JP2009510473A - 強いバックグラウンドの蛍光の存在において弱い信号を測定するためのラマン機器 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)の下で、2005年10月4日出願の名称「Raman Instrument for Measuring Weak Signals in the Presence of Strong Background Fluorescence」(代理人整理番号187128/US)の米国出願第11/244,434号に対する利益を主張し、該出願の内容はその全体が本明細書において参考として援用される。
方法の概観
本方法及び装置は、共鳴ラマン分光法を使用する。該分光法は、皮膚などの生物組織中のカロテノイド及び類似物質又は他の選択された分子を同定し定量化するのに使用される。(例えば、発光ダイオードからの)単色又は略単色の励起光は、組織又は他の標的に向けられ、次に、散乱光は、スペクトル的にフィルタにかけられ検出される。このプロセスは、標的中の選択された分子構造が、標的に衝突する特徴的な波長の光により励起された場合、異なる特定の波長の光を発する、という前提に基づいている。その分子構造により発せられる非弾性散乱光子即ちラマン発光の強度は、単色光励起光源の波長からの波長分離機能即ちラマン・シフトである。例えば、473.0ナノメートルの光に暴露された場合、カロテノイドの炭素−炭素共役二重結合は、509.8ナノメートルの光を発する。
装置の概観
装置は、カロテノイドの特徴を示す波長シフトを伴うラマン応答を生じる波長の光を生成する。装置は、通常約470ナノメートルと475ナノメートルとの間で選択される2つの励起波長に起因する発光の測定を実施可能にする構成要素を有し、該光を組織又は他の標的に向けるが、他の波長が使用されてもよい。非弾性散乱光が、組織中のカロテノイドに対応するラマン信号を生成する特徴的なエネルギー・シフト及び定量化可能な強度を有する状態で、弾性散乱光及び非弾性散乱光、並びに組織からの蛍光が収集される。ラマン信号を形成する非弾性散乱光の強度は、2つの測定の分析により定量化される。
光処理構成要素
図1は、装置10の構成要素を概略的に示す。装置10は、励起部分12、分析器部分14、及び較正部分16を含む。励起部分12は、組織又は他の標的が暴露される光を生成する。分析器部分14は、標的から反射する光を受容し、特定の波長の光量を測定する。較正部分16は、生データを分析しカロテノイド量の最終量を計算するのに使用されてもよいデータを収集する。コンピュータ(図1に図示せず)を使用して装置10を制御し、分析を実施する。最終カロテノイド・レベル値の計算は、コンピュータがすべての生データを受信した後にコンピュータで実行されてもよいし、生データの収集を補助する、装置内に常駐のプロセッサで実行されてもよい。後者の場合、少量の分析されたデータ及び結果は、表示又は保存のためにコンピュータに伝達されてもよい。データ分析の位置は、この方法論にとって重要ではない。
支援用電気構成要素
前述した光処理構成要素は、装置で使用される励起光を生成させ、方向付け、発光を受容させ、方向付け、測定して、生の発光値を提示する。これらの構成要素は、ソフトウェアを含む、関連する支援構成要素及び制御構成要素を有し、該構成要素は、以下で検討する動作方法を実行するのに必要である。支援構成要素及び制御構成要素は、一部分は、光処理構成要素のためのハウジング900(図9参照)の内部に、一部分は別個のコンピュータ200(図2参照)又はデータ・プロセッサ上に配置されてもよい。該データ・プロセッサは、装置10の光処理構成要素のためのハウジング内部に含まれている支援構成要素及び制御構成要素と通信する。ファン203(図5及び6参照)が、構成要素を冷却するために含まれていてもよい。
方法の検討
図15のハイレベル・フロー・チャートに示す通り、本装置の動作において使用されている3つの全体的な方法は、ブロック500に示す、装置の較正、ブロック502に示す、2つの励起波長からの、組織又は別の標的から散乱される光の測定、及びブロック504に示す、カロテノイド・レベルの最終値を得るための、これら2つの測定からのデータの分析である。これらの方法の各々を、以下で検討する。
較正プロセスは、構成要素をそれらの適切な動作パラメータに調整し、生データを分析し正規化するために使用されるデータを収集し、例えばカロテノイド(又は他の選択された分子)などの化学物質量の最終量を計算する。この最終量は、「カロテノイド・スコア」と称されてもよい。カロテノイド・スコアは、任意の適切な範囲にあってもよく、組織中のカロテノイド・レベルを反映している。適切な範囲は0〜100,000であってもよい。図16に示す通り、較正プロセスは次のことを含んでもよい。(1)ブロック506及び508に示す通り、PMTへ供給される電圧、及び光源に供給される電流の最適値を見出すこと、(2)ブロック510に示す通り、「ダーク差引き(Dark Subtract)」プロセスに使用するための光学的ダーク物質を測定すること、(3)ブロック512に示す通り、(従って、約473ナノメートルの光源、約509ナノメートルのラマン信号の)カロテノイドの波長に相当するシフトした発光波長のラマン信号を生成する参照標準物質を測定すること、(4)ブロック514に示す通り、データ分析で使用するための一次方程式の係数を計算し、示度をカロテノイド・スコアに変換すること、及び(5)ブロック516に示す通り、データ分析における正規化のためのデータを収集すること。これらのステップのすべてが一度に実施される訳ではなく、それらは、図示とは異なる順序で実施されてもよい。参照標準物質は、較正プロセスでの使用のために考案された、用意されたサンプルである。これらの物質は、例えば、参照により本明細書に援用されている、「Process and Compositions for Synthetic Calibration of Bio−photonic Scanners」という名称の、2004年11月3日出願の米国特許出願第10/981139号明細書で検討されている組成物の方法により且つ該組成物を使用して、又は当技術分野で既知の他の方法により用意されてもよい。
係数は、高参照物質の割り当てられた(公称)値を、読取り時に得られたC値で除することにより計算される。通常、直線の係数及び補正値を計算するのに使用する2点を提供するために、第2の参照基準が読み取られてもよい。しかし、装置は、ラマン作用物質を含有しない参照サンプルを読み取る際、0に十分に近いC値を得るので、第2の点は0の割当て値及び0のC値を有すると考えられる。従って、係数を計算する式は1つの示度しか必要とせず、補正値は0である。較正は、より複雑で時間のかかる二点較正ではなく、単一点較正である。異なる割当てスコアを有する標準参照物質を使用して、追加の測定を行ない、高次較正式を生成することができる。
図18は、スキャン及び測定のプロセスを広範に示す。組織の各スキャンを実施する前に、(後述する)データ分析中に使用するために、ブロック600に示す通り、データが収集される。ブロック602に示す通り、較正部分16の緑色/シアン色光源23を照射し、分析部分14により該光を方向づけ、PMTを用いて該光を処理することにより、「緑色示度」が収集される。各PMTの出力は収集され、スキャンの「緑色示度」を含む。励起部分12の第1の光源20に関する「第1の青色ダイオード示度」(ブロック604)、励起部分12の第2の光源22に関する「第2の青色ダイオード示度」(ブロック606)、較正部分16の光源23に関する「緑色ダイオード示度」(ブロック608)は、各光源を別個に照射することにより、且つ関連するフォトダイオード38又は58において値を測定することにより収集される。
複数のPMTは同時に読み取られる。PMTからの値は、第1の光源20を使用する測定に対して捕捉される。PMTからの値は、次に、第2の光源22を使用する測定に対して捕捉される。この測定対は、一緒に単一の示度を示す。各光源20、22に関して複数の読取りが実施され、1つの完全なスキャンに関して生データの8つの値を集めるために結果が平均される。値が収集され平均されて、測定毎に生じる可能性のある小さい変動をならす。
以下で検討する通り、生の未処理データは、カロテノイド・スコアに変換するためのデータ分析を受ける。一般に、第1及び第2の波長F1及びF2の各々に関連する特徴的波長Fc間の発光に関する補間強度値は、サンプリングされた強度値の第1及び第2の組から得られる。補間強度値は、非ラマン発光による強度値成分を除去する。
データ分析プロセスは、読取りにおいて得られた生データをカロテノイド・スコアに変換する。カロテノイド・スコアは任意の範囲で表されてもよく、組織中のカロテノイド・レベルを示す。一実施形態では、範囲は0〜100,000である。前述したように、カロテノイド・スコアの計算は次の通りである。
分析プロセスは、現在のスキャンからの生データを処理するために、較正中に収集されたデータを使用する。
別の実施形態では、活性物質の漸増濃度を有する較正物質の示度を表すのに、高次多項式が使用されることもある。
本方法及び装置を使用して、ヒトの皮膚などの組織中のカロテノイド含有量を検出及び測定してもよい。類似の機器及び較正を用いる200万回のスキャンからのデータを使用すると、ヒトの皮膚のカロテノイド・スコアは26,000である。果物及び野菜が多い食事とカロテノイド・スコアとの間には、高い相関がある。健康に良い食事を取り、栄養補助食品を使用する人は、70,000を超えるスコアを出すこともある。好ましくない食習慣又は喫煙などの他の習慣を持つ人は、10,000未満のスコアを出すこともある。
以下の検討は、放物線と(x,y)点の対に関する式の一般形式で開始する。(x,y)点の対の値は、PMTの数、及び読取りに471.3のフィルタが使用された場合のその出力値を473.0のフィルタを使用した場合の値で除した比率である。この検討は、D及びベースライン放物線の係数を計算するのに使用されてもよい式の導出を示す。図20を参照されたい。
Dを計算するために「a」は必要なく、その解を求めないことに留意されたい。基線放物線を計算する場合は、「a」の解を求めてもよい。最初の式のいずれが使用されてもよい。例えば、式4である。
Claims (43)
- 標的サンプル中の選択された分子のレベルを測定する方法であって、
第1の波長F1の光を用いて前記標的を照射するステップと、
前記第1の波長F1に隣接する第2の波長F2の光を用いて前記標的を照射するステップと、
前記波長F1及びF2における前記照射の各々に起因する発光を前記標的から受容し、前記選択された分子及び前記照射波長の各々に関連する特徴的ラマン発光波長Fcを含む波長範囲の前記発光の強度をサンプリングするステップと、
前記波長F1の照射に起因する発光に関する第1の組のサンプリングされた強度値を生み出すステップであって、前記サンプルが、前記選択された分子及び波長F1に関連する前記特徴的発光波長Fc、又はその付近の値を含み、少なくとも1つのサンプルが、前記波長F1の照射に起因するラマン発光を除外するために、前記特徴的波長Fcに隣接しているが、該波長の下方に十分に変位されており、少なくとも1つのサンプルが、前記波長F1の照射に起因するラマン発光を除外するために、前記特徴的波長Fcに隣接しているが、該波長の上方に十分に変位されている、ステップと、
前記波長F2の照射に起因する発光に関する第2の組のサンプリングされた強度値を生み出すステップであって、前記サンプルが、前記選択された分子及び波長F2に関連する前記特徴的発光波長Fc又はその付近の値を含み、少なくとも1つのサンプルが、前記波長F2の照射に起因するラマン発光を除外するために、前記特徴的波長Fcに隣接しているが、該波長の下方に十分に変位されており、少なくとも1つのサンプルが、前記波長F2の照射に起因するラマン発光を除外するために、前記特徴的波長Fcに隣接しているが、該波長の上方に十分に変位されている、ステップと、
非ラマン発光による前記強度値成分を除去する、F1及びF2の各々に関連する前記特徴的波長Fc間の発光に関する補完強度値を前記第1及び第2の組のサンプリングされた強度値から得るステップと
を含む、方法。 - 前記波長F1の照射に起因する発光に関する第1の組のサンプリングされた強度値を生み出す前記ステップが、前記波長F1の照射から生じるサンプル値{SF10,SF11,SF12,SF13}を少なくとも4つの強度センサにおいて生み出すことを含み、前記波長F2の照射に起因する発光に関する第2の組のサンプリングされた強度値を生み出す前記ステップが、前記波長F2の照射から生じる少なくとも4つのサンプル値{SF20,SF21,SF22,SF23}を少なくとも4つの強度センサにおいて生み出すことを含み、{SF10,SF11,SF12,SF13}及び{SF20,SF21,SF22,SF23}の各々が順序付けられた組の値であり、ここで、SF11が、前記選択された分子及びF1に関連する特徴的発光波長Fcの測定値であり、SF22が、前記選択された分子及びF2に関連する特徴的発光波長Fcの測定値である、請求項1に記載の方法。
- {SF10,SF11,SF12,SF13}及び{SF20,SF21,SF22,SF23}の各々を、前記少なくとも4つの強度センサの較正以降、そのようなセンサの出力における変動に関して調整することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- {SF10,SF11,SF12,SF13}及び{SF20,SF21,SF22,SF23}の各々を、光学的ダーク・サンプルからの発光にラマン散乱を含まない前記光学的ダーク・サンプル標的から得られるダーク値に関して調整することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 前記第1及び第2の組のサンプリングされた強度値から補間強度値を導出する前記ステップが、比率{SF10/SF20,SF11/SF21,SF12/SF22,SF13/SF23}を計算することを含み、得られた計算比率から、カーブ・フィッティングにより外挿して、点{f0,SF10/SF20}及び{f3,SF13/SF23}を通過する曲線を見出し、前記曲線が点{f1,SF11/SF21}及び{f2,SF12/SF22}から等距離にあり、f0、f1、f2、及びf3の各々が、各第1、第2、第3、及び第4の前記4つのセンサの中心波長である、請求項1に記載の方法。
- 前記カーブ・フィッティングが、前記曲線として放物線を使用する、請求項5に記載の方法。
- 前記得られる計算比率から、{f0,SF10/SF20}及び{f3 SF13/SF23}で固定される曲線を使用する放物線補間において、前記4つのセンサの前記波長範囲の中間点での値であり、点{f1,SF11/SF21}と{f2 SF12/SF22}との間の中間にある値を、グラフで決定することを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記得られる計算比率から、{f0,SF10/SF20}及び{f3,SF13/SF23}で固定される非線形曲線を用いたカーブ・フィッティングにより測定された場合に、点{f1,SF11/SF21}と{f2 SF12/SF22}との間の中間にある値をグラフで決定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記標的から前記波長F1及びF2の照射の各々に起因する発光を受容する前記ステップと、前記選択された分子及び前記照射波長の各々に関連する特徴的ラマン発光波長Fcを含む波長範囲の前記発光の強度をサンプリングする前記ステップとは、前記発光を所定の分量で少なくとも4つの強度センサに向けることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記発光を所定の分量で少なくとも4つの強度センサに向けることは、前記発光を等分量で方向づけることを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記選択された分子がカロテノイドである、請求項1に記載の方法。
- 前記標的サンプルがヒト組織である、請求項1に記載の方法。
- 前記標的サンプルがヒトの手の組織である、請求項1に記載の方法。
- 前記標的を、前記第1の波長F1に隣接する第2の波長F2の光を用いて、且つ前記第1の波長F1の光の前記強度に対する所定の関係における強度で、照射する前記ステップが、前記第1の波長F1の光の強度に実質的に等しい強度を有する第2の波長F2の光を用いて前記標的を照射することを含む、請求項1に記載の方法。
- F1及びF2が3ナノメートル未満だけ分離されている、請求項1に記載の方法。
- F1及びF2が2ナノメートル未満だけ分離されている、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプリングされた発光強度値が10ナノメートル未満の波長範囲にわたる、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプリングされた発光強度値が7ナノメートル未満の波長範囲にわたる、請求項1に記載の方法。
- 前記各光が照射している場合、前記第1の波長F1の光及び前記第2の波長F2の前記光の強度を調整して、前記標的での各光から等しい強度を提供することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の波長F1及び第2の波長F2が実質的にラマン共鳴波長である、請求項1に記載の方法。
- 標的サンプル中の選択された分子のレベルを測定する装置であって、
第1の波長F1の光を用いて前記標的を照射する第1の光源と、
前記第1の波長F1に隣接する第2の波長F2の光を用いて前記標的を照射する第2の光源と、
前記標的から、前記波長F1及びF2の照射の各々に起因する発光を受容し、前記選択された分子及び前記照射波長の各々に関連する特徴的ラマン発光波長Fcを含む波長範囲の前記発光の強度サンプリングする手段と、
前記波長F1の照射に起因する発光に関する第1の組のサンプリングされた強度値を生み出す第1のサンプリング装置であって、前記サンプルが、前記選択された分子及びF1に関連する前記特徴的発光波長Fc又はその付近の値を含み、少なくとも1つのサンプルが、前記波長F1の照射に起因するラマン発光を除外するために、前記特徴的波長Fcに隣接しているが、該波長の下方に十分に変位されており、少なくとも1つのサンプルが、前記波長F1の照射に起因するラマン発光を除外するために、前記特徴的波長Fcに隣接しているが、該波長の上方に十分に変位されている、第1のサンプリング装置と、
前記波長F2の照射に起因する発光に関する第2の組のサンプリングされた強度値を生み出す第2のサンプリング装置であって、前記サンプルが、前記選択された分子及びF2に関連する前記特徴的発光波長Fc又はその付近の値を含み、少なくとも1つのサンプルが、前記波長F2の照射に起因するラマン発光を除外するために、前記特徴的波長Fcに隣接しているが、該波長の下方に十分に変位されており、少なくとも1つのサンプルが、前記波長F2の照射に起因するラマン発光を除外するために、前記特徴的波長Fcに隣接しているが、該波長の上方に十分に変位されている、第2のサンプリング装置と、
非ラマン発光による前記強度値成分を除去するF1及びF2の各々に関連する前記特徴的波長Fc間の発光に関する補間強度値を前記第1及び第2の組のサンプリングされた強度値から得る論理と
を含む、装置。 - 前記波長F1の照射及び前記波長F2の照射それぞれに起因する発光に関する第1及び第2の組のサンプリングされた強度値を生み出す前記サンプリング装置が、前記波長F1の照射から生じる4つのサンプル値{SF10,SF11,SF12,SF13}を検出する論理、及び前記波長F2の照射から生じる4つのサンプル値{SF20,SF21,SF22,SF23}を検出する論理を有する少なくとも4つの強度センサを含み、{SF10,SF11,SF12,SF13}及び{SF20,SF21,SF22,SF23}の各々が、値の順序集合であり、ここで、SF11が、前記選択された分子及びF1に関連する特徴的発光波長Fcの測定値であり、SF22が前記選択された分子及びF2に関連する特徴的発光波長Fcの測定値である、請求項21に記載の装置。
- 前記少なくとも4つの強度センサの較正以降、そのようなセンサの出力における変動に関して{SF10,SF11,SF12,SF13}及び{SF20,SF21,SF22,SF23}の各々を調整する手段を更に含む、請求項22に記載の装置。
- 前記サンプルから発せられる前記光にラマン散乱を含まない光学的ダーク・サンプル標的から得られるダーク値に関して、{SF10,SF11,SF12,SF13}及び{SF20,SF21,SF22,SF23}の各々を調整する手段を更に含む、請求項22に記載の装置。
- 前記第1及び第2の組のサンプリングされた強度値から補間強度値を得る前記論理が、前記比率{SF10/SF20,SF11/SF21,SF12/SF22,SF13/SF23}を計算する論理を含み、前記得られる計算比率から、カーブ・フィッティングにより外挿して、点{f0,SF10/SF20}及び{f3,SF13/SF23}を通過する曲線を見出すことを含み、前記曲線が、点{f1,SF11/SF21}及び{f2 SF12/SF22}から等距離にあり、f0、f1、f2、f3の各々が、前記4つのセンサの各第1、第2、第3、及び第4に関して中心波長である、請求項21に記載の装置。
- カーブ・フィッティングのための前記論理が、前記曲線として放物線を使用する、請求項25に記載の装置。
- 前記得られる計算比率を使用して、{f0,SF10/SF20}及び{f3,SF13/SF23}で固定される曲線に基づき、放物線補間において、前記4つのセンサの前記波長範囲の中間点での値であり、点{f1,SF11/SF21}と{f2,SF12/SF22}との間の中間にある値をグラフで決定する論理を含む、請求項25に記載の装置。
- 前記得られる計算比率を使用して、{f0,SF10/SF20}及び{f3,SF13/SF23}で固定される非線形曲線を用いたカーブ・フィッティングにより測定された場合に、点{f1,SF11/SF21}と{f2,SF12/SF22}との間の中間にある値を、グラフで決定する論理を含む、請求項21に記載の装置。
- 前記標的から、前記波長F1の照射及び前記F2の照射の各々に起因する発光を受容し、前記選択された分子及び前記照射波長の各々に関連する特徴的ラマン発光波長Fcを含む、波長範囲の前記発光の強度をサンプリングする前記手段が、前記発光を所定の分量で少なくとも4つの強度センサに向ける手段を含む、請求項21に記載の装置。
- 前記発光を所定の分量で少なくとも4つの強度センサに向ける前記手段は、前記発光を等分量で方向づける手段を含む、請求項29に記載の装置。
- 組織中の化学物質濃度を測定する方法であって、
第1の光を生成し、前記第1の光で前記組織の一部を照射するステップと、
前記組織からの第1の反射光を捕捉するステップと、
前記第1の反射光を複数の光センサに向けるステップであって、各光センサが、異なる波長の光を測定し、該波長が、前記組織中の前記化学物質に関する予測ラマン・シフト波長の波長に近接している、ステップと、
前記光センサの各々から、前記光センサを通る前記第1の反射光に固有である各測定値を得るステップと、
第2の光を生成し、前記第2の光で前記組織の一部を照射するステップと、
前記組織からの第2の反射光を捕捉するステップと、
前記第2の反射光を前記複数の光センサに向けるステップであって、各光源が、異なる波長の光を測定し、該波長が前記組織中の前記化学物質に関する予測ラマン・シフト波長の波長に近接している、ステップと、
前記光源の各々から、前記光源を通る前記第2の反射光に固有である各測定値を得るステップと、
前記第1の反射光の前記測定値及び前記第2の反射光の前記測定値を使用して、前記組織中の前記化学物質の濃度を計算するステップと
を含む、方法。 - 前記第1及び第2の光が、発光ダイオードにより生成される、請求項31に記載の方法。
- 前記第1及び第2の光が、第1及び第2のフィルタそれぞれを通過する、請求項31に記載の方法。
- 前記第1のフィルタが、471.3ナノメートルの光のみを通過させ、前記第2のフィルタが、473ナノメートルの光のみを通過させる、請求項31に記載の方法。
- 前記第1及び第2の反射光がそれぞれ4つの等分量に分割され、前記s等分量が4つの光センサに向けられる、請求項34に記載の方法。
- 前記第1の光センサが505.8ナノメートルの光を測定し、前記第2の光センサが507.8ナノメートルの光を測定し、前記第3の光センサが509.8ナノメートルの光を測定し、前記第4の光センサが511.8ナノメートルの光を測定する、請求項35に記載の方法。
- 前記第1及び第2の反射光が4つの光センサに向けられる、請求項31に記載の方法。
- 前記第1及び第2の反射光の各々が、各光センサに向けられている等分量の各光に等分される、請求項37に記載の方法。
- 前記第1の反射光の前記測定値及び前記第2の反射光の前記測定値を使用して、前記組織中の前記化学物質の濃度を計算するステップが、
前記光センサを通る前記第1の反射光に固有の該光センサの各々からの前記測定値を、前記各光センサを通る前記第2の反射光に固有の該各光センサからの前記測定値で除して、ラマン比を得ることと、
前記ラマン比に前記組織からの蛍光の平均レベルを乗じることと
を含む、請求項31に記載の方法。 - 前記蛍光の平均レベルが、前記組織の部分が前記第2の光の照射されるときに測定される平均PMT電圧により近似される、請求項39に記載の方法。
- 前記組織からの前記蛍光の平均強度レベルが、前記組織からのラマン・シフト発光の強度より少なくとも50倍大きい、請求項39に記載の方法。
- 正規化データを収集するステップと、前記正規化データと共に前記第1の反射光の前記測定値及び前記第2の反射光の前記測定値を使用して、前記組織中の前記化学物質の濃度を計算するステップとを更に含む、請求項31に記載の方法。
- 前記光センサが光電子増倍管である、請求項31に記載の方法。
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