JP2009518383A - 新規のシステインプロテアーゼ阻害剤、その薬剤組成物および治療のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
T、U、V、W、Xは、同じまたは異なり、かつC、N、O、Sから選択することができ、
Ru、Rv、Rwは、同じまたは異なり、かつH、CN、=O、Hal、Alk、OAlk、OH、パーハロゲノアルキル、NRCN、C(CN)=C(OH)(OAlk)、SR、NRR'、C(O)NRR'、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルからなる群から選択することができ、Alk、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルはHal、NRR'、CN、OH、CF3、アリール、ヘテロアリール、OAlkまたはポリ(アルキレンオキシ)の1つまたは複数によって置換されていてもよいが、
ただし、少なくとも1つのRu、Rv、Rwが存在しかつHとは異なり、
R3、R4、R5、R6は、それぞれ同一または異なり、かつH、OAlk、Alk、Hal、NRR'、CN、OH、OCF3、CF3、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
RおよびR'は、それぞれ同一または異なり、かつH、Alkからなる群から独立に選択され、AlkはHal、NRR'、CN、OH、CF3、アリール、ヘテロアリールの1つまたは複数によって置換されていてもよい]
の化合物またはその薬剤として許容される塩、水和物、もしくは水和された塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造またはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーであって、
ただし、以下の化合物、
1-アミノ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン;
-Rv=Rw=Hであり、Ruは、アリール、Alk、NRR'、Hal、-Alkアリール、-AlkOH、-AlkOAlk、シクロアルキル、-CF3、-CH2-(OC2H4)2-CH3から選択され、かつ/または
-R4=R5=Hであり、R3、R6は、H、Hal、Alk、OAlk、OH、OCF3からなる群から独立に選択され、より好ましくはOAlkである。
- 1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-アミノ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-プロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-プロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-ブチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-ブチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-イソブチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-イソブチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-ヒドロキシメチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-ヒドロキシメチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-メトキシメチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-メトキシメチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-シクロプロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-シクロプロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-ベンジル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-ベンジル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-クロロ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-ブロモ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-ブロモ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 6-(7)-クロロ-1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 7-クロロ-3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 2-メチル-2H-1,2,3,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 2-ベンジル-2H-1,2,3,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-イソプロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-イソプロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-トリフルオロメチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-トリフルオロメチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 6,7-ジメトキシ-1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 6,7-ジメトキシ-3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-エチル-6,7-ジメトキシ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-エチル-6,7-ジメトキシ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 6,7-ジメトキシ-1-プロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 6,7-ジメトキシ-3-プロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-エチル-5,8-ジメトキシ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-エチル-5,8-ジメトキシ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 6,7-ジヒドロキシ-1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
またはこれらの薬剤として許容される塩、水和物、水和された塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造またはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーからなる群から選択される。
Alkは、アルキル、アルケンまたはアルキンを表す。
の化合物を反応させることから得ることができる。
の化合物から、前駆体基を所望のR3、R4、R5、R6、Ru、RvまたはRw基に転換することを可能にする1つまたは複数の段階、および任意選択で、式(I)の化合物を単離する段階によって、得ることができる。
T、U、V、W、Xは、同じまたは異なって、C、N、O、Sから選択することができる。
ただし、Ru、Rv、Rwの少なくとも1つが存在し、かつHとは異なり、
R3、R4、R5、R6は、それぞれ同一または異なり、かつH、OAlk、Alk、Hal、NRR'、CN、OH、OCF3、CF3、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
RおよびR'は、それぞれ同一または異なり、かつH、Alkからなる群から独立に選択され、AlkはHal、NRR'、CN、OH、CF3、アリール、ヘテロアリールの1つまたは複数によって置換されていてもよい
化合物またはその薬剤として許容される塩、水和物、もしくは水和された塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造またはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーに関する。
本発明による治療上の使用のための好ましい化合物は、
- 1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-アミノ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-アミノ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-プロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-プロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-ブチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-ブチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-イソブチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-イソブチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-ヒドロキシメチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-ヒドロキシメチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-メトキシメチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-メトキシメチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-シクロプロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-シクロプロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-ベンジル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-ベンジル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-クロロ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-ブロモ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-ブロモ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 6-(7)-クロロ-1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 7-クロロ-3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 2-メチル-2H-1,2,3,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 2-ベンジル-2H-1,2,3,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-イソプロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-イソプロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-トリフルオロメチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-トリフルオロメチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 6,7-ジメトキシ-1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 6,7-ジメトキシ-3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-エチル-6,7-ジメトキシ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-エチル-6,7-ジメトキシ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 6,7-ジメトキシ-1-プロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 6,7-ジメトキシ-3-プロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 1-エチル-5,8-ジメトキシ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 3-エチル-5,8-ジメトキシ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
- 6,7-ジヒドロキシ-1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
またはこれらの薬剤として許容される塩、水和物、もしくは水和された塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造またはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーからなる群から選択される。
代表的な本発明の化合物は、以下の手順によって合成することができる。
一般的手順Aによって黄色固体として収率13%で調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ8.23(d,1H)、8.02(m,2H)、7.89(ddd,1H)、2.72(s,3H)。ESI+MS:C12H7N5Oの計算値:237.22;実測値:238.2(MH+)。
一般的手順Aによって黄色固体として収率30%で調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ8.16(d,1H)、8.05〜7.95(m,2H)、7.85(ddd,1H)、2.77(s,3H)。ESI+MS:C12H7N5Oの計算値:237.22;実測値:238.2(MH+)。
赤色固体。1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ8.15(d,1H)、8.01〜7.95(m,2H)、7.83(ddd,1H)、6.98(s,2H)。ESI+MS:C11H6N6Oの計算値:238.21;実測値:239.1(MH+)。
茶色固体。1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ8.05〜7.93(m,3H)、7.82(ddd,1H)、7.14(s,2H)。ESI+MS:C11H6N6Oの計算値:238.21;実測値:239.1(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率48%で調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.21(d,1H)、8.00(d,1H)、7.90(ddd,1H)、7.77(ddd,1H)、3.21(q,2H)、1.49(t,3H)。ESI+MS:C13H9N5Oの計算値:251.25;実測値:252.1(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率32%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.12(d,1H)、8.02(d,1H)、7.88(ddd,1H)、7.75(ddd,1H)、3.25(q,2H)、1.53(t,3H)。ESI+MS:C13H9N5Oの計算値:251.25;実測値:252.1(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率14%で調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.18(d,1H)、7.97(d,1H)、7.87(ddd,1H)、7.75(ddd,1H)、3.12(dd,2H)、1.91(m,2H)、1.01(t,3H)。ESI+MS:C14H11N5Oの計算値:265.28;実測値:266.2(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率12%で調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.10(ddd,1H)、8.00(ddd,1H)、7.86(ddd,1H)、7.74(ddd,1H)、3.19(dd,2H)、1.96(m,2H)、1.06(t,3H)。ESI+MS:C14H11N5Oの計算値:265.28;実測値:266.2(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率6%で調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ8.23(d,1H)、8.02(m,2H)、7.89(ddd,1H)、3.10(dd,2H)、1.81(m,2H)、1.42(m,2H)、0.94(t,3H)。ESI+MS:C15H13N5Oの計算値:279.30;実測値:280.2(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率10%で調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ8.16(d,1H)、7.99(m,2H)、7.85(dd,1H)、3.16(dd,2H)、1.87(m,2H)、1.44(m,2H)、0.96(t,3H)。ESI+MS:C15H13N5Oの計算値:279.30;実測値:280.3(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率17%で調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.20(d,1H)、7.99(d,1H)、7.89(ddd,1H)、7.76(ddd,1H)、3.06(d,2H)、2.34(m,1H)、1.00(d,6H)。ESI+MS:C15H13N5Oの計算値:279.30;実測値:280.2(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率12%で調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.10(d,1H)、7.99(d,1H)、7.86(ddd,1H)、7.74(ddd,1H)、3.11(d,2H)、2.38(m,1H)、1.04(d,6H)。ESI+MS:C15H13N5Oの計算値:279.30;実測値:280.2(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率10%で調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ8.24(d,1H)、8.02(m,2H)、7.90(ddd,1H)、5.85(t,1H)、4.92(d,2H)。ESI+MS:C12H7N5O2の計算値:253.22;実測値:254.1(MH+)。
一般的手順Bによって茶色の固体として収率1%で調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ8.15(d,1H)、8.06〜7.96(m,2H)、7.86(ddd,1H)、5.84(t,1H)、4.98(d,2H)。ESI+MS:C12H7N5O2の計算値:253.22;実測値:254.2(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率2%で調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.18(ddd,1H)、7.96(ddd,1H)、7.87(ddd,1H)、7.75(ddd,1H)、4.92(s,2H)、3.42(s,3H)。ESI+MS:C13H9N5O2の計算値:267.25;実測値:268.1(MH+)。
一般的手順Bによって茶色の固体として収率2%で調製した。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.13(d,1H)、8.01(d,1H)、7.87(ddd,1H)、7.76(ddd,1H)、5.02(s,2H)、5.49(s,3H)。ESI+MS:C13H9N5O2の計算値:267.25;実測値:268.1(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率6%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.25(dd,1H)、8.04(dd,1H)、7.93(ddd,1H)、7.80(ddd,1H)、2.51(m,1H)、1.44(m,2H)、1.26(m,2H)。ESI+MS:C14H9N5Oの計算値:263.26;実測値:264.2(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率4%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.14(dd,1H)、8.05(dd,1H)、7.90(ddd,1H)、7.78(ddd,1H)、2.55(m,1H)、1.52(m,2H)、1.31(m,2H)。ESI+MS:C14H9N5Oの計算値:263.26;実測値:264.1(MH+)。
一般的手順Bによって鮮やかな黄色の固体として収率12%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.23(dd,1H)、8.03(dd,1H)、7.92(ddd,1H)、7.79(ddd,1H)、7.46(m,2H)、7.31(m,2H)、7.24(m,1H)、4.56(s,2H)。ESI+MS:C18H11N5Oの計算値:313.32;実測値:314.2(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率6%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.11(dd,1H)、8.04(dd,1H)、7.90(ddd,1H)、7.77(ddd,1H)、7.45(m,2H)、7.32(m,2H)、7.25(m,1H)、4.62(s,2H)。ESI+MS:C18H11N5Oの計算値:313.32;実測値:314.1(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率39%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.19(d,1H)、7.99(d,1H)、7.89(ddd,1H)、7.76(ddd,1H)、3.62(m,1H)、1.51(d,6H)。ESI+MS:C14H11N5Oの計算値:265.28;実測値:266.2(MH+)。
一般的手順Bによって黄褐色の固体として収率10%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.16(dd,1H)、8.07(dd,1H)、7.93(ddd,1H)、7.80(ddd,1H)、3.73(dq,1H)、1.62(d,6H)。ESI+MS:C14H11N5Oの計算値:265.28;実測値:266.2(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率21%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.39(dd,1H)、8.12(dd,1H)、8.03(ddd,1H)、7.92(ddd,1H)。ESI+MS:C12H4F3N5Oの計算値:291.19;実測値:292.3(MH+)。
一般的手順Bによって黄緑色の固体として収率14%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.25(dd,1H)、8.13(dd,1H)、7.99(ddd,1H)、7.88(ddd,1H)。ESI+MS:C12H4F3N5Oの計算値:291.19;実測値:292.2(MH+)。
一般的手順Bによって(2段階で)黄色の固体として収率14%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.29(dd,1H)、8.07(dd,1H)、7.97(ddd,1H)、7.84(ddd,1H)、5.16(s,2H)、3.88(m,2H)、3.71(m,2H)、3.65(m,2H)、3.53(m,2H)、3.34(s,3H)。ESI+MS:C17H17N5O4の計算値:355.36;実測値:356.2(MH+)。
一般的手順Cによって黄色固体の単一位置異性体として収率49%で調製した。1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ8.29(d,1H)、8.07(m,2H)、7.95(dd,1H)。ESI+MS:C11H4ClN5Oの計算値:257.64;実測値:258.1(MH+)。
一般的手順Cによって黄色固体の6:4位置異性体混合物として収率69%で調製した。1H NMR(300MHz,DMSO d6)(異性体の混合物):δ8.28および8.23(d,1H)、8.10〜7.86(m,3H)。ESI+MS:C11H4BrN5Oの計算値:302.09;実測値:302.0(MH+)。
収率:13%、黄色固体、1:1位置異性体混合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)(異性体の混合物):δ8.19(d,1H)、7.96(d,1H)、7.74(dd,1H)、2.84(s,3H)。8.17(d,1H)、7.97(d,1H)、7.86(dd,1H)、2.83(s,3H)。ESI+MS:C12H6ClN5Oの計算値:271.67;実測値:272.0(MH+)。
収率:3%、茶色がかった固体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.03(d,1H)、7.90(d,1H)、7.65(dd,1H)、2.79(s,3H)。ESI+MS:C12H6ClN5Oの計算値:271.67;実測値:272.0(MH+)。
一般的手順Dにより茶色固体として収率12%で調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ8.09(d,1H)、7.88(m,2H)、7.72(ddd,1H)、4.59(s,3H)。ESI+MS:C12H7N5Oの計算値:237.22;実測値:238.1(MH+)。
一般的手順Dにより茶色固体として収率7%で調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ8.07(d,1H)、7.88(m,2H)、7.73(ddd,1H)、7.51〜7.33(m,5H)、6.05(s,2H)。ESI+MS;C18H11N5Oの計算値:313.32;実測値:314.1(MH+)。
一般的手順Eによりオレンジ色の固体として収率35%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.55(s,1H)、7.40(s,1H)、4.10(s,3H)、4.03(s,3H)、2.78(s,3H)。ESI+MS:C14H11N5O3の計算値:297.28;実測値:298.3(MH+)。
一般的手順Eにより赤色固体として収率15%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.42(s,1H)、7.41(s,1H)、4.11(s,3H)、4.03(s,3H)、2.82(s,3H)。ESI+MS:C14H11N5O3の計算値:297.28;実測値:298.3(MH+)。
一般的手順Eにより(2段階で)黄-オレンジ色固体として収率27%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.57(s,1H)、7.42(s,1H)、4.12(s,3H)、4.06(s,3H)、3.20(q,2H)、1.51(t,3H)。ESI+MS:C15H13N5O3の計算値:311.30;実測値:312.2(MH+)。
一般的手順Eにより(2段階で)オレンジ色固体として収率15%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.44(s,1H)、7.42(s,1H)、4.15(s,3H)、4.06(s,3H)、3.24(q,2H)、1.54(t,3H)。ESI+MS:C15H13N5O3の計算値:311.30;実測値:312.2(MH+)。
一般的手順Eによりオレンジ色固体として収率33%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.56(s,1H)、7.41(s,1H)、4.11(s,3H)、4.05(s,3H)、3.14(dd,2H)、1.95(m,2H)、1.07(t,3H)。ESI+MS:C16H15N5O3の計算値:325.33;実測値:326.3(MH+)。
一般的手順Eにより赤-茶色固体として収率13%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.42(s,1H)、7.41(s,1H)、4.13(s,3H)、4.03(s,3H)、3.17(dd,2H)、1.98(m,2H)、1.09(t,3H)。ESI+MS:C16H15N5O3の計算値:325.33;実測値:326.3(MH+)。
収率:20%(2段階で)、オレンジ-赤色固体。1H NMR(300MHz;CDCl3):δ7.37(d,1H)、7.24(d,1H)、4.06(s,3H)、4.03(s,3H)、3.21(q,2H)、1.50(t,3H)。ESI+MS:C15H13N5O3の計算値:311.30;実測値:312.3(MH+)。
収率:11%(2段階で)、赤色固体。1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ7.33(d,1H)、7.18(d,1H)、4.02(s,3H)、3.99(s,3H)、3.23(q,2H)、1.51(t,3H)。ESI+MS:C15H13N5O3の計算値:311.30;実測値:312.5(MH+)。
1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ7.37(s,1H)、7.24(s,1H)、2.63(s,3H)。ESI+MS:C12H7N5O3の計算値:269.22;実測値:270.1(MH+)。
(USP5の活性アッセイ)
USP5は、米国薬局法緩衝液(50mM Tris-HCl;0.5mM EDTA;5mM DTT;0.01% トリトンX-100;ウシ血清アルブミン0.05mg.ml-1、pH7.6)中に希釈した。化合物のストックは、-20℃においてDMSO中で(100mM)貯蔵した。化合物は次の最終濃度において試験した:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。
USP7をコードしているcDNAは、胎盤mRNAからのPCR増幅によって得た。USP7のcDNAを、PCRによって、バキュロウイルス発現ベクター(pFastBac-HT;Invitrogen)へとサブクローニングした。変異させたUSP7をコードしているcDNAは、変異PCRによって生成させた。対応するタンパク質は、残基223におけるシステインのアラニンへの置換をコードする。この配列は、オープンリーディングフレーム全体の配列決定によって解明された。USP7をコードしているバクミドは、DH10Bac転位に続いて生成された。対応するバクミドを昆虫細胞(Sf9)中に導入した。ウイルスを培養物の上澄みから取り出して、2回増幅した。昆虫細胞(Sf9またはHigh Five、Invitrogen)を72時間感染させた。全細胞溶解物を集めて溶解緩衝液(Tris-HCl 50mM pH7.6、0.75% NP40、500mM NaCl、10%グリセリン、1mM DTT、10mMイミダゾール、プロテアーゼ阻害剤カクテル、AEBSF 20μg.ml-1、アプロチニン10μg.ml-1)中に溶解させた。タンパク質を金属アフィニティ樹脂(Talon Metal affinity resin、BD Biosciences)でアフィニティ精製した。捕捉された物質を洗浄緩衝液(50mMリン酸ナトリウムpH7.0、300mM NaCl、10mM イミダゾール、0.5%トリトンX-100、10%グリセリン)中で隅々まで洗浄し、樹脂から250mMのイミダゾール含有洗浄緩衝液中に溶出させた。タンパク質を透析緩衝液(Tris-HCl pH7.6 20mM、NaCl 200mM、DTT 1mM、EDTA 1mM、10%グリセリン)中で透析した。タンパク質の精製は、4〜12% NuPAGE(Invitrogen)で解析した。
USP7をUSP緩衝液(50mM Tris-HCl、0.5mM EDTA、5mM DTT、0.01%トリトンX-100、ウシ血清アルブミン0.05mg.ml-1 pH7.6)中に希釈した。化合物のストックは-20℃においてDMSO中で(100mM)貯蔵した。化合物は、次の最終濃度において試験した:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。
USP8をコードしているcDNAは、胎盤mRNAからのPCR増幅によって得た。USP8のcDNAを、PCRによって、バキュロウイルス発現ベクター(pFastBac-HT;Invitrogen)へとサブクローニングした。変異させたUSP8をコードしているcDNAは、変異PCRによって生成させた。対応するタンパク質は、残基786におけるシステインのアラニンへの置換をコードする。この配列は、オープンリーディングフレーム全体の配列決定によって解明された。USP7をコードしているバクミドは、DH10Bac転位に続いて生成された。対応するバクミドを昆虫細胞(Sf9)中に導入した。ウイルスを培養物の上澄みから取り出して、2回増幅した。昆虫細胞(Sf9またはHigh Five、Invitrogen)を72時間感染させた。全細胞溶解物を集めて溶解緩衝液(Tris-HCl 50mM pH7.6、0.75% NP40、500mM NaCl、10%グリセリン、1mM DTT、10mMイミダゾール、プロテアーゼ阻害剤カクテル、AEBSF 20μg.ml-1、アプロチニン10μg.ml-1)中に溶解させた。タンパク質を金属アフィニティ樹脂(Talon Metal affinity resin、BD Biosciences)でアフィニティ精製した。捕捉された物質を洗浄緩衝液(50mMリン酸ナトリウムpH7.0、300mM NaCl、10mM イミダゾール、0.5%トリトンX-100、10%グリセリン)中で隅々まで洗浄し、樹脂から250mMのイミダゾール含有洗浄緩衝液中に溶出させた。タンパク質を透析緩衝液(Tris-HCl pH7.6 20mM、NaCl 200mM、DTT 1mM、EDTA 1mM、10%グリセリン)中で透析した。タンパク質の精製は、4〜12% NuPAGE(Invitrogen)で解析した。
USP8をUSP緩衝液(50mM Tris-HCl、0.5mM EDTA、5mM DTT、0.01%トリトンX-100、ウシ血清アルブミン0.05mg.ml-1 pH8.8)中に希釈した。化合物のストック(100mM)は、-20℃においてDMSO中で貯蔵した。化合物は次の最終濃度において試験した:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。
UCH-L3をUSP緩衝液(50mM Tris-HCl、0.5mM EDTA、5mM DTT、0.01%トリトンX-100、ウシ血清アルブミン0.05mg.ml-1 pH7.6)中に希釈した。化合物のストックは-20℃においてDMSO中で(100mM)貯蔵した。化合物は、次の最終濃度において試験した:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。
SENP1をコードしているcDNAは、胎盤mRNAからのPCR増幅によって得た。SENP1のcDNAを、PCRによって、細菌発現ベクター(pMAL-C2X;New England Biolabs,Inc)へとサブクローニングした。この配列は、オープンリーディングフレーム全体の配列決定によって解明された。pMAL-C2-SENP1をBL21細胞中へ形質転換し、グルコース(2g.l-1)で補完されたLB-アンピシリン培地中で増殖させた。融合タンパク質発現はIPTG(0.5mM)によって誘導した。細菌細胞溶解物を集めて溶解緩衝液(Tris-HCl 20mM pH7.4、1mM EDTA、200mM NaCl、0.5%トリトンX-100、10%グリセリン、プロテアーゼ阻害剤カクテル)中に溶解させ、続いて超音波処理を行った。タンパク質をアミロースアフィニティ樹脂(New England BioLabs,Inc)でアフィニティ精製した。捕捉された物質を洗浄緩衝液(20mM Tris HCl pH7.4、200mM NaCl、1mM EDTA、0.5%トリトンX-100、10%グリセリン)中で隅々まで洗浄し、樹脂から10mMマルトース含有洗浄緩衝液中に溶出させた。タンパク質を透析緩衝液(Tris HCl pH7.6 20mM、NaCl 200mM、DTT 1mM、EDTA 1mM、10%グリセリン)中で透析した。タンパク質の精製は、4〜12% NuPAGE(Invitrogen)で解析した。
MBP-SENP1を、SENP1緩衝液(50mM Tris-HCl、0.5mM EDTA、5mM DTT、0.01%トリトンX-100、ウシ血清アルブミン0.05mg.ml-1 pH7.6)中に希釈した。化合物のストックは-20℃においてDMSO中で(100mM)貯蔵した。化合物は、次の最終濃度において試験した:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。
カスパーゼ3は、カスパーゼ3緩衝液(100mM Hepes pH7.5、10%ショ糖、0.1%CHAPS)中に希釈した。化合物のストックは-20℃においてDMSO中で(100mM)貯蔵した。化合物は、次の最終濃度において試験した:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。反応は二重実験としてBlack LJL 96ウェルプレート(HEマイクロプレート、Molecular Devices、最終反応容積20μl)中で行った。カスパーゼ3に対する基質濃度は、500nM(Ac-DEVD-AMC、Promega)であった。特異性アッセイにおける酵素(カスパーゼ3)の濃度は3.2nMであった。この濃度は、一定の基質濃度で初期速度下での特異性アッセイを実施するために定められた。化合物は酵素と共に25℃で30分間プレインキュベートした。反応は、アッセイ緩衝液中に希釈された酵素を含有しているプレート(+/-化合物)への基質の添加によって開始された。反応を37℃で60分間インキュベートした。酢酸(最終的に100mM)を加えることによって反応を停止させた。読み取りはPherastar Fluorescent Reader(BMG)で行った。δ発光380nm;δ励起=460nm。データ(平均値+/-標準偏差)は、対照(化合物なし)に対する%として解析し、GraphPad(Prism)を使用してパーセンテージを化合物濃度の対数に対してプロットした。データは(様々な勾配の)S字モデルにフィットさせた。
カテプシンBは、カテプシンB緩衝液(20mM Tris-HCl pH6.8、1mM EDTA、1mM DTT)中に希釈した。化合物のストックは-20℃においてDMSO中で(100mM)貯蔵した。化合物は、次の最終濃度において試験した:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。反応は二重実験としてBlack LJL 96ウェルプレート(HEマイクロプレート、Molecular Devices、最終反応容積20μl)中で行った。カテプシンB特異性アッセイに対する基質濃度は、36μM(z-RR-AMC、Calbiochem)であった。特異性アッセイにおける酵素(カスパーゼ3)の濃度は3.6nMであった。この濃度は、一定の基質濃度で初期速度下での特異性アッセイを実施するために定められた。化合物は酵素と共に25℃で30分間プレインキュベートした。反応は、アッセイ緩衝液中に希釈された酵素を含有しているプレート(+/-化合物)への基質の添加によって開始された。反応を37℃で60分間インキュベートした。酢酸(最終的に100mM)を加えることによって反応を停止させた。読み取りはPherastar Fluorescent Reader(BMG)で行った。δ発光380nm;δ励起=460nm。データ(平均値+/-標準偏差)は、対照(化合物なし)に対する%として解析し、GraphPad(Prism)を使用してパーセンテージを化合物濃度の対数に対してプロットした。データは(様々な勾配の)S字モデルに合わせた。
(HCT116細胞の生存能力および増殖アッセイ)
HCT116結腸癌細胞は、ATCC(American Type Culture Collection)から得て、10%FBS、3mMグルタミンおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含有しているMcCoy's 5A培地中に保持した。細胞を5%CO2含有加湿大気中37℃でインキュベートした。
PC-3前立腺癌細胞は、ATCCから得て、7%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含有しているF-12K培地中に保持した。細胞を5%CO2含有加湿大気中37℃でインキュベートした。
1.システインプロテアーゼ活性の阻害
Claims (43)
- 式(I)
T、U、V、W、Xは、同じまたは異なり、かつC、N、O、Sから選択することができ、
Ru、Rv、Rwは、同じまたは異なり、かつH、CN、=O、Hal、Alk、OAlk、OH、パーハロゲノアルキル、NRCN、C(CN)=C(OH)(OAlk)、SR、NRR'、C(O)NRR'、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルからなる群から選択することができ、Alk、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルはHal、NRR'、CN、OH、CF3、アリール、ヘテロアリール、OAlkまたはポリ(アルキレンオキシ)の1つまたは複数によって置換されていてもよいが、
ただし、少なくとも1つのRu、Rv、Rwが存在しかつHとは異なり、
R3、R4、R5、R6は、それぞれ同一または異なり、かつH、OAlk、Alk、Hal、NRR'、CN、OH、OCF3、CF3、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
RおよびR'は、それぞれ同一または異なり、かつH、Alkからなる群から独立に選択され、AlkはHal、NRR'、CN、OH、CF3、アリール、ヘテロアリールの1つまたは複数によって置換されていてもよい]
の化合物またはそれらの薬剤として許容される塩、水和物、もしくは水和された塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造またはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーであって、
ただし、以下の化合物、
1-アミノ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン;
- T、U、V、W、Xが、独立にCまたはNである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Ru、Rv、Rwの少なくとも1つが、アリール、Alk、NRR'、Hal、-Alkアリール、-AlkOH、-AlkOAlk、シクロアルキル、-CF3、-CH2-(OC2H4)2-CH3から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R3、R4、R5、R6が、それぞれ同一または異なり、かつH、Hal、Alk、OAlk、OH、OCF3からなる群から独立に選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Rv、Rwが、独立にHまたは不在である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Rv=Rw=Hであり、Ruが、アリール、Alk、NRR'、Hal、-Alkアリール、-AlkOH、-AlkOAlk、シクロアルキル、-CF3、-CH2-(OC2H4)2-CH3から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R4=R5=Hであり、R3、R6が、H、Hal、Alk、OAlk、OH、OCF3からなる群から独立に選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-アミノ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-プロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-プロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-ブチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-ブチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-イソブチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-イソブチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-ヒドロキシメチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-ヒドロキシメチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-メトキシメチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-メトキシメチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-シクロプロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-シクロプロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-ベンジル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-ベンジル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-クロロ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-ブロモ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-ブロモ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
6-(7)-クロロ-1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
7-クロロ-3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
2-メチル-2H-1,2,3,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
2-ベンジル-2H-1,2,3,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-イソプロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-イソプロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-トリフルオロメチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-トリフルオロメチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
6,7-ジメトキシ-1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
6,7-ジメトキシ-3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-エチル-6,7-ジメトキシ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-エチル-6,7-ジメトキシ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
6,7-ジメトキシ-1-プロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
6,7-ジメトキシ-3-プロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-エチル-5,8-ジメトキシ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-エチル-5,8-ジメトキシ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
6,7-ジヒドロキシ-1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
またはこれらの薬剤として許容される塩、水和物、もしくは水和された塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造またはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーからなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。 - 反応が、有機プロトン性溶媒中、酸の存在下で行われる、請求項13に記載の方法。
- 式(I)
T、U、V、W、Xは、同じまたは異なり、かつC、N、O、Sから選択することができ、
Ru、Rv、Rwは、同じまたは異なり、かつH、CN、=O、Hal、Alk、OAlk、OH、パーハロゲノアルキル、NRCN、C(CN)=C(OH)(OAlk)、SR、NRR'、C(O)NRR'、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルからなる群から選択することができ、Alk、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルはHal、NRR'、CN、OH、CF3、アリール、ヘテロアリール、OAlkまたはポリ(アルキレンオキシ)の1つまたは複数によって置換されていてもよいが、
ただし、少なくとも1つのRu、Rv、Rwが存在しかつHとは異なり、
R3、R4、R5、R6は、それぞれ同一または異なり、かつ独立にH、OAlk、Alk、Hal、NRR'、CN、OH、OCF3、CF3、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、
RおよびR'は、それぞれ同一または異なり、かつH、Alkからなる群から独立に選択され、AlkはHal、NRR'、CN、OH、CF3、アリール、ヘテロアリールの1つまたは複数によって置換されていてもよい]
の化合物またはこれらの薬剤として許容される塩、水和物、もしくは水和された塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造またはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、
および薬剤として許容される担体を含む、薬剤組成物。 - 式(I)が、請求項2から10のいずれか一項に記載の通りに規定される、請求項15に記載の薬剤組成物。
- 前記式(I)の化合物が、
1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-アミノ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-アミノ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-プロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-プロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-ブチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-ブチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-イソブチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-イソブチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-ヒドロキシメチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-ヒドロキシメチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-メトキシメチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-メトキシメチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-シクロプロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-シクロプロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-ベンジル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-ベンジル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-クロロ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-ブロモ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-ブロモ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
6-(7)-クロロ-1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
7-クロロ-3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
2-メチル-2H-1,2,3,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
2-ベンジル-2H-1,2,3,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-イソプロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-イソプロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-トリフルオロメチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-トリフルオロメチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシメチル]-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
6,7-ジメトキシ-1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
6,7-ジメトキシ-3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-エチル-6,7-ジメトキシ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-エチル-6,7-ジメトキシ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
6,7-ジメトキシ-1-プロピル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
6,7-ジメトキシ-3-プロピル-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
1-エチル-5,8-ジメトキシ-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
3-エチル-5,8-ジメトキシ-1,2,3a,4,10-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
6,7-ジヒドロキシ-1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザ-シクロペンタ[b]フルオレン-9-オン
またはこれらの薬剤として許容される塩、水和物、もしくは水和された塩、またはこれらの化合物の多形結晶構造またはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーからなる群から選択される、請求項15または16に記載の薬剤組成物。 - 1つまたは複数のシステインプロテアーゼを阻害する薬剤の調製のための、請求項15から17のいずれか一項に規定の式(I)の化合物の使用。
- 前記システインプロテアーゼが、脱ユビキチン化酵素、カスパーゼ、カテプシン、カルパインおよびウイルス、細菌、真菌または寄生虫のシステインプロテアーゼの1つまたは複数の群に属する、請求項18に記載の使用。
- 癌および転移、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、炎症性障害、心臓血管疾患ならびに/またはウイルスの感染および/もしくは潜伏、特に単純ヘルペスウイルス-1、エプスタインバーウイルスもしくはSARSコロナウイルスの感染および/もしくは潜伏の治療および/または予防用の薬剤の調製のための、請求項15から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 前記化合物が、1種または複数の脱ユビキチン化酵素を阻害する、請求項20に記載の使用。
- 炎症性障害、神経変性障害、好ましくは脳卒中に起因する神経細胞の損傷、急性または慢性の感染性、虚血性または化学的肝傷害がもたらす肝損傷または肝不全、急性または慢性の感染性、虚血性または化学的腎傷害がもたらす腎損傷および腎不全、急性または慢性の感染性、虚血性または化学的心傷害がもたらす心損傷および心不全、膵島のインスリンベータ細胞に対する急性または慢性の自己免疫、化学的、酸化的または代謝的損傷がもたらす糖尿病を治療および/または予防する薬剤の調製のための、請求項15から17のいずれか一項に規定の式(I)の化合物の使用。
- 前記化合物が、1種または複数のカスパーゼを阻害する、請求項22に記載の使用。
- 癌および転移、心臓血管疾患、免疫疾患、骨および関節疾患、骨粗鬆症および関節炎を治療および/または予防する薬剤の調製のための、請求項15から17のいずれか一項に規定の式(I)の化合物の使用。
- 前記化合物が、1種または複数のカテプシンを阻害する、請求項24に記載の使用。
- 老化障害、後期発症糖尿病および白内障を治療および/または予防する薬剤の調製のための、請求項15から17のいずれか一項に規定の式(I)の化合物の使用。
- 前記化合物が、1種または複数のカルパインを阻害する、請求項26に記載の使用。
- ウイルスの感染およびウイルス性疾患を治療および/または予防する薬剤の調製のための、請求項15から17のいずれか一項に規定の式(I)の化合物の使用。
- 前記ウイルスの感染およびウイルス性疾患が、A型肝炎、C型肝炎、SARSコロナウイルスの感染および疾患、ライノウイルスの感染および疾患、アデノウイルスの感染および疾患、ポリオから選択される、請求項28に記載の使用。
- 前記化合物が、1種または複数のウイルスのシステインプロテアーゼを阻害する、請求項28または29に記載の使用。
- 細菌の感染および細菌性疾患を治療および/または予防する薬剤の調製のための、請求項15から17のいずれか一項に規定の式(I)の化合物の使用。
- 前記細菌の感染または細菌性疾患が、連鎖球菌の感染および疾患、クロストリジウム属細菌が原因の感染および疾患、ブドウ球菌の感染および疾患、歯肉炎および歯周病から選択される、請求項31に記載の使用。
- 前記化合物が、1種または複数の細菌のシステインプロテアーゼを阻害する、請求項31または32に記載の使用。
- 前記化合物が、ストレプトパイン、クロストリパイン、ブドウ球菌のシステインプロテアーゼ、ギンギパインから選択される1種または複数の細菌のシステインプロテアーゼを阻害する、請求項31から33のいずれか一項に記載の使用。
- 真菌の感染および真菌性疾患を治療および/予防する薬剤の調製のための、請求項15から17のいずれか一項に規定の式(I)の化合物の使用。
- 前記化合物が、1種または複数の真菌由来システインプロテアーゼを阻害する、請求項34に記載の使用。
- 寄生原虫の感染および寄生原虫感染症を治療および/または予防する薬剤の調製のための、請求項15から17のいずれか一項に規定の式(I)の化合物の使用。
- 前記化合物が、1種または複数の寄生原虫由来システインプロテアーゼを阻害する、請求項37に記載の使用。
- 寄生平虫の感染および寄生平虫感染症を治療および/または予防する薬剤の調製のための、請求項15から17のいずれか一項に規定の式(I)の化合物の使用。
- 前記化合物が、1種または複数の寄生平虫由来システインプロテアーゼを阻害する、請求項39に記載の使用。
- 寄生回虫の感染および寄生回虫感染症を治療および/または予防する薬剤の調製のための、請求項15から17のいずれか一項に規定の式(I)の化合物の使用。
- 前記化合物が、1種または複数の寄生回虫由来システインプロテアーゼを阻害する、請求項41に記載の使用。
- 前記薬剤が、抗癌治療、神経学的治療、血栓溶解治療、酸化防止治療、抗感染薬、血圧降下治療、利尿治療、血栓溶解治療、免疫抑制治療、心臓血管治療、免疫調整治療、抗炎症治療、抗ウイルス治療、抗菌治療、抗真菌治療、抗原虫治療、駆虫治療から選択される1つまたは複数の治療との組合せで使用される、請求項20から42のいずれか一項に記載の使用。
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