando una enzima y co-sustrato, aunque con dificultades prácticas. Sin embargo, existen métodos alternativos para reducir grupos nitro. La reducción electrolítica no es realista in vivo, pero los grupos nitro pueden ser químicamente reducidos. La reducción química de tretazicar a 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida ha sido reportado usando ya sea polvo de zinc y carbonato de amonio en acetona con 13% de rendimiento (Knox et al, 1988) o usando hidracina hidratada/Pd-C en tetrahidrofurano con 28% de rendimiento (Knox et al, 1993). Ninguna de estas vías sintéticas podrían considerarse para usarse in vivo.

Consideraciones similares se aplican a otros profármacos activados or reducción. El inventor ahora ha descubierto inesperadamente un sistema de reducción químico novedoso que permite un profármaco activado por reducción para ser reducido a una sustancia activa correspondiente en, por ejemplo, soluciones y cremas acuosas. El descubrimiento permite terapias nuevas potenciales en las cuales es deseable aplicar el agente activo directamente al paciente (por ejemplo para tratamiento de ciertos cánceres, condiciones precancerosas (v.gr., lentigo maligna o particularmente queratosis actínica) y enfermedades de la piel tales como soriasis, que es básicamente sobreproducción de células de la piel). Como se describe con detalle en los ejemplos, el inventor ha encontrado que un compuesto de la fórmula I, tal como DHA, se puede utilizar para convertir un profármaco activado por reducción (tal como tretazicar) a la sustancia activa correspondiente (v.gr., en el caso de tretazicar, 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida). Por lo tanto, un quinto aspecto de la invención provee una composición que comprende: (a) un profármaco activado por reducción, como se definió anteriormente; y (b) un compuesto de la fórmula I, como se definió anteriormente. Cuando un profármaco es tretazicar, por ejemplo, dicha composición, bajo condiciones adecuadas descritas más adelante, producirá con el tiempo 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida que es capaz de efectuar el entrelazamiento de ADN en células como se describió antes. Se apreciará que la composición antes mencionada que comprende un profármaco activado por reducción y un compuesto de la fórmula I es producido convenientemente al mezclar una composición que comprende un profármaco activado por reducción y una composición que comprende un compuesto de la fórmula I. Por lo tanto, un sexto aspecto de la invención provee un equipo de partes que comprende una primera parte que contiene un profármaco activado por reducción, como se definió antes, y una segunda parte que contiene un compuesto de la fórmula I, como se definió antes. Típicamente, las dos partes del equipo son composiciones que son compatibles una con la otra (v.gr., ambas tienen la misma forma física tales como cremas, soluciones acuosas y geles) y, cuando se mezclan, son capaces de producir un agente activo correspondiente (v.gr., en el caso de tretazicar, 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida) de la reacción del profármaco activado por reducción y el compuesto de la fórmula I (v.gr., DHA) bajo condiciones adecuadas. Dicho equipo de partes también se puede considerar que es un sistema terapéutico que encuentra usos en combatir el crecimiento o proliferación indeseables como se describe con detalle más adelante. Convenientemente, el equipo de partes o sistema terapéutico contiene instrucciones sobre el uso del profármaco activado por reducción y compuesto de la fórmula I, y en particular contienen instrucciones sobre la combinación de las partes que contienen el profármaco activado por reducción y el compuesto de la fórmula I, incluyendo el tiempo en que se combinan antes del uso de la composición resultante que comprende profármaco activado por reducción y compuesto de la fórmula I en terapia (v.gr., para combatir el crecimiento y proliferación celular indeseable). Típicamente, la composición del quinto aspecto de la invención que comprende un profármaco activado por reducción y compuesto de la fórmula I, y la composición de cada una de las partes del equipo de partes del sexto aspecto de la invención, son composiciones farmacéuticas en las cuales la combinación de un profármaco activado por reducción y compuesto de la fórmula I, y separadamente un profármaco activado por reducción y compuesto de la fórmula I en las partes del equipo de partes se combinan con un vehículo farmacéuticamente aceptable. De manera similar, la invención también incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, y un vehículo farmacéuticamente aceptable y una composición farmacéutica que comprende 5-(aziridin-1-il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzam¡da y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La naturaleza de las composicones farmacéuticas dependerá de la forma en la cual se usan en el tratamiento de un paciente y, en particular, dependerán de la vía de administración al paciente. Típicamente, para tratar trastornos de la piel o de membranas accesibles por digitación (tal como membrana de la boca, vagina, cuello uterino, ano y recto) la composición o composición farmacéutica de conformidad con el quinto aspecto de la invención o equipo de partes o sistema terapéutico de conformidad con el sexto aspecto de la invención, es uno que es adecuado para administración tópica. Dichas composiciones farmacéuticas incluyen cremas, pomadas, lociones, aspersiones y geles. Típicamente, para tratar trastornos dentro del cuerpo (y en particular dentro de las cavidades del cuerpo), la composición farmacéutica está en forma de una solución o suspensión acuosa estéril libre de pirógenos. Típicamente, el compuesto de la fórmula I puede estar en solución. Típicamente, el profármaco activado por reducción se puede formar como una suspensión. Los métodos para producir composiciones farmacéuticas tales como cremas, pomadas, lociones, aspersiones y soluciones y suspensiones acuosas estériles libres de pirógenos son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, las pomadas se pueden formular suspendiendo o disolviendo los componentes de la composición, equipo de partes o sistema terapéutico en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietilen polioxi-propileno, cera emulsionante y agua. También, para lociones o cremas, los componentes de la composición, equipo de partes o sistema terapéutico pueden ser suspendidos o disueltos en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polietilenglicol, lanolina, parafina líquida, parafina blanda blanca, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcoholes cetearílicos, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. En el presente caso, se prefiere si la composición o composición farmacéutica de conformidad con el quinto aspecto de la invención es ligeramente alcalino. En relación con la composición que comprende una combinación de tretazicar y un compuesto de la fórmula I es particularmente preferido si la composición es ligeramente alcalina ya que la alcalilnidad ligera favorece la producción de 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida a partir de tretazicar y el compuesto de la fórmula I, y la combinación de tretazicar y el compuesto de la fórmula I sería no reactivo a pH neutro o ácido. En relación con las composiciones o composiciones farmacéuticas que representan los componentes del equipo de partes o el sistema terapéutico de conformidad con el sexto aspecto de la invención (es decir, las composiciones que contienen, por separado, un profármaco activado por reducción y un compuesto de la fórmula I), es particularmente preferido que, cuando se combinen, la combinación resultante sea ligeramente alcalina. Se prefiere si el compuesto separado del compuesto de la fórmula I es ligeramente ácido. Se prefiere si el componente de profármaco activado por reducción es liberamente alcalino (particularmente para compuestos tales como tretazicar, que es inestable a pH ácido). Se prefiere que el producto combinado sea altamente alcalino. Por "ligeramente alcalino" se entiende que la composición tiene un pH de 8 a 10.5, muy preferiblemente 9 a 10. Se apreciará que cuando la composición farmacéutica es una solución acuosa, su alcalinidad (pH) se puede medir directamente por ejemplo usando papeles o soluciones indicadoras de pH, o usando un electrodo de pH. En relación con la evaluación de la alcalinidad (pH) de otras composiciones tales como cremas, la composición se puede mezclar o extraer con agua y el pH de la solución acuosa producida a partir de la mezcla o extracción se puede medir. Por ejemplo, en relación con una crema el pH de la crema se mide fácilmente sometiendo a acción de remolino 0.2 mg de crema con 1 mi de agua durante 10 segundos. La suspensión es aclarada por centrifugación y el pH del agua se mide. La alcalinidad de la composición se puede controlar mediante el uso de reguladores de pH como se conoce bien en la técnica. Los reguladores de pH que son fisiológicamente aceptables y aprobados para usarse en medicinas también son bien conocidos en la técnica. Un sistema regulador de pH preferido es la combinación de bicarbonato de sodio (NaHC03) y carbonato de sodio (Na2C03). Este regulador de pH es particularmente adecuado para usarse en una crema. El inventor ha encontrado que al variar las concentraciones de regulador de pH iniciales tanto la duración como el grado de la reacción entre los fármacos activados por reducción (v.gr., tretazicar) y compuestos de la fórmula I (v.gr., DHA) se pueden controlar. El pH afecta la velocidad de reacción y por lo tanto el grado de la reacción durante un período. La duración de la reacción se puede controlar mediante la concentración de regulador de pH. Los protones parecen formarse por la reacción y estos agotarán el regulador de pH. Cuando el regulador de pH es agotado, el pH caerá y la reacción se detendrá de manera efectiva. Al variar la concentración de regulador de pH (concentración) el tiempo en el cual esto sucede se puede alterar. Preferiblemente, un sistema de regulador de pH se escoge de tal manera que cuando el profármaco activado por reducción y compuesto de la fórmula I se mezclan, 50% de la reacción se completa dentro de 60 minutos. Se prefiere si la composición del quinto aspecto de la invención que comprende un profármaco activado por reducción y un compuesto de la fórmula I contiene un exceso molar del compuesto de la fórmula I sobre el producto activado por reducción. De manera similar se prefiere si, en el equipo de partes, terapéutico, cuando las partes se combinan hay un exceso molar del compuesto de la fórmula I sobre el profármaco activado por reducción. Preferiblemente, el exceso molar del compuesto de la fórmula I sobre el profármaco activado por reducción es mayor que 4:1 , tal como >5:1 (compuesto de la fórmula I: profármaco activado por reducción, v.gr., DHA.tretazicar), muy preferiblemente > 10:1. En la composición o composición farmacéutica de conformidad con un quinto aspecto de la invención, o el equipo de partes o sistema terapéutico de conformidad con el sexto aspecto de la invención, se prefiere que: (a) la concentración del profármaco activado por reducción (v.gr., tretazicar) en la composición que contiene dicho componente está en la región de 0.5 a 5% p/p (v.gr., 0.5 a 1 % p/p) de la composición (v.gr., 5 a 10 mg por gramo de la composición); y (b) la concentración del compuesto de la fórmula I (v.gr., DHA) en la composición que contiene dicho componente en la región de 2.5 a 10% p/p (v.gr., 5 a 10% p/p) de la composición (v.gr., 50 a 100 mg por gramo de la composición). Hasta donde está enterado el inventor, nadie ha propuesto usar tretazicar para administración tópica, por ejemplo en una crema o loción o pomada previamente. Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención provee una composición para administración tópica que comprende tretazicar; preferiblemente, la composición farmacéutica. La composición puede estar en forma de una crema o loción o pomada. El uso de ciertos compuestos de la fórmula I (DHA y gliceraldehído) para tratamientos médicos (el tratamiento de infecciones microbianas o para matar células cancerosas) se describe en el documento WO 2006/003492, Naturwissenschaften 51 , 217-218 (1964) y Cáncer Chemother. Rep. (Part I) 52(7), 687-696 (1968). Sin embargo, hasta donde está enterado el inventor, nadie ha propuesto anteriormente que un compuesto de la fórmula I distinto a DHA o gliceraldehído se puede usar en medicina. Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención provee un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, para usarse en medicina, siempre que el compuesto no sea DHA o gliceraldehído. El compuesto de la fórmula I es empacado y presentado para usarse en medicina. La invención también incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, siempre que el compuesto no sea DHA o gliceraldehído. En una modalidad, la composición farmacéutica no es una crema o loción o pomada o aspersión. Se prefiere si la composición farmacéutica que comprende el comlpuesto de la fórmula I es una solución acuosa inyectable estéril no pirogénica. Aunque 5-(aziridin-1-il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzam¡da se conoce como el producto de la nitro reducción de tretazicar, hasta donde está enterado el inventor, nadie ha propuesto que la composición, tal como una composición farmacéutica como se describió antes, que lo contiene pudiera usarse en medicina. Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención provee 5-(Aziridinil-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida para usarse en medicina. Como se detalló anteriormente, el cuarto aspecto de la invención se refiere a un método para reducir un profármaco activado por reducción, el método comprende poner en contacto el profármaco activado por reducción con un compuesot de la fórmula I, como se definió antes. Típicamente, el profármaco activado por reducción y compuesto de la fórmula I se ponen en contacto en una solución acuosa adecuada. Preferiblemente, la solución es ligeramente alcalina como se describió antes. El inventor ha encontrado que, cuando este método se lleva a cabo con tretazicar y DHA, llevando a cabo la reacción a pH 9, da una velocidad de reducción más rápida que a un pH de 10 y da en su mayoría el producto de 4-hidroxilamina preferido (comparado con el producto de 2-hidroxilamina) en un rendimiento muy alto. También preferiblemente en estos métodos hay un exceso molar de compuesto de la fórmula I sobre profármaco activado por reducción y el intervalo y exceso molar preferido es como se describió antes. Cuando se aplica a la reacción de tretazicar con compuestos de la fórmula I, los métodos también pueden contener el paso adicional de purificar el producto 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida de la mezcla de reacción, por ejemplo usando cualquier método de separación adecuado tal como CLAR. Cabe notar que los grupos nitro en compuestos tales como tretazicar son reducidos únicamente a un grupo hidroxiiamina (y no a otro grupo, tal como un grupo nitroso o amina). Por lo tanto, de conformidad con un aspecto adicional de la invención, se provee el uso de un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, para la reducción selectiva de un compuesto nitro orgánico a la hidroxiiamina correspondiente. En una modalidad particular de este aspecto de la invención, el uso es de un compuesto de la fórmula I y base. La identidad y cantidad de la base utilizada, así como el pH al cual el compuesto de la fórmula I efectúa la reducción del compuesto nitro, puede ser como se define con respeto al uso del primer aspecto de la invención. De manera similar, la invención también provee un método para reducir selectivamente un compuesto nitro orgánico a la hidroxilamina correspondiente, dicho método comprende poner en contacto el compuesto nitro orgánico con un compuesto de la fórmula I, como se definió antes. En una modalidad particular, el método comprende poner en contacto el compuesto nitro orgánico con un compuesto de la fórmula I y base. La identidad y cantidad de la base utilizada puede ser como se define con respecto al uso del primer aspecto de la invención. Además, en otra modalidad particular, el método comprende poner en contacto el compuesto nitro orgánico con un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, en presencia de una solución (v.gr., una solución acuosa) o suspensión que tiene un pH entre 7 y 1 1 (v.gr., un pH de 7.1 (tal como 7.2, 7.3, 7.4 ó 7.5) a 10.9 (tal como 10.8, 10.7, 10.6, 10.5, 10.4, 10.3, 10.2, 10.1 ó 10.0)). El compuesto nitro orgánico puede ser, por ejemplo, cualquiera de los compuestos nitro anteriormente descritos. Particularmente, sin embargo, el compuesto nitro orgánico es un compuesto aromático o heteroaromático. Cuando se usa aquí, el término "compuesto nitro aromático" incluye referencias a compuestos que comprenden un grupo aromático carbocíclico de Ce-14 (v.gr., un grupo fenilo, naftilo, antracenilo o fenantrenilo), dicho grupo aromático tiene un sustituyente nitro. Además de tener un sustituyente nitro, el grupo aromático es opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6 (los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, alcoxi de C^, Het y arilo), OH, halógeno (tal como fluoro, cloro, bromo o yodo), ciano, nitro, CO2Ra, C(O)NRbRc, S(0)i-2Rd, S(O)2NRbR°, N(R )Rc, Het, aziridinilo y arilo, en donde Ra a Rd independientemente representan alquilo de Ci-6 (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, alxoci de d-4, Het y arilo), Het o arilo, o Ra a Rc pueden representar alternativamente (e independientemente) H, y en donde Het y arilo son como se definió antes. En modalidades particulares, el grupo aromático carbocíclico tiene por lo menos un sustituyente aceptor de electrones adicional, por ejemplo uno o más (v.gr., uno o dos) sustituyentes seleccionados de halógeno (tales como fluoro, cloro, bromo o yodo), ciano, nitro, CO2Ra, C(O)NRbRc, S(O)i.2Rd y S(O)2NRbRc, en donde Ra a Rd son como se definió antes. Como lo apreciarán los expertos en la técnica, el patrón de sustitución de un grupo aromático carbocíclico gobernará el potencial de reducción de una porción nitro unida a ese grupo. Generalmente, la adición de sustituyentes aceptores de electrones para ese grupo se esperaría que incrementara (es decir, haría menos negativo) el potencial de reducción (E2 o E°, como se midió, por ejemplo, por polarografía). En una modalidad particular adicional, el grupo aromático carbocíclico tiene por lo menos un sustituyente nitro adicional. Cuando se usa aquí, el término "compuesto nitro heteroaromático" incluye referencias a compuestos que comprenden un grupo hetroaromático de 5 a 14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, dicho grupo heteroaromático puede comprender uno, dos o tres anillos y dicho grupo heteroaromático tiene un sustituyente nitro. El grupo heteroaromático opcionalmente tiene uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6 (los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OH, alcoxi de Ci.4, Het y arilo), OH, oxo, halógeno (tal como fluoro, cloro, bromo o yodo), ciano, nitro, CO2Ra, C(O)NRbRc, S(O)i-2Rd, S(O)2NRbRc, N(Rb)Rc, Het, aziridinilo y arilo, en donde Ra a Rd son como se definió antes. Para evitar duda, el término "compuesto nitro heteroaromático" incluye referencias a grupos heterocíclicos parcialmente aromáticos que comprenden dos o tres anillos, en los cuales por lo menos un anillo (pero no todos los anillos) es aromático. En esos sistemas de anillo, se prefiere que el grupo nitro se una ala anillo aromático. Sistemas de anillo heteroaromático particulares que se pueden mencionar en conexión con el término "compuesto nitro heteroaromático" incluyen bencimidazolilo, benzo[c]isoxazolidinilo, bencisoxazolilo, benzofuranilo, benzofurazanil, 2,1 ,3-benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzo[e]pirimidina, 2,1 ,3-benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,3-¿»]tiazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, nafto[1 ,2-fc>]furanilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolo[2,3-t>]piridinilo, pirrolo[5,1 -b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tieno[5,1 -c]piridinilo, triazolilo, 1 ,3,4-triazolo[2,3-¿)]pirimidinilo, xantenilo, benzodioxanilo, benzodioxepanilo, benzodioxolilo, benzomorfolinilo, benzoxazolidinilo, cromanilo, cromenilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[t>]f uranilo, 1 ,3-dihidrobenzo[c]f uranilo, 1 ,3-dihidro-2, 1 -bencisoxazolilo, 2,3-dihidropirrolo-[2,3-£>]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo-pirazoli!o, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[e]pirimidina, tiocromanilo y similares. El inventor sorprendentemente ha encontrado que la reducción de compuestos reducibles (v.gr., compuestos orgánicos reducibles, tales como compuestos nitro orgánicos o profármacos activados por reducción) por un compuesto de la fórmula I, como se define aquí, se pueden realizar efectivamente añadiendo el compuesto de la fórmula I a una mezcla preformada (v.gr., solución o suspensión) del compuesto reducible y base. Por lo tanto, de conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se provee un método para reducir un compuesto reducible, dicho método comprende añadir un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, a una mezcla del compuesto reducible y base, en donde la base es como se definió antes con respecto al primer aspecto de la invención. El compuesto reducible puede ser un compuesto orgánico reducible, tal como un compuesto nitro orgánico o un profármaco activado por reducción, como se definió antes (v.gr., tretazicar). En este aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula I puede ser, en particular, DHA. La mezcla de compuesto reducible y base puede ser, por ejemplo, una solución o suspensión en un sistema de solvente acuoso o particularmente orgánico. Los sistemas de solvente particulares que se pueden mencionar a este respecto incluyen alcoholes alquílicos inferiores (Ci-4) (tales como isopropanol, etanol o metanol), hidrocarburos clorados (tales como diclorometano), agua y mezclas de los mismos (ya sean mezclas mono- o bi-fásicas). Bases particulares que se pueden mencionar incluyen bicarbonatos de metal alcalino (v.gr., sodio o potasio) o particularmente carbonatos (v.gr., carbonato de potasio, tal como carbonato de potasio anhidro). La reducción se puede llevar a cabo por ejemplo a temperatura ambiente o superior. En modalidades particulares de la invención, la reacción se lleva a cabo a temperatura elevada (v.gr., por arriba de 25°C), tal como entre 30 y 100°C (v.gr., de 40 a 70°C, tal como a aproximadamente 60°C). La reducción también se puede llevar a cabo en ausencia sustancial de agentes oxidantes, tales como oxígeno atmosférico. Por lo tanto, en modalidades particulares de la invención, la reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera inerte (v.gr., una atmósfera de nitrógeno o argón) y/o usando solventes y/o reactivos desoxigenados (o desgasificados). En una modalidad particular más de la invención, el compuesto reducible se mantiene en un exceso estequiométrico en comparación con el número calculado de moles del compuesto de la fórmula I requerido para efectuar la reducción deseada. A este respecto, y sin desear estar limitado por la teoría, se cree que los compuestos de la fórmula I proveen un mol de equivalente hidruro por mol de dímero de la fórmula la (es decir, un mol de hidruro equivalente por dos moles de compuesto de la fórmula I). Por lo tanto, por ejemplo, para la reducción de nitro a hidroxilamina (una reducción de dos electrones que requiere de la provisión de dos equivalentes hidruro), el número de moles del compuesto de la fórmula I requerido para efectuar la reducción deseada es cuatro moles por mol de compuesto nitro). El compuesto de la fórmula I se puede añadir a cualquier velocidad a la mezcla de compuesto reducible y base. Sin embargo, en ciertas modalidades de la invención, el compuesto de la fórmula I se añade a la mezcla lentamente, tal como por lo menos 2 equivalentes molares (en relación con el compuesto reducible) por minuto (v.gr., cuando mucho 1 .75, 1 .5, 1 .25, 1 .0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3 o, particularmente, 0.2 ó 0.15 equivalentes molares por minuto). Como se mencionó a antes, el compuesto reducible puede ser tretazicar. Por lo tanto, una modalidad particular de este aspecto de la invención se refiere a un método para preparar 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida (o 5-(aziridin-1 -il)-2-hidroxilamino-4-nitrobenzamida), dicho método comprende: (a) proveer una mezcla de tretazicar y base; y (b) añadir cuando mucho cuatro equivalentes molares de un compuesto de la fórmula I (o, como alternativa cuando mucho dos equivalentes molares de forma dimérica de un compuesto de la fórmula I (es decir, un compuesto de la fórmula la)).

El compuesto de la fórmula I, en una modalidad particular, puede ser DHA. Esta reacción se puede llevar a cabo bajo las condiciones (y usando la base y/o solventes) descritos anteriormente en relación con el método de reducir un compuesto reducible. Modalidades adicionales de este aspecto de la invención incluyen aquellas en las cuales el método comprende el paso adicional de separar el producto 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida del coproducto 5-(aziridin-1 -il)-2-hidroxilamino-4-nitrobenzamida), si se produce. La separación se puede efectuar mediante técnicas conocidas por los expertos en la técnica (v.gr., cristalización fraccionada, recristalización, cromatografía, extracción por solvente, sublimación bajo vacío, etc.). Un aspecto adicional de la invención provee un método para combatir el crecimiento o proliferación indeseable de células en un sitio en un individuo, el método comprende proveer un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo (v.gr., tretazicar) y un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, en dicho sitio en el individuo. Cuando se usa aquí, el término "profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo" incluye referencia en particular a fármacos activados por reducción identificados anteriormente, tales como Mitomicina C, E09, RSU-1069, RB-6145 y, particularmente, tretazicar. El profármaco activado por reducción y compuesto de la fórmula I se pueden combinar antes de la administración al individuo o se pueden administrar secuencialmente. Por ejemplo, en relación con administración tópica, es conveniente combinar un composición que contenga el profármaco activado por reducción y una composición que contenga el compuesto de la fórmula I (en ambos casos la composición siendo una que es adecuada para administración tópica) antes de la administración al individuo. Esta modalidad se describe con más detalle (con referencia a la combinación de tretazicar y DHA) en el caso en donde la composición para administración tópica es una crema en los ejemplos 2 y 3 más adelante. De manera similar, en relación con la administración en una cavidad corporal, convenientemente una composición que contiene el profármaco activado por reducción y una composición que contiene el compuesto de la fórmula I (en ambos casos la composición siendo una que es adecuada para administrarse en una cavidad corporal, se combinan antes de la administración. Sin embargo, también es posible la combinación tenga lugar dentro de la cavidad corporal (por ejemplo, soluciones o suspensiones estériles no pirogénicas separadas del profármaco activado por reducción y el compuesto de la fórmula I se podrían administrar en la cavidad corporal y el contacto inicial del profármaco actvado por reducción y el compuesto de la fórmula I ocurrirían en la cavidad corporal. En una modalidad, el profármaco activado por reducción y el compuesto de la fórmula I se pueden coadministrar, por ejemplo, bajo condiciones neutras y una administración adicional de un agente (tal como regulador de pH) hecho para hacer el ambiente de la cavidad corporal ligeramente alcalino. Típicamente, sin embargo, el profármaco activado por reducción (o su combinación con el compuesto de la fórmula I) está presente en un medio alcalino. Se apreciará que cuando el profármaco activado por reducción y el compuesto de la fórmula I se combinan bajo condiciones adecuadas antes de la administración al individuo, una sustancia activa correspondiente (v.gr., en el caso de tretazicar, 5-(aziridin-1 -il)-4-hldroxilamino-2-nitrobenzamida) se produce, que después se administra al individuo. Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención provee un método para combatir el crecimiento o proliferación indeseable de células en un sitio en un individuo, el método comprende administrar o proveer una composición que contiene 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida en dicho sitio en el individuo. Aspectos adicionales de la invención proveen: (i) el uso de una combinación de un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo, como se definió antes, y un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, en la fabricación de un medicamento para combatir crecimiento o proliferación indeseable de células en un individuo; y (ii) el uso de 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzam¡da en la fabricación de un medicamento para combatir crecimiento o proliferación indeseable de células en un individuo. Aspectos correspondientes de la invención se refieren a un método de tratamiento de un crecimiento o proliferación indeseables de células, dicho método comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento: (i) un producto de combinación que comprende un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de la fórmula I; o (ii) una cantidad efectiva de 5-(aziridin-1-il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida. El producto de combinación puede ser ya sea un equipo de partes de una preparación combinada. Por lo tanto, este aspecto de la invención abarca la administración al paciente de: (a) una composición que comprende (I) un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, (II) un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, y opcionalmente (III) un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (b) un equipo de partes que comprende (I) una primera parte que contiene un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y (II) una segunda parte que contiene un compuesto de la fórmula I, como se definió antes. Aspectos adicionales de la invención se refieren al producto de combinación (es decir, composición o equipo de partes) per se. En estos aspectos de la invención, el profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo es como se definió antes. Típicamente, las dos partes del equipo de partes son composiciones que son compatibles una con la otra (v.gr., tienen la misma forma física tales como cremas, soluciones acuosas y geles) y, cuando se mezclan, son capaces de producir un agente activo correspondiente (v.gr., en el caso de tretazicar, 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida) a partir de la reacción del profármaco activado por reducción y compuesto de la fórmula I (v.gr., DHA) bajo condiciones adecuadas. Dicho equipo de partes también se puede considerar que es una sistema terapéutico que encuentra uso en el combate del crecimiento o proliferación celular indeseable. Convenientemente, el equipo de partes o sistema terapéutico contiene instrucciones sobre el uso del profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo y compuesto de la fórmula I y, en particular contiene instrucciones sobre la combinación de partes que contienen profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo y compuesto de la fórmula I, incluyendo el tiempo en el que se combinan antes del uso de la composición resultante que comprende el profármaco activado por reducción y compuesto de la fórmula I en terapia (v.gr., para combatir crecimiento y proliferación celular indeseable). Típicamente, la composición que comprende un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo y compuesto de la fórmula I, y la composición de cada una de las partes del equipo de partes, composiciones farmacéuticas, en las cuales la combinación de un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo y compuesto de la fórmula I, y por separado un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo y compuesto de la fórmula I en las partes del equipo de partes se combinan con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En el tratamiento del crecimiento o proliferación indeseable de células, el producto de combinación (composición combinada o equipo de partes) o 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida se pueden administrar como el único sistema de agente terapéutico, o alternativamente, se pueden administrar junto con (es decir, ya sea en forma concomitante o secuencial) con uno o más agentes activos adicionales (v.gr., agentes activos conocidos para tratar el trastorno particular en cuestión). El crecimiento o proliferación indeseable de células que se han de combatir puede ser cualquier crecimiento o proliferación indeseable, particularmente aquellos que son susceptibles al entrelazamiento de su ADN. El crecimiento o proliferación indeseable de células puede ser benigno tal como en el caso de verrugas comunes o psoriasis u otras condiciones de la piel que implican crecimiento o proliferación indeseable de células, o puede ser neoplásico, tal como en tumor o metástasis del mismo.

Por lo tanto, métodos y medicamentos de la invención (es decir, aquellos que incluyen un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo, 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida, o el uso de cualquiera) se puede usar en el tratamiento de verrugas y otras enfermedades de la piel tales como psoriasis. Otros crecimientos benignos, condiciones precancerosas y cáncer, incluyendo cáncer de cuello uterino, vejiga, cerebro, tórax y útero. Es particularmente preferido si los métodos y medicamentos se usan tópicamente para combatir enfermedad. También es particularmente preferido si los métodos y medicamentos se usan para combatir enfermedad mediante la administración en cavidades corporales tales como la vejiga o peritoneo o tórax. Con respecto a tretazicar, su derivado de 4-hidroxilamina activo tiene una vida media muy corta después de la aplicación o suministro y no puede migrar muy lejos del sitio de activación, por lo que no hay efecto de deposición y el fármaco activo no entra a la circulación y causa efectos sistémicos. Modalidades particulares de la invención que se pueden mencionar por lo tanto incluyen: (a) una composición tópica (v.gr., crema, loción o pomada) que comprende un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo (v.gr., RSU-1069, Mitomicina C, o particularmente, tretazicar o E09), un compuesto de la fórmula I (v.gr., DHA) y un adyuvante, diluyente o vehículo tópicamente aceptable (v.gr., una base de loción, crema o pomada); (b) un vehículo de suministro de comprimido o sólido similar que comprende un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo (v.gr., RSU-1069, Mitomycina C o, particularmente, tretazicar o E09), un compuesto de la fórmula I (v.gr., DHA) y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (c) una solución o suspensión que comprende un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo (v.gr., RSU-1069, Mitomycin C o, particularmente tretazicar o E09), un compuesto de la fórmula I (v.gr., DHA) y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable ((v.gr., un sistema de solvente estéril, tal como sistema de solvente acuoso estéril). En relación con (a) y (b) anteriores, la composición particular también puede comprender base (v.gr., una base como se definió antes en relación con el primer aspecto de la invención) y/o un sistema regulador de pH que, al aplicar la composición, provee un pH local en el sitio de administración de entre 7 y 11 (por ejemplo: para formulaciones que contienen tretazicar, entre pH 7.5, 8.0, 8.5 ó 9.0 y 10.5 o, particularmente, 10; o forma formulaciones que contienen E09 entre pH 7.1 y 8.0, tal como aproximadamente pH 7.5). La composición tópica (o crema, loción o pomada) de (a) anterior se puede utilizar, por ejemplo, en el tratamiento de cáncer de la piel, no- melanomas sobre la piel, cáncer de próstata, condiciones precancerosas (v.gr., lentigo maligna o, particularmente keratosis actínica), verrugas o psoriasis. Dicha composición también se puede utilizar como una crema rectal en el tratamiento de condiciones tales como cáncer intestinal. El vehículo de suministro sólido de (b) anterior, cuando comprende E09, puede ser particularmente adecuado para usarse en el tratamiento de cáncer de próstata. Esto es porque la glándula próstata se sabe que es muy particularmente sensible a niveles de pH altos, y el inventor de la presente ha encontrado que E09 se reduce más rápidamente a un pH relativamente bajo (v.gr., de aproximadamente pH 7.5) que los compuestos tales como tretazicar. La solución o suspensión de (c) anterior puede ser desplegada por inyección, transcateterización u otro método de infusión en la cavidad corporal o espacio corporal en el cual existe un crecimiento o proliferación indeseable de células. Por ejemplo, la solución puede ser introducida en la vejiga para tratar condiciones tales como cáncer de vejiga, levar a contacto con el cuello uterino para tratar cáncer de cuello uterino, inyectar en el peritoneo para tratar, por ejemplo, cáncer de ovario, o se puede inyectar en el cerebro, para tratar cáncer de cerebro. En una modalidad particular, una solución o suspensión que comprende un compuesto de la fórmula I (v.gr., DHA) y un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo (v.gr., tretazicar o E09) se puede administrar mediante infusión con catéter urinario intravesical para tratar cáncer de vejiga. Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención se refiere a un método de tratamiento de cáncer de vejiga, dicho método comprende administrar mediante infusión de catéter urinario intravesical, una cantidad efectiva de una solución o suspensión que comprende compuesto de la fórmula I (v.gr., DHA) y un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo (v.gr., tretazicar o E09). La composición anteriormente descrita que comprende 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida también puede adaptar formas farmacéuticas particulares tales como: (i) una composición tópica (v.gr., crema, loción o pomada) que comprende 5-(azihdin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida y un adyuvante, diluyente o vehículo tópicamente aceptable (v.gr., una base de loción, crema o pomada); y (ii) una solución o suspensión que comprende 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable (v.gr., un sistema de solvente estéril, tal como un sistema de solvente acuoso estéril). Las composiciones (i) y (ii) anteriores pueden tener los mismos usos fundamentales como se describe en relación con las composiciones (a) y (c) anteriores, respectivamente. Alternativamente, la solución o suspensión de (ii) anterior (así como la solución o suspensión de (c) anterior) se pueden administrar por medio de aspersión a la boca, cavidad nasal, garganta, faringe, laringe, tráquea o pulmones para tratar una proliferación indeseable de células (v.gr., un cáncer) en cualquiera de esos lugares. Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención se refiere a una solución o suspensión asperjable que comprende: (A) un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo, un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (B) 5-(aziridin-1-il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La administración, a manera de aspersión, de 5-(azir¡din-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida (o una mezcla que provee ese compuesto) directamente a la boca, cavidad nasal, garganta, faringe, laringe, tráquea o pulmones evita la desactivación de 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida por proteínas del suero. Más aún, el mismo mecanismo de desactivación asegurará que 5-(azihdin-1 -¡l)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida no tenga un efecto sistémico. Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención se refiere a un método de tratamiento de cáncer de la boca, cavidad nasal, garganta, faringe, laringe, tráquea o pulmones, dicho método comprende administrar, a manera de aspersión, una solución o suspensión que comprende: (A) un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo, un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (B) 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dispositivos adecuados para suministrar una solución o suspensión en forma de una aspersión son bien conocidos por los expertos en la técnica. Dispositivos adecuados (incluyendo: aspersores mecánicos que bombean la solución o suspensión desde un depósito; y dispositivos de aerosol que utilizan gases propelentes comprimidos para generar una aspersión a través de una boquilla) incluyen aquellos descritos, por ejemplo, en el documento WO 2006/005845. Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención se refiere a: (a) un aspersor mecánico que tiene un depósito cargado con una solución o suspensión que comprende un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo, un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, o 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) un dispositivo de aerosol que comprende una solución o suspensión que comprende uno o más gases propelentes y un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo, un compuesto de la fórmula I, como se definió antes, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, o 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

El dispositivo descrito en (b) anterior puede ser, en una modalidad, un dispositivo inhalador de dosis medida. Como una alternativa a la aspersión líquida, un polvo seco se puede aerosolizar para suministrar un compuesto farmacéutico a sitios tales como los pulmones. Por lo tanto, de conformidad con un aspecto adicional de la invención, se provee una composición de aerosol de polvo seco que comprende 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida. Por el término "composición de aerosol de polvo seco", se incluyen referencias a formulaciones de polvo seco que son capaces de ser suministradas por un dispositivo de inhalación a la boca, cavidad nasal, garganta, faringe, laringe, tráquea o pulmones. Como tal, el término incluye referencias a polvos secos que tienen un tamaño de partícula promedio de 100 µ?t? (v.gr., 50 ó 10 pm) o menos. A este respecto, el tamaño de partícula se puede determinar por métodos conocidos por los expertos en la técnica (v.gr., mediante técnicas de dispersión de luz láser, tales como aquellas que usan un dispositivo de análisis de tamaño de partícula tal como Mastersizer™). Los dispositivos para el suministro de aerosoles de polvo seco (v.gr., inhaladores de polvo seco) son bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en el documento WO 2004/110536. Por lo tanto, de conformidad con un aspecto adicional de la invención, se provee un sistema terapéutico que comprende: (i) un dispositivo de inhalación de polvo seco, que contiene opcionalmente una fuente de gas propelente; y (i¡) una o más dosis discretas de una composición de aerosol de polvo seco que comprende 5-(aziridin-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida. El sistema terapéutico puede comprender el dispositivo y dosis de composición de entidades físicamente separadas (es decir, efectivamente como equipo de partes). Alternativamente, el dispositivo de inhalación puede ser precargado con una o más dosis de composición. En el tratamiento del crecimiento o proliferación indeseable de células, las composiciones antes mencionadas (incluyendo composiciones tópicas, vehículos de suministro sólidos, soluciones o suspensiones, aerosoles de polvo seco, etc.) se pueden usar solos para el tratamiento de una condición particular (un crecimiento o proliferación indeseable de células, tal como cáncer de vejiga, cuello uterino, peritoneo o cerebro, o un cáncer de la boca, cavidad nasal, garganta, faringe, laringe, tráquea o pulmones), es decir, administrar como el único sistema o agente terapéutico. Alternativamente, sin embargo, as composiciones se pueden administrar junto con (es decir, ya sea en forma concomitante o secuencial) con uno o más agentes activos adicionales (v.gr., agentes activos conocidos para tratar el trastorno particular en cuestión). A este respecto, los agentes activos conocidos para usarse en el tratamiento de cáncer de vejiga incluyen cisplatin, doxorubicina y mitomicina C. Las dosis adecuadas de profármaco activado por reducción (v.gr., tretazicar) para uso humano incluyen 10 a 30 mg/m2, típicamente 15 a 25 mg/m2 por ejemplo 24 mg/m2. Los métodos y medicamentos de la invención se pueden usar para tratar animales (tales como mamíferos no humanos, en particular caballos, vacas, ovejas y similares, y gatos y perros) y humanos. Se prefiere que se use para tratar a humanos. Un aspecto adicional de la invención provee un método de entrelazamiento de ADN en una célula, el método comprende administrar a la célula una combinación de un profármaco activado por reducción de un agente entrelazador de ADN (v.gr., tretazicar) y un compuesto de la fórmula I, como se definió antes (v.gr., DHA), o un método de entrelazamiento de ADN en una célula, el método comprende administrar a la célula una composición que incluye 5-(aziridinil-1 -il)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida. Típicamente, la células es una célula en cultivo y el método es un método in vitro. Cuando se usa aquí, el término "profármaco activado por reducción de un agente entrelazador de ADN" incluye referencia, en particular, a compuestos tales como: (1 ) E09 (3-[5-aziridinil-4,7-dioxo-3-hidroximetil-1 -metil-1 H-indol-2-il]-prop- -en-a-ol); (2) RSU-1069 (1 -(1 -aziridinilo)-3-(2-nitro-1 -imidazolilo)-2-propanol); (3) RB-6145 (1 -[3-(2-bromoetilamino)-2-hidroxipropil]-2-nitroimidazol); (4) Mitomicina C; (5) un compuesto de la fórmula en donde cada RA independientemente representa cloro, bromo, yodo o -OS(0)2Rc, Rc representa alquilo de C e (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro) o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, alquilo de Ci-4 y alcoxi de Ci- 4), RB1 a RB4 independientemente representan H, CN, C(0)N(RD)RE, C(S)N(RD)RE, C(0)OH, S(0)2NHRF, o RB1 adicionalmente puede representar N02, RD y RE independientemente representan H o alquilo de Ci- (el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, N(H)-alquilo de C1-2, N(alquilo de Ci-2)2, 4-morpholinilo y C(O)OH), o RD y RE, junto con el átomo de N al cual están unidos, representan 4-morfolinilo, y RF representa H o S(O)2CH3, siempre que R es H cuando R es distinto de H, por ejemplo, cualquiera de los compuestos de la fórmula anterior descritos en Anlezark et al., 1992 y 1995, tales como SN 23163, SN 23849, SN 23777, SN 23428, SN 23759, SN 24927, SN 24928, SN 24926, SN 25402, SN 25079, SN 24939, SN 24935, SN 25923, SN 25313, SN 23856, SN 25066, SN 23816, SN 25015, SN 24971 , SN 25260, SN 25261 , SN 25263, SN 25084, SN 25188, SN 25507 o, particularmente, SN 23862 (5-{N,N-bis[2-cloroetil]amino}-2,4-dinitrobenzamida); (6) un compuesto de la fórmula en donde RA es como se definió antes (v.gr., Cl) y ya sea X1 representa NH2 y X2 y X3 ambos representan H, -X1-X2- representa -NH-CH2CH2- y X3 representa H o -X1-X3- representa -NH- y X2 representa H; (7) un compuesto de la fórmula en donde Y representa 1 -aziridinilo (opcionalmente sustituido en la posición 2 por metilo), metoxi o N(H)CH2CH2Br; (8) un profármaco auto-inmolativo de la fórmula en donde R representa -O-R' o -NH-R', R' representa en la cual la línea ondulada indica la posición de unión del fragmento y RA es como se definió antes (v.gr., Cl); (9) acridina-CB 1954 (10) tretazicar (5-(azir¡din-1 -ilo)-2,4-din¡trobenzamida), o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. De hecho, el término "profármaco activado por reducción de un agente entrelazador de ADN" incluye referencia particular a compuestos tales como E09, RSU-1069, RB-6145, Mitomicina C y, particularmente, tretazicar. La invención se describirá ahora con más detalle por referencia a las siguientes figuras y ejemplos, en donde La figura 1 muestra la reducción de tretazicar por DHA. Las figuras 2A-2C muestran la reducción de tretazicar por DHA en una crema basada en E45 (como se describe en el ejemplo 2 siguiente). En cada una de las figuras 2A, 2B y 2C, la parte superior de los trazos es aquella medida a 325 nm, mientras que la parte inferior es aquella medida a 260 nm. La figura 3 muestra la concordancia de espectro del pico visto con un tiempo de retención de 5.0 minutos en la figura 2B, con aquel obtenido con un estándar sintético de 5-(aziridin-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida. La línea continua es el estándar y la línea discontinua es la muestra. Los espectros son normalizados para absorbancia a 260nm. La figura 4 muestra el porcentaje de supervivencia de células V79 de hámster chino durante el curso de 2 horas a pH 7.5 y 37°C en 10 mM de regulador de pH de fosfato que contiene 140 mM de NaCI y lo siguiente: A: control (es decir, sin sustancias adicionales); B: 10 mM de DHA; C: 10 µ? de E09; B+C: una combinación de 10 mM de DHA y 10 µ? de E09; D: 100 µ? de E09; y B+D: una combinación de 10 mM de DHA y 100 µ? de E09. La supervivencia de células V79 se determinó usando el siguiente método: Volúmenes (1 mi, 2x105 células/ml) de células V79 en 10 mM de regulador de pH de fosfato (pH 7.5) que contiene 140 mM de NaCI se incubaron a 37°C y después los reactivos (como se indicó antes, a las concentraciones estipuladas) se añadieron (excepto para el experimento de control). Después de una incubación de 2 horas, las células se cosecharon por centrifugación, se diluyeron en serie (4x10 veces) y las células se colocaron en medio de crecimiento y se probaron para su capacidad de formación de colonias después de crecer durante 1 semana en una atmósfera con 5% de CO2 humidificada. Como lo demuestra la figura 4, el efecto citotóxico de E09 es mejorado en gran medida por la adición de DHA, que promueve la formación de la forma activa de E09. En relación con los siguientes ejemplos, tretazicar está comercialmente disponible para propósitos de investigación de Morvus Technology Limited and Sigma Chemical Company.

EJEMPLO 1 Activación química de Tretazicar Los métodos químicos reportados para producir el derivado de 4-hidroxilamina a partir de tretazicar usa condiciones de reducción difíciles en solventes orgánicos con rendimientos menores que 30% (Knox et al, 1993, Knox et al, 1988). El inventor de la presente ha descubierto que dihidroxiacetona (DHA) puede reducir tretazicar a la hidroxilamina requerida en solución acuosa bajo condiciones ligeramente alcalinas. A pH 9 el rendimiento es >85% y el otro único producto de reducción de tretazicar es 5-(aziridin-1 -ilo)-2-hidroxilamino-4-nitrobenzamida. Dihidroxiacetona (DHA; 1 ,3-dihidroxi-2-propanona; CAS No: 62147-49-3, Beil. 8, 266, Merck Index 13, 3166; estructura C) es el ingrediente activo en lociones de bronceado sin sol o de auto-bronceado y ha recibido aprobación por la FDA. DHA es un azúcar incoloro que oscurece la piel mediante tinción. Interactúa con las células muertas de la superficie encontradas en la epidermis produciendo un cambio de color. Puesto que las células de la piel muertas se desprenden naturalmente, el color se desvanece gradualmente, típicamente dentro de 5 a 7 días de aplicación. Los productos de bronceado sin sol contienen concentraciones de dihidroxiacetona de hasta 5%. Mientras más alta es la concentración, más oscuro es el bronceado que se obtendrá. Puesto que el agente bronceador es estable en condiciones de pH de entre 4 y 6, demasiado álcali o demasiado ácido dará por resultado la formación de compuestos cafés, reduciendo la efectividad de las soluciones como un bronceador. Eritrulosa (1 ,3,4-trihidroxi-2-butanona) es similar en acción a DHA, pero no produce un bronceado tan profundo o rápido. El DHA se produce a través de la fermentación de glicerina y es un azúcar de tres carbonos simple, de naturaleza no tóxica y se vende en forma de un polvo blanco. La forma normal es el dímero (C6H1206) pero éste rápidamente se convierte a monómero en solución. La FDA ha aprobado al DHA sólo para uso externo, y recomienda que los usuarios sigan medidas de protección para evitar contacto con los ojos, nariz y membranas mucosas.

ESTRUCTURA C Estructura de dihidroxiacetona (DHA; CAS No: 62147-49-3. Neil. 8, 266, Merck Index 13, 3166). La forma normal es el dímero, pero éste rápidamente se revierte al monómero en solución C6H1206 C3H603 Peso Mol.: 180.16 Peso Mol.: 90.08 C: 40.00%; H: 6.71%; O: 53.29% C: 40.00%; H: 6.71%; O: 53.29% El único efecto adverso reportado es dermatitis de contacto alérgica. Este se reporta rara vez y la mayoría de las causas de sensibilidad en cremas bronceadoras se debe a otros ingredientes tales como conservadores en la preparación. Véase el Código de Reglamentos Federales, página 376: TITULO 21 - ALIMENTOS Y FARMACOS CAPITULO I - ADMINISTRACION DE ALIMENTOS Y FARMACOS, DEPARTAMENTO DE SALUD Y SERVICIOS HUMANOS PARTE 73 - LISTADO DE ADITIVOS DE COLOR EXENTOS DE CERTIFICACION - Cuadro de Contenido Subparte C ~ Cosméticos Sec. 73.2150 Dihidroxiacetona. DHA nunca se ha reportado como agente reductos. Se conocen azúcares reductores, pero éstos son aldosas y tienen un aldehido en un extremo. El aldehido se comporta como un agente reductor y en presencia de un agente oxidante ligero, tal como Cu2+ o Fe3+, hay oxidación del aldehido a un ácido carboxílico. Como un cetol, no es posible una reacción equivalente con DHA. Sin embargo, se ha mostrado que la dihidroxiacetona promueve la formación de radicales hidroxilo en presencia de quelatos de hierro (III) (Malisza y Hasinoff, 1995). Este tipo de reacción se puede relacionar con su capacidad reductora y su inestabilidad de álcali que da por resultado la formación de compuestos cafés. Bajo condiciones alcalinas y usando un exceso de DHA hay una tasa de reducción lineal de tretazicar con el tiempo (figura 1 ). La prueba se inició mediante la adición de 100 µ? de DHA 100mM en agua a una mezcla de tretazicar (100 µ?) en regulador de pH de bicarbonato de sodio 0.1 M, pH 9 o pH10, para dar un volumen final de 1 mi. La mezcla se incubó a 37°C y se tomaron alícuotas (10 µ?) cada 6 min y se probaron inmediatamente por CLAR [Partisilo 10 SCX (4.2 x 150 mm) (Whatman, Maidstone, Kent, R.U..] se eluyeron isocráticalmente con fosfato de sodio 0.13 M (pH 5) a 1.5 ml/min). La concentración de tretazicar se determinó en cada muestra por referencia del área pico correspondiente con un estándar externo, cuantificado por absorbancia a 325 nm. Las tasas iniciales se calcularon mediante ajuste de la curva (FigP, Biosoft, Cambridge, R.U.). Los productos de reducción se identificaron por tiempo de retención en relación con un estándar auténtico. Sólo dos productos de reducción de tretazicar se observaron, los derivados de 2- y 4-hidroxilamina. La velocidad de reducción de tretazicar y la proporción de los productos de hidroxilamina fueron dependientes del pH. La reducción a pH 10 (0.69 nmol/min) fue más lenta que a pH 9 (0.92 nmol/min). Después de 30 min, la relación de las 4- a 2-hidroxilaminas fue 2.7: 1 a pH 10 y 9.7:1 a pH 9. Por lo tanto, a pH 9, la reducción es más rápida y da la mayor parte del producto de 4-hidroxilamina preferido en rendimiento muy alto (figura 1 ). DHA o productos asociados con DHA de la reacción no se detectaron con el método de CLAR anterior.

EJEMPLO 2 Activación de Tretazicar en una crema formulada para aplicación tópica Se han hecho dos cremas designadas A y B. Para usarse, éstas se mezclan en cantidades iguales. La crema A consiste de una base E45 (parafina blanda blanca BP 14.5% p/p, parafina líquida ligera Ph Eur 12.6% p/p, lanolina anhidra hipoalergénica (Medilan) 1.0% p/p, Crookes Healthcare Ltd, Nottingham, R.U.) que contiene 10 mg de tretazicar, 10 mg de NaHC03 y 90 mg de Na2C03 por g. La crema B contiene E45 con 100 mg de dímero DHA por g. El mezclado de los dos componentes, A y B, produjo una crema amarillo pálido. Esta se tornó café en unas cuantas horas y continuó oscureciéndose durante aproximadamente 24 horas. La suspensión de 200 pg de crema en 1 m de agua con agitación vigorosa produjo una solución con un pH de aproximadamente 10 como se muestra mediante papeles indicadores de pH. Experimentos preliminares con cremas que contienen 10% de las cantidades anteriores de sales reguladoras de pH dieron una solución con el mismo pH inicial. Sin embargo, después de 4 horas una solución, preparada como antes, fue neutra y la crema ya no se oscureció. Esto sugeriría que al variar las concentraciones de regulador de pH iniciales tanto la duración como el grado de la reacción se pueden controlar. Después del mezclado y en varios tiempos, 200 pg de crema se extrajo en 1 mi de DMSO. El extracto se diluyó después 1/100 con regulador de pH de bicarbonate de amonio 50 mM (pH 10) y se analizó por CLAR de fase invertida. En el tiempo de partida, el análisis del extracto a 325 nm únicamente mostró un solo pico mayor y éste correspondió a tretazicar somo se muestra por el mismo tiempo de retención y la concordancia espectral del espectro de absrobancia de UV en relación con un estándar auténtico. Después de 4 horas, el análisis del extracto mostró muchos más picos tanto en trazos de 260nm como 325 nm (figuras 2A-2C). La crema A (que consistía de una base E45 (parafina blanda blanca BP 14.5% p/p, parafina líquida ligera Ph Eur 12.6% p/p, lanolina anhidra hipoalergénica (Meditan) 1.0% p/p, Crookes Healthcare Ltd, Nottingham, R.U.) que contenía 10 mg de tretazicar, 10 mg de NaHC03 y 90 mg Na2CO3 por g y crema B (que contenía E45 con 100 mg de dímero de DHA por g) se mezclaron y en varios tiempos 200 ig se extrajeron con 1 mi de DMSO con agitación vigorosa. El extracto se aclaró por centrifugación y después se diluyó 1/100 con regulador de pH de bicarbonato de amonio 50 mM (pH 10) y se analizó por CLAR. Una muestra (10 µ?) se inyectó sobre una columna Waters Symmetry Shield RP18 (150 x 3.9 mm) y se eluyó con un gradiente lineal (1-40% durante 30 minutos) de acetonitrilo en formiato de amonio 10 mM (pH 4.5). El producto eluido se monitoreó continuamente para absorbancia de UV entre 230 y 400 nm usando un detector de escudriñamiento de TSP UV3000. A.) Un extracto preparado inmediatamente después del mezclado de la crema. B.) Un extracto de la crema 4 horas después de que se mezcló. C.) un estándar sintético de 5-(aziridin-1 -ilo)-4- hidroxilamino-2-nitrobenzamida. La línea azul (la línea inferior en cada par de trazos) es el trazo obtenido en 260nm y la línea roja (la línea superior en cada par de trazos) el trazo obtenido a 325nm. El pico a -13 minutos es CB 1954 y el pico grande de 260nm a -19 minutos proviene de E45. No es posible medir la eficiencia del método de extracción. Tretazicar aún se detectó y un pico con un tiempo de retención de - 5.0 minutos se identificó como la 4-hidroxilamina de tretazicar como se Índica por el mismo tiempo de retención y la concordancia espectral del espectro de abosbancia UV en relación con un estándar auténtico (figura 3). Los otros picos no correspondieron a productos de reducción de tretazicar conocidos y pudieron haber surgido de la oxidación de DHA o reacción de productos de tretazicar reducidos ya sea con crema o DHA. La forma activa de tretazicar (5-(aziridin-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida), se forma en la crema basada en E45.

EJEMPLO 3 Aplicación tópica de una crema de Tretazicar Una crema formulada antes se mezcló y aproximadamente 0.1 g se aplicó a una verruga (en crecimiento, domo de 1.5 mm de altura) localizada en el dedo de un voluntario humano sano y se cubrió con un yeso. Un calentamiento inicial se reportó de la crema aplicada. Después de aproximadamente 4 horas el yeso se removió y se encontró que la verruga se había desprendido y había dejado una concavidad de -1 mm de profundidad.

El tejido circundante inmediato tuvo una coloración amarilla. Esta gradualmente se volvió blanca en unos cuantos días y no se reportó nuevo crecimiento de la verruga después de 6 semanas. No hubo efectos adversos evidentes o reportados. La crema A (que consistía de una base de E45 (parafina blanda blanca bp 14.5% p/p, parafina líquida ligera Ph Eur 12.6% p/p, lanolina anhidra hipoalergénica (Medilan) 1.0% p/p, Crookes Healthcare Ltd, Nottingham, R.U.) que contenóa 10 mg de tretazicar, 10 mg de NaHC03 y 90 mg de Na2CÜ3 por g y crema B (que contenía E45 con 100 mg de dímero de DHA por g) se mezclaron y se aplicaron (100 pg) a una verruga (en crecimiento, domo de 1.5 mm de altura) localizada en el dedo de un voluntario humano sano y se cubrió con un yeso. Después de aproximadamente 4 horas el yeso se removió y se encontró que la verruga se había desprendido y había dejado una concavidad de ~1 mm de profundidad. El tejido circundante inmediato tuvo una coloración amarilla. Esta gradualmente se volvió blanca en unos cuantos días y no se reportó nuevo crecimiento de la verruga después de 6 semanas. No hubo efectos adversos evidentes o reportados. Se tomó una fotografía después de 1 semana. La activación de tretazicar en una aplicación tópica tiene un efecto marcado sobre una verruga con efectos mínimos sobre el tejido circundante normal.

EJEMPLO 4 Tratamiento de cáncer de vejiga Instilaciones de quimioterapia de vejiga, o quimioterapia intravesical, se dan a personas que tienen cáncer de vejiga superficial llenando la vejiga con medicamento para combatir las células cancerosas. Aunque los cánceres de vejiga superficiales son una forma temprana de cáncer, muchos recurrirán después de la remoción inicial. Sin embargo, usando tratamiento que pone medicamento directamente en contacto con la pared de la vejiga, puede ser posible prevenir la recurrencia o alargar el tiempo hasta la recurrencia. La quimioterapia intravesical es un procedimiento breve. Un catéter se pone en la vejiga a través de la uretra. Tretazicar en regulador de pH de bicarbonato (pH 9) es instilado durante 2 a 3 minutos, seguido por una infusión de DHA en agua durante un tiempo similar. El catéter es removido y después de 2 horas el medicamento es removido por la orina.

EJEMPLO 5 Reducción de profármacos de DHA a pH cercano al neutro Prueba: CLAR La mezcla de prueba contenía el compuesto bajo prueba (100 µ?) y DHA (10 mM) en un volumen de reacción final de 1 mi de regulador de pH de fosfato de sodio (del pH requerido). La reacción se inició mediante la adición de DHA y la mezcla se incubó a 37°C. Se tomaron alícuotas (10 µ?) cada 20 min y se probó inmediatamente por CLAR sobre una columna de Partisphere 5 C18 (4.2 x 150mm) (Whatman, Maidstone, Kent, R.U.], se eluyó con un gradiente de acetonitrilo en agua (1 -95% durante 10 minutos) a 2.0 mi por minuto. El producto eluido se continuó monitoreando para absorbancia usando un detector UV-VIS con disposición de fotodiodos. La concentración de fármaco se determinó en cada muestra por referencia del área pico correspondiente con un estándar externo y se cuantificó por absorbancia a una longitud de onda adecuada determinada a partir del escudriñamiento de PDA. Las velocidades iniciales se calcularon por ajuste de curva (software FigP).

Notas: a DHA 1 mM utilizado (en lugar de DHA 10 mM) EJEMPLO 6 Reducción de DHA de compuestos nitro y profármacos a varios valores de pH Las muestras se probaron como se describió antes para el ejemplo 5.

Notas: a DHA 1 mM utilizado (en lugar de DHA 10 mM) EJEMPLO 7 Reducción de NADP+ por compuestos de a-hidroxicarbonilo Una alícuota de 10 µ? de compuesto de prueba (a una concentración de 100 mM en agua) se añade a una solución acuosa de NADP+ 200 µ? (aproximadamente 990 µ?), regulada en su pH a pH 10 (regulador de pH NaHC03 1 mM). La concentración final del compuesto de prueba en la solución de prueba fue de 1 mM. La reducción de NADP+ se monitoreó después midiendo el incremento, durante el curso de 2 minutos, de absorción a 350 nM en un espectrofotometro. Las velocidades iniciales se registraron como el cambio en A350 por minuto.

Notas: 1. Se supone que forma monómero en solución. 2. Grado técnico (>90%) usado. Retraso de aproximadamente 60 seg antes de cualquier incremento en absorción a 350 nm observado. 3. Concentración calculada para el monómero. 4. Mezcla de estereoisómeros. No se observó efecto sobre la velocidad después de la adición de EDTA 1 mM a la mezcla de reacción. 5. Sólo -50% puro. Retraso de aproximadamente 90 seg antes de cualquier incremento en absorción a 350 nm observado. Sin desear estar limitado por la teoría, se cree que los compuestos que muestran actividad reductora en la prueba anterior son compuestos de a-hidroxicarbonilo que son capaces de formar dimeros cíclicos del tipo ilustrado en la fórmula la. Por el contrario, los compuestos para los cuales la velocidad en la prueba anterior determinada por debajo de 0.001 (es decir, para la cual no se detectó actividad reductora) incluyen los siguientes: glicerol; glioxal; d-glucosa; anhídrido diglicólico; alcohol (±)-tetrahidrofurfurílico; 1 ,4-dioxano-2,3-diol; y 2-(hidroximetilo)tetrahidropirano.

EJEMPLO 8 Reducción de Tretazicar por compuestos de a-hidroxicarbonilo La prueba se inició mediante la adición de 100 µ? de compuesto de prueba 100 mM (compuesto de la fórmula I) en agua a una mezcla de tretazicar (100 µ?) en regulador de pH bicarbonato de sodio 0.1 M, pH 9 o pH 10, para dar un volumen final de 1 mi. La mezcla se incubó a 37°C y se tomaron alícuotas (10 µ?) cada 6 min y se probaron inmediatamente por CLAR [Partisilo 10 SCX (4.2 x 150 mm) (Whatman, Maidstone, Kent, U.K.] se eluyó isocráticalmente con fosfato de sodio 0.13 M (pH 5) a 1.5 ml/min). La concentración de tretazicar se determinó en cada muestra por referencia del área pico correspondiente con un estándar externo, cuantificado por absorbancia a 325 nm. Las velocidades iniciales se calcularon por ajuste de curva (FigP, Biosoft, Cambridge, Reino Unido). Los productos de reducción se identificaron por tiempo de retención en relación con un estándar auténtico.

Por el contrario, los compuestos para los cuales la velocidad en la prueba anterior determinada por debajo de 0.001 (es decir, para el cual no se detectó actividad reductora) incluyen los siguientes: glicerol; glioxal; d-glucosa; anhídrido diglicólico; alcohol (±)-tetrahidrofurfurílico; 2-(hidroximetil)tetrahidropirano; 4-hidroxi-2-butanona; dicloroacetona; 1 ,4-dioxano-2,3-diol; y cloruro de dicloroacetilo.

EJEMPLO 9 Reducción a gran escala de Tretazicar a la hidroxilamina correspondiente Una solución de 5-(aziridin-1 -ilo)-2,4-dinitrobenzamida ("CB 1954", 1.00 g, 3.97 mmoles) en metanol (grado 'AnalaR', 40 mi) se trató con exceso de K2C03 anhidro en polvo (10.0 g, 72 mmoles; aprox. 18 equiv.) y la mezcla se calentó a 60°C con agitación. La suspensión se agitó a 60°C por debajo de una atmósfera de corriente de manto de N2. Una solución de 1 ,3-dihidroxiacetona (1.50 g como dímero de DHA, 8.33 mmoles; 2.1 mol equiv) en metanol (grado 'AnalaR', 40 mi), previamente desaireado por lavado a chorro con N2 gaseoso, se añadió después durante 15 min a la mezcla de reacción con agitación rápida mientras se mantenía la temperatura a 60°C. Se observó una reacción rápida con un cambio de color de amarillo pálido-anaranjado a café. La cromatografía de capa delgada (CCD; gel de sílice 60 GF254 de Merck sobre láminas de aluminio, 9:1 v/v CH2CI2 : MeOH) mostró remoción cuantitativa del material de partida CB 1954 (Rf 0.73) y formación de dos productos polares a Rf 0.53 y Rf 0.47. Los dos productos mostraron comportamiento de CCD idéntico a muestras auténticas de 5-(aziridin-1 -ilo)-2-hidroxilamino-4-nitrobenzamida y 5-(aziridin-1-ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida, respectivamente, preparadas por métodos publicados [Knox, R.J., Friedlos, F., Jarman, M., Roberts, J.J. Biochemical Pharmacology 37, 4661-4669 (1988); Knox, R.J., Friedlos, F., Biggs, P.J., Flitter, W.D. Gaskell, M., Goddard, P., Davies, L, Jarman, M. Biochemical Pharmacology 46, 797-803 (1993)]. La mezcla de reacción se filtró mientras estaba caliente y el material insoluble se lavó con metanol frío (10 mi). El filtrado combinado se enfrió y se sometió a evaporación giratoria (30°C, alto vacío) para dar un aceite amarillo-café viscoso (1.02 g, >100%). El examen de CCD confirmó que estaban presentes dos productos principales. Manchas menores (<1-2% total, Rf 0.62, 0.66) correspondientes a los productos de oxidación 2-nitroso y 4-nitroso que se obtuvieron de la oxidación con 02 bajo condiciones alcalinas durante el manejo y tratamiento también fueron evidentes. (Nota: exposición al aire se deben reducir al mínimo lavando a chorro todo el aparato con N2 gaseoso para evitar oxidación de las hidroxilaminas a productos nitroso Y subproductos de color no deseados). Los productos de reacción de 2-hidroxilamina (Rf 0.53) y 4-hidroxilamina (Rf 0.47) se juzgó que se formaron a una relación de -40:60. La separación cromatográfica de los isómeros es dificultada por sus estrechas propiedades de elución usando sistemas de solvente disponibles. Sin embargo, la separación cromatográfica instantánea de una muestra de mezcla cruda (100 mg) (gel de sílice de Merck, malla 60-200, 9:1 v/v CH2Cl2-MeOH) dio 5-(aziridin-1-ilo)-2-hidroxilamino-4-nitrobenzamida (31 mg) y 5-(aziridin-1 -ilo)-4-hidrox¡lamino-2-nitrobenzamida (49 mg) después de remoción de fracciones con solvente. Ambos productos dieron espectros de RMN consistentes con las propiedades reportadas para las hidroxilaminas isoméricas y comportamiento de CCD que fue indistinguible con los compuestos auténticos [Knox, R.J., Friedlos, F., Jarman, M., Roberts, J.J. Biochemical Pharmacology 37, 4661-4669 (1988)].

Notas: (1) El solvente de reacción preferido es metanol. El dímero de 1 ,3-dihidroxiacetona (DHA) tiene solubilidad limitada en muchos solventes comunes, incluyendo acetona y alcoholes superiores. (2) La reacción es casi instantánea a 60°C pero es más lenta a temperaturas más bajas. El uso de sistemas de reacción de temperatura más alta puede tener un efecto adverso sobre el rendimiento del producto relativo. Los productos de hidroxilamina muestran mayor sensibilidad a oxidación con aire en presencia de álcali, por lo tanto se recomienda que el reactivo de K2CO3 sea removido de la mezcla de reacción tan pronto como es posible. La separación cromatográfica de la mezcla que contiene los productos 2- y 4-hidroxilamina requiere disminución al mínimo de cualquier exposición para material disuelto a O2 (aire) durante el manejo.

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Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- El uso de un compuesto de la fórmula I como un agente para reducir un grupo reducible en un compuesto orgánico que contiene uno o más de dichos grupos, en donde el compuesto de la fórmula I tiene la estructura. en donde R1 representa H, arilo, Het o alquilo de C-1.-12, este último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halógeno y alcoxi de C1.3, R2 representa H o alquilo de C<\.6, este último es opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, arilo representa un grupo aromático carbocíclico de C6-io> dicho grupo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-6 y alcoxi de C1.6, Het representa un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, dicho grupo heterocíclico puede comprender uno, dos o tres anillos y puede ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C-1-6 y alcoxi de C1-6, dicho compuesto se caracteriza porque es capaz de formar un dímero cíclico de la fórmula la en donde R1 y R2 son como se definió antes. 2. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el uso es de un compuesto de la fórmula I y base para reducir un grupo reducible en un compuesto orgánico que contiene uno o más de dichos grupos. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde la cantidad de base utilizada es cuatro o menos equivalentes molares en relación con el compuesto de la fórmula I. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de la fórmula I efectúa la reducción del grupo reducible a un pH de entre 7 y 11. 5.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el grupo que es reducido es un grupo nitro, oxo, ¡mino, azo, N-óxido o piridinio. 6.- El uso de un compuesto de la fórmula I, como se reclama en la reivindicación 1 , como un agente activador para la conversión de un profármaco activado por reducción a una sustancia activa correspondiente. 7.- Una composición que comprende: (a) un profármaco activado por reducción; y (b) un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1. 8.- Un equipo de partes que comprende una primera parte que contiene un profármaco activado por reducción y una segunda parte que contiene un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1. 9. - Un sistema terapéutico que comprende un profármaco activado por reducción y un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1. 10. - Una composición farmacéutica que comprende la composition de la reivindicación 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 1 1. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, para usarse en medicina. 12.- Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1 , para usarse en medicine, siempre que el compuesto no sea DHA o gliceraldehído. 13. - Un método para reducir un profármaco activado por reducción, el método comprende poner en contacto el profármaco activado por reducción con un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 6, la composición de conformidad con la reivindicación 7 o la reivindicación 11 , el equipo de partes de conformidad con la reivindicación 8, sistema terapéutico de conformidad con la reivindicación 9, composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10 o método de conformidad con la reivindicación 13, en donde el profármaco activado por reducción es uno o más compuestos seleccionados de: (a) Metronidazol (2-metil-5-nitro-1 H- imidazol-1 -etanol); (b) Cloranfenicol (2,2-dicloro-N-[(aR, R)-p-hidroxi-a-hidroximetil-4-nitrofenetil]acetamida); (c) Nitrofurazona (2-[(5-nitro-2-furanil)metilen]hidrazinocarboxamida); (d) E09 (3-[5-aziridinil-4,7-dioxo-3-hidroximetil-1 -metil-1 H-indol-2-il]-prop- -en-a-ol); (e) SR-4233 1 ,4-dióxido de 3-am¡no-1 ,2,4-benzotriazina); (f) RSU-1069 (1 -(1 -az'iridinil)-3-(2-nitro-1 -imidazolil)-2-propanol); (g) RB-6145 (1-[3-(2-bromoethilamino)-2-hidroxipropil]-2-nitroimidazol); (h) AQ4N (1 ,4-b¡s([2-(N-óxido de dimetilamina)etil]am¡no)5,8-dih¡droxi-antraceno-9,10-d¡ona); (i) RB90003X (j) Mitomic'ina C; (k) Mitoseno; (I) Ciclopropamitoseno; (m) Dinemicina A; (n) un compuesto de la fórmula en donde cada RA independientemente representa cloro, bromo, yodo o -OS(0)2Rc, R° representa alquilo de C1-8 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro) o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, nitro, alquilo de Ci-4 y alcoxi de Ci-4), RB a RB4 independientemente representan H, CN, C(0)N(RD)RE, C(S)N(RD)RE, C(0)OH, S(0)2NHRF, o RB1 adicionalmente puede representar N02) RD y RE independientemente representan H o alquilo de C1-4 (el último grupo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, N(H)-alquilo de Ci-2, N(alquilo de Ci-2)2, 4-morpholinilo y C(O)OH), o RD y RE, junto con el átomo de N al cual están unidos, representan 4-morfolinilo, y RF representa H o S(O)2CH3, siempre que RB2 es H cuando RB es distinto de H; particularmente, SN 23862 (5-{N,N-bis[2-cloroetil]amino}-2,4-dinitrobenzamida); (o) un compuesto de la fórmula en donde RA es como se definió antes (v.gr., Cl) y ya sea X1 representa NH2 y X2 y X3 ambos representan H, -X1-X2- representa -NH-CH2CH2- y X3 representa H o -X1-X3- representa -NH- y X2 representa H; (p) un compuesto de la fórmula en donde Y representa 1 -aziridinilo (opcionalmente sustituido en la posición 2 por metilo), metoxi (formando así el compuesto misonidazol) o N(H)CH2CH2Br (formando así el compuesto RB6145); (q) un profármaco auto-inmolativo de la fórmula en donde R representa -O-R' o -NH-R', R' representa en la cual la línea ondulada indica la posición de unión de los fragmentos, RA es como se definió antes y R" representa el siguiente péptido lactona en la cual la línea ondulada indica la posición de unión del fragmento, (r) compuesto de nitroindolina de la fórmula (s) acridina-CB 1954 (t) tretazicar (5-(aziridin-1 -il)-2,4-dinitrobenzamida); (u) una benzoquinona, naftoquinona o antraquinona para usarse en quimioterapia anticancerosa o tratamiento de enfermedad, en donde la potencia depende de la reducción de la función de la quinona; (v) profármacos conjugados que contienen un residuo de quinonoide que libera un agente citotóxico bajo activación reductiva; (w) una benzoquinona, naftoquinona, antraquinona o indoloquinona reducible usada como una plataforma no citotóxica para conjugados de profármaco en donde la quinona actúa como un componente de disparo para liberación de fármaco; y (w) un compuesto nitroaromático o nitroheterocíclico para usarse como una plataforma de disparo de profármaco a través de "auto-alquilación" después de activación reductiva en un sistema de liberación de fármaco, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 6, composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 o reivindicación 11 , equipo de partes de conformidad con la reivindicación 8, sistema terapéutico de conformidad con la reivindicación 9, composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10 o método de conformidad con la reivindicación 13, en donde el profármaco activado por reducción es convertido a la sustancia activa correspondiente al reducir un grupo nitro. 16. - El uso, composición, equipo de partes, sistema terapéutico, composición farmacéutica o método de conformidad con la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en donde el profármaco activado por reducción es tretazicar. 17. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, composición de conformidad con la reivindicación 7 o la reivindicación 11 , equipo de partes de conformidad con la reivindicación 8, sistema terapéutico de conformidad con la reivindicación 9, composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, método de conformidad con la reivindicación 13 o uso, composición, equipo de partes, sistema terapéutico, composición farmacéutica o método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde el compuesto de la fórmula I es dihidroxiacetona (DHA), glicolaldehído, gliceraldehído, eritrosa, xilulosa, eritrulosa, 3-hidroxi-2-butanona o un dímero de los mismos. 18. - El uso, composición, equipo de partes, sistema terapéutico, composición farmacéutica, o método de conformidad con la reivindicación 17, en donde el compuesto de la fórmula I es DHA, o un dímero del mismo. 19. - El uso, composición, equipo de partes, sistema terapéutico, composición farmacéutica o método de conformidad con la reivindicación 18, en donde el profármaco activado por reducción es tretazicar y el compuesto de la fórmula I es DHA, o un dímero del mismo. 20. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 17 y 18, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, siempre que el compuesto no es DHA o gliceraldehído. 21. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque es una solución acuosa estéril no pirogénica para inyección. 22. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 y 17 a 19, o composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 y 17 a 19, dicha composición es ligeramente alcalina. 23. - La composición o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el pH es 9 a 10. 24.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7, 17 a 19, 22 y 23, o una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10, 17 a 19, 22 y 23, en la cual hay un exceso molar del compuesto de la fórmula I al profármaco activado por reducción. 25.- La composición o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque la relación del compuesto de la fórmula I al profármaco activado por reducción es >5:1 . 26.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7, 17 a 19 y 22 a 25 o una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10, 17 a 19 y 22 a 25, caracterizada además porque es adecuada para administración tópica. 27. - La composición o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque es una crema o loción o pomada o aspersión. 28. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7, 17 a 19 y 22 a 25 o la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10, 17 a 19 y 22 a 25, caracterizada además porque es adecuada para administrarse a una cavidad del cuerpo. 29. - La composición o composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque es una solución o suspensión acuosa. 30.- El equipo de partes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8, 17 a 19, 24 y 25, o el sistema terapéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 17 a 19, 24 y 25, en donde, al combinarse la parte que contiene el compuesto de la fórmula I con la parte que contiene el profármaco activado por reducción, se forma una composición que es ligeramente alcalina. 31. - El equipo de partes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8, 17 a 19, 24, 25 y 30, caracterizado además porque la primera y segunda partes del equipo son adecuados para administración tópica. 32. - El equipo de partes de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque la primera y segunda partes del equipo cuando se combinan son, o forman, una crema o loción o pomada o aspersión que contiene el compuesto de la fórmula I y profármaco activado por reducción. 33. - El equipo de partes de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8, 17 a 19, 24, 25 y 30, caracterizado además porque la primera y segunda partes del equipo son adecuados para administrarse a una cavidad del cuerpo. 34.- El equipo de partes de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque la primera y segunda partes del equipo cuando se combinan son, o forman, una solución o suspensión estéril que contiene el compuesto de la fórmula I y profármaco activado por reducción. 35. - Una composición que comprende tretazicar para administración tópica. 36. - La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque la composición es una crema o loción o ointment or spray. 37. - Una composición farmacéutica que comprende 5-(aziridin-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 38. - 5-(Aziridin-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida para usarse en medicina. 39. - Un método para producir 5-(aziridin-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida, el método comprende poner en contacto tretazicar con un compuesto de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 17 y 18. 40.- El uso de una combinación de un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo y un compuesto de la fórmula I, como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 17 y 18, en la fabricación de un medicamento útil para combatir crecimiento o proliferación indeseable de células en un individuo. 41.- El uso de 5-(azir¡din-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida en la fabricación de un medicamento útil para combatir crecimiento o proliferación indeseable de células en un individuo. 42. - El uso como se reclama en la reivindicación 40 ó 41 , en donde el crecimiento o proliferación indeseable de células en un individuo es benigno. 43. - El uso como se reclama en la reivindicación 42, en donde el crecimiento o proliferación indeseable de células es una verruga o psoriasis o hiperplasia precancerosa. 44. - El uso como se reclama en la reivindicación 40 ó 41 en donde el crecimiento o proliferación indeseable de células en un individuo es neoplásico. 45. - El uso como se reclama en la reivindicación 44, en donde el crecimiento o proliferación indeseable de células es un tumor. 46. - Un método de entrelazamiento de ADN en una célula, el método comprende administrar a la célula una combinación de un profármaco activado por reducción de un agente entrelazador de ADN y un compuesto de la fórmula I, como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 17 y 18. 47. - Un método de entrelazamiento de ADN en una célula, el método comprende administrar a la célula una composición que incluye 5-(azir¡din-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida. 48. - Un método para reducir selectivamente un compuesto nitro orgánico a la hidroxilamina correspondiente, dicho método comprende poner en contacto el compuesto nitro orgánico con un compuesto de la fórmula I, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 17 y 18. 49. - El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el método comprende poner en contacto el compuesto nitro orgánico con un compuesto de la fórmula I y base. 50. - Un método para reducir a reducible compuesto, dicho método comprende añadir un compuesto de la fórmula I, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 17 y 18, a una mezcla de dicho compuesto reducible y base. 51. - Un método de preparación de 5-(aziridin-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida (o 5-(aziridin-1 -ilo)-2-hidroxilamino-4-nitrobenzamida), dicho método comprende: a) proveer una mezcla de tretazicar y base; y (b) añadir cuando mucho cuatro equivalentes molares de un compuesto de la fórmula I, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 17 y 18, o cuando mucho dos equivalentes molares de una forma dimérica de dicho compuesto de la fórmula I. 52. - El método de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I es DHA. 53. - El método de conformidad con la reivindicación 51 ó 52, caracterizado además porque el método comprende el paso adicional de separar el producto 5-(azihdin-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida del co-producto 5-(aziridin-1 -ilo)-2-hidroxilamino-4-nitrobenzamida), si se produce. 54.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 53, caracterizado además porque la base es una sal de carbonato o una sal de bicarbonato. 55. - Una solución o suspensión que comprende un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo, un compuesto de la fórmula, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 17 y 18, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 56. - La solución o suspensión de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada además porque comprende base y/o un sistema regulador de pH que, al aplicar la solución o suspensión, provee un pH local en el sitio de administración de entre 7 y 1 1. 57. - Una solución o suspensión que comprende 5-(aziridin-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 58. - La solución o suspensión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55 a 57, caracterizada además porque la solución o suspensión es asperjable. 59. - El uso de (A) un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo, un compuesto de la fórmula I, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 17 y 18, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o (B) 5-(aziridin-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de un cáncer de la boca, cavidad nasal, garganta, faringe, laringe, tráquea o pulmones, en donde el medicamento está en forma de una aspersión, una solución o suspensión. 60. - Un aspersor mecánico que tiene un depósito cargado con una solución o suspensión que comprende: un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo, un compuesto de la fórmula I, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 17 y 18, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o 5-(az¡ridin-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 61 . - Un dispositivo de aerosol que comprende una solución o suspensión que comprende uno o más gases propelentes y un profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo, un compuesto de la fórmula I, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 17 y 18, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; o 5-(aziridin-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 62. - El uso como se reclama en la reivindicación 40, solución o suspensión de conformidad con la reivindicación 55, un aspersor mecánico de conformidad con la reivindicación 60 o un dispositivo de aerosol de conformidad con la reivindicación 61 , en donde el profármaco activado por reducción de un agente antiproliferativo es Mitomicina C, E09, RSU-1069, RB-6145 o tretazicar. 63.- Una composición de aerosol de polvo seco que comprende 5-(aziridin-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida. 64. - Un sistema terapéutico que comprende: (i) un dispositivo de inhalación de polvo seco, que contiene opcionalmente una fuente de gas propelente; y (ii) una o más dosis discretas de una composición de aerosol de polvo seco que comprende 5-(aziridin-1 -ilo)-4-hidroxilamino-2-nitrobenzamida. 65. - El uso de un compuesto de la fórmula I, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 17 y 18, como un agente reductor en un sistema de solvente sustancialmente no acuoso. 66. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el uso es de un compuesto de la fórmula I y base como un agente reductor en un sistema de solvente sustancialmente no acuoso. 67. - Un método para reducir un compuesto reducible, dicho método comprende poner en contacto el compuesto reducible con un compuesto de la fórmula I, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 17 y 18, y un sistema de solvente sustancialmente no acuoso. 68. - El método de conformidad con la reivindicación 67, en donde el método comprende poner en contacto el compuesto reducible con el compuesto de la fórmula I y base. 69. - El uso como se reclama en la reivindicación 65 o la reivindicación 66, o método de conformidad con la reivindicación 67 o reivindicación 68, en donde el sistema de solvente sustancialmente no acuoso comprende cuando mucho 80% en peso de agua.