JP2009520041A - Iapのインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、哺乳動物における治療及び/又は予防に有用な有機化合物、特に癌の治療に有用なIAPタンパク質のインヒビターに関する。
アポトーシス又はプログラム細胞死は、無脊椎動物及び脊椎動物の成長及びホメオスタシスにおいて重要な役割を担っている遺伝的及び生化学的な調節メカニズムである。時期尚早の細胞死に至るアポトーシスにおける異常は、様々な発達障害に関連している。細胞死の欠失に帰するアポトーシスにおける欠乏症は、癌及び慢性的なウイルス感染に関連している(Thompsonら, (1995) Science 267, 1456-1462)。
本発明の一態様は、次の一般式(I):
X1及びX2はそれぞれ独立して、O又はSであり;
Yは、結合、(CR7R7)n、O又はSであり;
Z1は、NR8、O、S、SO又はSO2であり;
Z2、Z3及びZ4は独立して、CQ又はNであり;
Qは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環であり;ここでアルキルの一又は複数のCH2又はCH基は、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-で置き換えられていてもよく;アルキル、炭素環及びヘテロ環は、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく;
R1は、H、OH又はアルキルであり;又はR1とR2は共同して5-8員のヘテロ環を形成し;
R2は、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルで、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよいものであり、ここで、該アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ及びスルホニルは、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ及びアルコキシアルコキシで置換されていてもよく;
R3は、ハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよいアルキル又はHであり;又はR3とR4は共同して3-6のヘテロ環を形成し;
R3'はHであり、又はR3とR3'は共同して3-6の炭素環を形成し;
R4とR4'は独立して、H、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり;それぞれのアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく;又はR4とR4'は共同してヘテロ環を形成し;
R5は、H又はアルキルであり;
R6とR6'はそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール又はアラルキルであり;
R7は、H、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環又は-U-Vであり;ここで、Uは、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-であり、Vは、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり;ここでアルキルの一又は複数のCH2又はCH基は、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-で置き換えられていてもよく;アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく;
R8は、H、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで該アルキルの一又は複数のCH2又はCH基は、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)又は-C(O)-で置き換えられていてもよく;該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ(=O)、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく;
nは0から4である]
を有する、IAPタンパク質の新規のインヒビターを提供することにある。
本発明の他の態様は、式Iの化合物を細胞に導入することを含む、細胞にアポトーシスを誘発させる方法を提供することにある。
本発明の他の態様は、式Iの化合物を細胞に導入することを含む、アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させる方法を提供することにある。
本発明の他の態様は、式Iの化合物とIAPタンパク質とを接触させることを含む、カスパーゼタンパク質とIAPタンパク質との結合を阻害する方法を提供することにある。
本発明の他の態様は、有効量の式Iの化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるIAPタンパク質の過剰発現に関連した病気又は症状を治療する方法を提供することにある。
「アシル」とは、Rが、H、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はヘテロ環置換されたアルキルあり、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここで定義されている、式-C(O)-Rにより表される置換基を有するカルボニルを意味する。アシル基には、アルカノイル(例えばアセチル)、アロイル(例えばベンゾイル)、及びヘテロアロイルが含まれる。
「アミノ」とは、Rが、H、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換されたアルキル又はヘテロ環置換されたアルキルあり、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここで定義されている、第1級(すなわち-NH2)、第2級(すなわち-NRH)及び第3級(すなわち-NRR)アミンを意味する。特定の第2級及び第3級アミンはアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンであり、アルキルはここで定義され、置換されていてもよいものである。特定の第2級及び第3級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
ここで使用される場合「アミノ-保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、アミノ基をブロック又は保護するのに通常用いられる基の誘導体を称する。このような保護基の例には、カルバマート類、アミド類、アルキル及びアリール基、イミン類、並びに所望するアミン基に再生するのに除去可能な、多くのN-ヘテロ原子誘導体が含まれる。特定のアミノ保護基はBoc、Fmoc及びCbzである。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第7章; E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章, 及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたアミノ」なる用語は、上述したアミノ保護基の一つで置換されたアミノ基を称する。
を有する新規の化合物を提供する。特定されない限りは、本発明の化合物には、その塩、溶媒和物及び多形体が含まれる。
R3'はHであり、又はR3及びR3'は共同して3-6の炭素環を形成する。一実施態様において、R3'はHである。他の実施態様において、R3及びR3'は3-6の炭素環、例えばシクロプロピル環を形成する。特定の実施態様において、R3及びR3'は双方ともメチルである。
の立体化学的配置を有する。
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質及び試薬から、標準的な有機合成技術を使用して調製される。本発明の化合物の調製に使用される合成手順は、化合物に存在している特定の置換基に依存しており、有機合成において標準とされる種々の保護及び脱保護工程が必要であるが、次の一般スキームには例証しない場合もあると理解されるであろう。特定の一般合成スキームにおいて、本発明の化合物は、典型的なアミドカップリング手順を用い、アミノ酸残基類似体をカップリングさせることにより調製されてよい。スキームIにおいて、Q、Y、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R6及びR6'は、ここで定義されたものであり、Prは適切な保護基であり、アミン-保護されたアミノ酸残基類似体がカップリングし、続いて脱保護されて、最終化合物が付与される。
本発明の化合物に、H以外のR4又はR4'置換基を導入する場合、それらは、所望のアミンと共に離脱基を導入する、適切な酸中間体の置換により調製されてもよい。例えば、Br-CH(R3)-C(O)-OHは、スキーム10に従い、アミンR4-NH2又はR4-NH-R4'で置換される。
本発明の化合物は、カスパーゼへのIAPタンパク質の結合、特にカスパーゼ3及び7とのX-IAP結合相互作用を阻害する。また本化合物は、ML-IAPのSmacタンパク質への結合も阻害する。従って、本発明の化合物は、特に癌細胞における、アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させ、又は細胞においてアポトーシスを誘発させるのに有用である。本発明の化合物は、IAPタンパク質が過剰発現している細胞にアポトーシスを誘発させるのに有用である。また、本発明の化合物は、例えばBcl-2のアップレギュレーション又はBax/Bakのダウンレギュレーションにより、ML-IAPタンパク質からのSmacの放出が阻害されるように、ミトコンドリアアポトーシス経路を破壊する、細胞におけるアポトーシスを誘発させるのに有用である。より広義には、本化合物は、アポトーシスを被らない全ての癌型の治療に使用することができる。このような癌型の例には、神経芽細胞種、腸癌腫、例えば直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫症癌、及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、食道癌、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頸部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿癌(urinary carcinoma)、黒色腫、脳腫瘍、例えば神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、及び末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非-ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非-小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫が含まれる。
一般的に、一回当たりに非経口投与される本発明の化合物の当初の製薬的有効量は、一日当たり患者の体重に対して約0.01〜100mg/kg、例えば約0.1〜20mg/kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は、0.3〜15mg/kg/日である。経口単位用量形態、例えば錠剤及びカプセルは、本発明の化合物を約25〜約1000mg含有していてよい。
本発明は、次の実施例を参照することにより、さらに十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限すると解釈されるものではない。試薬及び溶媒は商業的供給源から得、受容して使用した。他に記されてなければ、クロマトグラフィー精製は、Teledyne-Isco, Inc. Lincoln, NebraskaによるCombiFlashコンピュータシステムにおいて、プレ-パックされたシリカゲルカラムを使用して実施した。化合物の同一性及び純度を、LCMS及び1H NMR分析によりチェックした。
ここで使用される略語は以下の通りである:
AcOH:酢酸;
ACN:アセトニトリル;
Chg:シクロヘキシルグリシン;
DCM:ジクロロメタン;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;
DME:1,2-ジメトキシエタン;
DMF:ジメチルホルムアミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;
EEDQ:2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン;
EtOAc:酢酸エチル;
EtOH:エタノール;
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析;
HATU:O-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;
HOBt:N-ヒドロキシベンゾトリアゾール;
HBTU:2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスファート;
HPLC:高速液体クロマトグラフィー;
MeOH:メタノール;
NBS:N-ブロモスクシンアミド;
TASF:トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリカート;
TEA:トリエチルアミン;
TFA:トリフルオロ酢酸;
THF:テトラヒドロフラン。
以下の実験においては、110残基の11がXIAP-BIR3に見出されるものに相当し、残りがML-IAP-BIRに相当する、MLXBIR3SGとして称されるキメラBIRドメインを使用した。キメラタンパク質MLXBIR3SGは、天然BIRドメインのいずれかよりも著しく良好にカスパーゼ-9に結合して阻害することが示されているが、天然ML-IAP-BIRのものに類似した親和性を有する成熟Smac及びSmac-ベースのペプチドにも結合した。キメラBIRドメインMLXBIR3SGのカスパーゼ-9阻害度の改善度合いは、MCF7細胞に形質移入した場合に、ドキソルビシン-誘発性アポトーシスの阻害度の増加度合いと相関している。
MLXBIR3SG配列:
MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLETEEEEEEGAGATLSRGPAFPGMGSEELRLASFYDWPLTAEVPPELLAAAGFFHTGHQDKVRCFFCYGGLQSWKRGDDPWTEHAKWFPGCQFLLRSKGQEYINNIHLTHSL(配列番号:1)
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動競争実験を、Kolbら(Journal of Biomolecular Screening, 1996, 1(4):203)の手順に従い、Wallac Victor2 Multilabeled Counter Reader(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences、Inc.)において実施した。300nMのhis-タグMLXBIR3GS;200nMのビオチニル化SMACペプチド(AVPI);5μg/mLの抗-hisアロフィコシアニン(XL665)(CISBio International);及び200ng/mLのストレプトアビジン-ユーロピウム(Perkin Elmer)を含有する試薬混合物を、試薬用バッファー(50mMのトリス[pH7.2]、120mMのNaCl、0.1%のウシグロブリン、5mMのDTT及び0.05%のオクチルグルコシド)において調製した。(または、この混合物は、それぞれ6.5nM及び25nM濃度のユーロピウムでラベルされた抗-His(Perkin Elmer)及びストレプトアビジン-アロフィコシアニン(Perkin Elmer)を使用して作製することもできる)。試薬混合物を室温で30分インキュベートした。インキュベート後、384-ウェルブラックFIAプレート(Greiner Bio-One、Inc.)において、アンタゴニスト化合物(出発濃度は50μM)の1:3連続希釈液に、混合物を添加した。室温でのインキュベートの90分後、ユーロピウムの励起(340nm)用、及びユーロピウム(615nm)及びアロフィコシアニン(665nm)の発光波長用のフィルターを用いて、蛍光を読み取った。615nmにおけるユーロピウムの発光に対する、665nmにおけるアロフィコシアニンの発光シグナルの比率として、アンタゴニストデータを算出した(データ操作を容易にするために、これらの比率には、10000という因数をかけた)。得られた値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software、Reading,PA)を使用し、4-パラメータ等式にあてはめた。アンタゴニスト効能の表示はIC50値から決定した。
偏光実験を、Keating、S.M., Marsters, J, Beresini, M., Ladner, C., Zioncheck, K., Clark, K., Arellano, F., 及びBodary., S.(2000), Proceedings of SPIE : In Vitro Diagnostic Instrumentation (Cohn, G.E.編)pp128-137, Bellingham, WAの手順に従い、アナリストHT 96-384(Molecular Devices Corp.)において実施した。蛍光偏光親和測定のためのサンプルは、偏光用バッファー(50mMのトリス[pH7.2]、120mMのNaCl、1%のウシグロブリン、5mMのDTT及び0.05%のオクチルグルコシド)中の最終濃度5μMから出発するMLXBIR3SGの1:2連続希釈液を、最終濃度5nMの5-カルボキシフルオレセイン-結合AVPdi-Phe-NH2(AVP-diPhe-FAM)に、添加することにより調製した。
Claims (21)
- 次の式(I):
X1及びX2はそれぞれ独立してO又はSであり;
Yは、結合、(CR7R7)n、O又はSであり;
Z1は、NR8、O、S、SO又はSO2であり;
Z2、Z3及びZ4は独立してCQ又はNであり;
Qは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環であり;ここでアルキルの一又は複数のCH2又はCH基は、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-で置き換えられていてもよく;アルキル、炭素環及びヘテロ環は、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく;
R1は、H、OH又はアルキルであり;又はR1とR2は共同して5-8員のヘテロ環を形成し;
R2は、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、ヘテロ環又はヘテロシクリルアルキルで、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよいものであり、ここで、該アルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ及びスルホニルは、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ及びアルコキシアルコキシで置換されていてもよく;
R3は、ハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよいアルキル又はHであり;又はR3とR4は共同して3-6のヘテロ環を形成し;
R3'はHであり、又はR3とR3'は共同して3-6の炭素環を形成し;
R4とR4'は独立して、H、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり;それぞれのアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく;又はR4とR4'は共同してヘテロ環を形成し;
R5は、H又はアルキルであり;
R6とR6'はそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール又はアラルキルであり;
R7は、H、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、ヘテロ環又は-U-Vであり;ここで、Uは、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-であり、Vは、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり;ここでアルキルの一又は複数のCH2又はCH基は、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-で置き換えられていてもよく;アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく;
R8は、H、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで該アルキルの一又は複数のCH2又はCH基は、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)又は-C(O)-で置き換えられていてもよく;該アルキル、炭素環及びヘテロ環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ(=O)、カルボキシル、アシル、ハロ-置換されたアルキル、アミノ、シアノ ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換されていてもよく;
nは0から4である]
の化合物。 - Z1がSであり、Z2、Z3及びZ4がCQ又はNである、請求項1に記載の化合物。
- Z1がSであり、Z2、Z3及びZ4がCHである、請求項1に記載の化合物。
- Qが、ハロゲン、アミノ、オキソ、アルキル、炭素環又はヘテロ環で置換されていてもよい炭素環又はヘテロ環であり:ここでアルキルの一又は複数のCH2又はCH基が、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-又は-O-C(O)-で置き換えられていてもよく;該アルキル、炭素環及びヘテロ環が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルオキシアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルフィニルアルキルで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- R2がアルキル、シクロアルキル又はヘテロ環である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、t-ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン-4-イル、N-メチルスルホニルピペリジン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル(Sは酸化形態SO又はSO2に存在)、シクロヘキサン-4-オン、4-ヒドロキシシクロヘキサン、4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキサン、1-メチル-テトラヒドロピラン-4-イル、2-ヒドロキシプロプ-2-イル、ブト-2-イル、チオフェン-3-イル、ピペリジン-4-イル、N-アセチルピペリジン-4-イル、N-ヒドロキシエチルピペリジン-4-イル、N-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル、N-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、フェニル、テトラヒドロフラン-2-イル-カルボニル、及び1-ヒドロキシエト-1イルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R4がH又はメチルであり、R4'がHである、請求項1に記載の化合物。
- R5がH又はメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R6及びR6'が双方ともHである、請求項1に記載の化合物。
- X1及びX2が双方ともOである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHであり;R2が、イソプロピル、t-ブチル、シクロヘキシル又はピランであり;R3がメチルであり;R4がメチルであり、R4'がHであり;R5がHであり;X1及びX2が双方ともOである、請求項2に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を細胞内に導入することを含む、細胞にアポトーシスを誘発させる方法。
- 請求項1に記載の化合物を細胞に導入することを含む、アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させる方法。
- 前記アポトーシスシグナルが、シタラビン、フルダラビン、5-フルオロ-2'-デオキシウイリジン、ゲムシタビン、メトトレキサート、ブレオマイシン、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、ミトキサントロン、カンプトテシン、トポテカン、コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、フェナステリド、タキソテール、及びマイトマイシンCからなる群から選択される化合物又は放射線と、細胞を接触させることにより誘発される、請求項16に記載の方法。
- 前記アポトーシスシグナルが、Apo2L/TRAILと細胞を接触させることにより誘発される、請求項16に記載の方法。
- 請求項1の化合物とIAPタンパク質を接触させることを含む、カスパーゼタンパク質へのIAPタンパク質の結合を阻害する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるIAPの過剰発現に関連した病気又は症状を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、癌を治療する方法。
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