JP2009519243A - 複数の置換基を有する抗菌4,5−置換アミノグリコシドアナログ - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、新規のアミノグリコシド化合物ならびにその調製のための合成方法および治療薬または予防薬としての使用に関する。
RNAへの結合によって作用する新規の低分子量の経口投与可能な薬物の開発が現代の創薬で特に関心が寄せられている。DNAとタンパク質との間のメッセンジャーとしての機能を果たすRNAは、構造が顕著に複雑でない完全な可動性を示す分子であると考えられていた。最近の研究により、RNA構造の驚くべき複雑さが明らかとなった。RNAは、DNAのような簡潔なモチーフよりもむしろ、タンパク質に匹敵する複雑な構造を有する。ゲノム配列決定により、タンパク質およびタンパク質をコードするmRNAの配列の両方が明らかとなっている。RNAテンプレートを使用してタンパク質を合成するので、かかるタンパク質を、mRNAの翻訳の妨害による産生の最初の防止によって阻害することができる。タンパク質およびRNAは共に潜在的な薬物標的化部位であるので、ゲノム配列決定努力から明らかとなった標的数は有効に倍増する。これらの所見は、製薬産業に小分子でRNAを標的化するための新たな機会を切り開くものである。
Moazed,D.;Noller,H.F.,Nature,1987,327,389 Alper,P.B.;Hendrix,M.;Sears,P.;Wong,C,J.Am.Chem.Soc,1998,120,1965
Q1は、アジド、−OH、保護ヒドロキシル、−NR2R3、またはN、O、およびSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る窒素含有複素環ラジカルであって、複素環は該窒素原子を介して共有結合し;
Q2は、−NR2R4であり;
Q3およびQ4はそれぞれ−OR7であり;
Q5は、H、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR8、−NR2R3、保護アミノ基、またはN、O、およびSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る窒素含有複素環式ラジカルであって、複素環式ラジカルは該窒素原子を介して共有結合し;
R1は、それぞれ独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
R2は、それぞれ独立して、H、アミノ保護基、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R3は、それぞれ独立して、H、アミノ保護基、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R4は、H、アミノ保護基、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、または以下の式III:
R6は、それぞれ独立して、Hまたはアミノ保護基であり;
R7は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R8は、H、ヒドロキシル保護基、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
L1は、S、O、またはNJ1であり;
L2は、CHまたはNであり;
nは、1〜8の整数であり;
mは0または1であり;
nnは0または1〜8の整数であり;
mmは1または2であり;
E1は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−NJ1J2、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、または不飽和、部分飽和、または全飽和であり得、O、N、およびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の単または多環式構造であり;
J1およびJ2は、それぞれ独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、−C(=O)−X、複素環式ラジカル、または置換複素環式ラジカルであり;
Xは、それぞれ独立して、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキであり;
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり;
Z3は−OR8であるか、以下の式IV:
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5の少なくとも2つは、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノ基以外であり、Q2が−N(H)C(=O)C(H)−(OH)CH2CH2NH2である場合、Q1は−N(H)CH3または−N(H)CH2CH3以外であり、Q5は−N(H)C(=NH)NH2または−N(H)CH=NH2以外である)を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
Q1がアジドまたは−NR10R12であり;
Q2が−NR10R12であり、
式中:
R10は、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R11は、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R12は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、または式IIIを有する基であるように置換する。
Q1がアジドまたは−NR10R11であり;
Q3が−OR13であり;
式中:
R10はH、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R11は、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R13は、−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であるように置換する。
Q1がアジドまたは−NR10R11であり;
Q4が−OR13であり;
式中:
R10は、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R11は、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R13は、−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であるように置換する。
Q1がアジドまたは−NR10R11であり;
Q5がハロゲン、シアノ、アジド、−OR14、または−NR10R11であり;
式中:
R10は、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R11は、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R14は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であるように置換する。
Q2が−NR10R11であり;
Q3が−OR13であり;
式中:
R10は、H、C1〜C12アルキルまたは置換C1〜C12アルキルであり;
R12は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、または式IIIを有する基であり;
R13は、−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であるように置換する。
Q2が−NR10R12であり;
Q4が−OR13であり;
式中:
R10は、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R12は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、または式IIIを有する基であり;
R13は、−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であるように置換する。
Q2が−NR10R12であり;
Q5がハロゲン、シアノ、アジド、−OR14、または−NR10R11であり;
式中:
R10は、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R11は、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R12は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、または式IIIを有する基であり;
R14は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であるように置換する。
Q3およびQ4がそれぞれ−OR13であり、式中、R13は、それぞれ独立して、−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であるように置換する。
Q3が−OR13であり;
Q5が、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR14、または−NR10R11であり;
式中:
R13は、−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R10は、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R11は、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R14は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であるように置換する。
Q4が−OR13であり;
Q5が、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR14、または−NR10R11であり;
式中:
R10は、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R11は、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R13は、−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R14は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であるように置換する。
Q2が、
Q1が−OH、保護ヒドロキシル、または−NR2R3であり;
Q3およびQ5が、それぞれ独立して、−OHまたは保護ヒドロキシルであり;
Z1およびZ2の少なくとも一方がHであり;
Z3が、式IVを有する基であり;
R2が、それぞれ独立して、Hまたはアミノ保護基であるように置換する。
Q1がアミノまたは保護アミノであり;
L2がCHであり;
L1が−NJ1であり;
E1が、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、または不飽和、部分飽和、または全飽和であり得、O、N、およびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の単または多環式構造であるように置換する。
nが1〜3の整数であり;
mが1であり;
nnが1〜3の整数であるように置換する。
Q2が、配置:
Q2が、
Q4が−O−(CH2)2−N(H)−(CH2)2−C6H5であり;
Q1が−OH、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノであり;
Q3およびQ5がそれぞれ−OHであり;
Z3が、式IVを有する基であり;
Z1およびZ2の少なくとも一方がHであるように置換する。
J3は、それぞれ独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
nmは、1〜20の整数であるように置換する。
上記のように、本発明の1つの態様では、以下の式I:
Q1は、アジド、−OH、保護ヒドロキシル、−NR2R3、またはN、O、およびSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る窒素含有複素環式ラジカルであって、複素環は該窒素原子を介して共有結合しており;
Q2は、−NR2R4であり;
Q3およびQ4はそれぞれ−OR7であり;
Q5は、H、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR8、−NR2R3、保護アミノ基、またはN、O、およびSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る窒素含有複素環式ラジカルであって、複素環式ラジカルは該窒素原子を介して共有結合しており;
R1は、それぞれ独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
R2は、それぞれ独立して、H、アミノ保護基、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R3は、それぞれ独立して、H、アミノ保護基、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R4は、H、アミノ保護基、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、または以下の式III:
R6は、それぞれ独立して、Hまたはアミノ保護基であり;
R7は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R8は、H、ヒドロキシル保護基、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
L1は、S、O、またはNJ1であり;
L2は、CHまたはNであり;
nは、1〜8の整数であり、
mは0または1であり;
nnは0または1〜8の整数であり;
mmは1または2であり;
E1は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−NJ1J2、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、または不飽和、部分飽和、または全飽和であり得、O、N、およびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の単または多環式構造であり;
J1およびJ2は、それぞれ独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、−C(=O)−X、複素環式ラジカル、または置換複素環式ラジカルであり;
Xは、それぞれ独立して、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキであり;
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり;
Z3は−OR8であるか、以下の式IV:
式中、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5の少なくとも2つは、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノ基以外であり、Q2が−N(H)C(=O)C(H)−(OH)CH2CH2NH2である場合、Q1は−N(H)CH3または−N(H)CH2CH3以外であり、かつQ5は−N(H)C(=NH)NH2または−N(H)CH=NH2以外である)を有するアミノグリコシド化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
ZaおよびZbは、それぞれ独立して、H、−OH、または保護ヒドロキシルであり;
Raは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、またはアミノ保護基であり;
Qa、Qb、Qc、Qd、およびQeの少なくとも2つは、独立して、任意に結合した化学官能基であり;
残りのQa、Qb、Qc、Qd、およびQeは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、アミノ、保護ヒドロキシル、保護アミノ、または任意に結合した化学官能基である)
を有するアミノグリコシド化合物を提供する。
4’,6’−O−ベンジリデン−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン(2)
4’,6’−O−ベンジリデン−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニル−5’’−O−tert−ブチルジメチルシリルパロモマイシン(3)
2’’−O−アリル−3’,3’’’,4’’’−トリ−O−ベンゾイル−4’,6’−O−ベンジリデン−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニル−5’’−O−tert−ブチルジメチルシリルパロモマイシン(5)
3’,3’’’,4’’’−トリ−O−ベンゾイル−4’,6’−O−ベンジリデン−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニル−2’’−O−メチレンカルボニル−5’’−O−tert−ブチルジメチルシリルパロモマイシン(6)
(実施例6)
一般的な還元的アミド化手順
一般的な脱ベンゾイル化手順
一般的な最終脱保護手順
化合物10および11の調製
C2’’−アルコキシエーテルパロモマイシンの調製
化合物13の調製
2’’−アルキル/アリールエーテルパロモマイシンの調製
N保護パロモマイシンの調製
過ベンジル化(perbenzylated)6’−O−Tips−ペルアジド−パロモマイシンの6’位の選択的脱保護およびアルデヒドへの酸化
化合物15aの調製
上記一般的手順において4Mジメチルアミンを含むメタノールを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 643(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15bの調製
上記一般的手順において1,3−ジアミノプロパンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 672(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15cの調製
上記一般的手順においてモルホリンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 685(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
(実施例21)
化合物15dの調製
上記一般的手順においてN−Boc−ヒドラジンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 730(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15eの調製
上記一般的手順において2.0Mメチルアミンを含むメタノールを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 629(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15fの調製
上記一般的手順において1,4−ジアミノブタンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 686(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15gの調製
上記一般的手順においてp−メチルフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 733(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15hの調製
上記一般的手順においてイソプロピルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 657(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15iの調製
上記一般的手順においてヒドラジンを使用して、表題化合物を得た。この化合物を、実施例21の保護ヒドラジニル化合物から調製することもできる。LCMS m/z 630(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15jの調製
上記一般的手順においてフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 719(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15kの調製
上記一般的手順においてN−メチル−フェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 733(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15lの調製
上記一般的手順においてフェンプロピルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 733(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15mの調製
上記一般的手順においてp−シクロヘキセニルフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 801(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15nの調製
上記一般的手順においてo−メトキシフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 749(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15oの調製
上記一般的手順においてp−フルオロフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 737(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15pの調製
上記一般的手順においてβ−メチルフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 733(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15qの調製
上記一般的手順においてp−(トリフルオロメチル)フェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 787(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15rの調製
上記一般的手順においてp−メトキシフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 749(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
(実施例36)
化合物15sの調製
上記一般的手順においてインドリンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 723,(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
(実施例37)
化合物15tの調製
上記一般的手順においてβ−ヒドロキシ−N−メチルフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 749(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15uの調製
上記一般的手順においてm−(トリフルオロメチル)フェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 787(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15vの調製
上記一般的手順においてm−メトキシフェネチルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 749(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
(実施例40)
化合物15wの調製
上記一般的手順においてトリプタミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 766(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15xの調製
上記一般的手順において1−ナフチルエチルアミンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 773(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15yの調製
上記一般的手順において4−(アミノエチル)ピリジンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 726(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15zの調製
上記一般的手順において3−(アミノエチル)ピリジンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 726(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物15aaの調製
上記一般的手順において2−(アミノエチル)ピリジンを使用して、表題化合物を得た。LCMS m/z 726(M+H),(純度95%超)。1H NMRは、構造と一致した。
化合物16の合成
化合物16aの合成
[α]D=+16°(c 0.6、CHCl3)。C100H149N5O24Si5(M+H+)について計算したESI/MS;1946。
[α]D=+18°(c 0.5、CHCl3)。C93H141N5O23Si5(M+H+)について計算したESI/MS;1837.6。
[α]D=+13°(c 0.3、CHCl3)。C92H143N5O22Si5(M+H+)について計算したESI/MS;1811.3。
[α]D=+19°(c 0.4、CHCl3)。
[α]D=+20°(c 0.6、CHCl3)。C74H86N6O26(M+H+)について計算したESI/MS;1475.7;実測値1475.7。
[α]D=+7.5°(c 0.2、CHCl3)。ESI/MS (M+H+);計算値1769.8。
化合物17の合成
[α]D=+10.7°(c 0.3、CHCl3)。HRMS (M+H+);計算値1681.60911;実測値1691.60830。
化合物18の合成
[α]D=+14.8°(c 0.25、CHCl3)。C88H102N6O35S(M+H+)について計算したHRMS;1835.61796;実測値1835.61976。
化合物19の合成
[α]D=+11.3°(c 0.3、CHCl3)。C81H95N9O32(M+H+)について計算したESI/MS;1705.61;実測値1707.0。
化合物20の合成
[α]D=+16°(c 0.15、CHCl3)。C67H81N9O25(M+H+)について計算したHRMS;1412.54164;実測値1412.53764。
化合物21の合成
[α]D=+16.7°(c 0.15、CHCl3)。C76H93N7O25(M+H+)について計算したESI/MS;1503.62;実測値1504.7。
化合物22(N−1−ハバ−6’−フェニルプロピルネオマイシン)の合成
[α]D=+5.25°(c 0.4、CHCl3)。C96H147N5O24Si5(M+H+)について計算したESI/MS;1894.93;実測値1895.3。
N−1−aloc−6−O−アリル−4’,6’−O−ベンジリデン−ペンタ−O−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン(26)の合成
[α]D=+10.1°(c 0.6、CHCl3)。
6−O−アリル−4’,6’−O−ベンジリデン−ペンタ−O−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ−N−1−ハバ−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン(27)の合成
[α]D=+11.0°(c 0.1、CHCl3)。
4’,6’−O−ベンジリデン−N−1−ハバ−6−O−フェニルエチルアミノエチル−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン(28a)の合成
[α]D=+15.8°(c1.3,CHCl3);C84H99N7O26(M+H+)について計算したESI m/z 1919.75,実測値1623.1。
N−1−ハバ−6−O−フェニルエチルアミノエチル−パロモマイシン(29a)の合成
N−1−ハバ−6−O−(1,3−ジアミノエチル)パロモマイシン(29b)の合成
(実施例61)
5’’,6’−O−ビス−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニル−3’,4’−ジデオキシパロモマイシン(32)
[α]D=+29°(c0.7,CHCl3);C75H103N5O22Si2(M+H+)について計算したHRMS 1482.67060;実測値1482.66832。
2’’−O−アリル−5’’,6’−O−ビス−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニル−3’,4’−ジデオキシパロモマイシン(33)
[α]D=+18.75°(c0.4,CHCl3);C78H107N5O22Si2(M+H+)について計算したESI/MS 1522.69,実測値1522.7。
2’’−O−アリル−テトラ−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニル−3’,4’−ジデオキシパロモマイシン(34)
[α]D=+10.33°(c0.6,CHCl3);C90H135N5O22Si4(M+H+)について計算したESI/MS 1750.87,実測値1751.4。
環状カルバメート(35)
[α]D=+18.33°(c0.3,CHCl3);C83H127N5O21Si4(M+H+)について計算したESI/MS 1642.5,実測値1643.5。
2’’−O−アリル−テトラ−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ−テトラ−N−ベンジルオキシカルボニル−3’,4’−ジデオキシパロモマイシン(36)
[α]D=+20.33°(c0.5,CHCl3);C82H129N5O20Si4(M+H+)について計算したESI/MS 1616.83,実測値1617.4。
2’’−O−アリル−テトラ−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニル−3’,4’−ジデオキシ−N−1−ハバパロモマイシン(37)
[α]D=+16.67°(c0.12,CHCl3);C94H142N6O24Si4(M+H+)について計算したESI/MS 1851.91,実測値1852.8。
2’’−O−フェニルエチルアミノエチル−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニル−3’,4’−ジデオキシ−N−1−ハバパロモマイシン(38)
[α]D=+20.7°(c0.2,CHCl3);C77H95N7O24(M+H+)について計算したESI/MS 1502.64,実測値1504.1。
2’’−O−フェニルエチルアミノエチル−3’,4’−ジデオキシ−N−1−ハバパロモマイシン(39)
[α]D=+11.0°(c1,CHCl3);C97H139N5O24Si4(M+H+)について計算したESI/MS 1870.89,実測値1871.6。
環状カルバメートの合成(41)
[α]D=+20°(c1,CHCl3);C90H131N5O23Si4(M+H+)について計算したESI/MS 1762.83,実測値1762.2。
2’’−O−アリル−4’,6’−O−ベンジリデン−テトラ−O−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ−テトラ−N−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン(42)
[α]D=+3.77°(c0.45,CHCl3);C89H133N5O22Si4(M+H+)について計算したESI/MS 1736.85,実測値1737.2。
2’’−O−アリル−4’,6’−O−ベンジリデン−テトラ−O−tert−ブチルジメチルシラニルオキシ−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニル−N−1−ハバパロモマイシン(43)
[α]D=+13.7°(c0.5,CHCl3);C101H146N6O26Si4(M+H+)について計算したESI/MS 1971.94,実測値1972.7。
アルデヒドの合成(44)
[α]D=+20.7°(c0.9,CHCl3);C100H144N6O27Si4(M+H+)について計算したESI/MS 1973.92,実測値1974.4。
4’,6’−O−ベンジリデン−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニル−N−1−ハバ−2’’−O−フェニルエチルアミノエチルパロモマイシン(45a)
[α]D=+10.5°(c0.2,CHCl3);C84H99N7O26(M+H+)について計算したESI/MS 1622.66,実測値1623.1。
N−1−ハバ−2’’−O−フェニルエチルアミノエチルパロモマイシン(46a)
[α]D=+15.5°(c0.4,CHCl3);C87H104N8O28(M+H+)について計算したESI/MS 1709.70,実測値1710.0。
N−1−ハバ−2’’−O−(1,3−ジアミノ)エチルパロモマイシン(46b)
(実施例79)
5’’位の選択的脱ブロッキング(50)
5’’−O−アルキルパロモマイシン類似体の合成(51)
5’’−O−アルキルパロモマイシン類似体の合成(52および53)
5’’−O−(2−N,N−ジメチルアミノエチル)パロモマイシンの合成(54)、(55)
[α]D=+19.8°(c0.8,CHCl3);Rf0.30(1:1 EtOAc/hex);C107H103N5O30(M+H+)について計算したLCMS 1939.1,実測値1939.2。
[α]D=+22.0°(c0.4,MeOH);Rf0.42(1:1 MeOH/CH2Cl2);C74H88N6O24(M+H+)について計算したLCMS 1364.30,実測値1364.5。
5’’−O−(2−ヒドロキシエチル)−6’’’−N−メトキシカルボニルパロモマイシン(57)
[α]D=+19°(c0.4,CHCl3)。
4’,6’−O−ベンジリデン−テトラ−N−ベンジルオキシカルボニル−N−1−ハバパロモマイシン(66)
1、2’’、および5’’位で置換したパロモマイシン類似体の合成
1、6’、および5’’位で置換したパロモマイシン類似体の合成
N−1−ハバ−2’’−O−フェニルエチルアミノエチル−3’,4’−ジデオキシネオマイシンの合成(87)
1および5’’位で置換したパロモマイシン類似体の合成
1および5’’位で置換したパロモマイシン類似体を、本明細書中に例示の合成方法、特に、実施例45〜59、61〜77、78〜84、86〜87、および89〜93にしたがって調製する。3’−4’ジデオキシ類似体(環I上)を、実施例61の化合物31から出発する類似の手段によって調製する。化学分野で公知の多数の修飾(例えば、化学官能基または反応条件のバリエーションなど)を、本明細書中に開示の合成方法に適用することができる。かかる修飾は、本発明に含まれることが意図され、なおさらなる多様なパロモマイシン類似体を得ることができる。
6および2’’位で置換したパロモマイシン類似体の合成
6’および6位で置換したパロモマイシン類似体を、本明細書中に例示の合成方法、特に、実施例1〜13、53〜59、および61〜77にしたがって調製する。3’−4’ジデオキシ類似体(環I上)を、実施例61の化合物31から出発する類似の手段によって調製する。化学分野で公知の多数の修飾(例えば、化学官能基または反応条件のバリエーションなど)を、本明細書中に開示の合成方法に適用することができる。かかる修飾は、本発明に含まれることが意図され、なおさらなる多様なパロモマイシン類似体を得ることができる。
6および5’’位で置換したパロモマイシン類似体の合成
6および5’’位で置換したパロモマイシン類似体を、本明細書中に例示の合成方法、特に、実施例53〜59、78〜84、および86−87にしたがって調製する。3’−4’ジデオキシ類似体(環I上)を、実施例61の化合物31から出発する類似の手段によって調製する。化学分野で公知の多数の修飾(例えば、化学官能基または反応条件のバリエーションなど)を、本明細書中に開示の合成方法に適用することができる。かかる修飾は、本発明に含まれることが意図され、なおさらなる多様なパロモマイシン類似体を得ることができる。
6’および6位で置換したパロモマイシン類似体の合成
6’および6位で置換したパロモマイシン類似体を、本明細書中に例示の合成方法、特に、実施例14〜44および53〜59にしたがって調製する。3’−4’ジデオキシ類似体(環I上)を、実施例61の化合物31から出発する類似の手段によって調製する。化学分野で公知の多数の修飾(例えば、化学官能基または反応条件のバリエーションなど)を、本明細書中に開示の合成方法に適用することができる。かかる修飾は、本発明に含まれることが意図され、なおさらなる多様なパロモマイシン類似体を得ることができる。
組み合わせた(coupoled)細菌転写/翻訳アッセイ
DNAテンプレートであるpBestLuc(商標)(Promega)は、強力tac促進剤およびリボゾーム結合部位に融合したホタルルシフェラーゼのレポーター遺伝子を含むプラスミドである。1μgのpBestLuc由来のメッセンジャーRNAを、試験化合物の存在下または不在下で大腸菌S30細菌抽出物中で転写および翻訳する。化合物を、アッセイ体積35μLの黒色96ウェルマイクロタイタープレート中で試験する。各試験ウェルは、以下を含む:5μL試験化合物、13μLのS30 premix(Promega)、4μLの10×完全アミノ酸ミックス(各1mM)、5μLの大腸菌S30抽出物、および8μLの0.125μg/μL pBestLuc(商標)。転写/翻訳反応物を、37℃で35分間インキュベートし、その後に30μL LucLite(商標)(Packard)を添加して機能的ルシフェラーゼを検出した。光出力を、Packard TopCountで定量する。
質量分析ベースの結合アッセイ
検出器として9.4 T FT−ICR質量分析計を同時に使用して、適切なコントロール構造のRNA標的と共に単一のリガンドまたはリガンド混合物と適切なRNA標的(例えば、16S Kdおよび18S Kdリボゾームサブユニットなど)との間の非共有結合複合体の形成の測定によってスクリーニングを行った。アッセイについての全実験の詳細は、関連文献に記載されている(Sannes−Lowery,ら、in TrAC,Trends Anal.Chem.2000,19,481−491;Sannes−Lowery,ら、in Anal Biochem.2000,280,264−271;およびGriffey,R.H.;Sannes−Lowery,K.A.;Drader,J.J.;Mohan,V.;Swayze,E.E.ら、Characterization of Low Affinity Complexes Between RNA and Small Molecules Using Electrospray Ionization Mass Spectrometry.J.Am.Chem.Soc.2000,122,9933−9938)。
最小阻止濃度(MIC)のインビトロ抗菌活性の決定
96ウェルの透明な平底プレート中にて150μLの体積でMICアッセイを二連で行う。適切な培地中で一晩成長させた培養物由来の細菌懸濁液を、試験化合物を含む4%DMSO水溶液に添加する。最終細菌接種材料は、約105〜106CFU/ウェルである。化合物を含まないウェルと比較した試験ウェル中の細菌の成長率を、24時間後の595nmでの吸光度(A595)の測定によって決定する。高濃度で成長の完全な阻害が認められ、低濃度で細胞が生存する単一化合物の範囲としてMICを決定する。アンピシリンおよびテトラサイクリンを、化膿性連鎖球菌、大腸菌imp−、大腸菌、黄色ブドウ球菌、フェカリス菌、肺炎桿菌、およびP.ブルガリスの各スクリーニングアッセイにおける抗生物質ポジティブコントロールとして使用する。シプロフロキサシンを、緑膿菌の各スクリーニングアッセイにおける抗生物質ポジティブコントロールとして使用する。
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、FTICR質量分析法(16S Kdについては、アスタリスクで印をつけた16S Kd を500nM RNAで実施した場合を除き、100nM RNAで実施した)および細菌転写/翻訳アッセイ(本明細書中に記載のものなど)を使用してその活性について分析した。化合物を、大腸菌および黄色ブドウ球菌に対する標準的な細菌アッセイにおいても試験して活性を決定した。「b」で印をつけたデータは、最初に1.5μM未満のMICで試験したが、より高濃度で再試験した。
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、FTICR質量分析法および細菌転写/翻訳アッセイ(本明細書中に記載のものなど)を使用してその活性について分析した。化合物を、大腸菌および黄色ブドウ球菌に対する標準的な細菌アッセイにおいても試験して活性を決定した。
代表的アミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、大腸菌および黄色ブドウ球菌に対する標準的な細菌アッセイにおいて試験して活性を決定した。存在する場合、「N.D.」は、「データなし」を示す。
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、FTICR質量分析法および細菌転写/翻訳アッセイ(本明細書中に記載のものなど)を使用してその活性について分析した。化合物を、大腸菌および黄色ブドウ球菌に対する標準的な細菌アッセイにおいても試験して活性を決定した。
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、大腸菌および黄色ブドウ球菌に対する標準的な細菌アッセイにおいて試験して活性を決定した。存在する場合、「N.D.」は、「データなし」を示す。
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、大腸菌、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、大腸菌(E.coli)、緑膿菌(P.aurginosa)、肺炎桿菌(K.pneumoniae)、P.ブルガリス(P.vulgaris)、およびA.バウマンニ(A.baumannii)に対する標準的な細菌アッセイにおいても試験して活性を決定した。ATCC(www.atcc.org)から利用可能な各細菌培養物を、そのATCC番号によって識別する。A.バウマンニは、Walter Reed由来のゲンタマイシン感受性アシネトバクター・バウマンニ番号2である。
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、大腸菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、肺炎桿菌、P.ブルガリス、およびA.バウマンニに対する標準的な細菌アッセイにおいても試験して活性を決定した。ATCC(www.atcc.org)から利用可能な各細菌培養物を、そのATCC番号によって識別する。A.バウマンニは、Walter Reed由来のゲンタマイシン感受性アシネトバクター・バウマンニ番号2である。
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物を、前述の実施例に例示の方法を使用して調製した。化合物を、大腸菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、肺炎桿菌、およびA.バウマンニに対する標準的な細菌アッセイにおいても試験して活性を決定した。ATCC(www.atcc.org)から利用可能な各細菌培養物を、そのATCC番号によって識別する。
黄色ブドウ球菌(Smith株ATCC 13709)マウス防御アッセイ
本発明の2つの新規のアミノグリコシド化合物を、黄色ブドウ球菌に対するその抗菌活性について試験した。マウスに、オートクレーブした市販の固形飼料および滅菌水を自由に与えた。動物に、10%ムチンを含む表示の濃度の黄色ブドウ球菌(ATCC 13709)を0.5mL/マウスで腹腔内接種した。各処置群あたりのマウス数は10であり、化合物を、感染から1時間後および3時間後に皮下投与した。化合物15a(R4=R5=CH3)および15j(R4=H、R5=(CH2)2C6H5))を、75mg/kg、37.5mg/kg、18.8mg/kg、9.4mg/kg、4.7mg/kg、2.3mg/kg、1.17mg/kg、および0.5mg/kgで使用した。アマカシン(amakacin)、パロモマイシン、およびネオマイシンを、2mg/kg、1mg/kg、および0.5mg/kgの濃度でポジティブコントロールとして使用した。
Claims (36)
- 以下の式I:
Q1は、アジド、−OH、保護ヒドロキシル、−NR2R3、またはN、O、およびSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る窒素含有複素環式ラジカルであって、前記複素環は前記窒素原子を介して共有結合しており;
Q2は、−NR2R4であり;
Q3およびQ4はそれぞれ−OR7であり;
Q5は、H、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR8、−NR2R3、保護アミノ基、またはN、O、およびSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を含み得る窒素含有複素環式ラジカルであって、前記複素環式ラジカルは前記窒素原子を介して共有結合しており;
R1は、それぞれ独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
R2は、それぞれ独立して、H、アミノ保護基、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R3は、それぞれ独立して、H、アミノ保護基、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R4は、H、アミノ保護基、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、または以下の式III:
R6は、それぞれ独立して、Hまたはアミノ保護基であり;
R7は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R8は、H、ヒドロキシル保護基、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
L1は、S、O、またはNJ1であり;
L2は、CHまたはNであり;
nは、1〜8の整数であり;
mは0または1であり;
nnは0または1〜8の整数であり;
mmは1または2であり;
E1は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−NJ1J2、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、または不飽和、部分飽和、または全飽和であり得、O、N、およびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の単環式または多環式構造であり;
J1およびJ2は、それぞれ独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、−C(=O)−X、複素環式ラジカル、または置換複素環式ラジカルであり;
Xは、それぞれ独立して、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキであり;
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、または保護ヒドロキシルであり;
Z3は−OR8であるか、以下の式IV:
式中、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5の少なくとも2つは、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノ基以外であり、Q2が−N(H)C(=O)C(H)−(OH)CH2CH2NH2である場合、Q1は−N(H)CH3または−N(H)CH2CH3以外であり、かつQ5は−N(H)C(=NH)NH2または−N(H)CH=NH2以外である)を有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - Q1がアジドまたは−NR10R11であり;
Q2が−NR10R12であり;
式中、
R10は、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R11は、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R12は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、または式IIIを有する基である、請求項1に記載の化合物。 - Q1がアジドまたは−NR10R11であり;
Q3が−OR13であり;
式中、
R10はH、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R11は、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R13は、−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1である、請求項1に記載の化合物。 - Q1がアジドまたは−NR10R11であり;
Q4が−OR13であり;
式中、
R10は、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R11は、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R13は、−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1である、請求項1に記載の化合物。 - Q1がアジドまたは−NR10R11であり;
Q5がハロゲン、シアノ、アジド、−OR14、または−NR10R11であり;
式中、
R10は、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R11は、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R14は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1である、請求項1に記載の化合物。 - Q2が−NR10R12であり、
Q3が−OR13であり;
式中、
R10は、H、C1〜C12アルキルまたは置換C1〜C12アルキルであり;
R12は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、または式IIIを有する基であり;
R13は、−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1である、請求項1に記載の化合物。 - Q2が−NR10R12であり;
Q4が−OR13であり;
式中、
R10は、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R12は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、または式IIIを有する基であり;
R13は、−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1である、請求項1に記載の化合物。 - Q2が−NR10R12であり;
Q5がハロゲン、シアノ、アジド、−OR14、または−NR10R11であり;
式中、
R10は、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R11は、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R12は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、または式IIIを有する基であり;
R14は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1である、請求項1に記載の化合物。 - Q3およびQ4がそれぞれ−OR13であって、R13は、それぞれ独立して、−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1である、請求項1に記載の化合物。
- Q3が−OR13であり;
Q5が、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR14、または−NR10R11であり;
式中、
R13は、−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R10は、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R11は、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R14は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1である、請求項1に記載の化合物。 - Q4が−OR13であり;
Q5が、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR14、または−NR10R11であり;
式中、
R10は、H、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルであり;
R11は、シアノ、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R13は、−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1であり;
R14は、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、または−(CH2)n−(L1)m−(CH2)nn−E1である、請求項1に記載の化合物。 - Z1およびZ2の両方がHである、請求項1〜請求項11のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1およびZ2の両方が、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシである、請求項1〜請求項11のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1およびZ2の一方がHである、請求項1〜請求項11のいずれか1項に記載の化合物。
- Q2が、式−N(H)C(O)C(H)(OH)(CH2)2NH2を有する任意に保護された基である、請求項1〜請求項14のいずれか1項に記載の化合物。
- Z3が−OR8である、請求項1〜請求項15のいずれか1項に記載の化合物。
- Z3が式IVを有する基である、請求項1〜請求項15のいずれか1項に記載の化合物。
- Q1が−OH、保護ヒドロキシル、または−NR2R3であり;
Q3およびQ5が、それぞれ独立して、−OHまたは保護ヒドロキシルであり;
Z1およびZ2の少なくとも一方がHであり;
Z3が、式IVを有する基であり;
R2が、それぞれ独立して、Hまたはアミノ保護基である、請求項18に記載の化合物。 - Q1がアミノまたは保護アミノであり;
L2がCHであり;
L1が−NJ1であり;
E1が、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、または不飽和、部分飽和、もしくは全飽和であり得、O、N、およびSから選択される1もしくは複数のヘテロ原子を含み得る置換もしくは非置換の単環式もしくは多環式構造である、請求項19に記載の化合物。 - nが1〜3の整数であり;
mが1であり;
nnが1〜3の整数である、請求項20に記載の化合物。 - E1が、C5〜C20アリールまたは置換C5〜C20アリールである、請求項20に記載の化合物。
- E1がフェニルである、請求項22に記載の化合物。
- nが2であり;
nnが2である、請求項22に記載の化合物。 - Z1およびZ2がそれぞれHである、請求項18〜請求項24のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1およびZ2の一方がHであり、Z1およびZ2の他方がヒドロキシである、請求項18〜請求項24のいずれか1項に記載の化合物。
- Q2およびQ4が、それぞれ独立して、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、または保護アミノ以外の基である、請求項1に記載の化合物。
- Q1が−OH、保護ヒドロキシル、または−NR2R3である、請求項29に記載の化合物。
- Z3がIVを有する基である、請求項29に記載の化合物。
- 前記置換基が、それぞれ独立して、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、または置換C5〜C20アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式ラジカル、置換C5〜C7脂環式ラジカル、ハロゲン、−OJ3、−NJ1J2、−SJ3、−N3、−COOH、−C(=O)−X、−CN、−S(=O)2−X、−S(=O)−X、−C(=O)−NJ1J2、−N(H)C(=O)−J1、−N(J1)−(CH2)nm−OJ3、および−N(J1)−(CH2)nm−NJ1J2、ならびに不飽和、部分飽和、または全飽和であり得、O、N、およびSから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含み得る置換または非置換の単環式または多環式構造から独立して選択される任意に保護された置換基によって一置換または多置換され;
J3は、それぞれ独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキル、またはヒドロキシル保護基であり;
nmは、1〜20の整数である、請求項1〜請求項31のいずれか1項に記載の化合物。 - 化合物が、
N−1−ハバ−6’−フェニルプロピルネオマイシン;
N−1−ハバ−6−O−フェニルエチルアミノエチルパロモマイシン;
N−1−ハバ−6−O−(1,3−ジアミノエチル)パロモマイシン;
2’’−O−フェニルエチルアミノエチル−3’,4’−ジデオキシ−N−1−ハバパロモマイシン;
N−1−ハバ−2’’−O−フェニルエチルアミノエチルパロモマイシン;
N−1−ハバ−2’’−O−(1,3−ジアミノ)エチルパロモマイシン;
2’’−O−フェニルエチルアミノエチル−6’−フェニルプロピルネオマイシン;
N−1−ハバ−2’’−O−フェニルエチルアミノエチル−6’−フェニルプロピルネオマイシン;
N−1−ハバ−2’’−O−フェニルエチルアミノエチル−5’’−フルオロパロモマイシン;
N−1−ハバ−2’’−O−フェニルエチルアミノエチル−5’’イソプロピルアミノパロモマイシン;
N−1−ハバ−6’−フェニルプロピル−5’’−フルオロネオマイシン;
N−1−ハバ−6’−フェニルプロピル−5’’−イソプロピルアミノネオマイシン;または
N−1−ハバ−2’’−O−フェニルエチルアミノエチル−3’,4’−ジデオキシネオマイシンである、請求項1に記載の化合物。 - 有効量の請求項1〜請求項35のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の細菌感染を治療する方法。
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