JP2009510134A

JP2009510134A - Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤およびガストリン化合物の組み合わせ使用

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Publication number: JP2009510134A
Application number: JP2008533837A
Authority: JP
Inventors: アントニオクルス，
Original assignee: ワラタファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2005-10-07
Filing date: 2006-10-06
Publication date: 2009-03-12
Also published as: EP1951286A4; BRPI0616949A2; EP1951286A1; WO2007041833A1; US20090054314A1; AU2006301892A1; CA2625150A1; US20100144613A1; CN101365476A

Abstract

本発明は、治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物を含む、病態及び／又は疾患を予防及び／又は処置するための組成物、抱合体及び方法に関する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物の組み合わせは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はガストリン化合物の何れかが治療効果を有することが示された病態及び／又は疾患（糖尿病、高血圧、慢性心不全、体液貯留状態、肥満、代謝症候群、並びに関連疾患及び障害を含むがこれらに限定されない）の予防及び／又は処置において、有益効果、具体的には持続的な有益効果を提供する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物の組み合わせは、予想外の相加効果又は相乗効果を提供するように選択することができる。

Description

（発明の分野）
本発明は一般的に、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤とガストリン化合物とを含む組成物、抱合体及び方法、並びにそれらの使用に関する。具体的に、本発明は、とりわけＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はガストリン化合物の何れかが治療効果を有する病態の予防、進行遅延又は処置において同時に、別個に又は連続して使用するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物とを含む組み合わせ（例えば、組み合わせた製剤又は薬学的組成物）；このような病態を予防、進行遅延又は処置する薬学的組成物を調製するためのこのような組み合わせの使用；及びこのような病態を予防、進行遅延又は処置する方法に関する。

（発明の背景）
インスリン非依存性糖尿病（又は２型糖尿病）は、末梢インスリン抵抗性の増大及びインスリン分泌の異常を特徴とする。グルコース、アミノ酸及び胃腸ペプチドは、インスリン分泌を促進することが知られている。ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素の阻害剤は、糖尿病、特に２型糖尿病の処置に有用な場合がある薬物として検討されているところである。ＤＰＰ−ＩＶは、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）や胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）等のインクレチンを不活性化することによってｉｎｖｉｖｏで作用する。ＧＬＰ−１及びＧＩＰは、食物を摂取すると産生され、インスリンの産生を促進する。ＤＰＰ−ＩＶの阻害によって、インクレチンの不活性化が抑制され、その結果インスリンを促進するインクレチンの効果が増大する。従って、ＤＰＰ−ＩＶを阻害することにより、被験体の血清インスリン値は増加する。

（発明の要旨）
本明細書では、糖尿病、より具体的には２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）の病態、空腹時血漿グルコース異常の病態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、高血圧、慢性心不全、体液貯留状態、肥満、代謝症候群の肥満、異脂肪血症、骨粗鬆症、並びに関連する疾患及び障害を含むがこれらに限定されない、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はガストリン化合物の何れかが治療効果を有する病態及び／又は疾患の予防及び／又は処置に使用されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物との組み合わせが開示される。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物との組み合わせは、相加効果、又は相加効果より大きな効果（即ち、相乗効果）を提供するように選択される場合がある。

本発明の治療計画は、異なる相補的、相加的又は相乗的な作用機序を有する化合物の革新的な組み合わせを使用して、本明細書で開示される病態及び／又は疾患の安全且つ有効な処置を提供する、複数の病態生理学プロセスの改善に関する。種々の機序を利用して最大限の治療有効性を達成する少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物を含む組成物、抱合体又は方法は、より多い用量又はより長期に及ぶ単剤治療（即ち、各化合物を単独で使用した処置）に起因する場合がある副作用のリスクが低下した治療に対する忍容性を改善する場合がある。本発明の組成物、抱合体又は方法によって、各化合物の有害な毒性作用が低下した、一方又は両方の化合物を低用量使用することが可能な場合がある。用量を最適以下にすることによって、安全域を拡大することができ、予防及び治療を達成するために必要な薬剤の費用を減少させることもできる。本発明の特定の態様において、単一の併用投与単位における利便性の増大は、服薬遵守の向上をもたらす場合がある。組成物、抱合体又は併用療法のその他の利点には、分解及び代謝に対する安定性の向上、作用持続時間の延長、及び／又は特に低用量での作用持続時間又は有効性の延長が含まれる。

広い意味で言うと、本発明は、少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物を含む、病態及び／又は疾患を予防及び／又は処置するための組成物、抱合体及び方法に関する。

一態様において、本発明は、１つ以上の有益効果を提供する、治療有効量の少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物を含む、本明細書で開示される病態及び／又は疾患を予防及び／又は処置するための組成物、抱合体及び方法に関する。

一態様において、本発明は、１つ以上の有益効果を提供する、治療有効量の少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物を含む、インスリン投与被験体において糖尿病を予防及び／又は処置するための組成物、抱合体及び方法に関する。

本発明の組成物、抱合体又は方法によって、有益効果、具体的には処置後又は処置終了後に維持される有益効果を提供することができる。有益効果は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はガストリン化合物単独の場合に比べた、Ｃ−ペプチド産生の増大、膵臓インスリン産生の増大、及び／又はほぼ正常な血糖値によって明らかにされる場合がある。

一態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物を含む組成物、好ましくは薬学的組成物を企図する。別の態様において、本発明は、処置後の有益効果、好ましくは持続的な有益効果を提供する少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と少なくとも１つのガストリン化合物とを含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルを場合により含む場合がある。

別の態様において、本発明は、少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物と、少なくとも１つの更なる薬学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルとを含む、組み合わせた製剤又は薬学的組成物等の組み合わせに関する。

本発明は又、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物を、何れも場合により薬学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルと共に含む、個別の容器に入った、好ましくは有益効果を、より好ましくは持続的な有益効果を提供するように同時に又は連続して投与することを目的とした、薬学的組成物をも企図する。

本発明は更に、好ましくは有益効果を、より好ましくは持続的な有益効果を提供するようにガストリン化合物と相互作用又は結合するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む抱合体をも企図する。

一態様において、本発明は、相補的及び／又は相乗的な作用を共に有し、糖尿病、特に１型糖尿病を処置するための、有効成分の医薬的組み合わせに関する。

一態様において、本発明は、相補的及び／又は相乗的な作用を共に有し、糖尿病、特に２型糖尿病の処置のための、有効成分の医薬的組み合わせに関する。

本発明は尚更に、好ましくは有益効果、より好ましくは持続的な有益効果を有する組成物及び抱合体をもたらす本発明の組成物及び抱合体を調製する方法を企図する。

本発明の一態様においては、処置後に好ましくは有益効果を、より好ましくは持続的な有益効果を提供するのに好ましくは適したＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物の安定した薬学的組成物を調製する方法であって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ガストリン化合物、並びに好ましくは物理的にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を安定させるのに効果的な薬学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルを含む組成物を調製することを含む、方法が提供される。

本発明の別の態様においては、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の安定した薬学的組成物を調製する方法であって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ガストリン化合物、並びに物理的にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を安定させるのに効果的で、且つ好ましくは有益効果を、より好ましくは持続的な有益効果を提供するのに適した薬学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルを混合することを含む、方法が提供される。

本発明は、被験体における本明細書で考察される病態及び／又は疾患を予防及び／又は処置するための併用処置であって、好ましくは有益効果を提供する治療有効量の少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物を被験体に投与することを含む併用処置に関する。一態様において、本発明は、処置後に持続的な有益効果を提供する併用処置又は介入を提供する。

更に、本発明は、本明細書に記載の病態及び／又は疾患の重症度、症状及び／又は周期的再発を予防及び／又は改善するためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、本発明の組成物又は抱合体の使用に関する。本発明は尚更に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、本発明の組成物又は抱合体を使用した、被験体における疾患及び／又は病態の予防及び／又は処置に関する。

一態様において、本発明は、被験体における本明細書で考察される病態及び／又は疾患を予防及び／又は介入する方法であって、少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物、或いは本発明の組成物又は抱合体の投与を含む、方法を提供する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、組成物又は抱合体は、被験体に直接投与される場合もあれば、細胞（例えば、幹細胞又は前駆細胞）に接触させて被験体に投与される場合もある。

本発明は、幾つかの態様において、被験体の病態及び／又は疾患、特に糖尿病及び関連疾患、障害又は病態の処置におけるガストリン化合物の相乗作用の方法であって、少なくとも１つのガストリン化合物及び少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を被験体に同時投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、幾つかの態様において、被験体の病態及び／又は疾患、特に糖尿病及び関連疾患、障害又は病態の処置におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の相乗作用の方法であって、少なくとも１つのガストリン化合物及び少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の１つ又は両方を被験体に同時投与することを含む、方法を提供する。

他の態様において、本発明は、被験体における本明細書で考察される病態及び／又は疾患を予防及び／又は介入する方法であって、少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物を、これらを必要とする被験体に投与して有益効果を提供することを含む、方法を提供する。

別の態様において、本発明は、被験体における本明細書で考察される病態及び／又は疾患を予防及び／又は介入する方法であって、少なくとも１つのＤＰＰ−ＦＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物を、これらを必要とする被験体に同時投与することを含む、方法を提供する。

特定の一態様において、本発明は、被験体の膵島新生を誘導する方法であって、膵島前駆細胞に十分な量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、本発明の組成物又は抱合体を接触させて被験体の膵島前駆細胞の増殖を増大させることを含む、方法に関する。

別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者における糖尿病、特に２型糖尿病の処置を処置する方法であって、罹患体の膵島前駆細胞の分化を引き起こしてインスリン分泌細胞を成熟させる及び／又は既存の膵島細胞のインスリン合成を促進するのに十分な量の、ガストリン化合物及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、或いはガストリン化合物及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物を投与することによって処置を行う、方法に関する。

一実施態様において、本発明は、被験体のインスリン分泌の減少率を増加させるか、維持するか、又は低減させる方法であって、治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、本発明の組成物又は抱合体を、これらを必要とする被験体に投与することを含む、方法に関する。

別の実施態様において、本発明は、被験体のβ細胞機能の減少率を増大、維持又は低減させる方法であって、治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、本発明の組成物又は抱合体を、これらを必要とする被験体に投与することを含む、方法に関する。

別の実施態様において、本発明は、被験体のβ細胞の数及び／又はサイズの減少率を増加させるか、維持するか、又は低減させる方法であって、治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、本発明の組成物又は抱合体を、これらを必要とする被験体に投与することを含む、方法に関する。

一実施態様において、本発明は、被験体のインスリン分泌の減少率の増大、維持又は低減から利益を得る疾患の処置であって、治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、本発明の組成物又は抱合体を、これらを必要とする被験体に投与することを含む、疾患の処置に関する。

一実施態様において、本発明は、被験体のβ細胞機能の減少率の増大、維持又は低減から利益を得る疾患の処置であって、治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、本発明の組成物又は抱合体を、これらを必要とする被験体に投与することを含む、疾患の処置に関する。

一実施態様において、本発明は、被験体のβ細胞の数及び／又はサイズの減少率の増大、維持又は低減から利益を得る疾患の処置であって、治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、本発明の組成物又は抱合体を、これらを必要とする被験体に投与することを含む、疾患の処置に関する。

本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、或いは本発明の組成物又は抱合体を使用して細胞を処置する方法を提供する。具体的に本発明は、幹細胞又は前駆細胞のインスリン分泌細胞への増殖及び分化、インスリン分泌細胞の増殖の増大、及び／又は膵島細胞又は前駆細胞の維持のための方法に関する。細胞は、培養液中又は被験体内でＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物に接触させることができる。

一態様においては、病態及び／又は疾患を処置する方法であって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、本発明の組成物又は抱合体を複数の細胞と共に、これらを必要とする被験体に投与することにより、好ましくは有益効果を、より好ましくは持続的な有益効果を提供することを含む、方法が提供される。一実施態様において、化合物／組成物／抱合体は全身に投与される。

別の態様において、本発明は、本明細書で考察される病態及び／又は疾患を有する被験体を処置する方法であって、複数の細胞にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、或いは本発明の組成物又は抱合体をｅｘｖｉｖｏで接触させ、場合により細胞を培養し、必要とする被験体に細胞を投与することを含む、方法を提供する。

本発明の特定の態様においては又、培養液中で十分な量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、或いは本発明の組成物又は抱合体に曝露させた膵臓島細胞を糖尿病患者に移植して膵島内の膵臓β細胞の数を増加させることによって、処置を必要とする患者における糖尿病を処置するための方法及び組成物も提供され、場合により膵臓β細胞の集団は、移植前に、β細胞群を増殖させるのに十分な時間をかけて培養液中で成長させることができる。

本発明は又、病態及び／又は疾患を予防及び／又は処置する１つ以上の医薬品を調製するための、少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物の組み合わせを含む組成物の使用も企図する。本発明は更に、病態及び／又は疾患を処置する医薬品を製造するための、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物の併用も企図する。本発明は尚更に、ガストリン化合物と併用し、病態及び／又は疾患を処置する医薬品を製造するためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の使用も提供する。更に、本発明は、被験体におけるインスリン分泌の減少、β細胞機能の低下、或いはβ細胞の数及び／又はサイズを増大、維持又は低減させる医薬品を製造するための、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物の併用を提供する。

一態様において、本発明は、病態及び／又は疾患を予防又は処置する医薬品を調製するための、相加的、相補的又は相乗的有効量の少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ及び少なくとも１つのガストリン化合物の使用に関する。別の態様において、本発明は、遅延性の作用プロファイルを有する医薬品を調製するためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物の使用に関する。本発明は、病態及び／又は疾患を予防及び／又は処置する医薬品の調製における、本発明の薬学的組成物及び抱合体の使用を更に提供する。その医薬品によって、有益効果、好ましくは処置後の持続的な有益効果が得られる。

本発明は又、美容的に有益な体重の減少に影響を及ぼす被験体の美容的処置を行うための、本発明の組み合わせ又は組成物の使用、並びに被験体の身体的外観を改善する方法にも関する。

本明細書に記載の組成物又は方法は、抗糖尿病化合物、免疫抑制剤、抗肥満剤、抗糖尿病剤、食欲調節薬、抗高血圧薬、並びに病態及び／又は疾患に起因又は関連する合併症を処置及び／又は予防する薬剤等の、その他の薬剤を場合により含む場合がある。本発明の一態様において、前記のその他の薬剤はＰＰＡＲ化合物であり、治療有効量のＰＰＡＲ化合物は、別個に、或いはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物と併用して投与される。

本発明は、別個に、又は抱合体として投与される場合がある活性薬剤の組み合わせを含む予防及び／又は処置方法に関することから、本発明は又、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物を含むキット、並びにキット形態の本発明の薬学的組成物又は抱合体をも提供する。一態様において、本発明は、本発明の組成物又はキットの販売を促進する方法であって、前記組成物又はキットの投与がβ細胞の増殖及び／又は膵島の新生に関連するという情報の公開を含む、方法を提供する。

本発明のこれら及びその他の態様、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から当業者に明らかであるはずである。

（発明の詳細な説明）
（用語解説）
本明細書における両端による数値範囲の説明は、その範囲内に包含される全ての数及び分数を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４及び５を含む）。又、その全ての数及び分数は、「約」という用語によって修飾されるものと理解するべきである。

更に、“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”という冠詞は、特に内容において特に明記されない限り、複数の指示対象を含むと理解するべきである。従って、例えば、「化合物（ａｃｏｍｐｏｕｎｄ）」の言及は、２つ以上の化合物の混合物を含む。従って、本明細書で使用される「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ａＤＰＰ−ＩＶｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」という表現も又、「１つ以上のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」又は「少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」を意味することができる。本明細書で使用される「ガストリン化合物」という表現も又、「１つ以上のガストリン化合物」又は「少なくとも１つのガストリン化合物」をも意味することができる。

「約」という用語は、言及している数値の±０．１〜５０％、±５〜５０％又は±１０〜４０％、好ましくは±１０〜２０％、より好ましくは±１０％又は±１５％を意味する。

本明細書に記載の選択化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義される場合がある鏡像異性体、ジアステレオマー及びその他の立体異性体を生じる場合がある。従って、本発明は、このような全ての可能なジアステレオマー及び鏡像異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含む。光学活性を有する（Ｒ）−異性体及び（Ｓ）−異性体は、キラル合成素子又はキラル試薬を使用して調製される場合もあれば、従来の技法を使用して分解される場合もある。本明細書に記載の化合物が幾何学的な不斉中心を含む場合、特に記載がない限り、その化合物はＥ幾何異性体及びＡ幾何異性体の両方を含むものとする。互変異性型は全て本発明の適用範囲内に含まれるものとする。

「被験体」、「個体」又は「罹患体」という用語は、本明細書で開示される病態及び／又は疾患に苦しんでいるか、或いはこれらに罹患している又はこれらの素因があることが疑われる哺乳類等の温血動物を含めた動物を指す。好ましくは、これらの用語はヒトを指す。これらの用語は又、食用、競技用又はペットとして飼育される家畜も含み、ウマ、ウシ、ヒツジ、鶏、魚、ブタ、ネコ、イヌ及び動物園の動物が含まれる。被験体／個体／罹患体に使用する本明細書の方法は、治療的用途だけでなく予防的用途も企図する。処置のための一般的な被験体には、本明細書で考察される病態及び／又は疾患に罹患しやすいか、罹患しているか、若しくは罹患したヒトが含まれる。

「薬学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクル」という用語は、活性成分の有効性又は活性を妨げず、且つ投与される宿主に有毒でない媒質を指す。担体、賦形剤又はビヒクルには、希釈剤、結合剤、接着剤、滑沢剤、粉末化剤、充填剤、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、並びに特定の組成物の調製に必要となる場合がある吸着剤等のその他の物質が含まれる。活性物質のこのような媒質及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。本発明の特定の態様において、担体、賦形剤又はビヒクルは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び／又はガストリン化合物を安定させるために選択される。

「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、且つ所望の薬理学的性質を有する塩を意味する。薬学的に許容される塩とは、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等が認められない被験体又は罹患体の組織と接触した用途に好適であり、且つ妥当なベネフィット／リスク比に相応する塩を意味する。薬学的に許容される塩については、例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔａｌ．，Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１に記載されている。好適な塩には、化合物内の酸性プロトンが無機塩基又は有機塩基と反応できる場合に形成される場合がある塩が含まれる。好適な無機塩には、例えばナトリウムやカリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム及びアルミニウムで形成されたものが含まれる。好適な有機塩には、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のアミン塩基等の有機塩基により形成されるものが含まれる。好適な塩には又、無機酸（例えば、塩酸塩及び臭化水素酸）及び有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、並びにメタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸等のアルカンスルホン酸及びアレーンスルホン酸）により形成される酸付加塩も含まれる。２つの酸性基が存在する場合は、薬学的に許容される塩が１酸−１塩又は２塩である場合があり、同様に、３つ以上の酸性基が存在する場合は、このような酸性基の一部又は全てが塩化されてもよい。

「予防及び／又は処置する」、「予防及び／又は処置」又は「予防及び／又は介入」という用語は、病態及び／又は疾患の発症前後の何れかに生理活性物質を被験体に投与することを指す。処置は、短期的又は長期的何れかの方法で行うことができる。具体的に、予防には、本明細書で考察される病態及び／又は疾患を発現するリスクのある被験体を、病態及び／又は疾患の臨床発症の前に管理及び看護することが含まれる。処置又は介入とは、診断時又はそれ以降における被験体の管理及び看護を意味する。予防、処置又は介入の目的は、病態及び／又は疾患を抑制することであり、活性化合物を投与して病態又は合併症の発症を予防又は遅延させること、或いは病態又は合併症を緩和すること、或いは病態及び／又は疾患を除去又は部分的に除去することを含む。

「有益効果」は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物との組み合わせ、或いはそれらの組成物又は抱合体の効果であって、それらの化合物の何れか単独の効果と異なるか、若しくはそれよりも大きい効果を意味する。有益効果には、好ましい薬理学的及び／又は治療的効果、並びに改善された薬物動態学的特性及び／又は生物活性が含まれる。有益効果は、相補効果、相加効果又は相乗効果である場合がある。本発明の好ましい実施態様において、有益効果には、膵島炎症の減少又は不在、疾患進行の抑制、生存率の上昇、或いは病態及び／又は疾患の除去又は部分除去が含まれるが、これらに限定されない。より好ましい態様において、有益効果は、処置終了後長期間にわたって有益効果が持続される「持続的な有益効果」である。一実施態様において、前記効果の内の１つ以上は、処置終了後長期間にわたって持続される。有益効果は、処置後少なくとも約２、４、６、８、１０週間、２〜４週間、２〜６週間、２〜８週間、２〜１２週間、２〜２４週間、２週間〜１２ヵ月間、及び２週間〜１８ヵ月間持続される場合がある。有益効果が持続される期間は、処置の期間及びタイミングと相関する場合がある。被験体は、約２〜８週間、２〜１２週間、２〜１６週間、２週間〜６ヵ月間、２週間〜１２ヵ月間、又は定期的に連続して処置される場合がある。持続的な有益効果は、Ｃ−ペプチド産生の増加、膵臓インスリン産生の増加、処置後長期にわたるほぼ正常な又は低血糖値、β細胞産生の増加、及び／又はプログラム細胞死（アポトーシス）の阻害、又は被験体のインスリン使用の減少の１つ以上として発現する場合がある。

有益効果は、各化合物の効果に対する２つの化合物の効果の統計解析に関する統計学的に有意な効果である場合がある。各化合物単独と比較した２つの化合物の「統計学的に有意な」又は「有意差のある」効果又は値は、基準より高いか、又は低い値を表す場合がある。本発明の実施態様において、有意差は、各化合物単独において得られた効果よりも１．５、２、３、４、５又は６倍高い又は低い場合がある。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物の「相加効果」とは、２つの個別の化合物の効果の合計に等しい効果を指す。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物の「相乗効果」とは、２つの個別の化合物の効果の合計から生じる相加効果より大きい効果を指す。

「併用処置」、「併用療法」及び「併用投与」は、本明細書において交換可能に使用され、処置中の罹患体に活性成分を同時に投与することを意味する。併用投与の際、各成分は、同時に、又は異なる時点に任意の順序で連続して投与される場合がある。従って、各成分は、所望の効果、具体的には有益効果、より具体的には相加効果又は相乗効果を提供するために、間隔を十分に短くして別個に投与される場合がある。第１の化合物は、第２の化合物の処置を更に含む療法で投与される場合がある。特定の実施態様において、本用語は、１年以内にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物を罹患体に投与することを指し、その投与には、２つの化合物が１つの製剤に混合されるのか、２つの別個の製剤であるのかにかかわらず、同時投与だけでなく、それらの化合物の１つをそれぞれ含有する２つの医薬品を別個に投与することが含まれる。

「医薬品」とは、薬学的活性を有する化合物（例えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び／又はガストリン化合物）を罹患体に投与するのに好適な薬学的組成物を指す。

「治療有効量」は、１つ以上の所望の有益効果、好ましくは１つ以上の持続的な有益効果を提供する活性化合物（例えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はガストリン化合物）、本発明の組成物又は抱合体の量又は用量に関する。「治療有効量」とは、処置しない場合と比べて効果のある被験体の予防及び／又は処置のために十分な投与量と定めることができる。

「相乗効果的に有効な量」は、相乗効果、具体的には相乗的な有益効果を提供する活性化合物（例えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物）、本発明の組成物又は抱合体の量、投与量又は用量に関する。

「相補的作用」又は「相補的効果」という表現は、異なる薬理学的機序を介して、例えば少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物の併用によって同じ病変に作用することを可能にする１種又は２種以上の化合物の薬理作用を指す。

「相乗作用」という用語は、対応する薬理活性又は治療効果の増大を指す。本発明の組み合わせ又は組成物のある成分が本発明に記載のその他の成分の同時投与によって相乗作用をもたらす場合、このことは、ある成分が単独でもたらす効果よりも大きな効果がもたらされることを指す。

「最適以下の用量」又は「最適以下の投与量」とは、単剤療法で使用される場合の活性化合物に最適な量、用量又は投与量未満の量、用量又は投与量を指す。

「結合した（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）」、「結合した（ｌｉｎｋｅｄ）」、「相互作用する」、「相互作用」又は「相互に作用している」という用語は、分子間の任意の物理的な結合を指す。これらの用語は、好ましくは、例えば静電結合、疎水結合、イオン結合、水素結合の相互作用、又は共有結合の相互作用による２つの分子間の安定した結合を指す。

この文脈において、「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」とは、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の、或いは静止細胞プロリンジペプチダーゼ、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９を含むセリンペプチダーゼのファミリーの別のメンバーの拮抗剤である。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ−ＩＶ及び機能的に関連した酵素の酵素活性の阻害、例えば１〜１００％の阻害を示す場合があり、特にＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ペプチドヒスチジンメチオニン及びその他の類似分子を含むがこれらに限定されない基質分子の作用を維持する場合がある。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、完全性に関与する酵素を阻害することによって、ＧＬＰ−１の量に間接的に影響を及ぼす場合がある（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｔ．，ｅｔａｌ．，２００２，ＡｍＩＤｉａｂｅｔｅｓＡｓｓｏｃＡｂｓｔｒａｃｔ２７２）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチド化合物又は非ペプチド化合物であってよく、具体的に前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は非ペプチド化合物である。

「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」という用語は又、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性代謝物及びプロドラッグ等の、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性代謝物及びプロドラッグを含むことを意図される。「代謝物」は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が代謝される際に生成するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性誘導体を指す。「プロドラッグ」は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に代謝されるか、或いはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と同じ代謝物に代謝されるかの何れかである化合物を指す。前記阻害剤は又、例えば結晶変態等の多形だけでなく、対応する立体異性体も含む。

代表的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の一覧を表１に示す。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、何れの場合においても、参照される特許文献又は刊行物において、一般的且つ具体的に開示されている。表１で参照される特許文献及び刊行物（並びにその中で参照される文献）において開示される何れの物質も、本発明を実施する際に使用されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として潜在的に有用であると判断される。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の具体例には、アラニン−ピロリジド、イソロイシン−チアゾリジド及びＮ−バリル−プロリル，Ｏ−ベンゾイルヒドロキシルアミンの偽基質等のジペプチド誘導体又はジペプチドミメティクスが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の特定の態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、米国特許第６，００１，１５５号、国際公開第９９／６１４３１号、国際公開第９９／６７２７８号、国際公開第９９／６７２７９号、独国特許第１９８３４５９１号、国際公開第９７／４０８３２号、独国特許第１９６１６４８６（Ｃ_２）号、国際公開第９８／１９９９８号、国際公開第００／０７６１７号、国際公開第９９／３８５０１号、国際公開第９９／４６２７２号及び米国特許第２００５０２２２２２１号に記載されたシタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７、Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８；ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７３８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ［米国マサチューセッツ州ケンブリッジ］）、Ｐ３２／９８（ＰｒｏｂｉｏｄｒｕｇＡＧ［ドイツハレ］）、Ｐ９３／０１（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）及びＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジン、並びに任意の場合におけるその薬学的塩である。

本発明の組み合わせ、使用、方法及びキットの特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジンジヒドロクロリド（ＤＰＰ７２８）、特にそのジヒドロクロリド；（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシル−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（ビルダグリプチン；Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）、ＬＡＦ２３７）；Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇによる化合物コード：Ｐ３２／９８）；ＭＫ−０４３１；ＧＳＫ２３Ａ；シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８；ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミド、２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセタミド、及び任意の場合におけるその薬学的塩である。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）である。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、バリン−ピロリジドである。

本発明の別の態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、３−（Ｌ−イソロイシル）チアゾリジン（イソロイシン−チアゾリジド）である。

本発明の別の態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、１−［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）。

本発明の別の態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、３（Ｒ）−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン（ＭＫ―０４３１）である。

本発明の別の態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２（Ｓ）アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（サクサグリプチン、ＢＭＳ−４７７１１８）である。

本発明の別の態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、［１−［２（Ｓ）−アミノ−３−メチルブチリル］ピロリジン−２（Ｒ）−イル］ボロン酸（ＰＴ−１００）である。

本発明の別の態様では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＧＳＫ−８２３０９３；ＰＳＮ−９３０１；Ｔ−６６６６；ＳＹＲ−３２２；ＳＹＲ−６１９；ＣＲ−１４０２３；ＣＲ−１４０２５；ＣＲ−１４２４０；ＣＲ−１３６５１；ＮＮＣ−７２−２１３８；ＮＮ−７２０１；ＰＨＸ−１１４９；ＰＨＸ−１００４；ＳＮＴ−１８９３７９；ＧＲＣ−８０８７；ＰＴ−６３０；ＳＫ−０４０３；ＧＳＫ−８２５９６４；ＴＳ−０２１；ＧＲＣ−８２００；ＧＲＣ−８１１６；又はＦＥ１０７５４２である。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、（１−［（β−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ビルダグリプチン、Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）、ＬＡＦ２３７）である。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ジペプチド誘導体でない。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ジペプチドミメティクスでない。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、バリン−ピロリジドと同一でない。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、アラニン−ピロリジドと同一でない。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、３−（Ｌ−イソロイシル）チアゾリジン（イソロイシン−チアゾリジド）と同一でない。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｎ−バリル−プロピル，Ｏ−ベンゾイルヒドロキシルアミンと同一でない。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）と同一でない。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、３（Ｒ）−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン（ＭＫ―０４３１）と同一でない。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、（１−［［３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ビルダグリプチン、Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）、ＬＡＦ２３７）と同一でない。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２（Ｓ）アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（ＢＭＳ−４７７１１８）と同一でない。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、［１−［２（Ｓ）−アミノ−３−メチルブチリル］ピロリジン−２（Ｒ）−イル］ボロン酸（ＰＴ−１００）と同一でない。

本発明の一態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＧＳＫ８２３０９３；ＰＳＮ−９３０１；Ｔ−６６６６；ＳＹＲ−３２２；ＳＹＲ−６１９；ＣＲ−１４０２３；ＣＲ−１４０２５；ＣＲ−１４２４０；ＣＲ−１３６５１；ＮＮＣ−７２−２１３８；ＮＮ−７２０１；ＰＨＸ−１１４９；ＰＨＸ−１００４；ＳＮＴ−１８９３７９；ＧＲＣ−８０８７；ＰＴ−６３０；ＳＫ−０４０３；ＧＳＫ−８２５９６４；ＴＳ−０２１；ＧＲＣ−８２００；ＧＲＣ−８１１６及びＦＥ１０７５４２の１つ以上と同一でない。

本発明の一態様において、何れか１つ以上のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、本発明の何れの実施態様からも除外することができる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＩＣ_５０が約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約７５ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満又は約１ｎＭ未満であるものを選択することができる。一実施態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＩＣ_５０が約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満又は約１ｎＭ未満であるものを選択することができる。本発明の一態様において、選択的ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＰＰＣＥ、ＤＰＰ−ＩＩ、ＤＰＰ−８及びＤＰＰ−９の１つ以上に対するヒト血漿ＤＰＰ−ＩＶの選択性が少なくとも約１０倍、より好ましくは少なくとも約１００倍、最も好ましくは少なくとも約１０００倍であるものが利用される。本発明の一態様において、前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、経口で有効である。本発明の特定の態様において、前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ヒトＤＰＰ−ＩＶの阻害剤である。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、本技術分野で知られている種々の方法によって調製することができる。

核酸又はその断片又はポリペプチドに言及する「実質的類似性」又は「実質的配列類似性」という用語は、他の核酸又は断片又はポリペプチドと最適にアライメントを行う場合において、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴ又はＧＡＰ等のよく知られた任意の配列同一性アルゴリズムで測定したときのヌクレオチド塩基又はアミノ酸残基の配列同一性の割合が少なくとも約５０％、好ましくは６０％であることを示しており、一般的にはヌクレオチド塩基又はアミノ酸残基の少なくとも約７０％、より一般的には少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも約９５〜９８％であることを示している。

「配列同一性の割合」は、配列のアライメントを行い、必要に応じて、ギャップを挿入して最大の配列同一性割合を達成した後の、配列同一性の一部として保存的置換を考慮しない場合におけるポリペプチド又は核酸配列の中のアミノ酸残基と同一の候補配列内のアミノ酸残基又はヌクレオチドの割合を意味する。アミノ酸又は核酸の配列同一性の割合を測定することを目的としたアラインメントは、例えば、ＧＣＧプログラムパッケージ（ＤｅｖｅｒｅｕｘＪ．，ｅｔａｌ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ１２（１）：３８７，１９８４）；ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ及びＦＡＳＴＡ、Ｇａｐ又はＢｅｓｔｆｉｔ（ＷｉｓｃｏｎｓｉｎＰａｃｋａｇｅＶｅｒｓｉｏｎ１０．０，ＧｅｎｅｔｉｃｓＣｏｍｐｕｔｅｒＧｒｏｕｐ（Ｃ４ＣＧ），Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ；Ｐｅａｒｓｏｎ，ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ．１８３：６３−９８，１９９０；Ｐｅａｒｓｏｎ，ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌ．Ｂｉｏ．２７６：７１−８４，１９９８）等の一般公開されているコンピュータソフトウェアを使用する等、各種の従来方法で実現することができる。ＢＬＡＳＴプログラムは、ＮＣＢＩや他の供給源から一般公開されている（ＢＬＡＳＴＭａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，ＮＣＢＩＮＬＭＮＩＨＢｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０，１９９０）。当業者は、比較される配列の完全長上の最大のアラインメントを実現するために必要なあらゆるアルゴリズムを含む、適切なアラインメント測定用パラメータを測定することができる。同一性及び類似性を測定する方法は、一般公開されているコンピュータプログラムにおいて体系的にまとめられている。

「類似体」とは、親ポリペプチド又は野生型ポリペプチドの１つ以上のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基によって置換されたこと、親ポリペプチド又は野生型ポリペプチドの１つ以上のアミノ酸残基が転化されたこと、親ポリペプチド又は野生型ポリペプチドの１つ以上のアミノ酸残基が欠失したこと、及び／又は１つ以上のアミノ酸残基が親ポリペプチド又は野生型ポリペプチドに付加されたことを特徴とするポリペプチドを意味する。このような付加、置換、欠失及び／又は転化は、Ｎ末端とＣ末端のどちらか、或いは親ポリペプチド又は野生型ポリペプチド又はそれらの組み合わせの範囲内で認めることができる。一般的に、「類似体」は、６個以下のアミノ酸が親ペプチド又は野生型ペプチドから置換及び／又は付加及び／又は欠失したペプチド、より好ましくは、３個以下のアミノ酸が親ポリペプチド又は野生型ポリペプチドから置換及び／又は付加及び／又は欠失したペプチド、最も好ましくは、１個のアミノ酸が親ポリペプチド又は野生型ポリペプチドから置換及び／又は付加及び／又は欠失したペプチドである。

変異は、部位特異的突然変異誘発やＰＣＲ媒介突然変異誘発等の標準法によってポリペプチドに導入され得る。保存的置換は、１つ以上の予測された非必須アミノ酸残基において行われ得る。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されることである。類似の側鎖を有するアミノ酸は、当該技術分野で既知であり、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、チロシン及びシステイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、トリプトファン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む。変異は、例えば飽和突然変異誘発によっても天然配列の一部又は全体にわたって無作為に導入され得る。突然変異誘発後、変種ポリペプチドは組換え発現され得る。

「誘導体」は、親ポリペプチドのアミノ酸残基の１つ以上が化学修飾されたポリペプチドを意味する。誘導体は、例えばアルキル化、アシル化、グリコシル化、ＰＥＧ化、エステル形成、アミド分解、アミド形成又は疎水性官能基導入による親ポリペプチド又はその類似体のアミノ酸残基の１つ以上の化学修飾によって得ることができる。

「キメラポリペプチド」は、異種ポリペプチド（即ち選択ポリペプチド以外のポリペプチド）に操作可能に結合した全て又は一部（好ましくは生物学的に活性）の選択ポリペプチドからなる。融合ポリペプチドにおいて、「操作可能に結合した」という用語は、選択ポリペプチドと異種ポリペプチドが互いにインフレームで融合されていることを示すものとする。異種ポリペプチドは、選択ポリペプチドのＮ末端又はＣ末端に融合され得る。キメラ融合タンパク質は、標準的組換えＤＮＡ技術によって産生することができる。

「ガストリン化合物」は、ガストリン／ＣＣＫ受容体、特にガストリン／ＣＣＫ_Ｂ受容体、及び／又はガストリン分泌増加に完全又は部分的に関連及び／又は活性化するあらゆる化合物を意味し、その化合物には、ペプチド及び非ペプチド化合物が含まれる。

「ガストリン／ＣＣＫ受容体」は、ＣＣＫ−８、脱硫酸化されたＣＣＫ−８、ＣＣＫ−３３、ＣＣＫ−４を含むがこれらに限定されないコレシストキニン（ＣＣＫ）、或いは脱硫酸化又は硫酸化されたガストリン−１７を含むがこれらに限定されないガストリン、或いはペンタガストリン、或いは他のＣＣＫ又はガストリン類似体又はファミリーメンバーに対する特徴的な結合能を示すＧタンパク質結合受容体ファミリーのメンバーを意味する。ＣＣＫ／ガストリン受容体タンパク質の例には、ＣＣＫ_Ａ及びＣＣＫ_Ｂ／ガストリン受容体、特にＣＣＫ_Ｂ／ガストリン受容体が含まれる。

本発明の一態様において、本技術分野で知られている方法で測定した適切なＩＣ_５０を有する、例えばガストリン／ＣＣＫ_Ｂ受容体においてＩＣ_５０が約０．７ｎＭであるガストリン化合物が選択される［インビトロにおける細胞増殖アッセイについては、Ｓｉｎｇｈらの文献（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：８４２９−８４３８及びＫｏｐｉｎらの文献（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：５０１９−５０２３を参照し、並びに受容体結合アッセイについては、Ｓｉｎｇｈらの文献（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：８４２９−８４３８及びＫｏｐｉｎらの文献（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：５０１９−５０２３を参照］。ガストリン化合物は、本明細書において考察される活性、半減期等の他の基準に基づいて選択することもできる。

本発明において使用可能なガストリン化合物には、ガストリンアゴニスト、コレシストキニン又はコレシトキニンアゴニストを含む１種以上のガストリン化合物が含まれるが、これらに限定されない。

「ガストリン化合物」という用語は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と併用して少なくとも１つの有益効果を提供する選択化合物を包含する。本発明の別の態様において、ガストリン化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と併用してインスリン生成膵島細胞の新生が誘導されるように選択される。更なる態様において、本用語は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と相加活性、相乗活性又は相補活性を示すあらゆるガストリン化合物を包含する。

前記用語は、ガストリンを含む野生型ガストリンとキメラポリペプチドの類似体、誘導体、断片及び修飾体を包含する。本発明の態様において、ガストリン化合物は、哺乳類のガストリンとの実質的配列類似性を共有し、哺乳類のガストリンの生物活性の一部又は全てを有するポリペプチドである。特定の態様において、ガストリン化合物は、活性類似体、断片又は他の修飾体であってよく、それは、例えば、哺乳類の内因性ガストリンとのアミノ酸配列類似性を共有しており、例えば、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％又は９９％の同一性を共有している。

ガストリン化合物は、固相合成法（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，１９６４，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ａｓｓｏｃ．８５：２１４９−２１５４）や均一溶液内での合成法（Ｈｏｕｂｅｎｗｅｙｌ，１９８７，ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｅ．Ｗａｎｓｃｈ，Ｖｏｌ．１５ＩａｎｄＩＩ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）等の、タンパク質の化学作用における既知の方法を使用した化学合成によって合成することができる。その合成は、手作業又は自動操作によって行うことができる。自動合成は、例えばアプライドバイオシステムズの４３１Ａペプチドシンセサイザ（パーキンエルマー）を使用して行うことができる。ガストリン化合物は、市販の原料から得ることもできる。例えば、メチオニン又はロイシンを１５位に有する合成ヒトガストリン１７は、ＢａｃｈｅｍＡＧ、Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ（スイス）及びＲｅｓｅａｒｃｈＰｌｕｓ（米国ニュージャージー州）から入手可能である。

「ガストリン化合物」には、ガストリン７１（受入番号ＡＡＨ６９７６２及びＮＰ＿０００７９６）、ガストリン５２、ガストリン３４（大ガストリン）、ガストリン１７（小ガストリン）、ガストリン１４及びガストリン８（ミニガストリン）等の各種形態のガストリンや、ペンタガストリン、テトラガストリン、断片や、その類似体及びその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。大ガストリン３４（Ｂｏｎａｔｏ，ｅｔａｌ．，１９８６，ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ３９：９５９）及び小ガストリン１７（Ｂｅｎｔｌｅｙ，ｅｔａｌ．，（１９６６）Ｎａｔｕｒｅ２０９：５８３）を包含するガストリンの配列は、本技術分野で知られており、一部は配列番号１〜９で示される。特に、ガストリンの配列には、配列番号５のガストリン７１、配列番号６のガストリン５２、配列番号１又は２のガストリン３４（大ガストリン）、配列番号３又は４のガストリン１７（小ガストリン）、配列番号７のガストリン１４、及び配列番号８又は９のガストリン６が含まれる。ガストリン３４は、ガストリン１７のＮ末端のアミノ酸配列の伸張である。大ガストリンは、ｉｎｖｉｖｏで切断されてガストリン１７を放出する。ガストリンのＮ末端のＧｌｐはピログルタミン酸であり、それはグルタミン酸塩が自己閉環した形態である。各実施態様において、システイン又はリジンがピログルタミン酸を有するガストリンの末端に付加される場合、そのピログルタミン酸はグルタミン酸塩で置換されるか、若しくはそのピログルタミン酸は欠失する。本明細書における配列番号１〜４で示されるように、メチオニン又はロイシンが１５位にある場合、ガストリン３４又はガストリン１７は本発明で使用することができる。

本発明で使用することが可能なガストリン化合物の例には、米国特許第６，２８８，３０１号で開示された化合物が含まれる。本発明の幾つかの応用例において、Ａ７１３７８等のガストリン受容体のペプチド又は非ペプチドアゴニスト又は部分アゴニストであるガストリン化合物が選択され得る（Ｌｉｎ，ｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５８（４Ｐｔ１）：Ｇ６４８，１９９０）。

本発明の幾つかの応用例において、ガストリン／ＣＣＫ受容体リガンドであるガストリン化合物が選択される場合があるが、そのガストリン／ＣＣＫ受容体リガンドには、ＣＣＫ５８、ＣＣＫ３３、ＣＣＫ２２、ＣＣＫ１２及びＣＣＫ８等のコレシストキニン（ＣＣＫ）等が含まれるが、これらに限定されない。一般的に、ガストリン／ＣＣＫ受容体リガンドは、カルボキシ末端配列Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−アミドを共有する。

「ガストリン化合物」はガストリンの修飾形態を含み、その形態には、ガストリン７１［配列番号５］、ガストリン５２［配列番号６］、ガストリン３４（大ガストリン）［配列番号１又は２］、ガストリン１７（小ガストリン）［配列番号３又は１４］、ガストリン１４［配列番号７］、ガストリン８、ガストリン６［配列番号８］、ペンタガストリン及びテトラガストリンの修飾形態が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、修飾されたガストリンは、ＴｒｐＭｅｔＡｓｐＰｈｅ−ＮＨ_２［配列番号１３］又はＴｒｐＬｅｕＡｓｐＰｈｅ−ＮＨ_２［配列番号１４］を含む。

本発明の態様において、修飾されたガストリンは、少なくとも配列番号１又は２のアミノ酸１〜３４、１８〜３４又は２９〜３４或いは配列番号３又は４のアミノ酸１〜１７、２〜１７、１２〜１７又は１４〜１７を含む。

本発明の方法、組成物及び抱合体の態様において使用されるガストリン化合物は、ガストリン１７並びにその類似体及び誘導体を含み得る。特定の態様において、ガストリン化合物は、アミノ酸位１５［配列番号４］のロイシン残基を有する１７のアミノ酸残基を有する合成ヒトガストリン１である。

本発明の方法、組成物及び抱合体において使用されるガストリン化合物は、ガストリン３４並びにその類似体及び誘導体を含み得る。特定の態様において、ガストリン化合物は、３２位［配列番号１又は２］にメチオニン又はロイシンを有する合成ヒトガストリン３４である。

本発明に使用される修飾されたガストリン化合物は、ＰＣＴ／ＣＡ０３／０１７７８、米国特許出願第１０／７１９，４５０号及び米国特許出願第６０／５１９，９３３号に記載された修飾されたガストリン化合物を含む。

具体的に、修飾されたガストリンは、配列番号１又は２の特定のアミノ酸残基１〜３４、１８〜３４又は２９〜３４或いは配列番号３又は４のアミノ酸残基１〜１７、２〜１７、１２〜１７又は１４〜１７においてガストリンの（Ｃ末端から）６つのアミノ酸の最小配列を含むガストリン誘導体又は類似体であって、付加反応を受けることが可能な反応基を含むガストリン誘導体又は類似体であってよい。反応基の例には、チオール、α−アミノ基、イプシロンアミノ基、カルボキシル基又は芳香環が含まれるが、これらに限定されない。一般的に、反応基は、ガストリン配列を、直接的又は間接的に架橋剤及び／又はスペーサー領域を介して担体に結合することが可能である。

反応基は、反応基を含むアミノ酸の付加又は置換、例えばシステイン又はリジンの付加によって導入される場合がある。従って、修飾されたガストリンは、少なくとも１つの反応性アミノ酸（例えばシステイン又はリジン）が付加又は置換されるガストリン配列（例えばガストリン３４又はガストリン１７）を含む場合がある。反応性アミノ酸は、末端領域、特にＮ末端領域に付加されてよい。

修飾されたガストリンは、場合によりスペーサーをも含み得る。スペーサーは、反応基、例えば反応基を含むアミノ酸と相互作用し得る。スペーサーは、１つ以上のアミノ酸、ペプチド、ペプチド模倣体又は小有機分子であってよい。スペーサーは少なくとも１つのアミノ酸、好ましくは少なくとも２、３、４又は５つのアミノ酸を含むことができる。特定の実施態様において、スペーサーは、アラニン又はグリシンを含むがこれらに限定されない幾つかのアミノ酸の配列である。スペーサーは、交互アミノ酸（例えばグリシン及び／又はアラニン）、非交互アミノ酸、ランダム配列又は特定の配列を含む場合がある。例えば、スペーサーは、ガストリン配列のアミノ酸の一部として合成されてもよければ、そのアミノ酸に化学的結合される場合もある。

修飾されたガストリンは、架橋剤を場合により含む場合がある。架橋剤は、ガストリン、スペーサー及び／又は反応基との直接的相互作用又は間接的相互作用のためのホモ二官能性部分又はヘテロ二官能性部分を含む場合がある。架橋剤は、ガストリン配列又はスペーサーと相互作用してもよければ、修飾されたガストリンの末端（特定のＮ末端）で反応基に付加される場合もある。

架橋剤は、直接、又はスペーサーを介して、ガストリン配列及び担体を結合し得るあらゆる剤であり得る。ホモ二官能性架橋剤の例には、ビスイミダート（例えば、メチルアセトイミダート−ＨＣｌ）、二官能性ハロゲン化アリール（例えば、１，５−ジクロロ−２，４−ジニトロベンゼン）、二官能性アシル化剤（例えば、ジイソシアナート）、二官能性ハロゲン化スルホニル（例えば、フェノール−２、４−ジスルホニル−クロライド）、二官能性アシルアジド（例えば、タルトリルジアジド）、ジアルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）及びジケトン（例えば、２，５−ヘキサンジオン）等の、アミノ基特異的ホモ二官能性架橋試薬が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ二官能性架橋剤の例には、アミノ基及びスルフヒドリル基特異的二官能性試薬（例えば、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオプロピオネート））、カルボキシル基及びスルフヒドリル基又はアミノ基特異的二官能性試薬（例えば、ｐ−ニトロフェニルジアゾアセテート）及びカルボニル基及びスルフヒドリル基特異的二官能性試薬（例えば、１−（アミノオキシ）−４−［３−ニトロ−２−ピリジル）ジチオ）］ブタン）が含まれる。

修飾されたガストリンは、ポリマーである場合がある担体を場合により含み得る。担体は、アミノ酸（タンパク質）、糖（多糖類）、ヌクレオシド、合成ポリマー及びそれらの混合物のポリマーである場合がある。タンパク質担体は、循環系に見られるタンパク質である場合がある。循環系、特にヒト循環系に見られるタンパク質担体の例には、血清等の血漿成分、アルブミン（特にヒト血清アルブミン）、トランスフェリン又は免疫グロブリン等の精製血清タンパク質、グリコホリンＡ及びＡＥ−１等の赤血球タンパク質、レクチン等の糖結合タンパク質、不活化酵素、リン酸塩及び硫酸塩結合タンパク質、及び脂質結合タンパク質が含まれるが、これらに限定されない。他の適切な高分子担体の例には、セルロース及びその誘導体、デンプン及びその誘導体、ヘパリン及びその誘導体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びデキストラン等の合成ポリマー及びその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。担体は、その担体、ガストリン及び／又はスペーサー上の、又はそこに導入された反応基を介して、ガストリン又はスペーサーに結合される場合がある。例えば、担体は、ガストリン又はスペーサーの化学修飾によって存在又は付加されるガストリン又はスペーサー上の反応基（例えば、チオール基、α−アミノ基、イプシロンアミノ基、カルボキシル基又は芳香族基等）に共有結合し得る。

本発明の特定の態様において、修飾されたガストリンは、配列番号１、２、３、４、７又は８のガストリン及び担体を含んでよい。

ガストリン化合物がガストリン／ＣＣＫ_Ｂ受容体を結合する場合、修飾されたガストリン化合物の群は、アミノ末端Ｚ−Ｙ_ｍ−Ｘ_ｎ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６からのアミノ酸配列を有する化合物を含んでおり、ＡＡ_１はチロシン又はフェニルアラニンであり、ＡＡ_２はグリシン、アラニン又はセリンであり、ＡＡ_３はトリプトファン、バリン又はイソロイシンであり、ＡＡ_４はメチオニン又はロイシンであり、ＡＡ_５はアスパラギン酸又はグルタミン酸であり、ＡＡ_６はフェニルアラニン又はチロシンであって、ＡＡ_６は場合によりアミド化され；Ｚは、担体、特にポリマーであり、そのポリマーがタンパク質である場合にはＺはアミノ酸配列であり；Ｙ_ｍは、セリン及びアラニンを含むがこれらに限定されない中性の小アミノ酸のｍ個のアミノ酸残基を含む任意のスペーサー領域であり、Ｘは、配列番号１又は２の残基１〜２８（＝ｎ）或いは配列番号３又は４の残基１〜１１のあらゆる連続した部分である。一般的に、ｍは、０〜約２０の残基の数である。一態様において、Ｚは、タンパク質、特に循環系のタンパク質、より詳しくは血清タンパク質、更に、より詳しくはアルブミン、最も詳しくはヒト血清アルブミンである。

実施態様において、Ｘは、配列番号１の１８位〜２８位の１つ以上のアミノ酸残基である。従って、Ｘの存在によるガストリン化合物は、１８〜２８位、１９〜２８位、２０〜２８位、２１〜２８位等からのガストリン配列の何れかを有し得る。ガストリン化合物は長さｍのアミノ酸スペーサー（Ｙ）を場合により含み、ｍは０〜約２０の残基の数である。

実施態様において、Ｘは、配列番号３又は４の１〜１１位又は２〜１１位の１つ以上のアミノ酸残基である。従って、Ｘの存在によるガストリン化合物は、２〜１１位、３〜１１位、４〜１１位、５〜１１位等からのガストリン配列の何れかを有し得る。ガストリン化合物は長さｍのアミノ酸スペーサー（Ｙ）を場合により含み、ｍは０〜約２０の残基の数である。

ガストリン化合物は、スペーサー（Ｙ）が存在せず、ｍが０である場合、式Ｘ_ｎ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６の、修飾されたガストリン化合物を含むものであって、それは、担体Ｚへの相互作用又は結合のための二官能性架橋剤を更に含んでよく、担体Ｚは、デキストランやＰＥＧ等の非タンパク性ポリマーを更に含む。

本明細書に具体的に記載する修飾されたガストリン化合物は、アミノ末端システイン又はリジン残基を更に含む場合がある。

本明細書に記載の修飾されたガストリン化合物の幾つかの実施態様において、ガストリン成分は、配列番号１又は２の少なくともアミノ酸残基２９〜３４を含有し、ポリマー、脂質又は炭水化物と結合している。前記ポリマーは、合成又は天然のポリマーである場合がある。ポリマーという用語は、アミノ酸のタンパク質ポリマーを包含し、合成ポリマーに限定されない。前記ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はデキストランである場合がある。修飾されたガストリン化合物は、配列番号１又は２或いは「大」ガストリン３４に基づくことができ、それぞれメチオニン又はロイシンである３２位に残基を有する。

他の好適な、修飾されたガストリン化合物は、Ｃ−Ｙ_ｍ−Ｘ構造を含むものであって、Ｃはシステイン又はリジンであり、Ｙ_ｍは、中性の小アミノ酸のｍ個のアミノ酸残基を含む任意のスペーサー領域であり、Ｘは、ガストリン１７（配列番号３又は４）の少なくとも１２〜１７位或いはガストリン３４（配列番号１又は２）の少なくとも２９〜３４位を含む少なくとも６つのアミノ酸残基である。この修飾されたガストリン化合物は、二官能性架橋剤を更に含んでよく、前記架橋剤の一方の反応部分がＣに共有結合し、他方の反応部分がポリマー又はタンパク質に共有結合している。

本発明の特定の態様において、修飾されたガストリン化合物内のＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６は、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ［配列番号１０］又はＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ［配列番号１１］である。

本発明の更なる態様において、本発明の方法、組成物及び抱合体で使用するガストリン化合物は、血清タンパク質と、特にアルブミン又は免疫グロブリンと、より詳しくはヒト血清アルブミンと直接的又は間接的に相互作用又は結合するガストリン３４又はガストリン１７又はそれらの部分である。

本発明の態様において、ガストリン化合物は、配列番号１又は２の２〜３４のアミノ酸残基、並びに場合によりＮ末端システイン及び／又は担体を有する合成ヒトガストリン３４；アミノ酸位１５［配列番号４］にロイシン残基を有する１〜１７のアミノ酸残基及び場合によりＮ末端システイン残基を有する合成ヒトガストリン；並びに配列番号３又は４のアミノ酸残基２〜１７又は５〜１７、場合により、スペーサー［例えば、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ、即ち（ＧＡ）_５］［配列番号１２］を介して結合されるＮ末端システイン残基及び／又は担体（例えば、ＰＥＧ又はヒト血清アルブミン）を有する合成ヒトガストリン、特に配列番号３又は４のアミノ酸残基２〜１７又は５〜１７、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ［即ち（ＧＡ）_５］のスペーサーを介して結合されるヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）ポリマー、及び場合によりＮ末端システイン残基を有する合成ヒトガストリンを含む。

本発明の特定の態様において、ガストリン化合物は、配列番号３のロイシン置換されたガストリン１７である。又、このようなガストリン化合物は、以下の特性：約３．４の等電点；少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の純度、及び／又は約２０８０．２±２Ｄａの分子質量を特徴とするものでもある。

本発明の幾つかの態様において、「ガストリン化合物」は、ガストリンアゴニストである。「ガストリンアゴニスト」は、ガストリン化合物の反応、活性又は機能に完全又は部分的に類似する；或いはこのような反応、活性又は機能を引き起こす；或いはガストリン化合物の反応、活性又は機能の阻害を低減又は防止する、あらゆる物質を意味する。

ガストリンアゴニストは、血漿ガストリンを、約２〜１０００倍、２〜５００倍、２〜２００倍、２〜１００倍、２〜１５０倍、２〜１００倍、２〜７５倍、２〜５０倍、２〜４０倍、２〜３０倍、２〜２０倍、１０〜１０００倍、１０〜５００倍、１０〜２００倍、１０〜１５０倍、１０〜１００倍、１０〜７５倍、１０〜５０倍、１０〜４０倍、１０〜３０倍又は１０〜２０倍、増加させる能力に基づいて、本発明の特定の応用例のために選択することができる。

本発明の特定の態様において、ガストリンアゴニストは、組織貯蔵部位から内因性ガストリン、コレシストキニン又は同様の活性ペプチドの分泌を増大させる物質である。本発明の幾つかの態様において、ガストリンアゴニストは、ガストリン分泌促進物質である。ガストリンアゴニストの例には、プロトンポンプ阻害剤（例えば、ガストリン放出ペプチド、胃酸分泌を抑制するオメプラゾール）や、ＣＣＫ刺激を増大させる大豆トリプシン阻害剤等が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の特定の態様において、ガストリンアゴニストについては、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤との併用において、被験体（例えば、糖尿病の被験体）における治療有効量のガストリンを提供するものが選択される。本発明の実施態様において、ガストリンアゴニストについては、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤との併用において、血漿ガストリンを、約１０〜１０００倍、１０〜５００倍、１０〜１００倍、１０〜５０倍、５〜５００倍、５〜１００倍又は５〜５０倍、増加させるものが選択される。ガストリンアゴニストの例には、プロトンポンプ阻害剤やヒスタミン−２受容体アンタゴニスト等が含まれる。

「プロトンポンプ阻害剤」及び「ＰＰＦ」は、本明細書において交換可能に使用され、プロトンポンプの阻害（例えば、Ｈ^＋／Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼに共有結合する物質、胃酸分泌の原因となる酵素）及び／又はガストリン分泌の増加によって胃酸分泌を抑制する物質を包含する。特に、それらの用語は、Ｈ^＋／Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼの阻害剤として薬理活性を有するあらゆる酸性の不安定な医薬品を意味する。より詳しくは、Ｈ^＋／Ｋ^＋−ＡＴＰアーゼに共有結合する物質が企図される［ＰＰＩに関する以下の刊行物を参照されたい：Ｆｅｌｌｅｎｉｕｓ，ｅｔａｌ．，ＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄＢｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓＩｎｈｉｂｉｔＧａｓｔｒｉｃＡｃｉｄＳｅｃｒｅｔｉｏｎｂｙＢｌｏｃｋｉｎｇＨ^＋，Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ，２９０：１５９−１６１（１９８１）；Ｗａｌｌｍａｒｋ，ｅｔａｌ．，ＴｈｅＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐＢｅｔｗｅｅｎＧａｓｔｒｉｃＡｃｉｄＳｅｃｒｅｔｉｏｎａｎｄＧａｓｔｒｉｃＨ^＋，Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅＡｃｔｉｖｉｔｙ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０：１３６８１−１３６８４（１９８５）；Ｆｒｙｋｌｕｎｄ，ｅｔａｌ．，ＦｕｎｃｔｉｏｎａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆＰａｒｉｅｔａｌＣｅｌｌｓＡｆｔｅｒＨ^＋，Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅＢｌｏｃｋａｄｅ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５４（３ＰＴ１）；Ｇ３９９−４０７（１９８８）］。

本発明の態様において、プロトンポンプ阻害剤は、２−［（２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール骨格又は関連した骨格を含む化合物を含むものであって、これらの骨格が各種の方法で場合により置換される場合がある。遊離塩基、塩、エステル、水和物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、プロドラッグ又は他のあらゆる薬理学的に適切な誘導体が治療的に活性であるならば、プロトンポンプ阻害剤は、必要に応じて、遊離塩基、遊離酸、塩、エステル、溶媒和物（特に水和物）、無水物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、プロドラッグ、多形、誘導体等の形態が可能である。

以下の化合物：２−［２−（Ｎ−イソブチル―Ｎ−メチルアミノ）ベンジル−スルフィニル］ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：レミノプラゾール）（ＤＥ−Ａ−３５３１４８７）；２−（４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ネパプラゾール）（欧州特許出願公開第０４３４９９９（Ａ）号）；２−（４−メトキシ−３−メチル−ピリジン−２−イルメチルスルフィニル）５−ピロール−１−ｙ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＹ−８１１４９）、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（テナトプラゾール）、特に５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）（米国特許第４，７８６，５０５号及び欧州特許出願公開第０００５１２９（Ａ）号）；５−メトキシ−２−［（Ｓ）−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）（欧州特許出願公開第０１７４７２６（Ａ）号）；及び２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］−メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）（欧州特許出願公開第０１８４３２２（Ａ）号、欧州特許出願公開第０２５４５８８（Ａ）号、欧州特許出願公開第０２６１４７８（Ａ）号、欧州特許出願公開第０２６８９５６（Ａ）号）；及び、特に５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）（欧州特許出願公開第０１２４４９５（Ａ）号、欧州特許出願公開第０１６６２８７（Ａ）号）；及び（−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［（−）パントプラゾール］は、本発明の文脈において言及される場合がある。

他のプロトンポンプ阻害剤としては：ソラプラザン（Ａｌｔａｎａ）；イラプラゾール（米国特許第５，７０３，０９７号）（Ｉｌ−Ｙａｎｇ）；ＡＺＤ−０８６５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ヒドロキシオメプラゾール；ドントプラゾール；ハベプラゾール；ペルプラゾール；ランソプラゾール；パリプラゾール；ＹＨ−１８８５（ＰＣＴ国際公開第９６／０５１７７号）（ＳＢ−４３４１２５７）（２−ピリミジンアミン、４−（３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメチル−モノヒドロクロライド）（ＹｕＨａｎ）；濃縮カルバペネム化合物（国際公開第９５２３１４９（Ａ）号）のフェニルアルキル−アミノ誘導体；ＢＹ−１１２（Ａｌｔａｎａ）；ＳＰＩ−４４７（イミダゾ（１，２−ａ）チエノ（３、２−ｃ）ピリジン−３−アミン，５−メチル−２−（２−メチル−３−チエニル）（新日本）；３−ヒドロキシメチル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ（２，３−ｃ）−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（ＰＣＴ国際公開第９５／２７７１４号）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓＮｏ．４９５０（３−ヒドロキシメチル−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ（２，３−ｃ）−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）国際公開第９５／２７７１４号；ＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓＮｏ．４８９１（欧州特許第７００８９９号）（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓＮｏ．４６９７（ＰＣＴ国際公開第９５／３２９５９号）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；Ｈ−３３５／２５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；Ｔ−３３０（株式会社薬物安全性試験センター埼玉研究所（３３５））；ＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓＮｏ．３１７７（Ｒｏｃｈｅ）；ＢＹ−５７４（Ａｌｔａｎａ）；ＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓＮｏ．２８７０（Ｐｈｆｉｚｅｒー）；ＡＵ−１４２１（欧州特許第２６４８８３号）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）；ＡＵ−２０６４（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）；ＡＹ−２８２００（Ｗｙｅｔｈ）；ＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓＮｏ．２１２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＷＹ−２６７６９（Ｗｙｅｔｈ）；プマプラゾール（ｐｕｍａｐｒａｚｏｌｅ）（ＰＣＴ国際公開第９６／０５１９９号）（Ａｌｔａｎａ）；ＹＨ−１２３８（ＹｕＨａｎ）；ＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓＮｏ．５６４８（ＰＣＴ国際公開第９７／３２８５４号）（大日本製薬株式会社）；ＢＹ−６８６（Ａｌｔａｎａ）；ＹＭ−０２０（山之内製薬株式会社）；ＧＹＫＩ−３４６５５（Ｉｖａｘ）；ＦＰＬ−６５３７２（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＰｈａｎｎａｐｒｏｊｅｃｔｓＮｏ．３２６４（欧州特許第５０９９７４号）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ネパプラゾール（トーアエイヨー株式会社）；ＨＮ−１１２０３（ＮｙｃｏｍｅｄＰｈａｒｍａ）；ＯＰＣ−２２５７５；ｐｕｍｉｌａｃｉｄｉｎＡ（ＢＭＳ）；サビプラゾール（欧州特許第２３４４８５号）（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＳＫａｎｄＦ−９５６０１（グラクソ・スミスクライン；中止）；ＰｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓＮｏ．２５２２（欧州特許第２０４２１５号）（Ｐｈｆｉｚｅｒー）；Ｓ−３３３７（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＲＳ−１３２３２Ａ（Ｒｏｃｈｅ）；ＡＵ−１３６３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）；ＳＫａｎｄＦ−９６０６７（欧州特許第２５９１７４号）（Ａｌｔａｎａ）；ＳＵＮ８１７６（第一製薬株式会社）；Ｒｏ−１８−５３６２（Ｒｏｃｈｅ）；ウフィプラゾール（欧州特許第７４３４１号）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；Ｂａｙ−ｐ−１４５５（バイエル）；ＢＹ３０８；ペルプラゾール；［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチル−２−ピリジル］−メチル］スルフェンアミド；（Ｚ）−５−メチル−２−［２−（１−ナフチル）エテニル］−４−ピペリジノピリジンＨＣｌ；２−（４−シクロヘキシルオキシ−５−メチルピリジン−２−イル）−３−（１−ナフチル）−１−プロパノール；メチル−２−シアノ−３−（エチルチオ）−３−（メチルチオ）−２−プロペン酸；２−（（４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル）−５−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム；２−［［［４−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブトキシ）−２−ピリジル］メチル）スルフィニル］−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール；２−［［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−［［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチル−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−メチル−８−（フェニルメトキシ）−イミダゾ（１，２−Ａ）−ピリジン−３−アセトニトリル；（２−（（２−ジメチルアミノベンジル）スルフィニル）−ベンズイミダゾール）；４−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）−１−エチル−８−（（５−フルオロ−６−メトキシ−２−ベンズイミダゾリル）スルフィニルメチル）−１−エチル１，２，３，４−テトラヒドロキノロン；２−［［（２−ジメチルアミノフェニル）メチル］スルフィニル］−４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−［（２−（２−ピリジル）フェニル）スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；（２−［（２−アミノ−４−メチルベンジル）スルフィニル］−５−メトキシベンゾ［ジ］イミダゾール；（４（２−メチルピロール−３−イル）−２−グアニドイソチアゾール）；４−（４−（３−（イミダゾール）プロポキシ）フェニル）−２−フェニルチアゾール；（Ｅ）−２−（２−（４−（３−（ジプロピルアミノ）ブトキシ）フェニル）−エテニル）−ベンゾキサゾール；（Ｅ）−２−（２−（４−（３−（ジプロピルアミノ）プロポキシ）フェニル）エテニル）−ベンゾチアゾール；ベンゼンアミン、２−［［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニル］メチル）−４−メチル；２，３−ジヒドロ−２−メトキシカルボニルアミノ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン；２−（２−エチルアミノフェニルメチルスルフィニル）−５，６−ジメトキシベンズイミダゾール；２−メチル−８−（フェニルメトキシ）イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−アセトニトリル；３−アミノ−２−メチル−８−フェニルメトキシイミダゾ（１，２―ａ）−ピラジンＨＣｌ；２−［［（３−クロロ−４−モルホリノ−２−ピリジル）メチル］−スルフィニル）−５−メトキシ−（１Ｈ）−ベンズイミダゾール；［３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキシ−キノリン）；２−インダニル２−（２−ピリジル）−２−チオカルバモイルアセテートＨＣｌ；２，３−ジヒドロ−２−（２−ピリジニル）−チアゾロ（３，２−ａ）−ベンズイミダゾール；３−シアノメチル−２−メチル−８−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−（１，２−α−イミダゾピリジン；亜鉛Ｌ−カルノシン；或いは、これらの化合物の遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形、プロドラッグ又は誘導体が含まれるが、これらに限定されない。

本発明で企図される更に別のプロトンポンプ阻害剤としては、以下の米国特許：第４，６２８，０９８号；第４，６８９，３３３号；第４，７８６，５０５号；第４，８５３，２３０号；第４，９６５，２６９号；第５，０２１，４３３号；第５，０２６，５６０号；第５，０４５，３２１号；第５，０９３，１３２号；第５，４３０，０４２号；第５，４３３，９５９号；第５，５７６，０２５号；第５，６３９，４７８号；第５，７０３，１１０号；第５，７０５，５１７号；第５，７０８，０１７号；第５，７３１，００６号；第５，８２４，３３９号；第５，８５５，９１４号；第５，８７９，７０８号；第５，９４８，７７３号；第６，０１７，５６０号；第６，１２３，９６２号；第６，１８７，３４０号；第６，２９６，８７５号；第６，３１９，９０４号；第６，３２８，９９４号；第４，２５５，４３１号；第４，５０８，９０５号；第４，６３６，４９９号；第４，７３８，９７４号；第５，６９０，９６０号；第５，７１４，５０４号；第５，７５３，２６５号；第５，８１７，３３８号；第６，０９３，７３４号；第６，０１３，２８１号；第６，１３６，３４４号；第６，１８３，７７６号；第６，３２８，９９４号；６，４７９，０７５号；第６，５５９，１６７号、並びに以下の特許出願書及び下記の特許：独国特許出願公開第３５３１４８７（Ａ）号、欧州特許出願公開第０００５１２９（Ａ）号、欧州特許出願公開第０１２４４９５（Ａ）号、欧州特許出願公開第０１６６２８７（Ａ）号、欧州特許出願公開第０１７４７２６（Ａ）号、欧州特許出願公開第０１８４３２２（Ａ）号、欧州特許出願公開第０２５４５８８（Ａ）号、欧州特許出願公開第０２６１４７８（Ａ）号、欧州特許出願公開第１２６８９５６（Ａ）号、欧州特許出願公開第０４３４９９９（Ａ）号及び国際公開第９５２３１４９（Ａ）号に記載されるものが含まれる。

本発明の態様において、プロトンポンプ阻害剤は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）、５−メトキシ−２−［（Ｓ）−［（４−メトキシ−３、５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（エソメプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）、２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ラベプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジ−メトキシ−２−ピリジニル）−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（パントプラゾール）、水和物、溶媒和物、塩、前記塩の水和物、及び前記塩類の溶媒和物からなる群から選択される。

本発明の他の態様において、プロトンポンプ阻害剤は、塩の形態である。プロトンポンプ阻害剤の塩は、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から調製される場合がある。

実施形態において、酸付加塩は、適切な酸との遊離塩基の反応を使用した従来法を使用してプロトンポンプ阻害剤の遊離塩基から調製される。酸付加塩を調製するための適切な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸だけでなく、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸が含まれるが、これらに限定されない。

別の実施態様では、酸付加塩は、好適な塩基による処理によって遊離塩基に変わる。更なる実施態様において、酸付加塩はハロゲン塩であり、それは、塩酸又は臭化水素酸を使用して調製される。更に別の実施態様において、塩基性塩は、ナトリウム塩又は銅塩等のアルカリ金属塩である。

プロトンポンプ阻害剤の塩の例には、エソメプラゾールナトリウム、オメプラゾールナトリウム、ラベプラゾールナトリウム、パントプラゾールナトリウム等のナトリウム塩の形態；或いは米国特許第５，９００，４２４号に記載のエソメプラゾールマグネシウム又はオメプラゾールマグネシウム等のマグネシウム塩の形態；カルシウム塩の形態；或いは米国特許第０２／０１９８２３９号及び第６，５１１，９９６号に記載のエソメプラゾールのカリウム塩等のカリウム塩の形態が含まれるが、これらに限定されない。エソメプラゾールの他の塩については、米国特許第４，７３８，９７４号及び第６，３６９，０８５号に記載されている。パントプラゾールとランソプラゾールの塩の形態は、それぞれ米国特許第４，７５８，５７９号と第４，６２８，０９８号に開示されている。

一実施態様においては、プロトンポンプ阻害剤のエステルが利用される。エステルは、薬物の分子構造内に存在し得るヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基の機能付与によって調製することができる。別の実施態様において、前記エステルは、式−ＲＣＯＯＲ^１（式中、Ｒ^１はアルキル基、特に低級アルキル基を表す）のカルボキシル酸に由来する部分等の遊離アルコール基のアシル置換誘導体である。エステルは、必要に応じて、水素化分解又は加水分解等の従来方法を使用して、遊離酸に変化させることができる。

プロトンポンプ阻害剤又はその塩類は、結晶形態であり得る。プロトンポンプ阻害剤の結晶は、不定量の溶剤を含有する場合がある。従って、「プロトンポンプ阻害剤」という用語は、プロトンポンプ阻害剤やそれらの塩の全ての溶媒和物、特に全ての水和物を包含する。

本発明の特定の態様において、プロトンポンプ阻害剤は、塩又は水和物であって、その塩又は水和物としては、パントプラゾール−ナトリウムセスキ水和物［パントプラゾール−ナトリウム×１．５Ｈ_２０］、（−）−パントプラゾール−ナトリウムセスキ水和物、パントプラゾール−マグネシウム二水和物、オメプラゾール−マグネシウム、オメプラゾール−マグネシウム四水化物、エソメプラゾール−マグネシウム及びエソメプラゾール−マグネシウム四水化物が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の各態様において、プロトンポンプ阻害剤は、置換された二環式アリール−イミダゾールであって、アリール基は、例えば、イミダゾール環の４位及び５位に結合するピリジン基、フェニル基又はピリミジン基である場合がある。置換された二環式アリール−イミダゾールを含むプロトンポンプ阻害剤には、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、或いはその遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形、プロドラッグ又はそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。（例えば、ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．（２００１）を参照）。

置換された二環式アリール−イミダゾール化合物は、それらの塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形、プロドラッグ及び誘導体と同様に、有機合成化学分野の当業者に知られている標準的方法を使用して調製することができる。例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈＥｄ．（ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）；Ｌｅｏｎａｒｄ，ｅｔａｌ．，ＡｄｖａｎｃｅｄＰｒａｃｔｉｃａｌＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９２）；Ｈｏｗａｒｔｈ，ｅｔａｌ．，ＣｏｒｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）；及びＷｅｉｓｅｒｍｅｌ，ｅｔａｌ．，ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）を参照されたい。

置換された二環式アリール−イミダゾールの互変異性体には、米国特許第６，２６２，０８５号、第６，２６２，０８６号；第６，２６８，３８５号；第６，３１２，７２３号；第６，３１６，０２０号；第６，３２６，３８４号；第６，３６９，０８７号；及び第６，４４４，６８９号；並びに米国特許公開第０２／０１５６１０３号に開示されるオメプラゾールの互変異性体等が含まれるが、これらに限定されない。置換された二環式アリール−イミダゾールの異性体の例にはオメプラゾールの異性体が含まれるが、そのオメプラゾールの異性体には、Ｏｉｓｈｉ，ｅｔａｌ．，ＡｃｔａＣｒｙｓｔ．（１９８９），Ｃ４５，１９２１−１９２３；米国特許第６，１５０，３８０号；米国特許公開第０２／０１５６２８４号；及びＰＣＴ国際公開第０２／０８５８８９号、で開示される異性体が含まれるが、これらに限定されない。

二環式のアリール−イミダゾール化合物のアミドは、当業者には知られているか、若しくは関連文献に記載された方法を使用して調製される場合がある。例えば、アミドは、適切なアミン反応物を使用してエステルから調製される場合もあれば、例えばアンモニア又は低級アルキルアミン等のアミン基との反応によって無水物又は酸塩化物から調製される場合もある。

適切な多形は、ＰＣＴ国際公開第９２／０８７１６号並びに米国特許第４，０４５，５６３号；第４，１８２，７６６号；第４，５０８，９０５号；第４，６２８，０９８号；第４，６３６，４９９号；第４，６８９，３３３号；第４，７５８，５７９号；第４，７８３，９７４号；第４，７８６，５０５号；第４，８０８，５９６号；第４，８５３，２３０号；第５，０２６，５６０号；第５，０１３，７４３号；第５，０３５，８９９号；第５，０４５，３２１号；第５，０４５，５５２号；第５，０９３，１３２号；第５，０９３，３４２号；第５，４３３，９５９号；第５，４６４，６３２号；第５，５３６，７３５号；第５，５７６，０２５号；第５，５９９，７９４号；第５，６２９，３０５号；第５，６３９，４７８号；第５，６９０，９６０号；第５，７０３，１１０号；第５，７０５，５１７号；第５，７１４，５０４号；第５，７３１，００６号；第５，８７９，７０８号；第５，９００，４２４号；第５，９４８，７７３号；第５，９４８，７８９号；第５，９９７，９０３号；第６，０１７，５６０号；第６，１２３，９６２号；第６，１４７，１０３号；第６，１５０，３８０号；第６，１６６，２１３号；第６，１９１，１４８号；第５，１８７，３４０号；第６，２６８，３８５号；第６，２６２，０８６号；第６，２６２，０８５号；第６，２９６，８７５号；第６，３１６，０２０号；第６，３２８，９９４号；第６，３２６，３８４号；第６，３６９，０８５号；第６，３６９，０８７号；第６，３８０，２３４号；第６，３８４，０５９号、第６，４２８，８１０号；第６，４４４，６８９号；第６，４６２，０５８号；第６，９０３，１２２号；第６，９３３，３８９号；及び第６，９３９，９７１号に記載された多形が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の態様において、本発明の使用に適したプロトンポンプ阻害剤は、ベンゾイミダゾール化合物、例えば、以下の特許文献：米国特許第４，０４５，５６３号；第４，２５５，４３１号；第４，３５９，４６５号；第４，４７２，４０９号；第４，５０８，９０５号；第４，６２８，０９８号；第４，７３８，９７５号；第５，０４５，３２１号；第４，７８６，５０５号；第４，８５３，２３０号；第５，０４５，５５２号及び第５，３１２，８２４号；欧州特許出願公開第２９５６０３（Ａ）号；欧州特許出願公開第１６６２８７（Ａ）号；欧州特許出願公開第５１９３６５（Ａ）号；欧州特許第５１２９号；欧州特許第１７４，７２６号；欧州特許第１６６，２８７号；英国特許第２，１６３，７４７号；及び特開昭５９−１８１２７７号、に記載されたベンゾイミダゾール化合物である。

本発明の実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、レミノプラゾール、ネパプラゾール、テナトプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、（−）パントプラゾール、ソラプラザン、イラプラゾール、ＡＺＤ−０８６５、ヒドロキシオメプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、或いはそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形、代謝物又はプロドラッグである。

本発明の特定の実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール；或いはそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形、代謝物又はプロドラッグの１つ以上である。

本発明の別の特定の実施態様において、プロトンポンプ阻害剤は、テナトプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール；或いは、それらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形、代謝物又はプロドラッグの１つ以上である。

本発明の特定の態様において、プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール；或いはそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形又はプロドラッグを含む、又はそれらからなる群から選択される。

好適なプロトンポンプ阻害剤は、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ）、ランソプラゾール（Ｚｏｔｏｎ）、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｉｕｍ）、ラベプラゾールナトリウム（Ｐａｒｉｅｔ）或いはそれらの薬学的に許容される塩又は異性体である。

「ヒスタミン−２受容体アンタゴニスト」又は「Ｈ−２拮抗剤」は、Ｈ−２受容体を遮断するが、ヒスタミン−１受容体を遮断するのに有効な作用を有しない化合物を意味する。選択的なＨ−２拮抗剤には、米国特許第５，２９４，４３３号、第５，３６４，６１６号及び米国特許出願第２００５００４２２８３号に開示される化合物が含まれ、その化合物としては、シメチジン［ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，１１ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｐ．３５４（登録番号２２７９）及びＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ，４６ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２），ｐ．２２２８］；エチンチジン（米国特許第４，１１２，２３４号）；ラニチジン又はその塩酸塩塩（ＡＨ−１９０６５）［米国特許第４，１２８，６５８号、ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，１１ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｐ．１２９１（登録番号８１２６）及びＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ，４６ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２），ｐ．１０６３］；ヒドロキシメチルラニチジン；ラニチジンクエン酸ビスマス（ＧＲ−１２２３１１、ＧＲ−１２２３１１Ｘ）；ＡＨ−１８８０１；Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−ｆ−ウラニル）メチル）チオ）エチル）−Ｎ’’―メチル−グアニジン；チオチジン（米国特許第４，１６５，３７８号）；ＯＲＦ−１７５７８（米国特許第４，２０３，９０９号）；ルピチジン（ＳＫＦ−９３４７９）（米国特許第４，２３４，５８８号）；ドネチジン（ＳＫＦ−３５７４）；ファモチジン（ＹＭ−１１１７０、ＭＫ−２０８）［ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，１１ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｐ．６１７（登録番号３８８１）及びＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ，４６ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２），ｐ．１５２４］；ロキサチジン又はロザチジンアセテート［米国特許第４，２９３，５５７号、ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，１１^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｐ．１３１６（登録番号８２５２）］；ピアチジン；ラムチジン（米国特許第４，３１８，９１３号）；ＢＬ−６５４８；ＢＭＹ−２５２７１；ザルチジン（米国特許第４，３７４，８４３号）；ニザチジン［米国特許第４，３７５，５４７号、ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，１１^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｐ．１０５２（登録番号６５８２）及びＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ，４６^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２），ｐ．１２４６）］；ミフェンチジン及びその塩酸塩［（米国特許第４，３８６，０９９号、ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，１１^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｐ．９７３（登録番号６１０８）］；ＩＣＩＡ−５１６５（米国特許第４，１６５，３７７号）；ＢＭＹ−２５３６８（ＳＫＦ−９４４８２）（米国特許第４，３９０，７０１号）；ＳＹＦ−９４４８２；ＩＣＩ−１６２８４６（米国特許第４，４５１，４６３号）；ラミキソチジン（米国特許第４，４７４，７９０号）；ＢＬ−６３４１Ａ（ＢＭＹ−２６５３９）（米国特許第４，３９４，５０８号）；Ｗｙ−４５７２７（米国特許第４，４９０，５２７号）；ＳＲ−５８０４２（米国特許第４，５１４，４０８号）；ＢＭＹ−２５４０５（米国特許第４，５２８，３７７号及び第４，６００，７７９号）；オキシチジン（米国特許第４，５３６，５０８号）；ＤＡ−４６３４（米国特許第４，５４８，９４４号第４，６４５，８４１号）；ビスフェンチジン（米国特許第４，６４９，１５０号）；スホチジン（米国特許第４，６７０，４４８号）；エブロチジン（米国特許第４，７２８，７５５号）ＨＥ−３０−２５６（米国特許第４，７３８，９６０号）；Ｄ−１６６３７（米国特許第４，７３８，９８３号）；ＦＲＧ−８８１３（米国特許第４，９１２，１０１号及び第４，９７７，２６７号）；ＦＲＧ−８７０１（米国特許第４，８３７，３１６号）；イムプロミジン（英国特許第１，５３１，２３７号）；Ｌ−６４３７２８（欧州特許出願公開第０，０４０，６９６号）；ＭＫ−２０８（米国特許第４，２８３，４０８号）；ＨＢ−４０８（欧州特許出願公開第０，１８６，２７５号）；ブリマミド；及びメチアミドが含まれるが、これらに限定されない。

「ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体化合物」又は（ＰＰＡＲ化合物）とは、ＰＰＡＲリガンド、特にフィブラート化合物又はチアゾリジンジオン等の合成ＰＰＡＲリガンドを包含する、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体、特にペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体α又はγ、或いはそのアゴニストを意味する。ＰＰＡＲ化合物の例には、フェノフィブラート、微粒状フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル及びシプロフィブラート、或いはこのような化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。ＰＰＡＲ化合物は、ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ，１３ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，（２００１）に開示されており、その内容は、あたかも完全に本明細書に記載されているかのように、本明細書において完全に参照により組み込まれている。

「病態及び／又は疾患」とは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物の何れか又は両方によって有益効果又は処置効果がもたらされる、１つ以上の病理的病態又は症候群を意味する。前記病態及び／又は疾患は、血糖値の減退、胃酸分泌の阻害、β細胞のアポトーシスの阻害、β細胞の増殖又は分化の促進、並びに体重の減退を必要とするものである場合がある。病態及び／又は疾患の例には、異脂肪血症、高血糖、重度の低血糖エピソード、卒中発作、左室肥大、不整脈、菌血症、敗血症、過敏性大腸症候群、機能性消化不良、糖尿病、手術後の異化作用の変化、ストレス誘発性高血糖、呼吸促迫症候群、胃潰瘍、心筋梗塞、耐糖能障害、高血圧、慢性心不全、体液貯留状態、代謝症候群及び関連した疾患や障害、肥満、糖尿病合併症が含まれ、同様に、例えば耐糖能障害の罹患体や肥満非糖尿病性の罹患体に認められるレプチン上昇のアテローム発生作用や、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び他の年齢関連性の組織変性疾患等の、血糖値上昇に起因する組織の損傷が認められる他の疾患の病態も含まれるが、これらに限定されない。

本発明の態様において、前記病態及び／又は疾患は、糖尿病、特に２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）の病態、空腹時血漿グルコース異常の病態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満及び骨粗鬆症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病及び／又は代謝症候群又はＢ細胞保護である。好ましくは、本発明の組成物、抱合体及び方法は、インスリン非依存型糖尿病及び／又は耐糖能障害の治療及び／又は予防に利用される。

本明細書で使用される「糖尿病」という用語は、実験動物モデルや、１型糖尿病、２型糖尿病、初期の糖尿病、並びに軽度のインスリン低下又は軽度の血糖値上昇を特徴とする糖尿病前症の病態等のヒトの形態を包含する、あらゆる哺乳類の糖尿病の発現病態を意味する。糖尿病の疾患プロセスは、複数の原因因子に由来する場合があり、空腹時、或いは経口ブドウ糖負荷試験中のグルコース投与の後の血漿グルコース値の上昇又は高血糖を特徴とする。罹患や死亡の増加及び早発は、高血糖の持続又は高血糖の非管理に関連している。グルコースホメオスタシスの異常は、脂質、リポタンパク及びアポリポタンパク質の代謝の変動、並びに他の代謝性疾患及び血行力学的疾患と、直接的及び間接的に関連する場合がある。従って、２型糖尿病の罹患体においては、冠性心疾患、卒中発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経疾患、網膜症等の、大血管合併症及び微小血管合併症のリスクが増加する場合がある。

「糖尿病前症の病態」とは、インスリン又はグルコース濃度に関する病態を示す被験体、及び／又は糖尿病、或いは家族歴、遺伝子的疾病素因又は２型糖尿病の場合における肥満に起因する関連病態に対して感受性を示す被験体について説明するものであって、糖尿病又は関連病態を以前に発現し、再発のリスクがある被験体を包含する。

糖尿病、特に２型糖尿病と関連した病態及び／又は疾患には、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症及び糖尿病性ニューロパシー、黄斑変性、冠性心疾患、心筋梗塞、糖尿病性心筋症、心筋細胞死、冠動脈疾患、抹消動脈疾患、卒中発作、虚血肢、血管再狭窄、足の潰瘍形成、内皮機能不全及び／又はアテローム性動脈硬化症が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の態様において、病態及び／又は疾患は、（ａ）１型及び２型糖尿病並びに関連した疾患、障害又は病態（糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症及び糖尿病性ニューロパシーが含まれるが、これらに限定されない）；（ｂ）インスリン抵抗性及びエックス症候群、肥満及び関連した疾患、障害又は病態（インスリン抵抗性、２型糖尿病、繁殖障害、心臓血管疾患、肺疾患、胆石症及び絶食によって誘起された胆嚢炎、癌及び皮膚疾患を含むがこれらに限定されない）、クッシング症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、頭蓋咽頭腫、及び視床下部に関連した他の障害；（ｃ）うっ血性心不全、左室肥大、心筋梗塞後残存（Ｍｌ）、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、狭心症、血栓症、（ｄ）高齢者高血圧、家族性脂質異常性高血圧症、収縮期高血圧（ＩＳＨ）等の高血圧；コラーゲン形成増加、線維症、及び高血圧に伴うリモデリング（組み合わせの抗増殖効果）；血管コンプライアンス異常、卒中発作；高血圧に関連又は関連しないこれらの全ての疾患又は病態、（ｅ）腎不全、特に慢性腎不全、糸球体硬化症、腎症；（ｆ）甲状腺機能低下症；（ｇ）高血圧を伴う又は伴わない内皮機能不全、（ｈ）高脂血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症、（ｉ）黄斑変性、白内障、緑内障、ｊ）皮膚及び結合組織障害、及び（ｋ）経皮経管血管形成術後の再狭窄、及び冠状動脈バイパス手術後の再狭窄；末梢血管疾患、からなる群から選択される場合がある。

「インスリン分泌活性」とは、グルコース濃度の上昇に反応してインスリン分泌を促進し、細胞によるグルコース取り込みの増加、及び血清グルコース又は血糖値の低下を引き起こすか、若しくは促進させる物質の能力のことをいう。本技術分野で知られている方法を使用してインスリン分泌活性を測定することができる。例えば、インスリン又はＣ−ペプチドの濃度を測定するインビトロ及びｉｎｖｉｖｏの方法を使用する場合がある。もし化合物、組成物又は抱合体の存在下で膵島細胞が分泌するインスリンの濃度が、背景濃度又は化合物、組成物又は抱合体の非存在下における濃度を上回っているならば、本明細書に記載の化合物、組成物又は抱合体は、インスリン分泌活性を有する。化合物は動物に投与してよく、時間とともにインスリン濃度を測定することができる。

「膵島新生」とは、無限に増殖する能力を有する幹細胞の特性を有し得る、又は有し得ないβ細胞を、分化によって新たに形成することをいう。

（本発明の実施形態の詳細な説明）
本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物を使用した組成物、抱合体及び方法に関連する。具体的に、本発明は、少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物を使用した、本明細書において考察される病態及び／又は疾患の予防、介入及び／又は処置のための組成物、抱合体及び方法に関する。本発明の態様において、本発明の組成物、抱合体及び方法は、有益効果、具体的には向上した有益効果、より詳しくは単独のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び／又はガストリン化合物と関連する持続的な有益効果を提供する。有益効果は、相補効果、相加効果又は相乗効果である場合がある。

本発明の態様において、病態及び／又は疾患が糖尿病である場合、本発明の組成物、併用療法又は抱合体の有益効果、具体的には持続的な有益効果は、以下の１つ以上として現れる場合がある
ａ）糖尿病の病態を有する被験体への投与後において、活性化合物の非存在下で、又は各化合物単独に測定した濃度に関連する膵臓インスリン濃度の増加。好ましくは、前記化合物は一緒になって、被験体の膵臓インスリン濃度を少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％又は５０％増加させる。
ｂ）糖尿病の症状を有する被験体への投与後の膵島炎症の症状の減少又は不在。
ｃ）糖尿病の症状を有する被験体において、化合物の非存在下で、又は各化合物単独に測定した濃度に関連する血糖値の減少。好ましくは、前記化合物は、血糖値を少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％減少させる。最も好ましくは、前記化合物は、血糖値を、健常人において一般的に認められる血糖値の辺り又は近くにする。
ｄ）糖尿病の病態を有する被験体において、活性化合物の非存在下で、又は各化合物単独に測定した濃度に関連するＣ−ペプチド濃度の増加。好ましくは、前記化合物は一緒になって、Ｃ−ペプチド濃度を少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％又は５０％増加させる。
ｅ）（特に長期間にわたる）ほぼ正常な血糖値の維持。
ｆ）長期間にわたる正常濃度のヘモグロビンＡ１ｃ又は糖化ヘモグロビンの維持（特に、ａ％ヘモグロビンＡ１ｃを６〜８％、より具体的には約７％に維持）。
ｇ）β細胞の破壊の抑制。好ましくは、前記化合物は、少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％抑制させる。
ｈ）β細胞機能の増大。好ましくは、前記化合物は、β細胞機能を、少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％増大させる。
ｉ）糖尿病の被験体において、活性化合物の非存在下又は各化合物単独の場合よりも、インスリンの放出又は使用が減少。好ましくは、前記化合物は、インスリンの放出又は使用を、少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、３０〜１００％、３０〜８０％又は３５〜７５％低下させる。
ｊ）インスリン注射／摂取の必要量が、少なくとも５〜９９％、５〜９５％、１０〜９８％、１０〜９５％、１０〜９０％、１０〜８０％、１０〜７０％、１０〜６０％、１０〜５０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜１００％、２０〜７５％３０〜１００％、３０〜９０％、３０〜８０％、３０〜７５％、３５〜９０％、３５〜８０％又は３５〜７５％減少。
ｋ）糖尿病の被験体の疾患進行の抑制、予防又は緩慢化。
ｌ）糖尿病の症状を伴う重度の高血糖及びケトアシドーシスの発現の抑制又は予防。
ｍ）糖尿病の症状を伴う被験体の生存率の上昇。

本発明の実施態様においては、有益効果又は持続的な有益効果は、ａ）〜ｍ）の内の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個を含むか、若しくは本質的にそれらから構成される。特定の実施態様において、有益効果又は持続的な有益効果は、ａ）、ｂ）及びｃ）；ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）及びｈ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）及びｉ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）及びｊ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）及びｋ）；ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）；ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｈ）、ｉ）及びｊ）；ｂ）、ｈ）、ｉ）及びｊ）；ａ）〜ｅ）；ａ）〜ｆ）；ａ）〜ｇ）；ａ）〜ｈ）；ａ）〜ｉ）；ａ）〜ｊ）；ａ）〜ｋ）；ａ）〜ｌ）；及びａ）〜ｍ）を含むか、若しくは本質的にそれらから構成される。

これらの有益効果又は持続的な有益効果の１つ以上は、当業者に知られている標準的方法を使用して、糖尿病の被験体又は疾患モデル、例えば、糖尿病の症状を伴う非肥満性糖尿病（ＮＯＤ）マウスにおいて示すことができる。例えば、膵臓インスリン濃度、グルコース濃度、Ｃ−ペプチド濃度及びヘモグロビンＡ１ｃの検定には、市販の方法及びキットが使用される場合がある。

ガストリン化合物は、本発明の特定の実施態様のために選択して、そのインスリン分泌活性等の特性に基づいた特異的な有益効果、即ちＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性を増大させる能力、及び／又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の物理的又は化学的安定性を増大させる能力を提供する場合がある。ガストリン化合物は、β細胞の増殖／分化を促進するその能力、及びｉｎｖｉｖｏにおけるその半減期に基づいて選択することもできる。

本発明の態様において、ガストリン化合物は、アミノ末端からＺ−Ｙ_ｍ−Ｘ_ｎ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６を含むアミノ酸配列を含むものであって、ＡＡ_１はＴｙｒ又はＰｈｅであり、ＡＡ_２はＧｌｙ、Ａｌａ又はＳｅｒであり、ＡＡ_３はＴｒｐ、Ｖａｌ又はＩｌｅであり、ＡＡ_４は、Ｍｅｔ又はＬｅｕであり、ＡＡ_５はＡｓｐ又はＧｌｕであり、ＡＡ_６はＰｈｅ又はＴｙｒであり；Ｚは任意のポリマーであり、そのポリマーがタンパク質である場合、Ｚはアミノ酸配列であり；Ｙ_ｍは、セリン及びアラニンを含むがこれらに限定されない中性の小アミノ酸のｍ個のアミノ酸残基を含む任意のスペーサー領域であり；Ｘは、配列番号１又は２の残基１〜２８、或いは配列番号３又は４の残基１〜１７の任意の連続した部分であり、好ましくは、ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６は、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ又はＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅである。

本発明の態様において、本明細書で開示される方法、組成物及び抱合体において使用するガストリン化合物は、場合によりポリマーに結合するガストリン１７並びにその類似体及び誘導体である。特定の態様において、ガストリン化合物は、アミノ酸位１５［配列番号４］のＬｅｕ残基を有する１７個のアミノ酸残基を有する合成ヒトガストリンＩである。

本発明の他の態様において、本明細書で開示される方法、組成物及び抱合体で使用するガストリン化合物は、ガストリン３４並びにその類似体及び誘導体である。特定の態様において、ガストリン化合物は、３２位［配列番号１又は２］にメチオニン又はロイシンを有する合成ヒトガストリン３４である。

本発明の更なる実施態様において、本発明の方法、組成物及び抱合体において使用するガストリン化合物は、血清タンパク質、具体的にはアルブミン又は免疫グロブリン、より具体的にはヒト血清アルブミンと直接的又は間接的に相互作用又は結合するガストリン３４又はガストリン１７又はその部分である。

本発明の態様において、ガストリン化合物は、配列番号１又は２の２〜３４個のアミノ酸残基や、場合によりＮ末端システイン及び／又は担体を有する合成ヒトガストリン３４；アミノ酸位１５［配列番号４］でＬｅｕ残基を有する１〜１７個のアミノ酸残基や、場合によりＮ末端システイン残基を有する合成ヒトガストリン；並びに配列番号３又は４のアミノ酸残基２〜１７又は５〜１７や、場合により、スペーサー［例えば、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ、即ち、（ＧＡ）_５］［配列番号１２］を介して結合されるＮ末端システイン残基及び／又は担体（例えばＰＥＧ又はヒト血清アルブミン）を有する合成ヒトガストリン、具体的には、配列番号３又は４のアミノ酸残基２〜１７又は５〜１７や、場合により、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ［即ち、（ＧＡ）_５］スペーサーを介して結合したヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）ポリマーを伴うＮ末端システイン残基を有する合成ヒトガストリンを含む。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、以下の特性の１つ以上に基づいて、本発明の特定の応用例のために選択される場合がある：インスリンの作用の拡大；グルカゴン放出の抑制；β細胞産生の増加；及び／又はプログラム細胞死（アポトーシス）の阻害。

本発明の態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、表１の参考文献に記載される阻害剤を含むか、若しくはそれらから選択される。

本発明の特定の態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン又はＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジンである。

本発明の実施態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチン、具体的にはビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（登録商標））である。

本発明の薬学的組成物には、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はガストリン化合物の単独の場合と比較して、好ましくは有益効果、具体的には、統計学的に有意な有益効果、又は持続的な有益効果を提供するものを選択することができる。好ましくは、少なくとも１つの有益効果、例えば、相互に関係があり強化する、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物の効果の相互増強、更なる有益効果、より少ない副作用、成分の１つ又は各々の非効果的投与量における併用療法効果、並びに、特に遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物との間の、例えば相加効果を超えた相乗効果がある。糖尿病の病態に関する有益効果は、本明細書に記載の有益効果の１つ以上、より具体的には、上記のａ）〜ｍ）に記載された有益効果の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上によって示される。

本発明の特定の態様は、同時に、別個に又は連続して使用するための組み合わせに関する。好ましくは、前記組み合わせは、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態の少なくとも１つのＤＰＰ−ＦＶ阻害剤と、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態の少なくとも１つのガストリン化合物とを含む薬学的組成物である。好ましくは、前記薬学的組成物は、組み合わせた製剤、又は固定された組み合わせである。好ましくは、前記薬学的組成物は、同時に、別個に又は連続して使用するための組み合わせた製剤である。組み合わせた製剤としては、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態の少なくとも１つのガストリン化合物とを含み、場合により、少なくとも１つの、即ち１つ以上の、例えば２つの、同時に、別個に又は連続して使用するための薬学的に許容される担体を含むものも企図される。

好ましくは有益効果を、より好ましくは統計学的に有意な有益効果又は持続的な有益効果を有する薬学的組成物としては、好ましくは、表１に列挙する参考文献に開示されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の１つ以上、特に米国特許第６，００１，１５５号、国際公開第９９／６１４３１号、国際公開第９９／６７２７８号、国際公開第９９／６７２７９号、独国特許第１９８３４５９１号、国際公開第９７／４０８３２号、独国特許第１９６１６４８６（Ｃ２）号、国際公開第９８／１９９９８号、国際公開第００／０７６１７号、国際公開第９９／３８５０１号、国際公開第９９／４６２７２号及び米国特許第２００５０２２２２２１号に記載された、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン及びＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジンからなる群から選択されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、並びに１つ以上のガストリン化合物（例えば、配列番号１、２、３又は４）を含むものが提供される。

具体的には有益効果を、より具体的には統計学的に有意な有益効果又は持続的な有益効果を有する薬学的組成物としては、表１に列挙する参考文献に開示されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、具体的には米国特許第６，００１，１５５号、国際公開第９９／６１４３１号、国際公開第９９／６７２７８号、国際公開第９９／６７２７９号、独国特許第１９８３４５９１号、国際公開第９７／４０８３２号、独国特許第１９６１６４８６（Ｃ２）号、国際公開第９８／１９９９８号、国際公開第００／０７６１７号、国際公開第９９／３８５０１号、国際公開第９９／４６２７２号及び米国特許第２００５０２２２２２１号に記載された、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン及びＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジンからなる群から選択されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の１つ以上と、アミノ末端からＺ−Ｙ_ｍ−Ｘ_ｎ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６（式中、ＡＡ_１はＴｙｒ又はＰｈｅであり、ＡＡ_２はＧｌｙ、Ａｌａ又はＳｅｒであり、ＡＡ_３はＴｒｐ、Ｖａｌ又はＩｌｅであり、ＡＡ_４はＭｅｔ又はＬｅｕであり、ＡＡ_５はＡｓｐ又はＧｌｕであり、ＡＡ_６はＰｈｅ又はＴｙｒであり；Ｚは任意のポリマーであり、そのポリマーがタンパク質である場合、Ｚはアミノ酸配列であり；Ｙ_ｍは、セリン及びアラニンを含むがこれらに限定されない中性の小アミノ酸のｍ個のアミノ酸残基を含む任意のスペーサー領域であり；Ｘは、配列番号１又は２の残基１〜２８、或いは配列番号３又は４の残基１〜１１の任意の連続した部分であり、好ましくは、ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６は、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ又はＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅである）を含むアミノ酸配列を有する１つ以上のガストリン化合物を含むものが提供される。特定の実施態様において、Ｚは、血清タンパク質、具体的にはヒト血清アルブミンである。

一態様において、統計学的に有意な有益効果又は持続的な有益効果を有する薬学的組成物としては、１つ以上のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と、配列番号１〜９の内の何れか１つのガストリン化合物の１つ以上又はその修正物、特にガストリン３４（Ｌｅｕ）［配列番号２］又はガストリン１７（Ｌｅｕ）［配列番号４］とを含むものが提供される。

一態様において、統計学的に有意な有益効果又は持続的な有益効果を有する薬学的組成物としては、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン及びＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジンからなる群から選択されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の１つ以上と、配列番号１〜９の内の何れか１つのガストリン化合物の１つ以上又はその修正物、特にガストリン３４（Ｌｅｕ）［配列番号２］又はガストリン１７（Ｌｅｕ）［配列番号４］とを含むものが提供される。

一態様において、統計学的に有意な有益効果又は持続的な有益効果を有する薬学的組成物としては、表１に列挙する参考文献に開示されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、特にシタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン又はＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジンからなる群から選択されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の１つ以上と、ガストリン１７（Ｌｅｕ）［配列番号４］とを含むものが提供される。

一態様において、統計学的に有意な有益効果又は持続的な有益効果を有する薬学的組成物としては、表１に列挙する参考文献に開示されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、特にシタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン又はＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジンからなる群から選択されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の１つ以上と、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、或いはそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形、代謝物又はプロドラッグからなる群から選択される１つ以上のガストリンアゴニストとを含むものが提供される。

本発明の特定の態様においては、ＤＰＰ−ＦＶ阻害剤の薬学的に許容される塩及び／又はガストリン化合物の薬学的に許容される塩が利用される。

特定の態様における本発明は、病態及び／又は疾患、特に糖尿病を処置する上での持続的な有益効果を提供するための被験体への投与に適合した薬学的組成物を提供する。糖尿病の予防及び／又は処置のための実施態様において、組成物は、被験体に投与することによって血糖値がほぼ正常、特に処置の中止後、長期間にわたって特定の値が被験体に持続して認められるような形態である。

本発明は、ガストリン化合物に結合又は相互作用するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む抱合体であって、その相互作用が例えばアミノ基又はカルボキシル基を介したものである、抱合体を提供する。本発明は、本発明の分離された共有結合した抱合体、及び本発明の共有結合した抱合体を含む組成物にも関する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＯＨとＣＯＯＨの間のエステル結合を介して種と抱合する場合がある。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物との抱合体は、中間のスペーサー又はリンカーによって抱合する場合がある。適切なスペーサー又はリンカーは、単糖、二糖、アミノ酸、硫酸塩、スクシナート、アセテート或いはこのような部分の１つ以上を含むオリゴマー、ポリマーのスペーサー又はリンカーである場合がある。

本発明は又、薬物動態学的特性、生物活性及び有益効果が改善された抱合体をもたらす抱合体の調製方法も提供する。前記方法は、前記化合物の間に共有結合を形成し得る条件の下で、ガストリン化合物と共にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤をインキュベートすることを含む。従って、本発明は、ガストリン化合物に共有結合又は結合するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む共有結合した抱合体を調製するプロセスであって、前記プロセスが、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物の間に共有結合又は結合を形成するのに十分な条件、ｐＨ及び時間でガストリン化合物と共にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤をインキュベートすること；及び共有結合した抱合体を分離することを含む、プロセスを企図する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物とを含む抱合体を調製するための上記プロセスによって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に共有結合され、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の相当量を有する抱合体が提供される場合がある。

ガストリン化合物に抱合し、場合によりスペーサー又はリンカーに抱合したペプチドＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含むＮ末端又はＣ末端の融合タンパク質又はキメラタンパク質は、組換え技法により、ペプチドＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のＮ末端又はＣ末端の配列並びにガストリン化合物の配列を融合することによって調製してもよい。

本発明は、本明細書に記載のプロセスによって調製された抱合体に関する。本発明は、本発明の抱合体と、薬学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルとを含む薬学的製剤又は薬学的組成物にも関する。

本発明は更に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤単独の場合よりも、有益効果、好ましくは持続的な有益効果を提供するガストリン化合物に共有結合するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、実質的に純粋に共有結合した抱合体の薬学的製剤又は薬学的組成物に関する。一実施態様において、薬学的製剤としては、中間のスペーサー又はリンカーによらずにガストリン化合物に共有結合するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、共有結合した抱合体を含むか、又はそれから本質的に構成されるものが提供される。別の実施態様において、薬学的製剤としては、中間のスペーサー又はリンカーによってガストリン化合物に共有結合するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、共有結合した抱合体を含むか、又はそれから本質的に構成されるものが提供される。

本発明の態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物とを含む組成物又は抱合体においては、処置後の持続的なインスリン分泌活性が、単独のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はガストリン化合物の活性よりも大きい。

本発明は、少なくとも１つのガストリン化合物及び少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、或いは有益効果、具体的には持続的な有益効果を提供する本発明の薬学的組成物を投与することを含む、被験体の病態及び／又は疾患を予防、処置及び／又は介入する方法を提供する。

本発明の方法の態様においては、少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物が投与される。特定の態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、表１に列挙する参考文献に開示されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、特にシタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン又はＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジンである。

本発明の特定の方法においては、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン又はＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジンが投与される。本発明の方法の実施態様においては、シタグリプチン、ビルダグリプチン、又はサクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、好ましくはビルダグリプチンが投与される。

本発明の態様において、ガストリン化合物としては、アミノ末端からＺ−Ｙ_ｍ−Ｘ_ｎ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６（式中、ＡＡ_１はＴｙｒ又はＰｈｅであり、ＡＡ_２はＧｌｙ、Ａｌａ又はＳｅｒであり、ＡＡ_３はＴｒｐ、Ｖａｌ又はＩｌｅであり、ＡＡ_４はＭｅｔ又はＬｅｕであり、ＡＡ_５はＡｓｐ又はＧｌｕであり、ＡＡ_６はＰｈｅ又はＴｙｒであり；Ｚは任意のポリマーであり、そのポリマーがタンパク質である場合、Ｚはアミノ酸配列であり；Ｙ_ｍは、セリン及びアラニンを含むがこれらに限定されない中性の小アミノ酸のｍ個のアミノ酸残基を含む任意のスペーサー領域であり；Ｘは、配列番号１又は２の残基１〜２８、或いは配列番号３又は４の残基１〜１７の任意の連続した部分であり、好ましくは、ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６は、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ又はＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅである）を含むアミノ酸配列を含むものが、投与される。

有益効果、具体的には統計学的に有意な有益効果又は持続的な有益効果を提供する本発明の特定の方法において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、表１に列挙する参考文献に開示されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、特にシタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン又はＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジンからなる群から選択されるものであり、ガストリン化合物は、アミノ末端からＺ−Ｙ_ｍ−Ｘ_ｎ−ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６（式中、ＡＡ_１はＴｙｒ又はＰｈｅであり、ＡＡ_２はＧｌｙ、Ａｌａ又はＳｅｒであり、ＡＡ_３はＴｒｐ、Ｖａｌ又はＩｌｅであり、ＡＡ_４はＭｅｔ又はＬｅｕであり、ＡＡ_５はＡｓｐ又はＧｌｕであり、ＡＡ_６はＰｈｅ又はＴｙｒであり；Ｚは任意のポリマーであり、そのポリマーがタンパク質である場合、Ｚはアミノ酸配列であり；Ｙ_ｍは、セリン及びアラニンを含むがこれらに限定されない中性の小アミノ酸のｍ個のアミノ酸残基を含む任意のスペーサー領域であり；Ｘは、配列番号１又は２の残基１〜２８、或いは配列番号３又は４の残基１〜１７の任意の連続した部分であり、好ましくは、ＡＡ_１−ＡＡ_２−ＡＡ_３−ＡＡ_４−ＡＡ_５−ＡＡ_６は、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ又はＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅである）を含むアミノ酸配列を含む。特定の一実施態様において、Ｚは、血清タンパク質、特にヒト血清アルブミンである。

本発明の特定の態様において、ガストリン化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と併用して投与されるものであって、前記ガストリン化合物は、配列番号１又は２の２〜３４のアミノ酸残基並びに場合によりＮ末端システイン及び／又は担体を有する合成ヒトガストリン３４；アミノ酸位１５［配列番号４］にロイシン残基を有する１〜１７のアミノ酸残基及び場合によりＮ末端システイン残基を有する合成ヒトガストリン；並びに配列番号３又は４のアミノ酸残基２〜１７又は５〜１７、場合により、スペーサー［例えば、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ、即ち（ＧＡ）_５］［配列番号１２］を介して結合されるＮ末端システイン残基及び／又は担体（例えば、ＰＥＧ又はヒト血清アルブミン）を有する合成ヒトガストリン、特に配列番号３又は４のアミノ酸残基２〜１７又は５〜１７、Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ［即ち（ＧＡ）_５］のスペーサーを介して結合されるヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）ポリマー、及び場合によりＮ末端システイン残基を有する合成ヒトガストリンを含む。

本発明の方法の実施態様において、ガストリン１７或いはその類似体又は誘導体、特にアミノ酸位１５［配列番号４］にＬｅｕ残基を有する１７個のアミノ酸残基を有する合成ヒトガストリンＩは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、特にシタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン又はＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジンと併用して投与される。

本発明の方法の他の実施態様において、ガストリン３４或いはその類似体又は誘導体、特定の態様において、３２位１［配列番号１又は２］にメチオニン又はロイシンを有する合成ヒトガストリン３４は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、特にシタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン又はＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジンと併用して投与される。

本発明の方法の特定の態様においては、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び／又はガストリン化合物の薬学的に許容される塩類が利用される。

本発明は、少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と少なくとも１つのガストリン化合物とを投与することを含む、被験体における本明細書で考察される病態及び／又は疾患の予防及び／又は介入する方法を提供する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物は、被験体に直接投与、若しくは細胞（例えば、幹細胞又は前駆細胞）に接触させて被験体に投与される場合がある。

本発明は又、治療有効量の少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物を被験体に投与して有益効果を提供することを含む、被験体において本明細書で考察される病態及び／又は疾患を予防及び／又は処置するための併用処置も提供する。一態様において、本発明は、処置後に持続的な有益効果を提供する併用処置又は介入を提供する。

具体的に、本発明は、治療有効量の少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物を被験体に投与して有益効果、好ましくは持続的な有益効果を提供することを含む、被験体の病態及び／又は疾患を処置又は予防するための併用処置を提供する。

本発明は又、糖尿病の病態を有する被験体への投与の際に、血糖値の低下、好ましくはほぼ正常値及び／又は膵臓インスリンの増加として現れる有益効果、好ましくは持続的な有益効果を提供する少なくとも１つのガストリン化合物の投与と併用して、治療有効量の少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を投与することを含む治療方法にも関する。

本発明の一態様において、治療有効量の少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物は、被験体への投与前に組み合わされる。一実施態様において、治療有効量の１つ以上のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び１つ以上のガストリン化合物は、生理学的に許容されるｐＨで混合される。

他の態様において、本発明は、糖尿病、具体的にはインスリン非依存型糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満及び／又は代謝症候群又はＢ細胞保護等の、ＤＰＰ−ＩＶと関連した疾患を処置及び／又は予防する方法、好ましくは、インスリン非依存型糖尿病及び／又は耐糖能障害を処置及び／又は予防する方法であって、前記方法が、被験体、特にヒト又は動物に少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物を投与することを含む、方法に関する。更に本発明は、上述の通りに処置及び／又は予防する方法であって、前記疾患が高血圧であるか、若しくは利尿剤が有益効果を有する、方法にも関する。

更に、本発明は、糖尿病、具体的にはインスリン非依存型糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満及び／又は代謝症候群又はＢ細胞保護等の、ＤＰＰ−ＩＶと関連した疾患を処置及び／又は予防する医薬品の調製、好ましくは、インスリン非依存型糖尿病及び／又は耐糖能障害を処置及び／又は予防する医薬品を調製するための、上述の通りの化合物の使用に関する。更に本発明は又、前記疾患が高血圧である、上述の通りの使用、又は利尿剤を調製するための使用に関する。

上記の方法及び使用に関して、以下の疾患：即ち、糖尿病、具体的にはインスリン非依存型糖尿病、耐糖能障害、肥満及び／又は代謝症候群又はＢ細胞保護、好ましくはインスリン非依存性糖尿病及び／又は耐糖能障害は、特定の態様に関する。

一実施態様において、本発明は、被験体のβ細胞増殖を促進する方法であって、本発明の治療有効量の組成物又は抱合体を投与すること、或いはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物とを併用投与することを含む、方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、被験体のβ細胞の数及び／又はサイズを増大させる方法であって、本発明の治療有効量の組成物又は抱合体を投与すること、或いはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物とを併用投与することを含む、方法を提供する。

更なる態様において、本発明は、１型糖尿病又は２型糖尿病の予防又は処置のための方法であって、本発明の治療有効量の組成物又は抱合体を投与すること、或いはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物とを併用投与することを含む、方法を提供する。

尚更なる実施態様において、本発明は、疾患の進行を緩和する方法、又は２型糖尿病を患う者の疾患の重症度を低下させる方法であって、本発明の治療有効量の組成物又は抱合体を投与すること、或いはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物とを併用投与することを含む、方法を提供する。

本発明は、耐糖能障害或いはインスリン不要２型糖尿病からインスリン必要２型糖尿病の進行を遅延させる方法であって、本発明の治療有効量の組成物又は抱合体を投与すること、或いはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物とを併用投与することを含む、方法を提供する。

本発明は又、被験体のインスリン合成能力を増大させる方法であって、本発明の治療有効量の組成物又は抱合体を投与すること、或いはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物とを併用投与することを含む、方法を提供する。

本発明は更に、被験体の膵島新生を誘導する方法であって、膵島前駆細胞を、十分な量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、本発明の組成物又は抱合体に接触させて、被験体の膵島前駆細胞の増殖を促進させ、これにより膵島新生を誘導することを含む、方法にも関する。

本発明は、糖尿病患者の膵島移植の機能的β細胞集団を拡大させる方法であって、治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、或いは本発明の組成物又は抱合体を罹患体に投与することを含む、方法を企図する。

一態様において、本発明は、十分な量のガストリン化合物及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物を投与して罹患体の膵島前駆細胞の分化を引き起こし、インスリン分泌細胞の成熟及び／又は既存の膵島細胞のインスリン合成を促進することによって、糖尿病、特に２型糖尿病の処置を、これらを必要とする患者に対して行う方法を提供する。幾つかの態様における組成物は、全身投与、又は発現ベクターにおける１つ以上の核酸構成要素を含む宿主細胞によるｉｎｓｉｔｕでの発現が可能であり、前記核酸構成要素は、膵島前駆細胞において機能する転写調節領域及び翻訳調節領域と共に、ガストリン化合物のコード配列、又はペプチドＤＰＰ−ＴＶ阻害剤のコード配列、又は両化合物のコード配列を含む。

本発明は、細胞、好ましくは本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、或いは本発明の組成物又は抱合体を使用した培養液中の細胞を処置する方法を提供する。本発明は又、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、或いは本発明の組成物又は抱合体を使用した、細胞に基づいた処置方法も提供する［一般培養及び細胞に基づいた処置方法の説明については、ＰＣＴ／ＣＡ０３／３３５９５を参照］。

一態様において、本発明は、幹細胞又は前駆細胞を増殖させてインスリン分泌細胞に分化させる方法であって、幹細胞又は前駆細胞を、十分な量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、或いは本発明の組成物又は抱合体に接触させて、幹細胞又は前駆細胞を増殖及び分化させることを含む、方法に関する。増殖及び分化の量は、化合物、組成物又は抱合体の非存在下の場合と比較して有意差があってよく、特にその量は、単独のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はガストリン化合物の場合における量よりも有意に大きくてよい。一実施態様において、幹細胞又は前駆細胞は、培養液中において化合物、組成物又は抱合体と接触する。別の実施形態において、幹細胞又は前駆細胞は、被験体内において化合物、組成物又は抱合体と接触する。化合物、組成物又は抱合体は、被験体内における幹細胞の移植前、移植中又は移植後に被験体に投与して、被験体内の幹細胞を増殖及び分化させることができる。幹細胞は、膵島、臍帯、胚又は幹細胞系から得ることができる。前記方法は、免疫抑制剤を投与することも更に含む場合がある。

本発明は、培養液中のインスリン分泌細胞の増殖を促進する方法であって、その細胞を、十分な量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、本発明の組成物又は抱合体に接触させて、その細胞の増殖を促進させることを含む、方法にも関する。増殖の量は、化合物、組成物又は抱合体の非存在下の場合と比較して有意差がある場合がある。

本発明は更に、培養液中の膵島細胞又は前駆細胞を維持する方法であって、十分な量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、本発明の組成物又は抱合体の存在下で、前記細胞を培養することを含む、方法にも関する。前記細胞は、化合物、組成物又は抱合体の非存在下、或いは単独のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はガストリン化合物の存在下で培養した細胞よりも、有意に長い期間、培養液中で維持される場合がある。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、或いは本発明の組成物又は抱合体の存在下で細胞を培養することは、移植を目的とする細胞の調製及び維持において特に有用である。

一態様において、本発明は、病態及び／又は疾患を処置する方法であって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、或いは本発明の組成物又は抱合体を複数の細胞と共に、これらを必要とする被験体に投与することにより有益効果、好ましくは持続的な有益効果を提供することを含む、方法を提供する。

本明細書に記載の病態及び／又は疾患を有する被験体を処置する方法は、複数の細胞を、ｅｘｖｉｖｏで、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、或いは本発明の組成物又は抱合体に接触させ、場合により細胞を培養し、細胞を必要とする被験体にその細胞を投与することを含む。

前記の細胞に基づく治療方法の実施態様においては、細胞は膵臓管細胞であり、前記方法で使用される化合物／組成物／抱合体の量は、被験体のインスリン分泌細胞の量を増加させるのに概して効果的である。前記細胞は、自己由来（即ち、同じ被験体から）である場合もあれば、同じ種の別の個体又は異なる種からのものである場合もある。

本発明は又、被験体に膵島製剤を移植し、治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、或いは本発明の組成物又は抱合体を投与することを含む、被験体の糖尿病を処置する方法をも企図する。

本発明の細胞に基づく方法において、病態及び／又は疾患を患う個体に投与される細胞の数は、病態及び／又は疾患の重症度、投与様式及び／又は投与部位によって変わる。一般的に、細胞の治療有効量とは安全且つ有効な量であり、特に１つ以上の有益効果、具体的には持続的な有益効果又は相乗効果を提供するために必要な量である。

細胞は、当業者にとって明らかな種々の手段を使用して被験体に投与し得る。好適な方法には、被験体の標的部位への細胞の注射が含まれる。細胞は、被験体への注射又は移植を容易にするために、送給装置に入れてよい。送給装置の例には、被験体の身体に細胞及び液を注射するためのチューブ、例えばカテーテルが含まれる。細胞は、種々の異なる形態で送達するために調製し得る。例えば、前記細胞は、溶液又はゲルに懸濁される場合もあれば、細胞が成育可能のまま残っている、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合される場合がある。薬学的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤には、生理的食塩水、水溶性緩衝液、溶剤及び／又は分散媒が含まれる。このような担体及び希釈剤の使用は、当該技術分野で周知である。前記溶液は一般的に無菌であり、多くの場合、等張性となる。好ましくは、細胞の溶液としては、製造条件及び貯蔵条件の下で安定であって、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、スコルビン酸、チメロサール等を使用することにより、微生物作用の汚染に対して保存されるものが選択される。

細胞の投与様式には、全身心臓内注射、冠内注射、静脈内注射、皮内注射又は動脈内注射、並びに活性対象部位の、又は活性部位に近接した組織又は臓器への直接の注射が含まれるが、これらに限定されない。細胞製剤は、あらゆる好都合な経路、例えば、注射又は大量注射によって投与することができ、その他の生理活性物質と共に投与することができる。幾つかの態様における投与は、好ましくは全身性のものである。細胞製剤は、あらゆる好都合な経路、例えば、注射又は大量注射によって投与することができ、その他の生理活性物質と共に投与することができる。

本発明の方法は、以下のマーカーの１つ以上を測定又は観察することを更に含む場合がある：即ち、血糖、血清グルコース、血液糖化ヘモグロビン、膵臓β細胞集団、血清インスリン、膵臓インスリン値、形態計測的に測定されたβ細胞集団、インスリン分泌細胞の量、及びインスリン分泌細胞のグルコース反応性。

本発明は又、病態及び／又は疾患の処置の際に有益効果、好ましくは持続的な有益効果を提供する医薬品を調製するための少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物の組み合わせを含む組成物の使用についても企図する。一態様において、本発明は、病態及び／又は疾患の処置の際に有益効果、好ましくは持続的な有益効果を提供する医薬品を調製するための治療有効量の少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物の組み合わせを含む組成物の使用に関する。一実施態様において、本発明は、処置後の被験体のβ細胞の数及び／又はサイズを増大（好ましくは、増大を維持）させる医薬品を調製するためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物の使用を提供する。別の実施態様において、本発明は、処置後のβ細胞増殖を促進（好ましくは、促進を維持）する医薬品を調製するためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物の使用を提供する。尚更なる実施態様において、本発明は、本明細書で開示される病態及び／又は疾患、特に１型糖尿病又は２型糖尿病を処置する医薬品を調製するためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリンの使用を提供する。

本発明は、病態及び／又は疾患の処置における有益効果を、好ましくは持続的な有益効果のための医薬品の調製における本発明の薬学的組成物及び抱合体の使用を提供する。

本発明の化合物、組成物及び抱合体の治療有効性と毒性は、例えば、ＥＤ_５０（個体群の５０％に治療的に有効な投与量）又はＬＤ_５０（個体群の５０％に致死的な投与量）の統計値等の統計パラメータの算出等、細胞培養又は実験動物による標準的な薬学的手順で測定することができる。治療係数は、毒性効果に対する治療効果の用量比であり、ＥＤ_５０／ＬＤ_５０比率として表現し得る。大きな治療係数を示す薬学的組成物が好ましい。

本発明の組成物又はその分屑は、意図された投与形態に基づいて選択され、従来薬務に合わせた、適切な医薬希釈剤、賦形剤、ビヒクル又は担体を一般的に含む。担体やビヒクル等は、相加的、相乗的有効量又は処置有効量の活性化合物を得るために適合させてよい。適切な医薬希釈剤、賦形剤、ビヒクル及び担体については、標準テキスト、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙに記載されている。例えば、カプセル剤又は錠剤の形態で経口投与するために、主薬は、ラクトース、デンプン、スクロース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、グルコース、カルシウム、硫酸塩、リン酸二カルシウム、マンニトール、ソルビタール等の、経口的で無毒性の、薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。液体状態における経口投与のために、薬物成分は、エタノール、グリセロール、水等の、経口的で無毒性の、薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。適切な結合剤（例えば、ゼラチン、デンプン、トウモロコシ甘味剤；グルコースを含めた天然の糖；天然及び合成のゴム、及び蝋）、滑沢剤（例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウム）、崩壊剤（例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガム）、着香剤及び着色剤は、その組成物又は成分と組み合わせる場合がある。

本発明の一態様において、薬学的組成物のｐＨは約７〜１０である。

本発明の組成物の非経口投与用製剤には、水溶液、シロップ剤、水性又は油性懸濁剤、並びに綿実油、椰子油又は落花生油等の食用油を含む乳剤が含まれる場合がある。水性懸濁液に使用できる分散剤又は懸濁化剤には、トラガカントゴム、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース及びポリビニルピロリドン等の、合成ゴム又は天然のゴムが含まれる。

非経口投与用組成物には、治療的に活性な剤の非経口投与に都合よく使用される、水、等張の生理的食塩水、等張のブドウ糖液、緩衝液又は他の溶媒等の、滅菌水性溶媒又は非水溶媒が含まれる。非経口投与を目的とした組成物は、例えば、メチルヒドロキシベンゾアート又は類似の添加剤等の抗酸化剤等の、安定化剤、緩衝剤又は保存剤等の従来の添加剤も含む場合がある。

一実施例において、固体形態の薬学的組成物（例えば、錠剤、カプセル剤、粉末状形態又は微粉状形態）としては、結晶質又は非晶質のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤並びに結晶質又は非晶質のガストリン化合物を含むものが提供される。

別の実施態様において、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物の薬学的に許容される塩を含む液剤製剤に関し、並びに非経口投与に安定、適切である懸濁剤を提供するように再組成することができる凍結乾燥薬物製剤に関する。

特定の一態様において、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物の薬学的に許容される塩を含む水溶性組成物に関し、並びに可溶化をもたらす溶媒系に関する。本発明は又、少なくとも１つの可溶化剤を有するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物の薬学的に許容される塩の水溶性製剤を含む薬物をも提供する。

本発明の組成物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過、組成物への滅菌剤の添加、組成物の照射、又は組成物の加熱によって滅菌される場合がある。或いは、本発明の化合物、抱合体及び組成物は、使用直前に無菌溶媒に容易に溶解される無菌固形製剤（例えば、凍結乾燥粉末）として提供される場合がある。薬学的組成物は、調製後、適切な容器に入れ得て、表示された病態の処置のためにラベル付けされ得る。本発明の組成物の投与のために、このような表示は、投与の量、頻度及び方法を含む。

本明細書に記載の製剤に加えて、前記組成物は、デポ製剤としても調製され得る。このような長時間作用性の製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与される場合がある。従って、例えば、分屑は、適切なポリマー物質又は疎水性物質（例えば、許容される油の乳剤として）、又はイオン交換樹脂、又はやや難溶の誘導体として、例えば、やや難溶の塩として配合される場合がある。

本発明の組成物及びその成分は、標的にし得る薬物担体としての可溶性ポリマーを含む場合がある。

本発明の化合物、組成物、医薬及び抱合体は、被験体又は罹患体の身体における剤の作用部位に活性薬剤を接触させる、如何なる手段によっても投与され得る。活性成分は、同時に又は連続して、且つ異なる時点に任意の順序で投与して所望の有益効果を提供することができる。各活性成分は、医師又は獣医師によって指示される通り、２回以上を含めた何れかの有効回数によって別個に投与される場合がある。

化合物、抱合体及び組成物は、局所的又は全身に送達するための持続放出を目的として配合することができる。それは、本発明の組成物、抱合体及び治療の効果を最適化する投与経路を選択する、熟練した医師又は獣医師の能力の範囲内に含まれる。

前記組成物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、持効性製剤又は徐放性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳剤等の経口投与形態で投与される場合がある。これらは、医薬技術の当業者に周知の投薬形態を全て利用して、静脈内（大量注射又は点滴）、腹腔内、皮下又は筋肉内の形態で投与される場合もある。本発明の組成物は、適切な経鼻投与のビヒクルの局所的使用による鼻腔内経路、又は、例えば従来の経皮的皮膚貼付剤を使用した、経皮的経路を介して、投与される場合がある。経皮的送達システムを使用した投与のための用量プロトコルは、薬剤投与計画を通して間欠的なものよりは、むしろ連続的なものである場合がある。

特定の投与経路は、非経口投与、好ましくは末梢的非経口投与である。非経口投与とは、無菌の注射器又は薬物注入ポンプ等の他の幾つかの機械的装置による、身体内への剤形の注射のことをいうものと一般的に理解される。本発明のためには、非経口投与経路には、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内の投与経路が含まれる。非経口投与のためには、本明細書に記載の化合物又は抱合体は、適切なｐＨの蒸留水と組み合わされる場合がある。

本発明は、相加的活性又は相乗的活性が得られ、相加的又は相乗的に有効な量が送達される、又は処置有効量の少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物、或いは本発明の抱合体又は組成物の供給量が送達される、併用処置を含む。従って、本発明の使用に適した薬学的組成物には、治療有効量の、とりわけ相乗的有効量の活性成分が含有される組成物が含まれる。

本発明の用法・用量は、剤の薬理学的特性、並びにそれらの投与様式及び投与経路；罹患体の種、年齢、性別、健康、医学的状態及び体重；病態の内容及び程度；併用処置の種類；治療の頻度；投与経路；罹患体の腎臓及び肝臓の機能；及び所期の効果、等の公知の要素によって変化する。病態の進行の予防、対処又は阻止に必要な薬物の有効量は、通常の熟練した医師又は獣医師によって容易に決定することができる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物又は本発明の組成物は、１日１回投与される場合もあれば、１日総投与量を１日２回、３回又は４回の分割量で投与される場合もある。

投与の用量プロトコルは、ガストリン化合物の間欠投与を伴うＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の連続投与を含む場合がある。

本発明の組成物、医薬品又は処置は、少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の単位用量及び少なくとも１つのガストリン化合物の単位用量を含む場合がある。「単位用量」とは、単位、即ち単一の用量の意味であって、罹患体に投与されるものであり、活性薬剤それ自体、又は１つ以上の固形状又は液状の医薬賦形剤、担体又はビヒクルとの混合物の何れかを含む物理的、化学的に安定した単位投与量のままで、容易な取り扱いと包装が可能なものである。

本発明の組成物、医薬品又は処置は、ガストリン化合物とＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の何れか単独の用量よりも、処置後の持続期間におけるグルコース濃度の減少又は低減により効果的な、治療的に有効な最適以下の用量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物を含む場合がある。改善された薬学的組成物としては、病態及び／又は疾患、特に糖尿病の長期間又は緊急の治療を行うための形態の、治療的に有効な最適以下の量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物を含むものも企図される。

一態様において、薬学的組成物又は処置としては、病態及び／又は疾患を処置する有益効果、好ましくは持続的な有益効果を提供するために必要とされる各化合物の投与量と等しいか、若しくは１．１倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍又は１０倍少ない投与量の、少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物を含むものが提供される。

一態様において、本発明は、単一単位当たり、０．５〜６０００、１００〜１５００、１００〜６０００、１０００〜６０００、２０００〜６０００及び３０００〜６０００マイクログラムのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、並びに、単一単位当たり、０．５〜６０００、１００〜３０００、１００〜６０００、１０００〜６０００、２０００〜６０００及び３０００〜６０００マイクログラムのガストリン化合物を含む薬学的組成物を提供する。

一態様において、本発明は、０．０１〜１０００、０．０１〜５００、０．０１〜４００、０．０１〜３００、０．０１〜２００、０．０１〜１００、０．０１〜５０、０．０１〜３０、０．０１〜２０、０．１〜２０、０．１〜３０、０．１〜４０、０．１〜５０及び０．１〜６０マイクログラム／ｋｇ／日のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、並びに０．０１〜１０００、０．０１〜５００、０．０１〜４００、０．０１〜３００、０．０１〜２００、０．０１〜１００、０．０１〜５０、０．０１〜３０、０．０１〜２０、０．１〜２０、０．１〜３０、０．１〜４０、０．１〜５０及び０．１〜６０マイクログラム／ｋｇ／日のガストリン化合物を含む薬学的組成物を提供する。

本発明の特定の態様において、ガストリン化合物の用量範囲は、１日当たり、体重１キログラムにつき、一般的に約０．０１マイクログラム〜約５００マイクログラムのガストリン化合物、例えば、約０．０１マイクログラム〜約１マイクログラム／ｋｇ、約０．１マイクログラム／ｋｇ〜約１０マイクログラム／ｋｇ又は約１マイクログラム／ｋｇ〜約５０マイクログラム／ｋｇである。

別の特定の一態様において、本発明は、０．１〜３０、０．１〜４０、０．１〜５０及び０．１〜６０マイクログラム／ｋｇ／日のガストリン化合物を含む薬学的組成物を提供する。

持続的な有益効果を提供する本発明の実施態様において、ガストリン化合物の投与のための用量範囲は、１〜３０マイクログラム／ｋｇ体重、具体的には３〜３０マイクログラム／ｋｇ体重、より具体的には５〜２０マイクログラム／ｋｇ体重である。

本発明の組成物におけるガストリン化合物に対するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の比率は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び／又はガストリン化合物の活性を増大させ、有益効果、好ましくは持続的な有益効果を提供するために選択される場合がある。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物は、一方又は両方の化合物の活性を増大させて、有益効果、具体的には持続的な有益効果を提供すること、及び／又は、相加効果又は相乗効果を提供することを目的として選択された比率である場合がある。実施態様において、ガストリン化合物に対するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の比率は、１：１〜１：１１０、１：１〜１：１００、１：１〜１：７５、１：１〜１：５０、１：１〜１：２５、１：１〜１：１０、１：１〜１：５及び１：１である場合がある。他の特定の実施態様において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に対するガストリン化合物の比率は、１：１〜１：１１０、１：１〜１：１００、１：１〜１：７５、１：１〜１：５０、１：１〜１：２５、１：１〜１：１０及び１：１〜１：５である場合がある。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、治療的に有効な体重の比率で、約１：１〜１：１５０の間、特に１：１〜１：５０でガストリン化合物と併用される場合がある。別の実施態様において、ガストリン化合物は、治療的に有効な体重の比率で、約１：１〜１：１５０の間、特に１：１〜１：５０でＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と併用される場合がある。

本発明の組成物又は製剤は、被験体に対して、２週間〜１２ヵ月間、２週間〜６ヵ月間、２〜１６週間、２週間〜１２週間及び／又は２〜８週間連続的、或いは周期的に投与される場合がある。

本発明は、更なる１つ以上の治療薬と組み合わせた本発明の組成物、抱合体、治療及び方法をも含むものであり、その治療薬には、免疫抑制剤、抗肥満剤、抗糖尿病剤、食欲調節剤、抗高血圧剤、病態及び／又は疾患、特に糖尿病及び肥満に起因又は関連した合併症を処置及び／又は予防する薬剤、制吐薬、抗頭痛薬、並びに副作用を処置又は予防する一般的な薬が含まれるが、これらに限定されず、その抗糖尿病剤には、インスリン、インスリン感受性促進剤、グルコース低下剤、インスリン分泌促進剤及びインスリンシグナリング経路モジュレーターが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の態様において、抗糖尿病化合物は、チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅｓ）の阻害剤や非低分子擬態化合物やグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤等のインスリンシグナリング経路モジュレーター、グルコース−６−ホスファターゼの阻害剤やフルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤やグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤やグルカゴン受容体拮抗剤やホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤等の無調節な肝グルコース産生に影響する化合物、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、インスリン感受性促進剤、インスリン分泌促進剤、αグルコシダーゼ阻害剤、胃排出阻害剤、インスリン、及びα２−アドレナリン拮抗剤。特定の態様において、更なる治療的化合物は、ナテグリニド、ＰＰＡＲ化合物、レパグリニド、メトホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド）、クロロプロパミド、グリボムリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トリルシクラミド）、グリメピリド及びグリクラジド、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体α化合物、又はこのような化合物の薬学的に許容される塩である。

本発明の態様において、更なる治療剤は、ＰＰＡＲ化合物である。

本発明は、別個に、若しくは抱合体として投与される場合がある活性薬剤の組み合わせを使用する治療方法に関することから、本発明は、少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物を含むキット、即ちキット形態の薬学的組成物又は抱合体をも提供する。本発明は、１つの箱に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を有する１つの瓶と、ガストリン化合物を有する別の瓶とを含む医薬キットにも関する。キットは、本発明の抱合体又は組成物を含む容器を収納し、更に、被験体に抱合体又は組成物を投与するための説明書を収納するパッケージを含む場合がある。

本発明の実施態様において、医薬パック又はキットとしては、有益効果、具体的には持続的な有益効果を提供するために本発明の薬学的組成物の成分の１つ以上が充填された１つ以上の容器を含むものが提供される。このような容器には、使用説明書等の各種文書、或いは医薬品又は生物学的製剤のラベル付け、製造、使用又は販売について規定する政府機関によって定められた注意事項が関連してもよく、その注意事項は、ヒト投与に関する製造、使用又は販売の当機関による承認を示す。

一態様において、本発明は、「要素のキット」に関し、例えば、前記成分、即ち遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤並びに遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態のガストリン化合物は、個別に、或いは顕著な量の前記成分の種々の固定された組み合わせを使用して、即ち種々の時点で、又は同時に、投与し得る。キットの要素は、同時に、又は経時的にずらして、即ち、種々の時点、及びキットのあらゆる成分のための等しい、又は異なる時間間隔で、投与される場合がある。時間間隔は、その要素の併用における病態及び／又は疾患に対する効果が、成分の内の何れか１つだけを使用して得られる効果より大きくなるように選択することができる。

従って、本発明は、（ａ）第１の単位用量形態におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又は薬学的に許容される塩の量；（ｂ）少なくとも１つのガストリン化合物又はその薬学的に許容される塩の量を含む、成分（ａ）及び（ｂ）の、２つ以上の別個の単位の形態における要素のキットにも関する。

本発明は更に、同時に、別個に又は連続して使用するための説明書と共に本発明に記載の組み合わせ又は組成物を含む市販のパッケージに関する。

一態様において、活性成分として少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び少なくとも１つのガストリン化合物を含む市販のパッケージは、本明細書で開示される病態及び／又は疾患の進行遅延又は処置において、同時の、別個の又は連続した使用、或いはそれらのあらゆる併用のための説明書と共に、成分の２つ以上の別個の単位の形態で提供される。

本発明は、具体例によって、より詳細に記載される。以下の実施例は、説明の便宜上、提供されるものであって、如何なる方法においても本発明を限定することを意図しない。本質的には同じ結果を得る変更又は修正が可能な種々の重要でないパラメータについて、当業者は容易に認識するであろう。

（実施例１）
（急性糖尿病ＮＯＤマウスにおけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたガストリンの効果）
この実施例は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリンの全身投与後のｉｎｖｉｖｏのβ細胞新生を促進することによって、糖尿病ＮＯＤマウスにおける糖尿病を逆転する方法及び組成物について記載する。１２〜１６週齢の雌性のＮＯＤマウスに、ビヒクル（ＰＢＳ）のみ、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、或いはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリンを、糖尿病発症後の２日間以内は１日２回の腹膜内注射により、１８日間投与する。糖尿病の発症は、空腹時血糖（ＦＢＧ）値（正常なＦＢＧが６．０ｍＭ未満であるのに対して、９〜１５ｍＭ）で判定される。マウスは、尿グルコースに関しては毎日測定し、ＦＢＧ値については毎週測定する。

治療開始時に空腹時血糖値を測定し、それは、一般的に、１１〜１４ｍＭの範囲内である場合がある。１８日間の投与後、治療を中止し、更に６週間ＦＢＧを毎週測定する。

糖尿病ＮＯＤマウスへのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリンとの併用投与の短期間の経過において、高血糖が正常化されて糖尿病を効果的に処置すると考えられる。その併用には、β細胞新生及びインシュリン産生の促進を示す空腹時血糖値に対する持続効果があり得る。

（実施例２）
（急性糖尿病ＮＯＤマウスにおけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたガストリン（Ｇ１）の効果）
（目的：）
ＮＯＤマウスは、膵島β細胞の自己免疫破壊により、自然にインスリン依存性糖尿病を発現する。この分析は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン（Ｇ１）とを使用して膵島β細胞を再生させることにより、ＮＯＤマウスの糖尿病を処置することを目的とする。

（方法：）
１２〜１６週齢の雌性のＮＯＤマウスに、ビヒクル（ＰＢＳ）のみ、又は、ガストリン（Ｇ１）と併用したＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のみを、腹腔内注射（ｉ．ｐ．）によって１８日間投与する。動物は、糖尿病発症後２〜５日以内は１日２回、１８日間注射される。空腹時血糖（ＦＢＧ）値は、糖尿病発症時は一般的に約９〜１５ｍＭである（正常なＦＢＧは６．０ｍＭ未満である）。前記マウスは、治療中、及び処置後更に６週間、尿グルコース値については毎日測定され、ＦＢＧ値については毎週測定される。膵臓組織の組織学的分析が行われるだけでなく、膵臓インスリン値が各群について測定される。膵臓組織は、インスリン生成細胞のために固定され、染色される。β細胞集団は、形態計測的分析によって判定される。

ＤＰＰ―ＩＶ阻害剤とガストリン化合物との組み合わせは、処置後６週間後でも正常な血糖値の回復に効果的である；膵臓インシュリン量を、糖尿病発症後及び治療前に測定される低値から、血糖正常マウスで測定される値と同様の値に回復させる；及びＮＯＤマウスのβ細胞集団を正常に近いレベルにまで増大させると考えられる。

（実施例３）
（最近発症した糖尿病を有するＮＯＤマウスの糖尿病進行を予防する際にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせたＰＣＴ／ＣＡ０３／０１７７８の修飾ガストリン化合物／抱合体）
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と未修飾ガストリンとの組み合わせ、並びにＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び修飾ガストリン化合物／抱合体による治療の効果は、最近発症した糖尿病を有するＮＯＤマウスで企図され、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリンの両方の投与によって、最近発症した糖尿病を有するＮＯＤマウスの膵臓インスリン量が増加するだけでなく、重症高血糖が予防されるのかどうかが判定される。使用されるガストリン化合物／抱合体は、以下の通りである。化合物Ａ：アミノ酸位１５にＬｅｕ残基を有する１７個のアミノ酸残基を有する合成ヒトガストリンＩとしてのガストリン、化合物Ｂ：２〜１７個のアミノ酸残基を有する合成ヒトガストリンＩとしてのガストリン、化合物Ｃ：（ＧＡ）_５（即ちＧｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ）を介して結合されるＨＳＡポリマーを有する２〜１７個のアミノ酸残基を有する合成のヒトガストリンＩとしてのガストリン。

１２〜１４週齢の非肥満糖尿病の（ＮＯＤ）雌性マウスを、糖尿病（空腹時血糖値が８．０〜１５ｍｍｏｌ／Ｌを超える）発症の発現について、病態発現後４８時間以内に観察し、各４群のマウスに対して以下の通りに投与する：１つの群には、ビヒクルのみを処置する；別の１つの群には、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を投与する；残りの群には、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とガストリン化合物との組み合わせを投与する；各投与は、毎日、腹腔内の経路を介して行う。

治療は、１４日間〜１８日間行われる。動物は、空腹時血糖（ＦＢＧ）値について、毎週測定される。ＦＢＧ値は、餌の撤収後約１２時間目、及び最後のペプチド注射又はビヒクル注射後２４時間目に測定される。投与中止と同時に、全てのマウスは、治療的投与終了後に高血糖の予防が持続したかどうかを判定するように、ＦＢＧ濃度について、次の４週間（２〜６週目）測定する。１４日目〜１８日目に、投与は中止される。

プロトコルには、これらのマウスについて６週目にデータを採取すること、ＦＢＧ及び血漿Ｃ−ペプチドの測定のために血液を採取すること、並びに、膵臓インスリンの判定及び膵島炎症（インスリン炎）のスコアリングのためにマウスを屠殺すること、が含まれる。治療の最初から、マウスは、インスリン置換治療も免疫抑制も施されない。以下のパラメータが評価される：残存率、膵臓インスリン値、膵島炎症の存在、及び空腹時血糖値。

半減期が延長された修飾ガストリン化合物／抱合体と組み合わせたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤によって、糖尿病動物の血糖値の低下が向上する。

（実施例４）
（糖尿病ＮＯＤマウスにおけるガストリンとＤＰＰ―４阻害剤との併用療法）
非肥満性糖尿病（ＮＯＤ）マウス、ヒト１型（自己免疫）糖尿病動物モデルは、糖尿病を発症（血糖が８ｍｍｏｌ／Ｌ以上）して約１週間以内で、血糖が１０〜１５ｍｍｏｌ／Ｌのものが分析に供される。これらの急性糖尿病ＮＯＤマウスは、一群につき８匹のマウスで１０群に割り当てられ、下表に示すように投与される。
群投与
１０（ベースライン）
２ＤＤＰ−４阻害剤用ビヒクル
３ガストリン用ビヒクル
４ＤＤＰ−４阻害剤：１０ｍｇ／ｋｇ
５ＤＤＰ−４阻害剤：５０ｍｇ／ｋｇ
６ＤＤＰ−４阻害剤：２５０ｍｇ／ｋｇ
７ガストリン：１５μｇ／ｋｇ
８ガストリン（１５μｇ／ｋｇ）＋ＤＤＰ−４阻害剤（１０ｍｇ／ｋｇ）
９ガストリン（１５μｇ／ｋｇ）＋ＤＤＰ−４阻害剤（５０ｍｇ／ｋｇ）
１０ガストリン（１５μｇ／ｋｇ）＋ＤＤＰ−４阻害剤（２５０ｍｇ／ｋｇ）
投与されるＤＰＰ−４阻害剤は、（１−［［３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ビルダグリプチン、Ｇａｌｖｕｓ（登録商標））であり、そのビヒクルは、０．５％カルボキシメチルセルロース及び０．２％Ｔｗｅｅｎ８０である。ＤＰＰ−４阻害剤及びビヒクルは、４週間の強制飼養により、１日１回投与された。この分析において投与されたガストリンは、ヒトガストリンＩ［１７Ｌｅｕ１５］であり、そのビヒクルは、１００ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ及び５０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＰＯ_４（ｐＨ７．４）であった。ガストリン及びそのビヒクルは、４週間、１日２回皮下注射された。マウスは、血糖値及び体重について、毎週測定された。４週後に全ての投与を中止し、マウスは、血糖値及び体重について、更に４週間、毎週測定された。分析８週目（即ち、４週間の投与期間＋４週間の非投与期間の後）にマウスを屠殺し、血液及び膵臓が以下の分析のために採取された：
１．血糖は、屠殺前に尾から採取し、血糖計（ＡｓｃｅｎｃｉａＥｌｉｔｅ、バイエル）で測定した。
２．総グリコシル化ヘモグロビンは、ＨＰＬＣ（バイオ・ラッド）で測定された。
３．血漿Ｃ−ペプチドは、ＲＩＡ（マウスＣ−ペプチド特異性、Ｌｉｎｃｏ）で測定された。
４．膵臓インスリン量は、ＲＩＡ（マウスインスリン特異性、Ｌｉｎｃｏ）で測定された。

分析８週目以前に重症高血糖（血糖＞３０ｍｍｏｌ／Ｌ）及び体重減少を発現した、全ての群のマウスが屠殺され、血液及び膵臓が上記の通りに採取され、検査された。

結果は表２に示す。ガストリンと組み合わせたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤によって、単独のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はガストリンの場合よりも、糖尿病動物の血糖値が正常値に一層低下した。

本発明は、本明細書に記載の特定の実施態様による範囲には限定されず、このような実施態様は、本発明の一態様の単一の例証以外のものとしてあることが意図されていることから、機能的に均等なあらゆる実施態様が、本発明の適用範囲内に入る。実際に、本明細書に示され、記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、前述の明細書及び添付の図面から当業者には明らかとなるであろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

本明細書で参照される全ての刊行物、特許及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、公報又は特許出願書が具体的且つ個別に示され、完全に参照により組み込まれているかのように、本明細書において同程度に、完全に参照により組み込まれている。本明細書における如何なる参照の引用も、このような参照を本発明の従来技術として利用できるということに関して容認するものではない。

ＮＯＤ雌性マウス（１０〜１２週齢）に対して、糖尿病（血糖＞７．５ｍｍｏｌ／Ｌ）発症１週間以内に、ビヒクル（水に０．５％メチルセルロース＋０．２％Ｔｗｅｅｎ８０）（第１群）又はこのメチルセルロースビヒクル内のＤＰＰ−４阻害剤（第２群）（両投与とも１日１回の経口強制飼養）；ＰＢＳビヒクル（第３群）又はこのＰＢＳビヒクル内のガストリン（第４群）（両投与とも１日２回の皮下注射）；及びＤＰＰ−４阻害剤＋ガストリン（第５群）を投与した。
ａ：４週間目まで生き残ったのは最初の７匹のマウスの内の４匹のみ
ｂ：４週間目まで生き残ったのは最初の６匹のマウスの内の４匹のみ

Claims

治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルとを含む、薬学的組成物。
被験体のほぼ正常な血糖値を提供するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物の形態であるか、又はそれらの用量を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物を、これらを必要とする被験体の長期間又は短期間の治療の形態で含む、請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
前記治療有効量が、ガストリン化合物及び／又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が投与されない場合における糖尿病被験体のインスリン必要量に比べて、前記被験体のインスリン必要量を減少させるのに十分な量である、請求項１、２又は３に記載の薬学的組成物。
前記治療有効量が、膵臓インシュリン値を少なくとも約０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、３３％、３５％、４０％、４５％又は５０％増加させるのに十分な量である、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
前記治療有効量が、糖尿病の処置のために投与した単独の各化合物の量に比べて最適以下である、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
ガストリン化合物に対するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の比率が、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はガストリン化合物の活性を増大させるように選択される、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
ガストリン化合物に対するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の比率が、約１：１〜１：１１０、１：１〜１：１００、１：１〜１：７５、１：１〜１：５０、１：１〜１：２５、１：１〜１：１０、１：１〜１：５、及び１：１である、請求項７に記載の薬学的組成物。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に対するガストリン化合物の比率が、約１：１〜１：１１０、１：１〜１：１００、１：１〜１：７５、１：１〜１：５０、１：１〜１：２５、１：１〜１：１０、及び１：１〜１：５である、請求項７に記載の薬学的組成物。
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、約１：１．５〜１：１５０、好ましくは１：２〜１：５０の治療的に有効な重量比で、ガストリン化合物と併用される、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び前記ガストリン化合物が、糖尿病の処置に必要な各化合物単独の用量よりも少なくとも約１．１〜１．４倍、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍又は１０倍少ない用量で存在する、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
薬学的に許容される賦形剤、担体又はビヒクルに相加的な量の前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び前記ガストリン化合物を含む、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
薬学的に許容される賦形剤、担体又はビヒクルに相乗的に有効な量の前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び前記ガストリン化合物を含む、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
有益効果を提供する上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物であって、前記有益効果が、膵島炎症の減少又は不在、疾患進行の抑制、生存率の上昇、或いは疾患又は病態の症状の減少の１つ以上である、薬学的組成物。
前記有益効果が、処置終了後長期間にわたって持続する持続的な有益効果である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
前記有益効果が、処置後少なくとも約２週間、４週間、５週間、６週間又は１０週間、２〜４週間、２〜８週間、２〜１２週間、２〜２４週間、２週間〜１２ヵ月間、及び２週間〜１８ヵ月間維持される、請求項１５に記載の薬学的組成物。
前記持続的な有益効果が、Ｃ−ペプチド産生の増大、膵臓インシュリン産生の増大、及び／又は処置後長期にわたるほぼ正常な又は低い血糖値として現れ得る、請求項１５に記載の薬学的組成物。
有益効果を提供する請求項１〜１７の何れか１つに記載の薬学的組成物であって、前記有益効果が、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％の血糖値の低下である、薬学的組成物。
前記血糖値の低下が、処置後少なくとも約２週間、４週間、６週間、８週間又は１０週間、２〜４週間、２〜６週間、２〜８週間、２〜１２週間、２〜２４週間、２週間〜１２ヵ月間、又は２週間〜１８ヵ月間の期間にわたる、請求項１８に記載の薬学的組成物。
前記ガストリン化合物が、ガストリン７１［配列番号５］、ガストリン５２［配列番号６］、ガストリン３４（大ガストリン）［配列番号１又は２］、ガストリン１７（小ガストリン）［配列番号３又は１４］、ガストリン１４［配列番号７］、ガストリン８、ガストリン６［配列番号８又は９］、ペンタガストリン、又はテトラガストリンである、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
前記ガストリン化合物が、式Ｚ−Ｙｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６の化合物であって、式中、ＡＡ１がＴｙｒ又はＰｈｅであり、ＡＡ２がＧｌｙ、Ａｌａ又はＳｅｒであり、ＡＡ３がＴｒｐ、Ｖａｌ又はＩｌｅであり、ＡＡ４がＭｅｔ又はＬｅｕであり、ＡＡ５がＡｓｐ又はＧｌｕであり、ＡＡ６が場合によりアミド化されるＰｈｅ又はＴｙｒであり；Ｚが任意の担体、好ましくはポリマー、より好ましくはタンパク質であり；Ｙｍが、セリン及びアラニンを含むがこれらに限定されない中性の小アミノ酸のｍ個のアミノ酸残基を含む任意のスペーサー領域であり；Ｘが、配列番号１又は２の残基１〜２８、或いは配列番号３又は４の残基１〜１１の任意の連続した部分であり、好ましくは、ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６が、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ又はＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅである、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
前記ガストリン化合物がガストリン１７又はその類似体及び誘導体である、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
前記ガストリン化合物が、アミノ酸位１５［配列番号４］にＬｅｕ残基を有する１７個のアミノ酸残基を有する合成ヒトガストリンＩである、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
前記ガストリン化合物がガストリン３４又はその類似体及び誘導体である、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
前記ガストリン化合物が、３２位［配列番号１又は２］にメチオニン又はロイシンを有する合成ヒトガストリン３４である、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、表１に列挙する参考文献に開示されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤からなる群から選択され、好ましくは、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン、又はＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジンである、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１又はサクサグリプチンである、上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物。
前記被験体に治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、又は上記請求項の何れかに記載の薬学的組成物を投与して有益効果を提供することを含む、被験体の疾患を処置又は予防する方法。
前記有益効果が持続的な有益効果である、請求項２８に記載の方法。
前記持続的な有益効果が、処置後少なくとも２週間、４週間、６週間、８週間又は１０週間、２〜４週間、２〜６週間、２〜８週間、２〜１２週間、２〜２４週間、２週間〜１２ヵ月間、又は２週間〜１８ヵ月間の期間にわたる血糖値の低下である、請求項２９に記載の方法。
治療有効量の前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び前記ガストリン化合物が、前記被験体への投与前に組み合わされる、上記請求項の何れかに記載の方法。
治療有効量の前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及び前記ガストリン化合物が、前記被験体に連続して投与される、上記請求項の何れかに記載の方法。
前記治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物が、相乗的に有効な量である、上記請求項の何れかに記載の方法。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、又は上記請求項の何れかに記載の組成物を複数の細胞と共に、これらを必要とする被験体に投与することにより、有益効果、好ましくは持続的な有益効果を提供することを含む、疾患の処置方法。
前記疾患が、ＤＰＰ−ＩＶと関連した疾患、好ましくは糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又は代謝症候群、又はＢ細胞保護である、上記請求項の何れかに記載の方法。
前記疾患が糖尿病である、請求項３５に記載の方法。
前記疾患が１型糖尿病である、請求項３６に記載の方法。
前記疾患が２型糖尿病である、請求項３６に記載の方法。
被験体の膵島新生を誘導する方法であって、前記被験体の膵島前駆細胞の増殖を促進させることによって膵島新生を誘導するのに十分な量にて、膵島前駆細胞をＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、又は上記請求項の何れかに記載の組成物に接触させることを含む、方法。
幹細胞をインスリン分泌細胞へ増殖及び分化させる方法であって、前記幹細胞を、有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物、又は上記請求項の何れかに記載の組成物と接触させることを含む、方法。
被験体の、インスリン分泌の減少率、β細胞機能の減少率、或いはβ細胞の数及び／又はサイズの減少率を増大、維持又は低減させる方法であって、治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物を、これらを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
被験体の、インスリン分泌の減少率、β細胞機能の減少率、或いはβ細胞の数及び／又はサイズの減少率を増大、維持又は低減させることから利益を得る、疾患を処置する方法であって、治療有効量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びガストリン化合物を、これらを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
前記ガストリン化合物が、ガストリン７１［配列番号５］、ガストリン５２［配列番号６］、ガストリン３４（大ガストリン）［配列番号１又は２］、ガストリン１７（小ガストリン）［配列番号３又は１４］、ガストリン１４［配列番号７］、ガストリン８、ガストリン６［配列番号８又は９］、ペンタガストリン又はテトラガストリンである、上記請求項の何れかに記載の方法。
前記ガストリン化合物が、式Ｚ−Ｙｍ−Ｘｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６の化合物であって、式中、ＡＡ１がＴｙｒ又はＰｈｅであり、ＡＡ２がＧｌｙ、Ａｌａ又はＳｅｒであり、ＡＡ３がＴｒｐ、Ｖａｌ又はＩｌｅであり、ＡＡ４がＭｅｔ又はＬｅｕであり、ＡＡ５がＡｓｐ又はＧｌｕであり、ＡＡ６が場合によりアミド化されるＰｈｅ又はＴｙｒであり；Ｚが任意の担体、好ましくはポリマー、より好ましくはタンパク質であり；Ｙｍが、セリン及びアラニンを含むがこれらに限定されない中性の小アミノ酸のｍ個のアミノ酸残基を含む任意のスペーサー領域であり；Ｘが、配列番号１又は２の残基１〜２８、或いは配列番号３又は４の残基１〜１１の任意の連続した部分であり、好ましくは、ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６が、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ又はＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅである、上記請求項の何れかに記載の方法。
前記ガストリン化合物がガストリン１７又はその類似体及び誘導体である、上記請求項の何れかに記載の方法。
前記ガストリン化合物が、アミノ酸位１５［配列番号４］にＬｅｕ残基を有する１７個のアミノ酸残基を有する合成ヒトガストリンＩである、上記請求項の何れかに記載の方法。
前記ガストリン化合物がガストリン３４又はその類似体及び誘導体である、上記請求項の何れかに記載の方法。
前記ガストリン化合物が、３２位［配列番号１又は２］にメチオニン又はロイシンを有する合成ヒトガストリン３４である、上記請求項の何れかに記載の方法。
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、表１に列挙する参考文献に開示されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤からなる群から選択され、好ましくは、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン、又はＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジンである、上記請求項の何れかに記載の方法。
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１又はサクサグリプチンである、上記請求項の何れかに記載の方法。
疾患を処置する医薬品を調製するための、少なくとも１つのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と少なくとも１つのガストリン化合物との組み合わせを含む組成物の使用。
前記疾患が、ＤＰＰ−ＩＶと関連した疾患、好ましくは糖尿病、耐糖能障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、及び／又は代謝症候群、又はＢ細胞保護である、上記請求項の何れかに記載の使用。
前記疾患が１型糖尿病である、上記請求項の何れかに記載の使用。
前記疾患が２型糖尿病である、上記請求項の何れかに記載の使用。
前記ガストリン化合物が、ガストリン７１［配列番号５］、ガストリン５２［配列番号６］、ガストリン３４（大ガストリン）［配列番号１又は２］、ガストリン１７（小ガストリン）［配列番号３又は１４］、ガストリン１４［配列番号７］、ガストリン８、ガストリン６［配列番号８又は９］、ペンタガストリン、又はテトラガストリンである、上記請求項の何れかに記載の使用。
前記ガストリン化合物がガストリン１７又はその類似体及び誘導体である、上記請求項の何れかに記載の使用。
前記ガストリン化合物が、アミノ酸位１５［配列番号４］にＬｅｕ残基を有する１７個のアミノ酸残基を有する合成ヒトガストリンＩである、上記請求項の何れかに記載の使用。
前記ガストリン化合物がガストリン３４又はその類似体及び誘導体である、上記請求項の何れかに記載の使用。
前記ガストリン化合物が、３２位［配列番号１又は２］にメチオニン又はロイシンを有する合成ヒトガストリン３４である、上記請求項の何れかに記載の使用。
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、表１に列挙する参考文献に開示されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤からなる群から選択され、具体的にはシタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１、サクサグリプチン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐ３２／９８）、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン、又はＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジンである、上記請求項の何れかに記載の使用。
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ＰＳＮ９３０１又はサクサグリプチンである、上記請求項の何れかに記載の使用。
上記請求項の何れかに記載の組成物又は抱合体のキット形態。