JP2009515523A - Tnfスーパーファミリー受容体に対するスプライス切替オリゴマーならびに疾病治療における該オリゴマーの使用 - Google Patents
Tnfスーパーファミリー受容体に対するスプライス切替オリゴマーならびに疾病治療における該オリゴマーの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009515523A JP2009515523A JP2008540193A JP2008540193A JP2009515523A JP 2009515523 A JP2009515523 A JP 2009515523A JP 2008540193 A JP2008540193 A JP 2008540193A JP 2008540193 A JP2008540193 A JP 2008540193A JP 2009515523 A JP2009515523 A JP 2009515523A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nucleotides
- sso
- receptor
- seq
- analogs
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
- C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3521—Methyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/33—Alteration of splicing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本明細書で使用されるように、用語「リガンドの活性を低減する」とは、受容体へのリガンドの結合またはリガンドと受容体との相互作用に起因する細胞内シグナル伝達の減少をもたらす任意の作用を指す。例えば、活性は、リガンドが該リガンドの受容体の可溶型に結合することにより、あるいはリガンドに結合可能な膜型受容体の量を減少させることにより、低減可能である。
SSOの長さはアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASON)に類似しており、典型的には約10〜24ヌクレオチドである。本発明は、RNAにハイブリダイズするが、従来のアンチセンス2’−デオキシオリゴヌクレオチドのようにRNaseHによる該RNAの破壊を活性化することはない、いくつかの化学成分でできたSSOを用いて実行することができる。本発明は、2’O−メチルまたは2’O−メチルオキシエチル・ホスホロチオエートのような、2’O修飾された核酸オリゴマーを使用して実行することができる。核酸塩基は糖に連結される必要はなく、いわゆるペプチド核酸オリゴマーまたはモルホリン系オリゴマーを使用することができる。これらの様々な連結化学成分の比較については、サザニ、P.(Sazani,P.)ら、2001,Nucleic Acids Res.29:3695に記載されている。スプライス切替オリゴヌクレオチドという用語は、上記の種のものを包含するように意図されている。当業者は、アンチセンスオリゴヌクレオチドギャップマーとSSOとの関係を十分に理解するだろう。ギャップマー(gapmer)は、RNaseHを活性化する領域(典型的には2’−デオキシリボヌクレオシドホスホロチオエート)を含むASONであって、該領域には活性化作用のないヌクレアーゼ耐性オリゴマーが隣接している。一般に、ギャップマーASONの該隣接配列に適した任意の化学成分を、SSOに使用することができる。
[オリゴヌクレオチド] すべて一様に修飾された2’−O−メチル−リボヌクレオシド−ホスホロチオエート(2’−OMe)20量体は、米国カリフォルニア州サンディエゴのTrilink Biotechnologiesにより合成された。これらの配列を表1に列挙する。表2および表3は、2’デオキシ−および2’O−4’−(メチレン)−二環式−リボヌクレオシド−ホスホロチオエートが交互になっているキメラ状のLNA SSOの配列を示している。これらはデンマークのSantaris Pharmaにより合成された。各LNAオリゴヌクレオチドについて、5’末端ヌクレオシドは2’O−4’−メチレン−リボヌクレオシドであり、3’末端リボヌクレオシドは2’デオキシ−リボヌクレオシドであった。
SSOを合成し、NIH−3T3細胞またはL929細胞のいずれかへトランスフェクションした。SSOのスプライス切替能力を評価するために、該細胞由来の全RNAをRT−PCRで分析した。表1には、20ヌクレオチドの2’O−Me−リボヌクレオシド−ホスホロチオエート型のマウスSSOの、配列およびスプライス切替活性が記載されている。表2には、16ヌクレオチドのキメラ状LNA型のマウスSSOの、配列およびスプライス切替活性が記載されている。表3には、16ヌクレオチドのキメラ状LNA型のヒトSSOの、配列およびスプライス切替活性が記載されている。各表はまた、相補領域およびヌクレオチド数によって各SSOの標的部位を列挙しており;例えば、I6:E7(8:8)は、第6イントロン(イントロン6)の最も3’側の8ヌクレオチドおよび第7エキソン(エキソン7)の最も5’側の8ヌクレオチドに相補的であることを意味し;E7(16)は、第7エキソン内の16ヌクレオチドに相補的であることを意味し;E8:I8(7:9)は、第8エキソン(エキソン8)の最も3’側の7ヌクレオチドおよび第8イントロン(イントロン8)の最も5’側の9ヌクレオチドに相補的であることを意味している。
単一のLNA SSOをマウスL929細胞にトランスフェクションし、TNFR2のスプライス切替について分析した。図9(上)は、マウスの第7エキソンを標的とするLNAのスプライス切替効果を示す。試験したLNAのうち、少なくとも9つが何らかの活性を示した。特に、LNA3312、3274および3305は、第7エキソンを50%以上スキップ(読み飛ばし)させ;LNA3305による処理ではほとんど完全にスキップされた。図9(下)は、マウスの第8エキソンを標的とするSSOの活性を示す。このデータは、LNA3315および3316が、第8エキソンをおよそ20%スキップさせる能力について同等であることを示している。第8エキソンが小さく(35ヌクレオチド)、したがって、第8エキソンを含むPCRフラグメントと第8エキソンを欠くPCRフラグメントとの差も小さいことに留意されたい。
第7および第8エキソンを標的とするLNA SSOを組み合わせてL929細胞にトランスフェクションし、そのような処理の結果TNFR2Δ7/8mRNAが生成されるかどうかを測定した。図10のデータは、第8エキソンを標的とする3315または3316と、第7エキソンを標的とするLNA3305、3309、3312、または3274のうちの1つとの組み合わせにより、同時に両方のエキソンがスキップされたことを示している。特に、LNA3305および3315を組み合わせた結果、60%以上がΔ7/8mRNAへと変化し、その残りはほとんど全てがΔ7mRNAであった。その他の組み合わせも有効であり;3274と3315とでは50%がΔ7/8mRNAへと変化した。これらのデータは、LNA SSOが、選択的にスプライシングされたTNFR2 mRNAを生じさせるのに非常に有効であることを示している。同様に、TNFR1の第7および第8エキソンを標的とするLNA SSOの組み合わせも、L929細胞において該SSOそれぞれに対応するエキソンの変化をもたらした(図11)。
TNFR2 LNA SSOをマウス初代肝細胞にトランスフェクションし、これらの細胞において該SSOがスプライス切替に同程度に有効であることがわかった。特に、LNA3274または3305とLNA3315との組み合わせを用いた処理により、L929細胞で見出されたのと非常によく似たスプライス切替プロファイルが示された(図12)。これらのデータは、スプライシングの変化が意図したインビボ細胞標的において起きることを確認するものである。
LNA SSOが可溶性TNFR2タンパク質の産生と細胞外の培地への分泌を引き起こす能力について試験した。L929細胞を上述のようにLNA SSOで処理し、細胞外の培地試料をトランスフェクションの48時間後に回収した。該試料を、可溶性TNFR2(Δ7およびΔ7/8タンパク質アイソフォームのうちいずれか)に特異的なELISAによって定量した。図13の左側パネルは、RNAスプライシングの変化を最も良く引き起こしたLNAが、最も多くのタンパク質を細胞外の培地へ分泌したことを示している。特に、LNA3305、3312および3274は、最高の、バックグラウンドの少なくとも3.5倍の可溶性TNFR2の増加をもたらし、また250pg/mLの可溶性スプライスバリアントを生成させた。同様に処理したマウス初代肝細胞においても増加が見られた(図13、右側パネル)。これらの初代細胞では、LNA3274または3305単独での処理により、細胞外の培地中の可溶性TNFR2がおよそ2.5倍に増加し、該可溶性スプライスバリアントが〜200pg/mL生成され、また3274または3305と3315との組み合わせによってもタンパク質産生が増大した。従って、スプライスバリアントmRNAの誘導は可溶性TNFR2の産生および分泌と相関している。
ヒトTNFR2前駆体mRNAに対するLNA SSOを、培養されたヒト初代肝細胞にトランスフェクションした。図14は、第7エキソンを標的とする10種のSSOのうち7種がある程度のスプライス切替活性を示したことを表している。特に、LNA3378、3384および3479は、第7エキソンを少なくとも75%スキップさせた。同様に、第8エキソンを標的とする5種のSSOのうち4種が活性を示した。興味深いことに、LNA3464、3465、または3466は単独でΔ7/8のスプライス除去に十分であり、これはマウス細胞では見られない観察結果であった。従って、第7エキソンおよび第8エキソンを両方スキップさせるために必要とされるのは1種類のSSOだけでよい。これらのデータは、スプライシングの変化が意図されたヒト治療標的において起きることを確認するものである。
LNA3305を、生理食塩水のみで希釈して3mg/kg〜25mg/kgの用量として、1日に1回、4日間マウスに腹腔内(i.p.)注射した。5日目にマウスを屠殺し、肝臓からの全RNAをRT−PCRによって分析した。このデータは、細胞培養物において見られたのと同様のスプライス切替効果を示す。最大容量の25mg/kgでは、LNA3305はほとんど完全なΔ7mRNAへの変換をもたらした(図15、下側パネル)。
肝臓においてΔ7mRNAが誘導されると、分泌され循環血中に蓄積しうる可溶性TNFRが産生されるはずである。従って、LNA3274、3305、または対照の3083を単独で用いて1日あたり25mg/kgのi.p.として10日間マウスを処理した。注射の前にマウスから採血し、また最後の注射の1、5および10日後にも採血した。血清を、可溶性TNFR2の濃度について定量した。図16は、LNA処理により6000〜8000pg/mLの可溶性TNFR2(Δ7)が誘導されたことを示しており、この可溶性TNFR2濃度は少なくとも10日間バックグラウンドより有意に高かった。
より長期の時点における効果を試験するために、同じ実験を実行し、マウスを、最後の注射の27日後まで血清中の可溶性TNFR2について分析した。結果は、最後のLNA SSO注射の27日後には可溶性TNFR2レベルがごくわずかに減少することを示している(図18)。このデータは、LNAの作用が少なくとも27日間続くことを示唆している。
LNA3274で処理されたマウス由来の血清の抗TNF−α活性を、L929細胞毒性アッセイで試験した。このアッセイでは、血清が、一定濃度のTNF−αの細胞毒性から培養L929細胞を保護する能力に関して試験する。L929細胞を、96ウェルプレートに1ウェルあたり細胞2×104個として、100μLの完全MEM培地(10%の通常のFBSを含有)中に播種し、37℃で24時間増殖させた。図19に示すように、LNA3274で処理したマウス由来の血清により、0.1ng/mLのTNF−αに曝露されたL929細胞の生存率が上昇したが、対照LNA(3083または3272)では上昇しなかった。従って、LNA3274血清は、TNF−αに結合して不活性化し、その結果としてTNF−αの細胞毒性から細胞を保護するのに十分なΔ7 TNFR2 TNF−αアンタゴニストを含んでいた。この抗TNF−α活性は3274LNAの最後の注射の5日後および27日後の動物の血清中に存在していた。
L929細胞を、実施例10のようにして播種した。90μLの無血清MEM、0.1ng/mlのTNF−α(TNF)および1μg/mlのアクチノマイシンD(ActD)を含み、(i)rsTNFR2(組換え型で可溶性)(0.01〜3μg/mL)、(ii)LNA3274で処理したマウス由来の血清(未処理マウス由来の血清で希釈して1.25〜10%)、または(iii)Enbrel(登録商標)(0.45〜150pg/ml)のいずれかを含んで、最終的なマウス血清濃度が10%で最終体積100μlとした試料を調製した。該試料を室温で30分間インキュベーションした。続いて、試料を播種した細胞に適用し、5%CO2の加湿環境下で37℃にて〜24時間インキュベーションした。20μLのCellTiter96(登録商標)水溶液(Promega)を添加してマイクロプレートリーダで490nmでの吸光度を計測することにより、細胞の生存率を測定した。細胞の生存率を、図20に示すように、TNF/ActDで処理していない細胞に対して標準化した。
Claims (72)
- 炎症性の疾病または状態を治療する方法であって、該方法は、1または複数のスプライス切替オリゴマー(SSO)を、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)スーパーファミリーの受容体に対するリガンドの活性を低減するための時間および量で対象に投与することからなり、前記1または複数のSSOは、前記受容体をコードする前駆体mRNAのスプライシングを変更して、前記受容体の安定で分泌性でリガンド結合性の型の産生を増大させることができることを特徴とする、方法。
- 前記受容体の膜結合型の産生が低減されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記受容体は、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF3、TNFRSF5、TNFRSF8、およびTNFRSF11Aで構成される群から選択される哺乳類の受容体である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記哺乳類の受容体は、ヒトの受容体、霊長類の受容体、またはマウスの受容体である、請求項3に記載の方法。
- 前記受容体は、TNFRSF1AまたはTNFRSF1Bである、請求項4に記載の方法。
- 前記受容体は、ヒトTNFRSF1AまたはヒトTNFRSF1Bである、請求項5に記載の方法。
- 前記受容体はヒトTNFRSF1Bである、請求項6に記載の方法。
- 前記リガンドはTNF−α、RANKL、CD40L、LT−α、またはLT−βである、請求項1または3に記載の方法。
- 前記リガンドはTNF−αである、請求項8に記載の方法。
- 前記疾病または状態は、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患(クローン病または潰瘍性大腸炎)、肝炎、敗血症、アルコール性肝疾患、および非アルコール性の脂肪症で構成される群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記肝炎は、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、もしくは虚血/再灌流に関連した肝炎を伴うか、またはA型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、もしくは虚血/再灌流に関連した肝炎である、請求項10に記載の方法。
- 2以上のSSOが投与される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前駆体mRNAのスプライシングの変更は、前記受容体の膜貫通ドメインの少なくとも一部をコードする1または複数のエキソンを切除することからなる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記受容体は、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF3、TNFRSF5、またはTNFRSF11Aであり、前駆体mRNAのスプライシングの変更は、前駆体mRNAから第7エキソン、第8エキソン、または両方を切除することからなる、請求項1に記載の方法。
- 前駆体mRNAのスプライシングの変更は、第7エキソンを切除することからなる、請求項14に記載の方法。
- 前記受容体は、TNFRSF1AまたはTNFRSF1Bである、請求項14または15に記載の方法。
- 前記受容体はTNFRSF8であり、前駆体mRNAのスプライシングの変更は、前駆体mRNAから第11エキソン切除することからなる、請求項1に記載の方法。
- 前記SSOは、SEQ ID No.1、2、3または4由来の連続した配列に相補的な少なくとも10ヌクレオチド〜少なくとも20ヌクレオチドを含んでなる、請求項14に記載の方法。
- 前記ヌクレオチドは、SEQ ID No.1のヌクレオチド51〜164、SEQ ID No.2のヌクレオチド51〜79、SEQ ID No.3のヌクレオチド51〜127、またはSEQ ID No.4のヌクレオチド51〜85によってコードされるエキソン由来の1または複数のヌクレオチドに相補的である、請求項18に記載の方法。
- 前記ヌクレオチドは、前記エキソンのうち1つの少なくとも2、5、8、または10ヌクレオチドに相補的である、請求項19に記載の方法。
- 前記ヌクレオチドは、前記エキソンから選択される配列にのみ相補的である、請求項19に記載の方法。
- 前記SSOは、SEQ ID No.1のヌクレオチド1〜50、SEQ ID No.1のヌクレオチド165〜215、SEQ ID No.2のヌクレオチド1〜50、SEQ ID No.2のヌクレオチド80〜130、SEQ ID No.3のヌクレオチド1〜50、SEQ ID No.3のヌクレオチド128〜178、SEQ ID No.4のヌクレオチド1〜50、またはSEQ ID No.4のヌクレオチド86〜136によってコードされるイントロンにのみ相補的である、請求項18に記載の方法。
- 前記SSOは、2’−デオキシリボヌクレオチド、2’O−Meリボヌクレオチド、2’O−MOEリボヌクレオチド、ヘキシトール(HNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、2’O−4’C−連結型二環式リボフラノシル(LNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、前記のうちいずれかのホスホロチオエートアナログ、前記のうちいずれかのペプチド核酸(PNA)アナログ、前記のうちいずれかのメチルホスホネートアナログ、前記のうちいずれかのペプチド核酸アナログ、前記のうちいずれかのN3’→P5’ホスホロアミデートアナログ、および前記のうちいずれかのホスホロジアミデートモルホリノヌクレオチドアナログ、ならびにこれらの組み合わせで構成される群から独立に選択される1または複数のヌクレオチドまたはヌクレオシドを含んでなる、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SSOは、2’−デオキシリボヌクレオチド、2’O−Meリボヌクレオチド、2’O−MOEリボヌクレオチド、ヘキシトール(HNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、2’O−4’C−連結型二環式リボフラノシル(LNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、前記のうちいずれかのホスホロチオエートアナログ、前記のうちいずれかのペプチド核酸(PNA)アナログ、前記のうちいずれかのメチルホスホネートアナログ、前記のうちいずれかのペプチド核酸アナログ、前記のうちいずれかのN3’→P5’ホスホロアミデートアナログ、および前記のうちいずれかのホスホロジアミデートモルホリノヌクレオチドアナログ、ならびにこれらの組み合わせで構成される群から独立に選択されるヌクレオチドまたはヌクレオシドのみを含んでなる、請求項23に記載の方法。
- 前記2’O−4’C−連結型二環式リボフラノシル(LNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシドは、それぞれ2’O−4’C−(メチレン)−リボフラノシルヌクレオチドもしくはヌクレオシド、またはそれぞれ2’O−4’C−(エチレン)−リボフラノシルヌクレオチドもしくはヌクレオシドである、請求項23に記載の方法。
- 前記SSOは、2’O−Meリボヌクレオチドおよび2’O−4’C−連結型二環式リボフラノシル(LNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシドで構成される群から独立に選択される1または複数のヌクレオチドまたはヌクレオシドを含んでなる、請求項23に記載の方法。
- 前記SSOは、少なくとも4つのLNAヌクレオチドまたはヌクレオシドを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記SSOの配列は、SEQ ID No.74、75、77、78、80、82、84、および86〜89で構成される群から選択される配列を含んでなる、請求項18に記載の方法。
- 前記投与は、非経口投与、局所投与、経口投与、直腸投与、または経肺投与である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記非経口投与は、腹腔内、静脈内、動脈内、皮下、もしくは筋肉内への注射もしくは注入による投与である、請求項29に記載の方法。
- 前記投与は、経口投与または皮下投与である、請求項29に記載の方法。
- 細胞において、TNFRスーパーファミリーの受容体の安定で分泌性でリガンド結合性の型の産生を増大させる方法であって、前記細胞に1または複数のスプライス切替オリゴマー(SSO)を投与することからなり、前記1または複数のSSOは、前記受容体をコードする前駆体mRNAのスプライシングを変更して、前記受容体の安定で分泌性でリガンド結合性の型の産生を増大させることができることを特徴とする、方法。
- 前記受容体の膜結合型の産生が低減されることを特徴とする、請求項32に記載の方法。
- 前記方法はインビボで実施される、請求項32または33に記載の方法。
- 前記方法はインビトロで実施される、請求項32または33に記載の方法。
- 前記受容体は、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF3、TNFRSF5、TNFRSF8、およびTNFRSF11Aで構成される群から選択される哺乳類の受容体である、請求項32〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳類の受容体は、ヒトの受容体、霊長類の受容体、またはマウスの受容体である、請求項36に記載の方法。
- 前記受容体は、TNFRSF1AまたはTNFRSF1Bである、請求項37に記載の方法。
- 前記受容体は、ヒトTNFRSF1AまたはヒトTNFRSF1Bである、請求項38に記載の方法。
- 前記受容体はヒトTNFRSF1Bである、請求項39に記載の方法。
- 前記SSOは、SEQ ID No.1、2、3または4由来の連続した配列に相補的な少なくとも10ヌクレオチド〜少なくとも20ヌクレオチドを含んでなる、請求項37に記載の方法。
- 前記ヌクレオチドは、SEQ ID No.1のヌクレオチド51〜164、SEQ ID No.2のヌクレオチド51〜79、SEQ ID No.3のヌクレオチド51〜127、またはSEQ ID No.4のヌクレオチド51〜85によってコードされるエキソン由来の1または複数のヌクレオチドに相補的である、請求項41に記載の方法。
- 前記相補的な配列は、前記エキソンのうち1つの少なくとも2、5、8、または10ヌクレオチドに相補的である、請求項42に記載の方法。
- 前記ヌクレオチドは、前記エキソンから選択される配列にのみ相補的である、請求項42に記載の方法。
- 前記SSOは、SEQ ID No.1のヌクレオチド1〜50、SEQ ID No.1のヌクレオチド165〜215、SEQ ID No.2のヌクレオチド1〜50、SEQ ID No.2のヌクレオチド80〜130、SEQ ID No.3のヌクレオチド1〜50、SEQ ID No.3のヌクレオチド128〜178、SEQ ID No.4のヌクレオチド1〜50、またはSEQ ID No.4のヌクレオチド86〜136によってコードされるイントロンにのみ相補的である、請求項41に記載の方法。
- 前記SSOは、2’−デオキシリボヌクレオチド、2’O−Meリボヌクレオチド、2’O−MOEリボヌクレオチド、ヘキシトール(HNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、2’O−4’C−連結型二環式リボフラノシル(LNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、前記のうちいずれかのホスホロチオエートアナログ、前記のうちいずれかのペプチド核酸(PNA)アナログ、前記のうちいずれかのメチルホスホネートアナログ、前記のうちいずれかのペプチド核酸アナログ、前記のうちいずれかのN3’→P5’ホスホロアミデートアナログ、および前記のうちいずれかのホスホロジアミデートモルホリノヌクレオチドアナログ、ならびにこれらの組み合わせで構成される群から独立に選択される1または複数のヌクレオチドまたはヌクレオシドを含んでなる、請求項32〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SSOは、2’−デオキシリボヌクレオチド、2’O−Meリボヌクレオチド、2’O−MOEリボヌクレオチド、ヘキシトール(HNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、2’O−4’C−連結型二環式リボフラノシル(LNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、前記のうちいずれかのホスホロチオエートアナログ、前記のうちいずれかのペプチド核酸(PNA)アナログ、前記のうちいずれかのメチルホスホネートアナログ、前記のうちいずれかのペプチド核酸アナログ、前記のうちいずれかのN3’→P5’ホスホロアミデートアナログ、および前記のうちいずれかのホスホロジアミデートモルホリノヌクレオチドアナログ、ならびにこれらの組み合わせで構成される群から独立に選択されるヌクレオチドまたはヌクレオシドのみを含んでなる、請求項46に記載の方法。
- 前記2’O−4’C−連結型二環式リボフラノシル(LNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシドは、それぞれ2’O−4’C−(メチレン)−リボフラノシルヌクレオチドもしくはヌクレオシド、またはそれぞれ2’O−4’C−(エチレン)−リボフラノシルヌクレオチドもしくはヌクレオシドである、請求項46に記載の方法。
- 前記SSOは、2’O−Meリボヌクレオチドおよび2’O−4’C−連結型二環式リボフラノシル(LNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシドで構成される群から独立に選択される1または複数のヌクレオチドまたはヌクレオシドを含んでなる、請求項46に記載の方法。
- 前記SSOは、少なくとも4つのLNAヌクレオチドまたはヌクレオシドを含んでなる、請求項46に記載の方法。
- 少なくとも10ヌクレオチド〜少なくとも20ヌクレオチドからなるスプライス切替オリゴマー(SSO)であって、TNFRスーパーファミリーの受容体をコードする前駆体mRNAのスプライシングを変更して、前記受容体の安定で分泌性でリガンド結合性の型を産生させることができることを特徴とするSSO。
- 前駆体mRNAのスプライシングの変更は、前記受容体の膜貫通ドメインの少なくとも一部をコードする1または複数のエキソンを切除することからなる、請求項51に記載のSSO。
- 前記受容体は、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF3、TNFRSF5、TNFRSF8、およびTNFRSF11Aで構成される群から選択される哺乳類の受容体である、請求項51〜52のいずれか1項に記載のSSO。
- 前記哺乳類の受容体は、ヒトの受容体、霊長類の受容体、またはマウスの受容体である、請求項53に記載のSSO。
- 前記受容体はTNFRSF1AまたはTNFRSF1Bである、請求項54に記載のSSO。
- 前記受容体はヒトTNFRSF1AまたはヒトTNFRSF1Bである、請求項55に記載のSSO。
- 前記受容体はヒトTNFRSF1Bである、請求項56に記載のSSO。
- SEQ ID No.1、2、3または4由来の連続した配列に相補的な少なくとも10ヌクレオチド〜少なくとも20ヌクレオチドを含んでなる、請求項56に記載のSSO。
- 前記ヌクレオチドは、SEQ ID No.1のヌクレオチド51〜164、SEQ ID No.2のヌクレオチド51〜79、SEQ ID No.3のヌクレオチド51〜127、またはSEQ ID No.4のヌクレオチド51〜85によってコードされるエキソン由来の1または複数のヌクレオチドに相補的である、請求項58に記載のSSO。
- 前記ヌクレオチドは、前記エキソンのうち1つの少なくとも2、5、8、または10ヌクレオチドに相補的である、請求項59に記載のSSO。
- 前記ヌクレオチドは、前記エキソンから選択される配列にのみ相補的である、請求項59に記載のSSO。
- 前記SSOは、SEQ ID No.1のヌクレオチド1〜50、SEQ ID No.1のヌクレオチド165〜215、SEQ ID No.2のヌクレオチド1〜50、SEQ ID No.2のヌクレオチド80〜130、SEQ ID No.3のヌクレオチド1〜50、SEQ ID No.3のヌクレオチド128〜178、SEQ ID No.4のヌクレオチド1〜50、またはSEQ ID No.4のヌクレオチド86〜136によってコードされるイントロンにのみ相補的である、請求項58に記載のSSO。
- 前記SSOは、2’−デオキシリボヌクレオチド、2’O−Meリボヌクレオチド、2’O−MOEリボヌクレオチド、ヘキシトール(HNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、2’O−4’C−連結型二環式リボフラノシル(LNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、前記のうちいずれかのホスホロチオエートアナログ、前記のうちいずれかのペプチド核酸(PNA)アナログ、前記のうちいずれかのメチルホスホネートアナログ、前記のうちいずれかのペプチド核酸アナログ、前記のうちいずれかのN3’→P5’ホスホロアミデートアナログ、および前記のうちいずれかのホスホロジアミデートモルホリノヌクレオチドアナログ、ならびにこれらの組み合わせで構成される群から独立に選択される1または複数のヌクレオチドまたはヌクレオシドを含んでなる、請求項51〜62のいずれか1項に記載のSSO。
- 前記SSOは、2’−デオキシリボヌクレオチド、2’O−Meリボヌクレオチド、2’O−MOEリボヌクレオチド、ヘキシトール(HNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、2’O−4’C−連結型二環式リボフラノシル(LNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、前記のうちいずれかのホスホロチオエートアナログ、前記のうちいずれかのペプチド核酸(PNA)アナログ、前記のうちいずれかのメチルホスホネートアナログ、前記のうちいずれかのペプチド核酸アナログ、前記のうちいずれかのN3’→P5’ホスホロアミデートアナログ、および前記のうちいずれかのホスホロジアミデートモルホリノヌクレオチドアナログ、ならびにこれらの組み合わせで構成される群から独立に選択されるヌクレオチドまたはヌクレオシドのみを含んでなる、請求項63に記載のSSO。
- 前記2’O−4’C−連結型二環式リボフラノシル(LNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシドは、それぞれ2’O−4’C−(メチレン)−リボフラノシルヌクレオチドもしくはヌクレオシド、またはそれぞれ2’O−4’C−(エチレン)−リボフラノシルヌクレオチドもしくはヌクレオシドである、請求項63に記載のSSO。
- 前記SSOは、2’O−Meリボヌクレオチドおよび2’O−4’C−連結型二環式リボフラノシル(LNA)ヌクレオチドもしくはヌクレオシドで構成される群から独立に選択される1または複数のヌクレオチドまたはヌクレオシドを含んでなる、請求項63に記載のSSO。
- 少なくとも4つの2’O−4’−(メチレン)−リボヌクレオシドホスホロチオエートまたは2’O−4’−(メチレン)−リボヌクレオチドを含む、請求項63に記載のSSO。
- SEQ ID No.8、9、14、17〜21、24〜29、32、33、38〜42、44〜46、50〜52、55〜57、60、68〜71、74、75、77、78、80、82、84、および86〜89で構成される群から選択される配列を含んでなるSSO。
- 配列はヒトTNFR2配列に相補的であり、SEQ ID No.74、75、77、78、80、82、および84で構成される群から選択される、請求項68に記載のSSO。
- 配列はヒトTNFR2配列に相補的であり、SEQ ID No.86〜89で構成される群から選択される、請求項68に記載のSSO。
- 配列は、SEQ ID No.74および80で構成される群から選択される、請求項69に記載のSSO。
- 請求項51〜71のいずれか1項に記載のSSOと薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73542905P | 2005-11-10 | 2005-11-10 | |
US86235006P | 2006-10-20 | 2006-10-20 | |
PCT/US2006/043651 WO2007058894A2 (en) | 2005-11-10 | 2006-11-10 | Splice switching oligomers for tnf superfamily receptors and their use in treatment of disease |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014100916A Division JP2014221039A (ja) | 2005-11-10 | 2014-05-14 | Tnfスーパーファミリー受容体に対するスプライス切替オリゴマーならびに疾病治療における該オリゴマーの使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009515523A true JP2009515523A (ja) | 2009-04-16 |
JP2009515523A5 JP2009515523A5 (ja) | 2010-01-07 |
Family
ID=37890099
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008540193A Pending JP2009515523A (ja) | 2005-11-10 | 2006-11-10 | Tnfスーパーファミリー受容体に対するスプライス切替オリゴマーならびに疾病治療における該オリゴマーの使用 |
JP2014100916A Pending JP2014221039A (ja) | 2005-11-10 | 2014-05-14 | Tnfスーパーファミリー受容体に対するスプライス切替オリゴマーならびに疾病治療における該オリゴマーの使用 |
JP2016140508A Pending JP2017000153A (ja) | 2005-11-10 | 2016-07-15 | Tnfスーパーファミリー受容体に対するスプライス切替オリゴマーならびに疾病治療における該オリゴマーの使用 |
JP2018182340A Pending JP2019014733A (ja) | 2005-11-10 | 2018-09-27 | Tnfスーパーファミリー受容体に対するスプライス切替オリゴマーならびに疾病治療における該オリゴマーの使用 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014100916A Pending JP2014221039A (ja) | 2005-11-10 | 2014-05-14 | Tnfスーパーファミリー受容体に対するスプライス切替オリゴマーならびに疾病治療における該オリゴマーの使用 |
JP2016140508A Pending JP2017000153A (ja) | 2005-11-10 | 2016-07-15 | Tnfスーパーファミリー受容体に対するスプライス切替オリゴマーならびに疾病治療における該オリゴマーの使用 |
JP2018182340A Pending JP2019014733A (ja) | 2005-11-10 | 2018-09-27 | Tnfスーパーファミリー受容体に対するスプライス切替オリゴマーならびに疾病治療における該オリゴマーの使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20070105807A1 (ja) |
EP (2) | EP1951872A2 (ja) |
JP (4) | JP2009515523A (ja) |
KR (2) | KR101789603B1 (ja) |
AU (1) | AU2006315758A1 (ja) |
CA (1) | CA2629323A1 (ja) |
MX (1) | MX2008006089A (ja) |
WO (1) | WO2007058894A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021504379A (ja) * | 2017-11-27 | 2021-02-15 | バリオファルム・アクチェンゲゼルシャフト | 非アルコール性脂肪性肝炎の抗huTNFR1治療 |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6784291B2 (en) | 2000-05-04 | 2004-08-31 | Avi Biopharma, Inc. | Splice-region antisense composition and method |
US20040219565A1 (en) | 2002-10-21 | 2004-11-04 | Sakari Kauppinen | Oligonucleotides useful for detecting and analyzing nucleic acids of interest |
WO2005072527A2 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Avi Biopharma, Inc. | Antisense oligomers and methods for inducing immune tolerance and immunosuppression |
SI1766010T1 (sl) | 2004-06-28 | 2011-06-30 | Univ Western Australia | Protismiselni oligonukleotidi za induciranje preskakovanja eksonov in postopki za njihovo uporabo |
AU2006213686A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Avi Bio Pharma, Inc. | Antisense composition and method for treating muscle atrophy |
US20070065840A1 (en) * | 2005-03-23 | 2007-03-22 | Irena Naguibneva | Novel oligonucleotide compositions and probe sequences useful for detection and analysis of microRNAS and their target mRNAS |
EP1937312B1 (en) | 2005-08-30 | 2016-06-29 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds for modulation of splicing |
US7785834B2 (en) | 2005-11-10 | 2010-08-31 | Ercole Biotech, Inc. | Soluble TNF receptors and their use in treatment of disease |
AU2007309650A1 (en) * | 2006-02-08 | 2008-05-02 | Ercole Biotech, Inc. | Soluble TNF receptors and their use in treatment of disease |
US20090264353A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-10-22 | Santaris Pharma A/S | Splice Switching Oligomers for TNF Superfamily Receptors and their Use in Treatment of Disease |
WO2008074328A2 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Exiqon A/S | Microrna target site blocking oligos and uses thereof |
EP2113567B1 (en) | 2006-12-21 | 2019-04-03 | QIAGEN GmbH | MicroRNA target site blocking oligos and uses thereof |
CA3165250A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Santaris Pharma A/S | Splice switching oligomers for tnf superfamily receptors and their use in treatment of disease |
WO2009064920A2 (en) | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating protein expression |
US20100113284A1 (en) * | 2008-04-04 | 2010-05-06 | Alexander Aristarkhov | Small interfering rna (sirna) target site blocking oligos and uses thereof |
US20090326049A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-12-31 | Alexander Aristarkhov | Blocking oligos for inhibition of microrna and sirna activity and uses thereof |
EP2119783A1 (en) * | 2008-05-14 | 2009-11-18 | Prosensa Technologies B.V. | Method for efficient exon (44) skipping in Duchenne Muscular Dystrophy and associated means |
CA3066050A1 (en) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Multiple exon skipping compositions for dmd |
WO2010091308A2 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and methods |
CN106983768B (zh) | 2009-06-17 | 2023-04-07 | 冷泉港实验室 | 用于在对象中调节smn2剪接的组合物和方法 |
US9364495B2 (en) | 2009-10-20 | 2016-06-14 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oral delivery of therapeutically effective LNA oligonucleotides |
PL2499249T3 (pl) | 2009-11-12 | 2019-03-29 | Univ Western Australia | Cząsteczki antysensowne i sposoby leczenia patologii |
EP2545173A2 (en) | 2010-03-12 | 2013-01-16 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense modulation of nuclear hormone receptors |
US20130085139A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-04 | Royal Holloway And Bedford New College | Oligomers |
JP2016503300A (ja) | 2012-11-15 | 2016-02-04 | ロシュ・イノベーション・センター・コペンハーゲン・アクティーゼルスカブRoche Innovation Center Copenhagen A/S | 抗ApoBアンチセンス複合体化合物 |
WO2014090985A1 (en) * | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Universität Leipzig | T-cell modulation by exon skipping |
CA2894899A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Improved exon skipping compositions for treating muscular dystrophy |
KR102041803B1 (ko) * | 2013-01-10 | 2019-11-07 | (주) 수파드엘릭사 | 염증 또는 피부노화의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 염증 또는 피부노화 개선용 화장료 조성물 |
CN104955952A (zh) | 2013-01-30 | 2015-09-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | Lna寡核苷酸碳水化合物缀合物 |
PT2970964T (pt) | 2013-03-14 | 2019-03-14 | Sarepta Therapeutics Inc | Composições de skipping de exões para o tratamento da distrofia muscular |
EA202090946A3 (ru) | 2013-03-14 | 2021-07-30 | Сарепта Терапьютикс, Инк. | Композиции, обеспечивающие пропускание экзонов, для лечения мышечной дистрофии |
EP3662912A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-06-10 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Improved dosages of eteplirsen for treating duchenne muscular dystrophy |
US10590412B2 (en) | 2013-04-19 | 2020-03-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation nucleic acids through nonsense mediated decay |
US10266828B2 (en) | 2013-12-16 | 2019-04-23 | Syddansk Universitet | RAS exon 2 skipping for cancer treatment |
ES2932304T3 (es) | 2014-04-17 | 2023-01-17 | Biogen Ma Inc | Composiciones y métodos para la modulación del empalme de SMN2 en un sujeto |
MA41795A (fr) | 2015-03-18 | 2018-01-23 | Sarepta Therapeutics Inc | Exclusion d'un exon induite par des composés antisens dans la myostatine |
EP3848035A1 (en) | 2015-12-10 | 2021-07-14 | PTC Therapeutics, Inc. | 1,4-disubstituted pyridazine compounds for treating huntington's disease |
KR20190024977A (ko) | 2016-06-30 | 2019-03-08 | 사렙타 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 | 근육 이상증에 대한 엑손 스킵핑 올리고머 |
BR112019012651A2 (pt) | 2016-12-19 | 2020-01-28 | Sarepta Therapeutics Inc | conjugados de oligômero de salto de éxon para distrofia muscular |
MX2019006882A (es) | 2016-12-19 | 2019-08-16 | Sarepta Therapeutics Inc | Conjugados de oligomeros de omision de exon para distrofia muscular. |
HUE059905T2 (hu) | 2016-12-19 | 2023-01-28 | Sarepta Therapeutics Inc | Exonátugró oligomerkonjugátumok izomdisztrófiára |
KR102588304B1 (ko) * | 2017-04-09 | 2023-10-11 | 로커스 아이피 컴퍼니 엘엘씨 | 산업적, 기계적 및 음식점의 설비를 유지하기 위한 물질과 방법 |
SG11201911615WA (en) | 2017-06-05 | 2020-01-30 | Ptc Therapeutics Inc | Compounds for treating huntington's disease |
CA3067592A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating huntington's disease |
CA3067591A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating huntington's disease |
EA201991450A1 (ru) | 2017-09-22 | 2019-12-30 | Сарепта Терапьютикс, Инк. | Конъюгаты олигомеров для пропуска экзона при мышечной дистрофии |
JP2021508327A (ja) | 2017-12-22 | 2021-03-04 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | 新規のチオホスホラミダイト |
TW201929870A (zh) | 2017-12-22 | 2019-08-01 | 丹麥商羅氏創新中心哥本哈根有限公司 | 包含二硫代磷酸酯核苷間連結之寡核苷酸 |
JP7476101B2 (ja) | 2017-12-22 | 2024-04-30 | ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス | ホスホロジチオアートヌクレオシド間結合を含むギャップマーオリゴヌクレオチド |
WO2019191092A1 (en) | 2018-03-27 | 2019-10-03 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for treating huntington's disease |
US10758629B2 (en) | 2018-05-29 | 2020-09-01 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy |
EP4219717A3 (en) | 2018-06-13 | 2023-12-20 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Exon skipping oligomers for muscular dystrophy |
JP7421507B2 (ja) | 2018-06-27 | 2024-01-24 | ピーティーシー セラピューティクス, インコーポレイテッド | ハンチントン病を処置するためのヘテロ環式およびヘテロアリール化合物 |
EP3840758A1 (en) * | 2018-08-21 | 2021-06-30 | Deep Genomics Incorporated | Therapeutic splice-switching oligonucleotides |
WO2020043750A1 (en) | 2018-08-28 | 2020-03-05 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Neoantigen engineering using splice modulating compounds |
MX2022005254A (es) | 2019-11-01 | 2022-06-29 | Novartis Ag | El uso de un modulador de empalme para un tratamiento que retrasa la progresion de la enfermedad de huntington. |
TW202304446A (zh) | 2021-03-29 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 剪接調節子用於減慢杭丁頓氏舞蹈症進展的治療之用途 |
WO2023064833A1 (en) * | 2021-10-14 | 2023-04-20 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Correction of splicing mutations causing primary ciliary dyskinesia using oligonucleotides |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000325085A (ja) * | 1999-05-21 | 2000-11-28 | Masafumi Matsuo | デュシェンヌ型筋ジストロフィー治療剤 |
JP2002519015A (ja) * | 1998-06-26 | 2002-07-02 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | Tnfr1発現のアンチセンスモジュレーション |
WO2002088393A1 (en) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of tumor necrosis factor receptor 2 expression |
JP2002539846A (ja) * | 1999-03-26 | 2002-11-26 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | インターロイキン−5シグナルトランスダクションのアンチセンスモジュレーション |
US20050202531A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-09-15 | Compugen Ltd. | CD40 splice variants, compositions for making and methods of using the same |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5672347A (en) * | 1984-07-05 | 1997-09-30 | Genentech, Inc. | Tumor necrosis factor antagonists and their use |
IL83878A (en) * | 1987-09-13 | 1995-07-31 | Yeda Res & Dev | Soluble protein corresponding to tnf inhibitory protein its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
JPH03164179A (ja) * | 1989-04-21 | 1991-07-16 | Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh | Tnfレセプター、tnf結合たん白質およびこれらをコードするdna |
DE59010941D1 (de) * | 1989-04-21 | 2005-03-24 | Amgen Inc | TNF-Rezeptor, TNF bindende Proteine und dafür kodierende DNAs |
US7264944B1 (en) * | 1989-04-21 | 2007-09-04 | Amgen Inc. | TNF receptors, TNF binding proteins and DNAs coding for them |
IL95031A (en) * | 1989-07-18 | 2007-03-08 | Amgen Inc | A method of producing a recombinant human necrotic factor absorber |
US6541610B1 (en) * | 1989-09-05 | 2003-04-01 | Immunex Corporation | Fusion proteins comprising tumor necrosis factor receptor |
US5605690A (en) * | 1989-09-05 | 1997-02-25 | Immunex Corporation | Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor |
NZ235148A (en) * | 1989-09-05 | 1991-12-23 | Immunex Corp | Tumour necrosis factor receptor protein and dna sequences |
US5945397A (en) * | 1989-09-05 | 1999-08-31 | Immunex Corporation | Purified p75 (type II) tumor necrosis factor receptor polypeptides |
US5395760A (en) * | 1989-09-05 | 1995-03-07 | Immunex Corporation | DNA encoding tumor necrosis factor-α and -β receptors |
EP0417563B1 (de) * | 1989-09-12 | 2000-07-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | TNF-bindende Proteine |
GB9022648D0 (en) * | 1990-10-18 | 1990-11-28 | Charing Cross Sunley Research | Polypeptide and its use |
US6159464A (en) * | 1990-12-20 | 2000-12-12 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Viral vectors to inhibit leukocyte infiltration or cartilage degradation of joints |
DE69435005T2 (de) * | 1993-05-11 | 2008-04-17 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Antisense Oligonukleotide die anomales Splicing verhindern und deren Verwendung |
IL107268A0 (en) * | 1993-10-12 | 1994-01-25 | Yeda Res & Dev | Molecules influencing the shedding of the tnf receptor, their preparation and their use |
US6579697B1 (en) * | 1995-05-11 | 2003-06-17 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Modulator of TNF/NGF superfamily receptors and soluble oligomeric TNF/NGF superfamily receptors |
US6451986B1 (en) * | 1998-06-22 | 2002-09-17 | Immunex Corporation | Site specific protein modification |
US20040147471A1 (en) * | 1998-06-26 | 2004-07-29 | Hong Zhang | Antisense modulation of TNFR1 expression |
US6007995A (en) * | 1998-06-26 | 1999-12-28 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of TNFR1 expression |
US6210892B1 (en) * | 1998-10-07 | 2001-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Alteration of cellular behavior by antisense modulation of mRNA processing |
US6537540B1 (en) * | 1999-05-28 | 2003-03-25 | Targeted Genetics Corporation | Methods and composition for lowering the level of tumor necrosis factor (TNF) in TNF-associated disorders |
EP1191097A1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-03-27 | Leids Universitair Medisch Centrum | Induction of exon skipping in eukaryotic cells |
AU2003225410A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-11 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Modulation of exon recognition in pre-mrna by interfering with the secondary rna structure |
KR20070008501A (ko) * | 2003-08-01 | 2007-01-17 | 암젠 인코퍼레이티드 | 결정성 종양 괴사 인자 수용체 2 폴리펩티드 |
-
2006
- 2006-11-10 AU AU2006315758A patent/AU2006315758A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-10 KR KR1020087013921A patent/KR101789603B1/ko active IP Right Grant
- 2006-11-10 MX MX2008006089A patent/MX2008006089A/es unknown
- 2006-11-10 KR KR1020177029877A patent/KR20170119730A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-11-10 CA CA002629323A patent/CA2629323A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-10 JP JP2008540193A patent/JP2009515523A/ja active Pending
- 2006-11-10 EP EP06827673A patent/EP1951872A2/en not_active Ceased
- 2006-11-10 US US11/595,485 patent/US20070105807A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-10 WO PCT/US2006/043651 patent/WO2007058894A2/en active Application Filing
- 2006-11-10 EP EP12176988.9A patent/EP2535413A3/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-11-24 US US12/954,250 patent/US20110237521A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-03-11 US US13/794,497 patent/US20140057968A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-05-14 JP JP2014100916A patent/JP2014221039A/ja active Pending
-
2016
- 2016-07-15 JP JP2016140508A patent/JP2017000153A/ja active Pending
-
2017
- 2017-01-17 US US15/408,237 patent/US20170191067A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-03 US US15/803,579 patent/US20180051290A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-19 US US16/040,329 patent/US20190017052A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-27 JP JP2018182340A patent/JP2019014733A/ja active Pending
-
2019
- 2019-10-22 US US16/660,658 patent/US20200283776A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002519015A (ja) * | 1998-06-26 | 2002-07-02 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | Tnfr1発現のアンチセンスモジュレーション |
JP2002539846A (ja) * | 1999-03-26 | 2002-11-26 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | インターロイキン−5シグナルトランスダクションのアンチセンスモジュレーション |
JP2000325085A (ja) * | 1999-05-21 | 2000-11-28 | Masafumi Matsuo | デュシェンヌ型筋ジストロフィー治療剤 |
WO2002088393A1 (en) * | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of tumor necrosis factor receptor 2 expression |
US20050202531A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-09-15 | Compugen Ltd. | CD40 splice variants, compositions for making and methods of using the same |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6012017335; Nucleic Acids Research vol.32 no.9, 2004, pp.2695-2706 * |
JPN6012017338; Acta Biochimica Polonica vol.51 no.2, 2004, pp.373-378 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021504379A (ja) * | 2017-11-27 | 2021-02-15 | バリオファルム・アクチェンゲゼルシャフト | 非アルコール性脂肪性肝炎の抗huTNFR1治療 |
JP7280259B2 (ja) | 2017-11-27 | 2023-05-23 | バリオファルム・アクチェンゲゼルシャフト | 非アルコール性脂肪性肝炎の抗huTNFR1治療 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007058894A3 (en) | 2007-08-23 |
AU2006315758A1 (en) | 2007-05-24 |
US20180051290A1 (en) | 2018-02-22 |
EP1951872A2 (en) | 2008-08-06 |
JP2014221039A (ja) | 2014-11-27 |
US20110237521A1 (en) | 2011-09-29 |
JP2019014733A (ja) | 2019-01-31 |
US20200283776A1 (en) | 2020-09-10 |
EP2535413A2 (en) | 2012-12-19 |
KR101789603B1 (ko) | 2017-11-21 |
KR20100093622A (ko) | 2010-08-26 |
EP2535413A3 (en) | 2016-04-13 |
US20170191067A1 (en) | 2017-07-06 |
US20140057968A1 (en) | 2014-02-27 |
JP2017000153A (ja) | 2017-01-05 |
CA2629323A1 (en) | 2007-05-24 |
US20070105807A1 (en) | 2007-05-10 |
US20190017052A1 (en) | 2019-01-17 |
MX2008006089A (es) | 2009-05-28 |
WO2007058894A2 (en) | 2007-05-24 |
KR20170119730A (ko) | 2017-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019014733A (ja) | Tnfスーパーファミリー受容体に対するスプライス切替オリゴマーならびに疾病治療における該オリゴマーの使用 | |
US20210363222A1 (en) | Soluble TNF Receptors and Their Use in Treatment of Disease | |
EP2147103B1 (en) | Splice switching oligomers for tnf superfamily receptors and their use in treatment of disease | |
US20170015697A1 (en) | Splice switching oligomers for tnf superfamily receptors and their use in treatment of disease | |
AU2007309650A1 (en) | Soluble TNF receptors and their use in treatment of disease | |
AU2019200435A1 (en) | Splice switching oligomers for tnf superfamily receptors and their use in treatment of disease | |
US20190359986A1 (en) | Splice switching oligomers for tnf superfamily receptors and their use in treatment of disease | |
US20150252371A1 (en) | Splice Switching Oligomers for TNF Superfamily Receptors and Their Use in Treatment of Disease | |
AU2022200560A1 (en) | Soluble tnf receptors and their use in treatment of disease | |
AU2020213269A1 (en) | Soluble tnf receptors and their use in treatment of disease | |
AU2012261660A1 (en) | Splice switching oligomers for tnf superfamily receptors and their use in treatment of disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091110 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091110 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120112 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120403 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120703 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120710 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121003 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130507 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130801 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130808 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140114 |