JP2009520501A - 細胞接着用の組換ゼラチン粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の課題は、生分解性及び細胞接着等の均一な物理的、(生)化学特性を有するゼラチンをベースにした細胞担体を提供することである。
さらに、接着細胞が組織の修復、治癒過程に寄与する応用において、又はインビトロ細胞培養工程において、均一なパフォーマンスを有するかかる細胞担体を提供することも本発明の課題である。
さらに、細胞接着性が改善された、ゼラチンをベースとした細胞担体を提供することも本発明の課題である。
さらに、ウイルス感染の恐れがなく、健康上のリスクがあり、免疫原性の低下させる汚染物質が含まれていない、細胞担体を提供することも本発明の課題である。
天然ゼラチンには、いくつかの欠点がある。よく知られているプリオン汚染以外に、素材は、天然由来であることにより、またその調製方法により、分子量が定義されていない。一定の平均分子量を有するゼラチンの分子量分布は幅広い。超遠心分離法等の方法によって、天然で生産された加水分解されたゼラチンを、分子量の高い画分と低い画分とに分離することができるが、各画分のサイズ分布は幅広くなる。例えば50キロダルトン(kDa)程度の高分子量の画分は、最大200kDa又は300kDaの大きな構造を含む可能性がある。例えば50kDa以下の低分子量の画分は、5kDa以下、若しくは1kDa以下、若しくはそれより低い分子量の分子を含む場合がある。かかる天然ゼラチン又はコラーゲンを架橋することにより、細胞担体粒子が形成される。しかし、高い分子量のゼラチン画分を架橋した場合には、大きすぎる粒子が形成され、低い分子量のゼラチン画分を架橋した場合には、小さすぎる粒子が形成される。
1つの実施態様では、粒子は、注入可能な細胞担体として適切であり、粒子の平均サイズは、200μ以下、例えば10〜200μ、又は10〜175μ、又は10〜150μ、又は10〜125μである。あるいは、かかる粒子の平均サイズは、100μ以下であり、例えば10〜75μである。注入可能な細胞担体は、例えば心筋の瘢痕に心筋培養細胞の送達等の侵襲的手術を行わずに、組織を回復する細胞の送達に応用することができる。
[実施例]
0.1mlのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDC)の25%溶液を添加した50mlのアセトンに、組換えゼラチン(配列番号1、21kDa)の20mlの2%水溶液を添加、攪拌した。混濁分散は、攪拌せずに10分間放置した。混合液を、500mlの水中に急冷した。粒子は、遠心分離及び水に再懸濁を3サイクル行って、残りのEDC及びアセトンから洗浄された。最終的に粒子は真空乾燥された。平均サイズ約20μmの粒子を得た(顕微鏡分析)。
細胞の種類と培養条件
ミドリザル腎臓(ベロ)細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、健康なラット腎臓繊維芽(NRK−49F)細胞及びMadine Darby イヌ腎臓(MDCK)細胞をATCCより購入した。4つ全ての細胞種を継代培養し、75cm2フラスコで、37℃で、5%CO2環境下で維持した。ベロ細胞及びNRK−49F細胞は、ダルベッコMEM(DMEM)培地で培養した。CHO細胞は、ハムF12(Ham’s F-12 Nutrient Mixture)で培養し、MDCK細胞は、アール塩(Earle’s salt)とMEMで培養した。
細胞接着分析には、20mg/mlの細胞担体粒子を用いた。細胞濃度は、それぞれの細胞種で、1.5×105細胞/mlであった。
細胞担体粒子は、250mlのスピナ容器に維持した100mlの培養液で培養し、懸濁磁性羽根車で攪拌した(50rpm)。
細胞数は、0.1Mのクエン酸内に、同量のクリスタルバイオレット(0.1%w/w)を混合して細胞を染色して、血球計で計数した。培地からの細胞の減少は、ビーズに接着した細胞の指標として用いた。
Claims (19)
- 組換え生産された架橋ゼラチンポリペプチドを含む細胞担体粒子であって、前記組換え生産されたゼラチンポリペプチドが、少なくとも2個のリシン残基を含み、前記リシン残基が極限リシン残基であり、第1極限リシン残基が、ポリペプチドのN末端に最も近いリシン残基であり、第2極限リシン残基が、ポリペプチドのC末端に最も近いリシン残基であり、前記極限リシン残基が、組換えゼラチンポリペプチド内のアミノ酸の総数の少なくとも25%によって隔たれている、細胞担体粒子。
- 組換え生産されたゼラチンポリペプチドが、2個の極限リシン残基の間に少なくとも1個のリシン残基を含むことを特徴とする、請求項1記載の細胞担体粒子。
- 組換え生産されたゼラチンポリペプチドが、少なくとも2個のアミノ酸残基を含み、前記2個のアミノ酸残基が極限アミノ酸残基であり、アスパラギン酸残基及びグルタミン酸残基から別個に選択され、第1アスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基が、ポリペプチドのN末端に最も近いアスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基であり、第2極限アスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基が、ポリペプチドのC末端に最も近いアスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基であり、前記極限アスパラギン酸残基及び/又はグルタミン酸残基が、組換えゼラチンポリペプチド内のアミノ酸の総数の少なくとも25%によって隔たれていることを特徴とする、請求項1又は2記載の細胞担体粒子。
- 組換え生産されたゼラチンポリペプチドが、極限アスパラギン酸残基及び/又はグルタミン酸残基との間に、少なくとも1個のアスパラギン酸残基又はグルタミン酸残基を含むことを特徴とする、請求項3記載の細胞担体粒子。
- リシン残基が、アスパラギン酸及び/又はグルタミン酸残基に共役(coupled)していることを特徴とする、請求項1〜4いずれかに記載の細胞担体粒子。
- 組換え生産されたゼラチンが、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ECD)で架橋されていることを特徴とする、請求項5記載の細胞担体粒子。
- 組換え生産されたゼラチンポリペプチドの50個のアミノ酸の各ストレッチが、少なくとも2個のリシン残基を含むことを特徴とする、請求項1〜6いずれかに記載の細胞担体粒子。
- 組換え生産されたゼラチンポリペプチドの50個のアミノ酸の各ストレッチが、アスパラギン酸又はグルタミン酸から別個に選択される少なくとも1個のアミノ酸残基を含むことを特徴とする、請求項1〜7いずれかに記載の細胞担体粒子。
- 平均粒子サイズからのサイズ偏移が20%を超える粒子が10%未満であることを特徴とする、請求項1〜8いずれかに記載の細胞担体粒子。
- 平均粒子サイズからのサイズ偏移が50%を超える粒子が実質的に存在しないことを特徴とする、請求項1〜9記載の細胞担体粒子。
- 組換え生産されたゼラチンポリペプチドが、少なくとも1個のRGDモチーフを含むことを特徴とする、請求項1〜10いずれかに記載の細胞担体粒子。
- RGDモチーフを含有する組換え生産されたゼラチンポリペプチド内のアミノ酸の総数に対するRGDモチーフの割合が、少なくとも0.4であり、前記コラーゲンポリペプチドが、350以上のアミノ酸を含む場合、350アミノ酸の各ストレッチが、少なくとも1個のRGDモチーフを含むことを特徴とする、請求項11記載の細胞担体粒子。
- RGDモチーフの割合が、少なくとも0.6、好ましくは少なくとも0.8、より好ましくは少なくとも1.0、さらに好ましくは少なくとも1.2、もっとも好ましくは少なくとも1.5であることを特徴とする、請求項11又は12記載の細胞担体粒子。
- 組換え生産されたゼラチンポリペプチドの分子量が、2.5kDa〜150kDa、好ましくは10kDa〜100kDa、より好ましくは20kDa〜75kDaであることを特徴とする、請求項1〜13いずれかに記載の細胞担体粒子。
- 請求項1〜14いずれかに記載の細胞担体粒子の、細胞の局所送達に注入可能な細胞担体としての使用であって、前記粒子が200μm以下の平均粒子サイズを有することを特徴とする使用。
- 細胞が、心筋瘢痕組織部位に送達される心筋細胞であることを特徴とする、請求項15に記載の使用。
- 請求項1〜14いずれか記載の細胞担体粒子の、組織増大又は形成外科用の注入可能な細胞担体としての使用。
- 請求項1〜14いずれか記載の細胞担体粒子の、美容整形における使用。
- 請求項1〜14いずれか記載の細胞担体粒子の、インビトロ細胞培養におけるマイクロキャリアとしての使用。
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