JP2023508348A - グルカゴン受容体およびｇｌｐ－１受容体のステープルオレフィンコアゴニスト - Google Patents

グルカゴン受容体およびｇｌｐ－１受容体のステープルオレフィンコアゴニスト Download PDF

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Abstract

本発明のステープルペプチドおよびその薬学的に許容される塩は、グルカゴン受容体およびＧＬＰ－１受容体のコアゴニストであり、限定するものではないが、代謝障害、例えば、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肥満などを含む、グルカゴン受容体およびＧＬＰ－１受容体によって媒介される疾患の治療、予防および抑制に有用であり得る。

Description

本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２０年１１月１８日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーは、２４９３４－ＷＯ－ＰＣＴ－ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔという名称であり、サイズが２０ｋｂである。
本発明は、グルカゴン受容体およびＧＬＰ－１受容体のステープルコアゴニストペプチド（ｓｔａｐｌｅｄ ｃｏ－ａｇｏｎｉｓｔ ｐｅｐｔｉｄｅ）、ならびに代謝障害の治療のためのこれらのステープルＧＬＰ－１受容体／ＧＣＧ受容体コアゴニストの使用に関する。
プレプログルカゴンは、グルコース恒常性、インスリン分泌、胃内容排出および腸成長、ならびに食物摂取の調節を含む多種多様な生理学的機能に関与する、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）、グルカゴン様ペプチド－２（ＧＬＰ－２）およびオキシントモジュリン（ＯＸＭ）を含む多数の異なるプログルカゴン由来ペプチドを形成するように様々な組織内でプロセシングされる１５８アミノ酸前駆体ポリペプチドである。グルカゴンは、プレプログルカゴンのアミノ酸３３から６１に対応する２９アミノ酸ペプチドであり、ＧＬＰ－１は、プレプログルカゴンのアミノ酸７２から１０８に対応する３７アミノ酸ペプチドとして産生される。ＧＬＰ－１（７－３６）アミドまたはＧＬＰ－１（７－３７）酸は、ＧＬＰ－１受容体で本質的に同等の活性を示す、ＧＬＰ－１の生物学的に強力な形態である。
低血糖中、血糖値が正常を下回ると、グルカゴンは肝臓にシグナルを送ってグリコーゲンを分解し、グルコースを放出させ、血糖値を正常レベルに上昇させる。低血糖は、糖尿病による高血糖（血糖値の上昇）を有する患者では、インスリン療法の一般的な副作用である。したがって、グルコース調節に果たすグルカゴンの最も認識されている役割は、インスリンの作用に対抗し、血糖値を維持することである。
ＧＬＰ－１は、グルカゴンと比較して異なる生物学的活性を有する。その作用には、インスリンの合成および分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、ならびに食物摂取の阻害が含まれる。ＧＬＰ－１は、糖尿病患者では、高血糖を低下させることが示されている。ＧＬＰ－１と約５０％のアミノ酸同一性を共有する、トカゲ毒液由来のペプチドであるエキセンジン－４は、ＧＬＰ－１受容体を活性化し、同様に糖尿病患者では高血糖を低下させることが示されている。
ＧＬＰ－１およびエキセンジン－４が食物摂取を減少させ、体重減少を促進し得るという証拠もあり、この効果は糖尿病患者だけでなく、肥満症に罹患している患者にとっても有益であろう。肥満症患者では、糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管疾患および筋骨格疾患のリスクが高くなる。
グルカゴンは、ＧＬＰ－１に構造的に関連するペプチドホルモンであり、グリコーゲン分解および糖新生の刺激を介して血糖を増加させるその急性能力についてよく認識されている（Ｊｉａｎｇ＆Ｚｈａｎｇ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．ｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８４：Ｅ６７１－Ｅ６７８（２００３））。熱産生、満腹、脂肪分解、脂肪酸酸化およびケトン生成の増加を特徴とするグルカゴン薬理の慢性的作用はあまり認識されていない（Ｈａｂｅｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６：６８９－６９７（２０１０））。グルカゴンの反復投与は、体重低下を伴って齧歯類代謝の改善をもたらすことが数十年前に最初に報告された（Ｓａｌｔｅｒ，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．８：５３５－５３９（１９６０））。それにもかかわらず、高血糖の固有のリスクは、特にＴ２ＤＭなどのインスリン抵抗性状態では、これらの観察結果をヒトを対象とした試験に変換するのを複雑にしている。
ホルモンであるオキシントモジュリン（ＯＸＭ、グルカゴン－３７）は、腸および中枢神経系（ＣＮＳ）ではプレプログルカゴンプロセシングの翻訳後産物であり、食物摂取に応答して腸内のＬ細胞から分泌される。１９８３年に発見されたＯＸＭは、食物摂取およびエネルギー消費の調節に関与している（Ｊａｒｒｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１５：１０２－１０５（１９８４）；Ｓｃｈｊｏｌｄａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１８：４９９－５０３（１９８８））。ラットに対するＯＸＭの中枢投与または末梢投与は、胃内容排出に対する影響を最小限に抑えながら、短期間の食物摂取を減少させる（Ｄａｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４２：４２４４－４２５０（２００１）、Ｄａｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４５：２６８７－２６９５（２００４））。ラットに対するＯＸＭの反復的な脳室内投与は、同時飼育の動物と比較して、深部体温の上昇と、体重増加の減少とをもたらし、カロリー摂取量およびエネルギー消費の両方に対する効果が示唆されている（Ｄａｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２８３：Ｅ１１７３－Ｅ１１７７（２００２））。
関連する試験では、ＯＸＭの末梢投与は、絶食誘発性食物摂取および暗期食物摂取の両方を用量依存的に阻害したが、ＧＬＰ－１とは異なり、胃内容排出に影響を及ぼさなかった。ＯＸＭはまた、弓状核（ＡＲＣ）では、空腹時グレリンのレベルを低下させ、ｃ－ｆｏｓ免疫反応性を増加させた。ＯＸＭの反復７日間ＩＰ投与は、ラットでは、体重増加率および脂肪蓄積の減少を引き起こした（Ｄａｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４５：２６８７－２６９５（２００４）を参照）。
マウスを対象としたＯＸＭ作用の試験では、ＯＸＭはグルカゴン（ＧＣＧ）受容体およびＧＬＰ－１受容体の両方を活性化することができるが、グルカゴン受容体ノックアウトマウスではｉｃｖ ＯＸＭが食物摂取を阻害することから、ＯＸＭの食欲抑制作用はＧＬＰ－１受容体のみを必要とすることが実証された。ただし、ＯＸＭの食欲抑制効果は、ＧＬＰ－１受容体ノックアウトマウスでは完全に存在しない。さらに、マウスでは、エキセンジン－４はエネルギー消費を調節するが、ＯＸＭは調節しない。したがって、ＯＸＭは、薬理学的濃度で使用される場合、ＧＬＰ－１受容体では弱いアゴニストであると思われる（Ｂａｇｇｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２７：５４６－５８（２００４）を参照）。ＯＸＭはまた、高脂肪食が与えられたマウスでは耐糖能障害を改善し（Ｄａｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２９４：Ｅ１４２－Ｅ１４７（２００８）、ＧＬＰ－１受容体とは無関係にマウスの固有心拍数を増加させることが見出された（Ｓｏｗｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９２：Ｒ９６２－Ｒ９７０（２００７）。ＯＸＭはまた、ＧＬＰ－１受容体β－アレスチンの動員、およびＧαを介したシグナル伝達に差次的に影響を及ぼし（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．３２２：１４８－１５４（２００７））、ＯＸＭの末梢注射後の視床下部ニューロン活性化に示差的に影響を及ぼすことが示されている（Ｃｈｏｕｄｈｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３５０：２９８－３０６（２００６））。
ヒトでは、正常体重の健常対象に対するＯＸＭの単回９０分間の静脈内注入は、空腹スコアと、ビュッフェ形式の食事での食物摂取とを約１９％減少させた。累積１２時間のカロリー摂取量は約１１％減少し、悪心、または食物嗜好性の変化は報告されなかった（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８８：４６９６－４７０１（２００３）；Ｌｙｋｋｅｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＡＤＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｅｓｓｉｏｎｓ，Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃１５０６－Ｐ（２００３））。さらに最近では、肥満健常被験者（ＢＭＩ約３３）に対する４週間にわたるＯＸＭの食後前注射が、治療１日目のカロリー摂取量の顕著な減少（約２５％）をもたらし、これは試験の経過にわたって維持された（４週間後に３５％減少）（Ｗｙｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５４：２３９０－２３９５（２００５））。試験終了時に、治療された対象では堅牢な体重減少が観察された（１．９％、プラセボ補正）。ＯＸＭの血漿レベルは、注入試験で観察されたものと同様であった（ピーク濃度約９５０ｐＭ）。ＯＸＭの不十分なインビボ安定性によって必要とされる比較的高い用量にもかかわらず（血漿ｔ１／２＜１２分）、タキフィラキシーが全く存在せず、軽度および一過性の悪心の発生率が低い（約３％）ことから、このホルモンは、ヒトを対象とした検証、および魅力的な忍容性プロファイルの両方によって、数少ない肥満標的のうちの１つになる。
ＯＸＭは、非常に短い半減期を有し、細胞表面のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）によって急速に不活性化される（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２２４１８－２２４２３（２００２）。しかし、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤は、臨床では体重を変化させず、ヒトに対して体重減少を達成するためには、超生理学的レベルのＯＸＭ（９００～１０００ｐＭ）が必要であり得ることが示唆されている。ヒトに対して体重減少を誘導するためのＯＸＭペプチド類似体が、公開国際出願国際公開第０３／０２２３０４号、国際公開第２００４／０６２６８５号、国際公開第２００６／１３４３４０号および国際公開第２０１０／０９６０５２号の主題であった。
近年、２つの独立した同時に発表された論文では、齧歯類の肥満の処置では、純粋なＧＬＰ１Ｒアゴニストと比較して効果および安全性が向上し、同時に血糖コントロールが改善されるとして、比較的バランスのとれたＧＬＰ－１受容体／ＧＣＧ受容体コアゴニストの使用が報告された（Ｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：７４９－７５７（２００９）；Ｐｏｃａｉ ｅｔａ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５８：２２５８－２２６６（２００９））。グルカゴンの内因性前駆体であるオキシントモジュリン（ＯＸＭ）の作用が関連して重要であり、オキシントモジュリンは、ＧＬＰ－１とともに空回腸のＬ細胞から食後に分泌される（Ｈｏｌｓｔ，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．９３：４５－５１（２０００）；Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１：２２－３１（２００５）。
ＧＬＰ－１受容体およびＧＣＧ受容体で様々な程度の活性を有するように改変されたグルカゴンペプチド類似体および誘導体は、公開国際出願国際公開第２００８／１０１００１７号、国際公開第２００９／１５５２５８号、国際公開第２０１１／０７５３９３号、国際公開第２０１２／１７７４４４号、国際公開第２０１２／１７７４４３号、国際公開第２０１６／０６５０９０号および国際公開第２０１９／０６０６６０号に開示されている。その中で、開示されたグルカゴンペプチド類似体のいくつかが、ＧＬＰ－１受容体およびＧＣＧ受容体の両方で活性を有することが報告されたが、ＧＬＰ－１受容体およびＧＣＧ受容体で比較的バランスのとれた活性または効力を有するコアゴニストペプチドが依然として必要とされている。
国際公開第０３／０２２３０４号 国際公開第２００４／０６２６８５号 国際公開第２００６／１３４３４０号 国際公開第２０１０／０９６０５２号 国際公開第２００８／１０１００１７号 国際公開第２００９／１５５２５８号 国際公開第２０１１／０７５３９３号 国際公開第２０１２／１７７４４４号 国際公開第２０１２／１７７４４３号 国際公開第２０１６／０６５０９０号 国際公開第２０１９／０６０６６０号
Ｊｉａｎｇ＆Ｚｈａｎｇ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．ｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８４：Ｅ６７１－Ｅ６７８（２００３） Ｈａｂｅｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６：６８９－６９７（２０１０） Ｓａｌｔｅｒ，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．８：５３５－５３９（１９６０） Ｊａｒｒｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１５：１０２－１０５（１９８４） Ｓｃｈｊｏｌｄａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１８：４９９－５０３（１９８８） Ｄａｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４２：４２４４－４２５０（２００１） Ｄａｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４５：２６８７－２６９５（２００４） Ｄａｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２８３：Ｅ１１７３－Ｅ１１７７（２００２） Ｂａｇｇｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２７：５４６－５８（２００４） Ｄａｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２９４：Ｅ１４２－Ｅ１４７（２００８） Ｓｏｗｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９２：Ｒ９６２－Ｒ９７０（２００７） Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．３２２：１４８－１５４（２００７） Ｃｈｏｕｄｈｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３５０：２９８－３０６（２００６） Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８８：４６９６－４７０１（２００３） Ｌｙｋｋｅｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＡＤＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｅｓｓｉｏｎｓ，Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃１５０６－Ｐ（２００３） Ｗｙｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５４：２３９０－２３９５（２００５） Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２２４１８－２２４２３（２００２） Ｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：７４９－７５７（２００９） Ｐｏｃａｉ ｅｔａ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５８：２２５８－２２６６（２００９） Ｈｏｌｓｔ，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．９３：４５－５１（２０００） Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１：２２－３１（２００５）
本発明は、２つのペプチドアミノ酸間の分子内環形成に起因するαらせん立体配座を有する、グルカゴン（ＧＣＧ）受容体およびグルカゴン様タンパク質１（ＧＬＰ－１）受容体のステープルコアゴニストペプチドを提供する。本発明のステープルペプチドのαらせん構造は、タンパク質分解の減少に起因して物理的安定性を増加させ、水素結合を介して自己会合してβシートを形成する傾向を低下させ、フィブリル形成およびペプチド間凝集を減少させる。フィブリル形成およびペプチド凝集の減少は、ペプチド効果を増加させ得、同じ生理学的効果または薬理学的効果を目的としてさらに低い用量のペプチドを使用することを可能にする。さらに、フィブリル形成およびペプチド凝集の減少は、滅菌ペプチド溶液およびペプチド製剤中の望ましくない量の沈殿物形成を減少させる。沈殿物形成は、濁ったゲル様懸濁液をもたらす可能性があり、これにより、投与精度に悪影響が及ぼされる可能性があり、注射時に免疫原性反応が引き起こされる可能性がある。
本発明のペプチドは、代謝疾患または代謝障害、例えば、限定するものではないが、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病または妊娠糖尿病）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または肥満の治療に有用である。
本発明は、以下に提供されるアミノ酸配列を有する、グルカゴン（ＧＣＧ）受容体およびグルカゴン様タンパク質１（ＧＬＰ－１）受容体のステープルペプチドコアゴニストを提供する。
一実施形態では、本発明のＧＣＧ受容体／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、天然ヒトグルカゴンのアミノ酸配列（配列番号１）を含み、
１）Ｘ２のＬ－セリンが、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはＤ－セリンによって置換されており、
２）Ｘ１０のチロシンが、リジン、脂肪酸にコンジュゲートされたリジン、または脂肪二酸（ｆａｔｔｙ ｄｉａｃｉｄ）にコンジュゲートされたリジンによって置換されており、
３）Ｘ１６のＬ－セリンが、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはグルタミン酸によって置換されており、かつ
４）Ｘ３０が、存在しないか、またはγ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンであり、
そして、最大８個の追加のアミノ酸置換を含んでいてもよく、
８個の追加のアミノ酸置換が、以下から選択され、
１）Ｘ１２のリジンが、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸によって置換されていてもよく、
２）Ｘ１７のアルギニンが、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸によって置換されていてもよく、
３）Ｘ１９のアラニンが、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸によって置換されていてもよく、
４）Ｘ２０のグルタミンが、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸によって置換されていてもよく、
５）Ｘ２１のアスパラギン酸が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸によって置換されていてもよく、
６）Ｘ２４のグルタミンが、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸によって置換されていてもよく、
７）Ｘ２７のメチオニンが、ロイシン、または（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸によって置換されていてもよく、かつ
８）Ｘ２８のアスパラギンが、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸によって置換されていてもよく、
ただし、該ペプチドが、環化して二重結合含有環を形成する、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含む；またはその薬学的に許容される塩である。
この実施形態のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１）１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、２）２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、ならびに３）２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、本発明のＧＣＧ受容体／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、天然ヒトグルカゴンのアミノ酸配列（配列番号１）（式中、Ｘ１０のチロシンが、リジン、または脂肪酸にコンジュゲートされたリジンによって置換されている）を含む；またはその薬学的に許容される塩である。
この実施形態の別のクラスでは、本発明のＧＣＧ受容体／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、以下から選択される最大６個の追加のアミノ酸置換を有する、天然ヒトグルカゴンのアミノ酸配列（配列番号１）を含み、
１）Ｘ１２のリジンが、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸によって置換されていてもよく、
２）Ｘ１７のアルギニンが、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸によって置換されていてもよく、
３）Ｘ１９のアラニンが、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸によって置換されていてもよく、
４）Ｘ２０のグルタミンが、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸によって置換されていてもよく、
５）Ｘ２１のアスパラギン酸が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸によって置換されていてもよく、
６）Ｘ２４のグルタミンが、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸によって置換されていてもよく、
７）Ｘ２７のメチオニンが、ロイシン、または（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸によって置換されていてもよく、かつ
８）Ｘ２８のアスパラギンが、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸によって置換されていてもよい；
またはその薬学的に許容される塩である。
この実施形態の別のクラスでは、本発明のＧＣＧ受容体／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、以下から選択される最大４個の追加のアミノ酸置換を有する、天然ヒトグルカゴンのアミノ酸配列（配列番号１）を含み、
１）Ｘ１２のリジンが、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸によって置換されていてもよく、
２）Ｘ１７のアルギニンが、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸によって置換されていてもよく、
３）Ｘ１９のアラニンが、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸によって置換されていてもよく、
４）Ｘ２０のグルタミンが、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸によって置換されていてもよく、
５）Ｘ２１のアスパラギン酸が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸によって置換されていてもよく、
６）Ｘ２４のグルタミンが、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸によって置換されていてもよく、
７）Ｘ２７のメチオニンが、ロイシン、または（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸によって置換されていてもよく、かつ
８）Ｘ２８のアスパラギンが、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸によって置換されていてもよい；
またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態では、本発明は、アミノ酸配列
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＸ１２ＹＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４ＷＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０－ＮＨ２（配列番号２０）
を含むペプチドであって、
Ｘ２が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはＤ－セリンであり、
Ｘ１０が、リジン、脂肪酸にコンジュゲートされたリジン、または脂肪二酸にコンジュゲートされたリジンであり、
Ｘ１２が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはリジンであり、
Ｘ１６が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはグルタミン酸であり、
Ｘ１７が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはアルギニンであり、
Ｘ１９が、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはアラニンであり、
Ｘ２０が、グルタミン、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２１が、アスパラギン酸、または（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸であり、
Ｘ２４が、グルタミン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２７が、ロイシン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはメチオニンであり、
Ｘ２８が、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ３０が、存在しないか、またはγ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンであり、
ただし、該ペプチドが、環化して二重結合含有環を形成する、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含み、かつ該ペプチドが、存在する場合、該ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含んでいてもよいペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
この実施形態のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１）１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、２）２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、ならびに３）２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーによって脂肪酸にコンジュゲートされたリジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪二酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、位置１０の脂肪二酸は、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪二酸を含み、かつ位置１０の脂肪酸は、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、位置１０の脂肪二酸は、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪二酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪二酸は、Ｃ１６またはＣ１８脂肪二酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪二酸は、Ｃ１８脂肪二酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪二酸は、Ｃ１６脂肪二酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、位置１０の脂肪酸は、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸は、Ｃ１６またはＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸は、Ｃ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸は、Ｃ１６脂肪酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、または脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６またはＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪二酸にコンジュゲートされたリジンをＸ１０に含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６もしくはＣ１８脂肪二酸にコンジュゲートされたリジンをＸ１０に含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１８脂肪二酸にコンジュゲートされたＬｙｓをＸ１０に含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪二酸にコンジュゲートされたＬｙｓをＸ１０に含む。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は存在しない。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は、γ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２は、α－アミノイソ酪酸、またはＤ－セリンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はＤ－セリンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６は、α－アミノイソ酪酸、またはグルタミン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はグルタミン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７はアルギニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９はアラニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はロイシンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はメチオニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、Ｃ末端カルボキシ基に結合した保護基を含まない。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、配列番号６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９のアミノ酸配列を有する。
上記ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、表１に示す構造を有する。
別の実施形態では、本発明は、アミノ酸配列
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＸ１２ＹＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４ＷＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０－ＮＨ２（配列番号２０）
を含むペプチドであって、
Ｘ２が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはＤ－セリンであり、
Ｘ１０が、リジン、または脂肪酸にコンジュゲートされたリジンであり、
Ｘ１２が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはリジンであり、
Ｘ１６が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはグルタミン酸であり、
Ｘ１７が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはアルギニンであり、
Ｘ１９が、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはアラニンであり、
Ｘ２０が、グルタミン、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２１が、アスパラギン酸、または（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸であり、
Ｘ２４が、グルタミン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２７が、ロイシン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはメチオニンであり、
Ｘ２８が、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ３０が、存在しないか、またはγ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンであり、
ただし、該ペプチドが、環化して二重結合含有環を形成する、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含み、かつ該ペプチドが、存在する場合、該ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含んでいてもよいペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
この実施形態のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１）１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、２）２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、ならびに３）２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、位置１０の脂肪酸は、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸は、Ｃ１６またはＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１６脂肪酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６またはＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は存在しない。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は、γ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２は、α－アミノイソ酪酸、またはＤ－セリンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はＤ－セリンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６は、α－アミノイソ酪酸、またはグルタミン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はグルタミン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７はアルギニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９はアラニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はロイシンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はメチオニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、Ｃ末端カルボキシ基に結合した保護基を含まない。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、配列番号６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９のアミノ酸配列を有する。
別の実施形態では、本発明は、アミノ酸配列
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＸ１２ＹＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４ＷＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０－ＮＨ２（配列番号２０）
を含むペプチドであって、
Ｘ２が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはＤ－セリンであり、
Ｘ１０が、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンであり、
Ｘ１２が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはリジンであり、
Ｘ１６が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはグルタミン酸であり、
Ｘ１７が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはアルギニンであり、
Ｘ１９が、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはアラニンであり、
Ｘ２０が、グルタミン、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２１が、アスパラギン酸、または（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸であり、
Ｘ２４が、グルタミン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２７が、ロイシン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはメチオニンであり、
Ｘ２８が、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ３０が、存在しないか、またはγ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンであり、
ただし、該ペプチドが、環化して二重結合含有環を形成する、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含み、かつ該ペプチドが、存在する場合、該ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含んでいてもよいペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
この実施形態のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１）１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、２）２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、ならびに３）２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態のクラスでは、位置１０の脂肪酸は、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸は、Ｃ１６またはＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１６脂肪酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６またはＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は存在しない。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は、γ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２は、α－アミノイソ酪酸、またはＤ－セリンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はＤ－セリンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６は、α－アミノイソ酪酸、またはグルタミン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はグルタミン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７はアルギニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９はアラニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はロイシンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はメチオニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、Ｃ末端カルボキシ基に結合した保護基を含まない。
特定の実施形態では、本発明は、アミノ酸配列
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＸ１２ＹＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４ＷＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０－ＮＨ２（配列番号２０）
を含むペプチドであって、
Ｘ２が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはＤ－セリンであり、
Ｘ１０が、リジン、脂肪酸にコンジュゲートされたリジン、または脂肪二酸にコンジュゲートされたリジンであり、
Ｘ１２が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはリジンであり、
Ｘ１６が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはグルタミン酸であり、
Ｘ１７が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはアルギニンであり、
Ｘ１９が、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはアラニンであり、
Ｘ２０が、グルタミン、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２１が、アスパラギン酸、または（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸であり、
Ｘ２４が、グルタミン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２７が、ロイシン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはメチオニンであり、
Ｘ２８が、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ３０が、存在しないか、またはγ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンであり、
ただし、該ペプチドが、環化して二重結合含有環を形成する、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含み、かつ該ペプチドが、存在する場合、該ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含んでいてもよいペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
この実施形態のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１）１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、２）２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、ならびに３）２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンは、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーによって脂肪酸にコンジュゲートされたリジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪二酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、位置１０の脂肪二酸は、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪二酸を含み、かつ位置１０の脂肪酸は、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、位置１０の脂肪二酸は、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪二酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪二酸は、Ｃ１６またはＣ１８脂肪二酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪二酸は、Ｃ１８脂肪二酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪二酸は、Ｃ１６脂肪二酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、位置１０の脂肪酸は、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸は、Ｃ１６またはＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１６脂肪酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、または脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６またはＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪二酸にコンジュゲートされたリジンをＸ１０に含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６もしくはＣ１８脂肪二酸にコンジュゲートされたリジンをＸ１０に含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１８脂肪二酸にコンジュゲートされたＬｙｓをＸ１０に含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪二酸にコンジュゲートされたＬｙｓをＸ１０に含む。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は存在しない。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は、γ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２は、α－アミノイソ酪酸、またはＤ－セリンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はＤ－セリンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６は、α－アミノイソ酪酸、またはグルタミン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はグルタミン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７はアルギニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９はアラニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はロイシンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はメチオニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、Ｃ末端カルボキシ基に結合した保護基を含まない。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、配列番号６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９のアミノ酸配列を有する。
上記ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、表１に示す構造を有する。
特定の実施形態では、本発明は、アミノ酸配列
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＸ１２ＹＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４ＷＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０－ＮＨ２（配列番号２０）
を含むペプチドであって、
Ｘ２が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはＤ－セリンであり、
Ｘ１０が、リジン、または脂肪酸にコンジュゲートされたリジンであり、
Ｘ１２が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはリジンであり、
Ｘ１６が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはグルタミン酸であり、
Ｘ１７が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはアルギニンであり、
Ｘ１９が、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはアラニンであり、
Ｘ２０が、グルタミン、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２１が、アスパラギン酸、または（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸であり、
Ｘ２４が、グルタミン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２７が、ロイシン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはメチオニンであり、
Ｘ２８が、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ３０が、存在しないか、またはγ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンであり、
ただし、該ペプチドが、環化して二重結合含有環を形成する、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含み、かつ該ペプチドが、存在する場合、該ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含んでいてもよいペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
この実施形態のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１）１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、２）２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、ならびに３）２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、位置１０の脂肪酸は、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸は、Ｃ１６またはＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１６脂肪酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６またはＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は存在しない。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は、γ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２は、α－アミノイソ酪酸、またはＤ－セリンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はＤ－セリンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６は、α－アミノイソ酪酸、またはグルタミン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はグルタミン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７はアルギニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９はアラニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はロイシンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はメチオニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、Ｃ末端カルボキシ基に結合した保護基を含まない。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、配列番号６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９のアミノ酸配列を有する。
特定の実施形態では、本発明は、アミノ酸配列
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＸ１２ＹＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４ＷＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０－ＮＨ２（配列番号２０）
を含むペプチドであって、
Ｘ２が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはＤ－セリンであり、
Ｘ１０が、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンであり、
Ｘ１２が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはリジンであり、
Ｘ１６が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはグルタミン酸であり、
Ｘ１７が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはアルギニンであり、
Ｘ１９が、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはアラニンであり、
Ｘ２０が、グルタミン、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２１が、アスパラギン酸、または（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸であり、
Ｘ２４が、グルタミン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２７が、ロイシン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはメチオニンであり、
Ｘ２８が、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ３０が、存在しないか、またはγ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンであり、
ただし、該ペプチドが、環化して二重結合含有環を形成する、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含み、かつ該ペプチドが、存在する場合、該ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含んでいてもよいペプチド、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
この実施形態のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１）１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、２）２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、ならびに３）２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態のクラスでは、位置１０の脂肪酸は、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸は、Ｃ１６またはＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１６脂肪酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６またはＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は存在しない。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は、γ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２は、α－アミノイソ酪酸、またはＤ－セリンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はＤ－セリンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６は、α－アミノイソ酪酸、またはグルタミン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はグルタミン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７はアルギニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９はアラニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はロイシンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はメチオニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、Ｃ末端カルボキシ基に結合した保護基を含まない。
本発明は、アミノ酸配列
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＸ１２ＹＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４ＷＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０－ＮＨ２（配列番号２０）
を含むペプチドであって、
Ｘ２が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはＤ－セリンであり、
Ｘ１０が、リジン、脂肪酸にコンジュゲートされたリジン、または脂肪二酸にコンジュゲートされたリジンであり、
Ｘ１２が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはリジンであり、
Ｘ１６が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはグルタミン酸であり、
Ｘ１７が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはアルギニンであり、
Ｘ１９が、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはアラニンであり、
Ｘ２０が、グルタミン、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２１が、アスパラギン酸、または（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸であり、
Ｘ２４が、グルタミン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２７が、ロイシン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはメチオニンであり、
Ｘ２８が、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ３０が、存在しないか、またはγ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンであり、
ただし、該ペプチドが、環化して二重結合含有環を形成する、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含み、かつ該ペプチドが、存在する場合、該ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含んでいてもよいペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
この実施形態のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１）１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、２）２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、ならびに３）２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーによって脂肪酸にコンジュゲートされたリジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪二酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、位置１０の脂肪二酸は、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪二酸を含み、かつ位置１０の脂肪酸は、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、位置１０の脂肪二酸は、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪二酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪二酸は、Ｃ１６またはＣ１８脂肪二酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪二酸は、Ｃ１８脂肪二酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪二酸は、Ｃ１６脂肪二酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、位置１０の脂肪酸は、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸は、Ｃ１６またはＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１６脂肪酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、または脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６またはＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪二酸にコンジュゲートされたリジンをＸ１０に含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６もしくはＣ１８脂肪二酸にコンジュゲートされたリジンをＸ１０に含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１８脂肪二酸にコンジュゲートされたＬｙｓをＸ１０に含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪二酸にコンジュゲートされたＬｙｓをＸ１０に含む。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は存在しない。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は、γ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２は、α－アミノイソ酪酸、またはＤ－セリンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はＤ－セリンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６は、α－アミノイソ酪酸、またはグルタミン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はグルタミン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７はアルギニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９はアラニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はロイシンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はメチオニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、Ｃ末端カルボキシ基に結合した保護基を含まない。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、配列番号６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９のアミノ酸配列を有する。
本発明は、アミノ酸配列
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＸ１２ＹＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４ＷＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０－ＮＨ２（配列番号２０）
を含むペプチドであって、
Ｘ２が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはＤ－セリンであり、
Ｘ１０が、リジン、または脂肪酸にコンジュゲートされたリジンであり、
Ｘ１２が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはリジンであり、
Ｘ１６が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはグルタミン酸であり、
Ｘ１７が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはアルギニンであり、
Ｘ１９が、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはアラニンであり、
Ｘ２０が、グルタミン、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２１が、アスパラギン酸、または（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸であり、
Ｘ２４が、グルタミン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２７が、ロイシン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはメチオニンであり、
Ｘ２８が、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ３０が、存在しないか、またはγ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンであり、
ただし、該ペプチドが、環化して二重結合含有環を形成する、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含み、かつ該ペプチドが、存在する場合、該ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含んでいてもよいペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をさらに提供する。
この実施形態のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１）１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、２）２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、ならびに３）２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンは、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、位置１０の脂肪酸は、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸は、Ｃ１６またはＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１６脂肪酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６またはＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は存在しない。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は、γ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２は、α－アミノイソ酪酸、またはＤ－セリンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はＤ－セリンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６は、α－アミノイソ酪酸、またはグルタミン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はグルタミン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７はアルギニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９はアラニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はロイシンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はメチオニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、Ｃ末端カルボキシ基に結合した保護基を含まない。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、配列番号６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９のアミノ酸配列を有する。
本発明は、アミノ酸配列
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＸ１２ＹＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４ＷＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０－ＮＨ２（配列番号２０）
を含むペプチドであって、
Ｘ２が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはＤ－セリンであり、
Ｘ１０が、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンであり、
Ｘ１２が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはリジンであり、
Ｘ１６が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはグルタミン酸であり、
Ｘ１７が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはアルギニンであり、
Ｘ１９が、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはアラニンであり、
Ｘ２０が、グルタミン、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２１が、アスパラギン酸、または（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸であり、
Ｘ２４が、グルタミン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ２７が、ロイシン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはメチオニンであり、
Ｘ２８が、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
Ｘ３０が、存在しないか、またはγ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンであり、
ただし、該ペプチドが、環化して二重結合含有環を形成する、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含み、かつ該ペプチドが、存在する場合、該ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含んでいてもよいペプチド、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をさらに提供する。
この実施形態のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１）１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、２）２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、ならびに３）２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、環化して二重結合含有環を形成する２つのアミノ酸は、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸が、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成するか、または２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸のアルケンと、１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸のアルケンとが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態の別のクラスでは、２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸のアルケンが、環化して二重結合含有環を形成する。
この実施形態のクラスでは、位置１０の脂肪酸は、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸は、Ｃ１６またはＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１８脂肪酸を含む。この実施形態の別のクラスでは、脂肪酸はＣ１６脂肪酸を含む。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６またはＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１８脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１０は、γ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は存在しない。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ３０は、γ－グルタミン酸（γＥ）スペーサーによってコンジュゲートされたリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２は、α－アミノイソ酪酸、またはＤ－セリンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２はＤ－セリンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１２はリジンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６は、α－アミノイソ酪酸、またはグルタミン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はα－アミノイソ酪酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１６はグルタミン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１７はアルギニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ１９はアラニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２０は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２１は（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４はグルタミンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２４は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はロイシンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２７はメチオニンである。
この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８はアスパラギン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘ２８は（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸である。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含む。
この実施形態の別のクラスでは、ペプチドは、Ｃ末端カルボキシ基に結合した保護基を含まない。
本明細書に開示されるペプチド配列のいずれかのコンジュゲート、融合タンパク質および多量体も企図される。
本発明のペプチドの例を表１に示す。
Figure 2023508348000001
Figure 2023508348000002
Figure 2023508348000003
本発明は、表１に示されるペプチドのうちの１つ以上と、薬学的に許容される担体とを含むかまたはそれからなる組成物をさらに含む。
「α－アミノ酸」または単に「アミノ酸」は、アミノ基、ならびに側鎖（Ｒ基）および水素原子に結合した、α－炭素と呼ばれる炭素に結合したカルボキシル基の両方を含む分子を指し、（Ｒ）および（Ｓ）α－アミノ酸について示される式によって表され得る。
Figure 2023508348000004
一般に、Ｌ－アミノ酸は、（Ｒ）立体配置を有するシステインと、アキラルであるグリシンとを除いて、（Ｓ）立体配置を有する。本明細書に開示される全Ｄ立体配置ペプチドに適したα－アミノ酸には、天然に存在するアミノ酸およびその類似体のＤ－異性体のみ、ならびにＬ、Ｄまたはアキラルであり得るα，α－二置換アミノ酸を除いて、有機合成または他の代謝経路によって調製された非天然アミノ酸が含まれる。文脈がそうでないことを具体的に示さない限り、アミノ酸という用語は、本明細書で使用される場合、アミノ酸類似体を含むことが意図される。本明細書で使用される場合、Ｄアミノ酸は、上付き文字「Ｄ」（例えばＤＬｅｕ）によって示され、Ｌアミノ酸は、「Ｌ」（例えばＬ－Ｌｅｕ）によって示されるか、またはＬ識別子なし（例えばＬｅｕ）によって示される。
「α，α－二置換アミノ酸」は、２つの天然もしくは非天然アミノ酸側鎖に結合しているα－炭素に結合したアミノ基およびカルボキシル基の両方、またはそれらの組合せを含む分子または部分を指す。例示的なα，α－二置換アミノを以下に示す。これらのα，α－二置換アミノ酸は、末端オレフィン反応性基を有する側鎖を含む。
閉環メタセシスによってステープルを導入するために使用される上記アミノ酸は、以下の構造を有する：
Figure 2023508348000005
Figure 2023508348000006
本発明のコアゴニストペプチドは、分子の一端が近位端であり、他端が遠位端であり、近位端および遠位端の両方がカルボキシル（ＣＯＯＨ）基を有する、１４～２０個のメチレン基の脂肪族鎖を含むα，ω－ジカルボン酸（脂肪二酸）にコンジュゲートされ得る。脂肪二酸は、構造ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ（式中、ｎは、脂肪二酸テトラデカン二酸、ヘキサデカン二酸、ヘプタデカン二酸、オクタデカン二酸、ノナデカン二酸およびエイコサン二酸をそれぞれ提供する１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８である）によって表され得る。上記脂肪二酸は、以下の構造を有する
Figure 2023508348000007
コアゴニストペプチドの成分として、脂肪二酸の近位端の酸性官能基は、Ｃ（Ｏ）－ＮＨ結合のリンカーのアミノ基にコンジュゲートされ、脂肪二酸の遠位端の酸性官能基は、遊離カルボキシル基（ＣＯＯＨ）である。遠位端のＣＯＯＨ基は、血清中の脂肪酸の公知の担体である血清アルブミンに非共有結合する能力によって、コアゴニストペプチドに長い半減期をもたらすのに役立つ。ＣＯＯＨ基は、血清アルブミンにあまり効率的に結合せず、血清アルブミンとあまり安定でない非共有結合相互作用を形成する、脂肪酸を使用してアシル化されたペプチドよりも、血清アルブミンとの良好な非共有結合相互作用をもたらすことから、作用持続時間を延長する。
本発明のコアゴニストペプチドはまた、分子の一端が近位端であり、他端が遠位端であり、近位端または遠位端がカルボキシル（ＣＯＯＨ）基を有する、１４～２０個のメチレン基の脂肪族鎖を含むカルボン酸（脂肪酸）にコンジュゲートされ得る。脂肪酸は、構造ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（式中、ｎは、脂肪酸テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、ノナデカン酸およびエイコサン酸をそれぞれ提供する１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８である）によって表され得る。脂肪酸は、以下の構造のうちの１つを有し得る
Figure 2023508348000008
特定の態様では、ＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、ペプチドの位置１０で脂肪酸にさらにコンジュゲートされる。脂肪酸は、構造ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９である）によって表され得る。
リンカーがγＥγＥであり、脂肪酸成分がＣ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０を含むＫ（γＥγＥ－脂肪酸）の構造は、以下によって表され
Figure 2023508348000009
式中、ｎは、それぞれ７、９、１０、１１、１２、１３または１４であり、波線は、コアゴニストペプチド配列内の隣接するアミノ酸間の結合を表す。
本明細書に示されるペプチドでは、Ｋ（γＥγＥ－Ｃ１６）の構造は、以下によって表され得
Figure 2023508348000010
式中、ｎは９であり、波線は、ペプチド配列内の隣接するアミノ酸間の結合を表す。
本明細書に示されるペプチドでは、Ｋ（γＥ－Ｃ１６）の構造は、以下によって表され得
Figure 2023508348000011
式中、ｎは９であり、波線は、ペプチド配列内の隣接するアミノ酸間の結合を表す。
コアゴニストペプチドの位置３０のＫγＥの構造は、以下によって表され
Figure 2023508348000012
式中、波線は、コアゴニストペプチド配列内の隣接するアミノ酸間の結合を表す。
本発明のステープルＧＣＧ／ＧＬＰ－１受容体コアゴニストペプチドは、グルカゴン受容体および／またはＧＬＰ－１受容体で測定可能な活性を有する。
本明細書に開示されるコアゴニストペプチドは、天然ＧＬＰ－１と比較して、ＧＬＰ－１受容体で少なくとも約１％（少なくとも約１．５％、２％、５％、７％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％を含む）～約２００％またはそれ以上の活性と、天然グルカゴンと比較して、グルカゴン受容体で少なくとも約１％（約１．５％、２％、５％、７％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％を含む）～約５００％またはそれ以上の活性とを有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるコアゴニストペプチドは、グルカゴン受容体で、天然グルカゴンの約１００％、１０００％、１０，０００％、１００，０００％または１，０００，０００％以下の活性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるコアゴニストペプチドは、ＧＬＰ－１受容体で、天然ＧＬＰ－１の約１００％、１０００％、１０，０００％、１００，０００％または１，０００，０００％以下の活性を示す。例示的な実施形態では、コアゴニストペプチドは、グルカゴン受容体で天然グルカゴンの少なくとも１０％の活性およびＧＬＰ－１受容体で天然ＧＬＰ－１の少なくとも５０％の活性、またはグルカゴン受容体で天然グルカゴンの少なくとも４０％の活性およびＧＬＰ－１受容体で天然ＧＬＰ－１の少なくとも４０％の活性、またはグルカゴン受容体で天然グルカゴンの少なくとも６０％の活性およびＧＬＰ－１受容体で天然ＧＬＰ－１の少なくとも６０％の活性を示し得る。
本発明は、代謝疾患について患者を治療する方法であって、上記ペプチドのうちのいずれか１つのペプチドの有効量を患者に投与して、患者の代謝疾患を治療することを含む方法をさらに提供する。
本発明は、代謝疾患について患者を治療する方法であって、上記組成物の組成物の有効量を患者に投与して、患者の代謝疾患を治療することを含む方法をさらに提供する。
特定の態様では、代謝疾患は、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。
特定の態様では、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。
特定の態様では、患者は、複数の代謝疾患、例えば、糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤもしくは肥満；肥満およびＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満を有する。
本発明は、代謝疾患を治療するための医薬品を製造するための、上記ペプチドのうちのいずれか１つの使用をさらに提供する。
本発明は、代謝疾患を治療するための医薬品を製造するための、上記組成物のうちのいずれか１つの使用をさらに提供する。
特定の態様では、代謝疾患は、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。
特定の態様では、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。
特定の態様では、医薬品は、複数の代謝疾患、例えば、糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤもしくは肥満；肥満およびＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満の治療のためのものである。
本明細書に開示される化合物の特定の態様では、Ｃ末端保護基は、アミドまたはエステルであり得る。例えば、Ｃ末端アミノ酸のカルボン酸は、アミドまたはエステルなどの電荷中性基によって置換されている。
患者または個体の代謝疾患を治療するための方法であって、コアゴニストペプチドを含む上記組成物のうちのいずれか１つの有効量を患者または個体に投与すること、およびインスリンまたはインスリン類似体を含む組成物の有効量を患者または個体に投与して、患者または個体の代謝疾患を治療することを含む方法がさらに提供される。
特定の態様では、コアゴニストペプチドを含む組成物は、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物が投与される時間の前の時間に投与される。別の態様では、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物は、コアゴニストペプチドを含む組成物が投与される時間の前の時間に投与される。なおさらなる態様では、コアゴニストペプチドを含む組成物は、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物が投与されるのと同時に投与される。
特定の態様では、インスリン類似体は、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンレベミル、インスリングルリジンまたはインスリンリスプロである。
特定の態様では、代謝疾患は、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。
特定の態様では、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。
特定の態様では、患者は、複数の代謝疾患、例えば、糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤもしくは肥満；肥満およびＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満を有する。
本発明は、上記ペプチドのうちのいずれか１つと、インスリンまたはインスリン類似体と、薬学的に許容される担体とを含む組成物をさらに提供する。
本発明は、代謝疾患の治療のための、上記ペプチドのうちのいずれか１つと、インスリンまたはインスリン類似体と、薬学的に許容される担体とを含む組成物の使用をさらに提供する。
特定の態様では、代謝疾患は、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。さらなる態様では、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。
本発明は、代謝疾患を治療するための医薬品を製造するための、上記ペプチドのうちのいずれか１つと、インスリンまたはインスリン類似体と、薬学的に許容される担体とを含む組成物の使用をさらに提供する。
特定の態様では、代謝疾患は、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。さらなる態様では、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。
定義
本明細書で使用される用語「約」は、１０パーセントによって示される値または値の範囲よりも大きいまたは小さいことを意味するが、このさらに広い定義のみに値または値の範囲を指定することを意図するものではない。用語「約」が先行する各値または値の範囲は、記載された絶対値または値の範囲の実施形態を包含することも意図されている。
用語「個体」は、ヒトおよび伴侶動物または家畜、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどを含むことを意味する。したがって、本明細書に開示される化合物または１つ以上のコアゴニストペプチドを含む組成物は、ネコおよびイヌの肥満および肥満関連障害を治療または予防するのにも有用である。このように、用語「哺乳動物」は、ヒトおよび伴侶動物、例えば、ネコおよびイヌを含む。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、個体に投与するのに適した任意の担体、例えば、限定するものではないが、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水または水／油エマルジョンなどのエマルジョン、および様々な種類の湿潤剤を含む標準的な医薬担体のいずれかを含む。該用語はまた、ヒトを含む動物に使用するために、米国連邦政府の規制機関によって承認されているか、または米国薬局方に記載されている薬剤のいずれかを包含する。一般に、「薬学的に許容される担体」は、（１または複数の）有効成分の生物学的活性の有効性を妨害せず、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されているか、または動物、さらに具体的にはヒトに使用するために米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に記載されている非毒性材料を意味する。用語「担体」は、治療薬とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指し、限定するものではないが、水および油などの滅菌液を含む。担体の特徴は、投与経路に依存する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の生物学的活性を保持し、かつ生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、化合物の塩を指す。本明細書に開示される化合物の多くは、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在によって酸塩および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、限定するものではないが、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩が含まれる。
薬学的に許容される塩は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を含む薬学的に許容される非毒性塩基または非毒性酸から調製され得る。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩（ｆｅｒｒｉｃ ｓａｌｔ）、鉄塩（ｆｅｒｒｏｕｓ ｓａｌｔ）、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチル－モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、溶解性もしくは加水分解特性を改変するための剤形として使用され得るか、または持続放出もしくはプロドラッグ製剤に使用され得るあらゆる許容される塩、例えば、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、硝酸メチル、エデト酸カルシウム、硫酸メチル、カンシル酸塩、ムチン酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ－メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロ酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエート、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ塩）、乳酸塩、パノエート（ｐａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩などをさらに含む。本明細書で使用される場合、本明細書に開示されるコアゴニストペプチドへの言及は、１または複数のコアゴニストペプチドと、薬学的に許容される塩のうちの１つ以上とを含む実施形態も含むことを意味することが理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」は、特定の障害もしくは病態の予防、もしくは特定の障害もしくは病態に関連する症状の緩和、および／または上記症状の予防もしくは排除を含む。例えば、本明細書で使用される場合、用語「糖尿病を治療すること」は、一般に、正常レベルの方向に血糖値を変化させることを指し、所与の状況に応じて血糖値を増加または低下させることを含み得る。
本明細書で使用される場合、「有効」量または「治療有効量」は、有意な患者の利益、すなわち、関連する医学的状態の治療、治癒、予防もしくは改善、またはそのような状態の治療、治癒、予防もしくは改善の速度の増加を示すのに十分な、医薬組成物または方法の各活性成分の総量を意味する。これは、非毒性であるが所望の効果を提供するのに十分な１または複数のコアゴニストペプチドの量を指す。例えば、１つの所望の効果は、例えば、正常に近い血糖値の変化によって測定される場合、高血糖の予防もしくは治療、または例えば、体重の減少によって測定される場合、体重減少の誘発および／もしくは体重増加の予防、もしくは体重の増加の予防もしくは減少、もしくは体脂肪分布の正常化による肥満の治療であり得る。「有効」である量は、個体の年齢および全身状態、投与様式などに応じて、対象ごとに異なるであろう。したがって、正確な「有効量」を特定することが常に可能なわけではない。しかし、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、常用的な実験を使用して当業者によって決定され得る。該用語は、単独で投与される個々の有効成分に適用される場合、その成分単独を指す。該用語は、組合せに適用される場合、組み合わせて投与されるか、連続的に投与されるか、または同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす有効成分の組合せ量を指す。
用語「非経口」は、消化管を通らないが、何らかの他の経路、例えば、皮下、筋肉内、脊髄内または静脈内によることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ペプチド」は、３個以上のアミノ酸、典型的には１００個未満のアミノ酸の鎖を包含し、ここで、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸、またはコードされたアミノ酸、または非天然アミノ酸、または非コードアミノ酸である。非天然アミノ酸とは、インビボで天然には存在しないが、それにもかかわらず、本明細書に記載のペプチド構造に組み込むことができるアミノ酸を指す。本明細書で使用される「非コード」は、以下の２０個のアミノ酸、すなわち、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、ＴｙｒのいずれかのＬ－異性体ではないアミノ酸を指す。本明細書で使用される「コードされた」は、以下の２０個のアミノ酸、すなわち、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｉｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、ＴｙｒのいずれかのＬ－異性体であるアミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるペプチドおよび変異体ペプチドは、配列番号１（２９アミノ酸長である）とほぼ同じ長さ、例えば２５～３５アミノ酸長である。例示的な長さには、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０アミノ酸長が含まれる。
典型的には、ポリペプチドおよびタンパク質は、「ペプチド」よりも長いポリマー長を有する。
同様に、本明細書における「位置２８」への言及は、配列番号１のＮ末端の前に１つのアミノ酸が付加されているグルカゴン類似体では、対応する位置２９を意味する。本明細書で使用される場合、「アミノ酸修飾」は、（ｉ）異なるアミノ酸（天然に存在するアミノ酸、またはコードされたアミノ酸、または非コードアミノ酸、または非天然アミノ酸）による配列番号１のアミノ酸の置換もしくは置換、（ｉｉ）配列番号１へのアミノ酸（天然に存在するアミノ酸、またはコードされたアミノ酸、または非コードアミノ酸、または非天然アミノ酸）の付加、または（ｉｉｉ）配列番号１の１つ以上のアミノ酸の欠失を指す。
アミノ酸「修飾」は、別のアミノ酸によるあるアミノ酸の挿入、欠失または置換を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）または置換（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）は、保存的アミノ酸置換、例えば、位置２、５、７、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２７、２８または２９のうちの１つ以上でのアミノ酸の保存的置換である。本明細書で使用される場合、用語「保存的アミノ酸置換」は、あるアミノ酸を、同様の特性、例えば、サイズ、電荷、疎水性、親水性および／または芳香族性を有する別のアミノ酸によって置換することであり、以下の５つの群のうちの１つ内の交換を含む：
Ｉ．小さな脂肪族、非極性またはわずかに極性の残基：
Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ；
ＩＩ．極性、負に荷電した残基ならびにそれらのアミドおよびエステル：
Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｉｎ、システイン酸およびホモシステイン酸；
ＩＩＩ．極性の正に荷電した残基：
Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ；オルニチン（Ｏｒｎ）
ＩＶ．大きな脂肪族非極性残基：
Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｈｅ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ホモシステイン
Ｖ．大きな芳香族残基：
Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、アセチルフェニルアラニン
いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換ではなく、例えば非保存的アミノ酸置換である。
本明細書で使用される場合、用語「荷電したアミノ酸」または「荷電した残基」は、生理学的ｐＨの水溶液中で負に荷電した（すなわち、脱プロトン化された）または正に荷電した（すなわち、プロトン化された）側鎖を含むアミノ酸を指す。例えば、負に荷電したアミノ酸には、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸、ホモシステイン酸およびホモグルタミン酸が含まれ、正に荷電したアミノ酸には、アルギニン、リジンおよびヒスチジンが含まれる。荷電したアミノ酸には、２０個のコードされたアミノ酸の中の荷電したアミノ酸、および非定型アミノ酸または非天然アミノ酸または非コードアミノ酸が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「酸性アミノ酸」は、例えば、カルボン酸基またはスルホン酸基を含む、第２の酸性部分（アミノ酸のカルボン酸以外）を含むアミノ酸を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アシル化アミノ酸」は、それが生成される手段（例えば、アミノ酸をペプチドに組み込む前のアシル化、またはペプチドに組み込んだ後のアシル化）にかかわらず、天然に存在するアミノ酸に対して非天然である、アシル基を含むアミノ酸を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル化アミノ酸」は、それが生成される手段にかかわらず、天然に存在するアミノ酸に対して非天然である、アルキル基を含むアミノ酸を指す。したがって、本開示のアシル化アミノ酸およびアルキル化アミノ酸は、非コードアミノ酸である。
本明細書に開示される化合物の特定の態様では、Ｃ末端保護基は、アミドまたはエステルであり得る。例えば、Ｃ末端アミノ酸のカルボン酸は、アミドまたはエステルなどの電荷中性基によって置換されている。
本明細書で使用される場合、第２の受容体と比較した第１の受容体に対する分子の「選択性」という用語は、以下の比、すなわち、第１の受容体での分子のＥＣ５０で割った第２の受容体での分子のＥＣ５０を指す。例えば、第１の受容体で１ｎＭのＥＣ５０と、第２の受容体で１００ｎＭのＥＣ５０とを有する分子は、第２の受容体と比較して第１の受容体に対して１００倍の選択性を有する。
本明細書で使用される場合、用語「天然グルカゴン」は、配列番号１の配列からなるペプチドを示し、用語「天然ＧＬＰ－１」は、ＧＬＰ－１（７－３６）アミド、ＧＬＰ－１（７－３７）酸、またはこれら２つの化合物の混合物を示す総称である。
本明細書で使用される場合、分子の「グルカゴン効力」または「天然グルカゴンと比較した効力」は、グルカゴン受容体での天然グルカゴンのＥＣ５０で割ったグルカゴン受容体での分子のＥＣ５０の逆比を指す。
本明細書で使用される場合、分子の「ＧＬＰ－１効力」または「天然ＧＬＰ－１と比較した効力」は、ＧＬＰ－１受容体での天然ＧＬＰ－１のＥＣ５０で割ったＧＬＰ－１受容体での分子のＥＣ５０の逆比を指す。
医薬組成物
個体の代謝障害を治療するための、本明細書に開示されるコアゴニストペプチドのうちの１つ以上の治療有効量を含む医薬組成物がさらに提供される。そのような障害には、限定するものではないが、肥満、メタボリックシンドロームまたはＸ症候群、ＩＩ型糖尿病、糖尿病の合併症、例えば網膜症、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、胆石、変形性関節症、および特定の形態の癌が含まれる。本明細書では、肥満関連障害は、肥満に関連するか、肥満によって引き起こされるか、または肥満から生じる。
「肥満」は、体脂肪が過剰である状態である。肥満の操作的定義は、平方メートル（ｋｇ／ｍ２）単位の体重／身長として計算される肥満度指数（ＢＭＩ）に基づく。「肥満」は、それ以外の点では健康な対象が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する状態、または少なくとも１つの併存疾患を有する対象が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満対象」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）がを有するそれ以外の点では健康な対象、または少なくとも１つの併存疾患を有し、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する対象である。「肥満のリスクがある対象」は、２５ｋｇ／ｍ２～３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有するそれ以外の点では健康な対象、または少なくとも１つの併存疾患を有し、２５ｋｇ／ｍ２～２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象である。
肥満に関連するリスクの増加は、アジア人の方が低い肥満度指数（ＢＭＩ）で起こる。日本を含むアジア諸国では、「肥満」は、体重減少を必要とするかまたは体重減少によって改善される少なくとも１つの肥満誘発併存疾患または肥満関連併存疾患を有する対象が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。日本を含むアジア諸国では、「肥満対象」は、体重減少を必要とするかまたは体重減少によって改善される少なくとも１つの肥満誘発併存疾患または肥満関連併存疾患を有し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する対象を指す。アジア諸国では、「肥満のリスクがある対象」は、２３ｋｇ／ｍ２超～２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象である。
本明細書で使用される場合、用語「肥満」は、肥満の上記の定義をいずれも包含することを意味する。
肥満誘発併存疾患または肥満関連併存疾患には、限定するものではないが、糖尿病、非インスリン依存型糖尿病２型、耐糖能障害、空腹時血中ブドウ糖不良、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、ルンボジニア（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常および不妊症が含まれる。特に、併存疾患には、高血圧、高脂血症、脂質異常症、耐糖能障害、心血管疾患、睡眠時無呼吸、真性糖尿病および他の肥満関連病態が含まれる。
（肥満および肥満関連障害の）「治療」は、肥満対象の体重を減少させるかまたは維持するための本発明の化合物の投与を指す。治療の１つの結果は、本発明の化合物の投与直前の対象の体重と比較して、肥満対象の体重を減少させることであり得る。治療の別の結果は、食餌、運動または薬物療法の結果として以前に減少した体重の体重回復を予防することであり得る。治療の別の結果は、肥満関連疾患の発生および／または重症度を低減することであり得る。治療は、好適には、対象による食物またはカロリー摂取量の減少、例えば、総食物摂取量の減少、または炭水化物もしくは脂肪などの食餌の特定の成分の摂取量の減少；および／または栄養吸収の阻害；および／または代謝速度の低下の阻害；ならびにそれを必要とする患者の体重減少をもたらし得る。治療はまた、代謝速度の低下の阻害ではなく、またはそれに加えて、代謝速度の変化、例えば、代謝速度の増加、および／または通常は体重減少に起因する代謝抵抗の最小化をもたらし得る。
（肥満および肥満関連障害の）「予防」は、肥満のリスクがある対象の体重を減少させるかまたは維持するための本発明の化合物の投与を指す。予防の１つの結果は、本発明の化合物の投与直前の対象の体重と比較して、肥満のリスクがある対象の体重を減少させることであり得る。予防の別の結果は、食餌、運動または薬物療法の結果として以前に減少した体重の体重回復を予防することであり得る。予防の別の結果は、肥満のリスクがある対象の肥満の発生前に治療が投与される場合、肥満の発生を予防することであり得る。予防の別の結果は、肥満のリスクがある対象の肥満の発生前に治療が投与される場合、肥満関連障害の発生および／または重症度を低減することであり得る。さらに、既に肥満の対象に対して治療が開始される場合、そのような治療は、肥満関連障害、例えば、限定するものではないが、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣、心血管疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症の発生、進行または重症度を予防し得る。
本明細書では、肥満関連障害は、肥満に関連するか、肥満によって引き起こされるか、または肥満から生じる。肥満関連障害の例には、過食および過食症、高血圧、糖尿病、血漿中インスリン濃度およびインスリン抵抗性の上昇、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常な心リズム、および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損対象、正常変異低身長、ターナー症候群、ならびに総除脂肪体重の割合として代謝活性の低下または安静時エネルギー消費の低下を示す他の病理学的状態、例えば、急性リンパ性白血病を有する小児が含まれる。肥満関連障害の追加の例には、Ｘ症候群としても知られるメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、性機能障害および生殖機能障害、例えば、不妊症、男性の性腺機能低下症、および女性の多毛症、消化管運動障害、例えば、肥満関連胃食道逆流、呼吸障害、例えば、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、心血管障害、炎症、例えば、血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風ならびに腎癌がある。本発明の化合物はまた、肥満の二次転帰のリスクを低下させる、例えば、左室肥大のリスクを低下させるのに有用である。
本明細書で使用される用語「糖尿病」は、インスリン依存型糖尿病（Ｉ型糖尿病としても知られるＩＤＤＭ）および非インスリン依存型糖尿病（ＩＩ型糖尿病としても知られるＮＩＤＤＭ）の両方を含む。Ｉ型糖尿病またはインスリン依存型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病（すなわち、非インスリン依存型糖尿病）は、多くの場合、インスリンの正常なレベル、またはさらには上昇したレベルにもかかわらず発生し、組織がインスリンに適切に応答することができないことの結果であると思われる。ＩＩ型糖尿病患者の大部分も肥満である。本発明の化合物は、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病の両方を治療するのに有用である。化合物は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに特に効果的である。本発明の化合物はまた、妊娠糖尿病を治療および／または予防するのに有用である。
本明細書に開示されるコアゴニストペプチドは、インスリン分泌性であり、インスリン抵抗性などのグルコース代謝障害を有するが明白な糖尿病を有しない患者、および何らかの理由で消化管を通して栄養を受け取ることができない患者に投与され得る。そのような患者には、手術患者、昏睡状態の患者、ショック状態の患者、胃腸疾患を有する患者、消化器ホルモン疾患を有する患者などが含まれる。特に、肥満患者、アテローム性動脈硬化症患者、血管疾患患者、妊娠糖尿病患者、肝硬変などの肝疾患を有する患者、先端巨大症患者、コルチゾール治療またはクッシング病などのグルココルチコイド過剰を有する患者、外傷、事故および手術などの後に生じ得るような、逆調節ホルモンが活性化した患者、高トリグリセリド血症患者ならびに慢性膵炎患者には、患者を低血糖または高血糖にさらすことなく、本発明に従って容易かつ好適に栄養補給することができる。特に、そのような患者への投与は、その血漿グルコースを血液中のグルコース１デシリットル当たり約１６０～１８０ミリグラムのいわゆる腎閾値未満に維持しながら、栄養必需品およびカロリー必需品をできるだけ迅速に患者に送達するための治療を提供することを目的とする。上記のように、腎閾値を少し下回るグルコースレベルを有しない正常な患者も本発明に従って治療することができるが、血漿グルコースレベルが腎閾値を少し上回る高血糖患者などのグルコース代謝障害患者についても、その病態に適した治療が見出される。特に、間欠的な間隔で腎閾値を下回る高血糖の程度を有するそのような患者は、以下のレジメンのいずれかに従って栄養素＋インスリン分泌性ペプチドの併用治療を受けることができる。このような高血糖に罹患していない正常患者も、本明細書に開示されるペプチド類似体を使用して治療することができる。
本明細書に開示されるコアゴニストペプチドは、薬学的に許容される担体と組み合わせた際に医薬組成物に使用され得る。そのような組成物は、本明細書に開示されるコアゴニストペプチドのうちの１つ以上の治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む。そのような組成物はまた、（本明細書に開示されるコアゴニストペプチドおよび担体に加えて）希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当技術分野で周知の他の材料から構成され得る。本明細書に開示されるコアゴニストペプチドを含む組成物は、所望であれば、塩が薬学的に許容される限り、塩の形態で投与することができる。塩は、合成有機化学の当業者に公知の標準的な手順を使用して調製され得る。本明細書に開示されるコアゴニストペプチドは、多量体（例えば、ヘテロ二量体またはホモ二量体）、またはそれ自体もしくは他のペプチドとの複合体であり得る。結果として、本発明の医薬組成物は、そのような多量体または複合体の形態で、本明細書に開示される１つ以上のコアゴニストペプチドを含み得る。
薬理学的組成物は、本明細書に開示される１つ以上のコアゴニストペプチド；本明細書に開示される１つ以上のコアゴニストペプチド、および代謝障害を治療するための１つ以上の他の薬剤を含むことができる。または本明細書に開示される１つ以上のコアゴニストペプチドを含む薬理学的組成物は、代謝障害を治療するための薬剤を含む薬理学的組成物と同時に使用することができる。そのような障害には、限定するものではないが、肥満、メタボリックシンドロームまたはＸ症候群、ＩＩ型糖尿病、糖尿病の合併症、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、胆石、変形性関節症、および特定の形態の癌が含まれる。
薬理学的組成物が代謝障害を治療するための別の薬剤を含むか、または治療が代謝障害を治療するための薬剤を含む第２の薬理学的組成物を含む場合、薬剤には、限定するものではないが、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、レプチン、テトラヒドロリプスタチン、２－４－ジニトロフェノール、アカルボース、シブトラミン、フェンタミン、脂肪吸収遮断薬、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、オルリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン、ロサルタン、ヒドロクロロチアジドを有するロサルタンなどが含まれる。
本明細書に記載のコアゴニストペプチドと組み合わせて別個にまたは同じ医薬組成物中で投与され得る他の有効成分の例には、限定するものではないが、以下が含まれる：
（１）ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチンおよびオマリグリプチン）；
（２）インスリン増感剤、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ＡＭＧ １３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン、ロベグリタゾン、ＩＤＲ－１０５、ロシグリタゾンおよびバラグリタゾン）、および他のＰＰＡＲリガンド、例えば、（１）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えば、ＺＹＨ２、ＺＹＨ１、ＧＦＴ５０５、チグリタザール、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザールおよびナベグリタザール）；（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）、（例えば、国際公開第０２／０６０３８８号、国際公開第０２／０８１８８号、国際公開第２００４／０１９８６９号、国際公開第２００４／０２０４０９号、国際公開第２００４／０２０４０８号および国際公開第２００４／０６６９６３号に開示されているものなど）；および（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニスト；（ｉｉ）ビグアナイド、例えばメトホルミンおよびその薬学的に許容される塩、特にメトホルミン塩酸塩、およびその持続放出製剤、例えば、Ｇｌｕｍｅｔｚａ（商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（商標）およびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（商標）；および（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤（例えば、ＩＳＩＳ－１１３７１５およびＴＴＰ８１４）；
（３）インスリンまたはインスリン類似体（例えば、インスリンデテミル、インスリングルリジン、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、および各々の吸入可能な製剤）；
（４）レプチンおよびレプチン誘導体およびアゴニスト；
（５）アミリンおよびアミリン類似体（例えばプラムリンチド）；
（６）スルホニル尿素および非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質（例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド、ナテグリニドおよびレパグリニド）；
（７）α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボースおよびミグリトール）；
（８）グルカゴン受容体アンタゴニスト（例えば、国際公開第９８／０４５２８号、国際公開第９９／０１４２３号、国際公開第００／３９０８８号および国際公開第００／６９８１０号に開示されているものなど）；
（９）インクレチン模倣物、例えば、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体、誘導体および模倣物；およびＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えば、デュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ＣＪＣ－１１３１およびＢＩＭ－５１０７７、例えば、これらの鼻腔内製剤、経皮製剤および週１回用製剤）；
（１０）ＬＤＬコレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、コレスチラミン、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）コレステロール吸収の阻害剤（例えばエゼチミブ）、および（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミブ）；
（１１）ＨＤＬ上昇薬；
（１２）抗肥満化合物；
（１３）炎症状態での使用を意図した薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬またはＮＳＡＩＤ、グルココルチコイド、および選択的シクロオキシゲナーゼ－２またはＣＯＸ－２阻害剤；
（１４）抗高血圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリルおよびタンドラプリル）、Ａ－ＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタン）、レニン阻害剤（例えばアリスキレン）、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬；
（１５）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）（例えばＡＺＤ６３７０）；
（１６）１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤（例えば、米国特許第６，７３０，６９０号に開示されているもの、およびＬＹ－２５２３１９９など）；
（１７）ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、アナセトラピブおよびトルセトラピブ）；
（１８）フルクトース１，６－ビスホスファターゼの阻害剤、（例えば、米国特許第６，０５４，５８７号、米国特許第６，１１０，９０３号、米国特許第６，２８４，７４８号、米国特許第６，３９９，７８２号および米国特許第６，４８９，４７６号に開示されているものなど）；
（１９）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ－１または２（ＡＣＣ１またはＡＣＣ２）の阻害剤；
（２０）ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤；
（２１）Ｇタンパク質共役受容体の他のアゴニスト：（ｉ）ＧＰＲ－１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ－１１９（例えば、ＭＢＸ２９８２およびＰＳＮ８２１）および（ｉｉｉ）ＧＰＲ－４０（例えば、ＴＡＫ８７５、５－［４－［［（１Ｒ）－４－［６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－２－メチルピリジン－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］オキシ］フェニル］イソチアゾール－３－オール１－オキシド、５－（４－（（３－（２，６－ジメチル－４－（３－（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）フェニル）メトキシ）フェニル）イソ、５－（４－（（３－（２－メチル－６－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）メトキシ）フェニル）イソチアゾール－３－オール１－オキシドおよび５－［４－［［３－［４－（３－アミノプロポキシ）－２，６－ジメチルフェニル］フェニル］メトキシ］フェニル］イソチアゾール－３－オール１－オキシド）；
（２２）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト（例えば、国際公開第２００９／００１８３６号に開示されているものなど）；
（２３）ニューロメジンＵ受容体アゴニスト（例えば、限定するものではないが、ニューロメジンＳ（ＮＭＳ）を含む、国際公開第２００９／０４２０５３号に開示されているものなど）；
（２４）ＳＣＤ阻害剤；
（２５）ＧＰＲ－１０５アンタゴニスト（例えば、国際公開第２００９／００００８７号に開示されているものなど）；
（２６）ＳＧＬＴ阻害剤（例えば、ＡＳＰ１９４１、ＳＧＬＴ－３、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ－１０７７３、ＰＦ－０４９７１７２９、レモグロフロジン、ＴＳ－０７１、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジンおよびＬＸ－４２１１）；
（２７）アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＤＧＡＴ－１およびＤＧＡＴ－２）の阻害剤；
（２８）脂肪酸シンターゼの阻害剤；
（２９）アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＭＧＡＴ－１およびＭＧＡＴ－２）の阻害剤；
（３０）ＴＧＲ５受容体のアゴニスト（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１およびＭ－ＢＡＲとしても知られている）；
（３１）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（３２）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（３３）ＰＰＡＲアゴニスト；
（３４）タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤；
（３５）ＩＬ－１ｂ抗体、（例えば、ＸＯＭＡ０５２およびカナキヌマブ）；ならびに
（３６）メシル酸ブロモクリプチンおよびその急速放出製剤。
特に興味深いのは、メトホルミン塩酸塩、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シンバスタチン、アトルバスタチンまたはスルホニル尿素である。
本明細書に開示される化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物には、トピラメート；ゾニサミド；ナルトレキソン；フェンテルミン；ブプロピオン；ブプロピオンとナルトレキソンとの組合せ；ブプロピオンとゾニサミドとの組合せ；トピラメートとフェンテルミンとの組合せ；フェンフルラミン；デキスフェンフルラミン；シブトラミン；リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタットおよびセチリスタット；メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン－４受容体アゴニスト；ＣＣＫ－１アゴニスト；メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト（ＭＫ－０５５７など）；ＣＢ１受容体インバースアゴニストおよびアンタゴニスト（リモナバントおよびテラナバントなど）；β３アドレナリン受容体アゴニスト；グレリンアゴニスト；ボンベシン受容体アゴニスト（例えば、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト）；ならびに５－ヒドロキシトリプタミン－２ｃ（５－ＨＴ２ｃ）アゴニスト、例えばロルカセリンが含まれる。本発明の化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物の概説については、Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７－１６９２（２００１）；Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７－２３７（２００３）；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５－９４４（２００２）；およびＧａｄｄｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，１０：９２１－９２５（２００９）を参照されたい。
本発明の別の態様では、以下の薬剤のうちの１つ以上を含む医薬組成物が開示される：
（ａ）本明細書に開示される化合物、例えば、本明細書に開示される１つ以上のコアゴニスト（各コアゴニストは、独立して、配列番号２０のアミノ酸配列を含むペプチドであり得る）；
（ｂ）以下からなる群から選択される１つ以上の化合物：
（１）ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ（ＤＰＰ－４）阻害剤；
（２）インスリン増感剤、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、ＡＭＧ１３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン、ロベグリタゾン、ＩＤＲ－１０５、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびバラグリタゾン）および他のＰＰＡＲリガンド、例えば、（１）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えば、ＺＹＨ１、ＹＹＨ２、チグリタザール、ＧＦＴ５０５、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザールおよびナベグリタザール、（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）および（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニスト；（ｉｉ）ビグアナイド、例えばメトホルミンおよびその薬学的に許容される塩、特にメトホルミン塩酸塩、およびその持続放出製剤、例えばＧｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）およびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（登録商標）；（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤、例えば、ＩＳＩ－１１３７１５およびＴＴＰ８１４；
（３）スルホニル尿素および非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質、（例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニドおよびメグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド）；
（４）α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボースおよびミグリトール）；
（５）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（６）ＬＤＬコレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤
（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラン、コレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）コレステロール吸収の阻害剤、（例えばエゼチミブ）、および（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミブ）；
（７）ＨＤＬ上昇薬；およびニコチン酸受容体アゴニスト；
（８）抗肥満化合物；
（９）炎症状態での使用を意図した薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイドおよび選択的シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害剤；
（１０）抗高血圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えば、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリルおよびタンドラプリル）、Ａ－ＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタン）、レニン阻害剤（例えばアリスキレン）、β遮断薬（例えばカルシウムチャネル遮断薬）；
（１１）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）（例えばＡＺＤ６３７０）；
（１２）１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤（例えば、米国特許第６，７３０，６９０号；国際公開第０３／１０４２０７号および国際公開第０４／０５８７４１号に開示されているものなど）；
（１３）コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤（例えば、トルセトラピブおよびＭＫ－０８５９）；
（１４）フルクトース１，６－ビスホスファターゼの阻害剤（例えば、米国特許第６，０５４，５８７号、米国特許第６，１１０，９０３号、米国特許第６，２８４，７４８号、米国特許第６，３９９，７８２号および米国特許第６，４８９，４７６号に開示されているものなど）；
（１５）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ－１または２（ＡＣＣ１またはＡＣＣ２）の阻害剤；
（１６）ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤；
（１７）Ｇタンパク質共役受容体のアゴニスト：（ｉ）ＧＰＲ－１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ－１１９（例えば、ＭＢＸ２９８２およびＰＳＮ８２１）、および（ｉｉｉ）ＧＰＲ－４０（例えば、ＴＡＫ８７５、５－［４－［［（１Ｒ）－４－［６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－２－メチルピリジン－３－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］オキシ］フェニル］イソチアゾール－３－オール１－オキシド、５－（４－（（３－（２，６－ジメチル－４－（３－（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）フェニル）メトキシ）－フェニル）イソ、５－（４－（（３－（２－メチル－６－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピリジン－３－イル）－２－メチルフェニル）メトキシ）－フェニル）イソチアゾール－３－オール１－オキシドおよび５－［４－［［３－［４－（３－アミノプロポキシ）－２，６－ジメチルフェニル］フェニル］－メトキシ］フェニル］イソチアゾール－３－オール１－オキシド）；
（１８）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト（例えば、国際公開第２００９／０１１８３６号に開示されているものなど）；
（１９）ニューロメジンＵ受容体アゴニスト（例えば、限定するものではないが、ニューロメジンＳ（ＮＭＳ）を含む、国際公開第２００９／０４２０５３号に開示されているものなど）；
（２０）ステアロイル－補酵素Ａδ－９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤；
（２１）ＧＰＲ－１０５アンタゴニスト（例えば、国際公開第２００９／００００８７号に開示されているものなど）；
（２２）グルコース取り込みの阻害剤、例えば、ナトリウム－グルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤およびその様々なアイソフォーム、例えば、ＳＧＬＴ－１；ＳＧＬＴ－２（例えば、ＡＳＰ１９４１、ＴＳ０７１、ＢＩ１０７７３、トホグリフロジン、ＬＸ４２１１、カナグリフロジン、ダパグリフロジンエルツグリフロジン、イプラグリフロジンおよびレモグリフロジン；ならびにＳＧＬＴ－３）；
（２３）アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＤＧＡＴ－１およびＤＧＡＴ－２）の阻害剤；
（２４）脂肪酸シンターゼの阻害剤；
（２５）アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＭＧＡＴ－１およびＭＧＡＴ－２）の阻害剤；
（２６）ＴＧＲ５受容体のアゴニスト（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１およびＭ－ＢＡＲとしても知られている）；
（２８）メシル酸ブロモクリプチンおよびその急速放出製剤、および
（２９）ＩＬ－１ｂ抗体（例えば、ＸＯＭＡ０５２およびカナキヌマブ）；ならびに
（ｃ）薬学的に許容される担体。
本発明のコアゴニストペプチドが１つ以上の他の薬物、ペプチドまたはタンパク質と同時に使用される場合、本発明のコアゴニストペプチドに加えて、そのような他の薬物、ペプチドまたはタンパク質を含有する医薬組成物が提供され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明のコアゴニストペプチドに加えて、１つ以上の他の有効成分も含有するものを含む。
本明細書に開示される１つ以上のコアゴニストペプチドを含む薬理学的組成物を個体に投与する方法には、限定するものではないが、皮内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、静脈内経路、皮下経路、鼻腔内経路、硬膜外経路および経口経路が含まれる。組成物は、任意の好都合な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜および腸粘膜など）、眼を介した吸収などによって投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することができる。投与は、全身的または局所的であり得る。さらに、脳室内注射および髄腔内注射を含む任意の好適な経路によって中枢神経系に組成物を投与することが有利であり得る。脳室内注射は、リザーバ（例えばＯｍｍａｙａリザーバ）に取り付けられた脳室内カテーテルによって促進され得る。また、吸入器またはネブライザーの使用、およびエアロゾル化剤との製剤化によって、肺投与が使用され得る。治療を必要とする領域に、本明細書に開示される１つ以上のコアゴニストペプチドを局所的に投与することも望ましい場合がある。これは、例えば、限定するものではないが、手術中の局所注入、局所適用によって、注射によって、カテーテルによって、坐剤によって、またはインプラントによって達成され得る。
限定するものではないが、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入；ミニセル；ポリマー；カプセル；錠剤などを含む様々な送達系が公知であり、本明細書に開示されるコアゴニストペプチドを投与するために使用され得る。一実施形態では、本明細書に開示されるコアゴニストペプチドは、小胞、特にリポソーム中に送達され得る。リポソームでは、本明細書に開示されるコアゴニストペプチドは、他の薬学的に許容される担体に加えて、両親媒性作用物質、例えば、ミセル、不溶性単層、液晶またはラメラ層として水溶液中に凝集形態で存在する脂質と組み合わされる。リポソーム製剤に適した脂質には、限定するものではないが、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸などが含まれる。そのようなリポソーム製剤の調製は、例えば、米国特許第４，８３７，０２８号および米国特許第４，７３７，３２３号に開示されているように、当業者のレベル内である。さらに別の実施形態では、本明細書に開示されるコアゴニストペプチドは、限定するものではないが、送達ポンプを含む制御放出系で送達することができる（例えば、Ｓａｕｄｅｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）ａｎｄ ａ ｓｅｍｉ－ｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌを参照（例えば、Ｈｏｗａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照）。さらに、制御放出系は、治療標的の近くに配置され得るため、必要とされるのは全身用量の一部のみである。例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｉｎ：Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１９８４．（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．）を参照されたい。
特定の障害または病態の治療に効果的である、本明細書に開示されるコアゴニストペプチドのうちの１つ以上を含む組成物の量は、障害または病態の性質に依存し、当業者によって標準的な臨床技術によって決定され得る。さらに、最適な投与量範囲を特定するのを助けるために、インビトロアッセイが使用されていてもよい。製剤に使用される正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の全体的な重症度に依存し、施術者の判断、および各患者の状況に従って決定されるべきである。最終的に、主治医が、各個々の患者を治療するための組成物の量を決定する。最初に、主治医は、低用量の組成物を投与し、患者の応答を観察する。患者にとって最適な治療効果が得られるまで、さらに大用量の組成物が投与されてもよく、その時点で、投与量はそれ以上増加しない。
一般に、１日用量範囲は、単回用量または分割用量で、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ～約１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ、最も好ましくは体重１ｋｇ当たり０．１～１０ｍｇの範囲内である。一方、場合によっては、これらの制限外の投与量を使用する必要があり得る。ただし、本明細書に開示される１つ以上のコアゴニストペプチドを含む組成物の静脈内投与に適した投与量範囲は、一般に、体重１キログラム（Ｋｇ）当たり約５～５００マイクログラム（μｇ）の活性化合物である。鼻腔内投与に適した投与量範囲は、一般に、約０．０１ｐｇ／ｋｇ体重～１ｍｇ／ｋｇ体重である。
インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から、有効用量を外挿してもよい。坐剤は、一般に、０．５重量％～１０重量％の範囲の有効成分を含有する。経口製剤は、好ましくは１０％～９５％の有効成分を含有する。最終的に、主治医は、本発明の本明細書に開示される１つ以上のコアゴニストペプチドを含む組成物を使用して、適切な治療期間を決定する。投与量はまた、個々の患者の年齢、体重および応答に応じて変化する。
本明細書に開示される医薬組成物およびコアゴニストペプチドの成分のうちの１つ以上を充填した１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットがさらに提供される。そのような（１または複数の）容器には、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態の通知が関連付けられていてもよく、この通知は、ヒト投与のための製造、使用または販売の機関による承認を反映する。
本発明はさらに、肥満代謝疾患を治療するための医薬品を製造するための、上記ペプチドのうちのいずれか１つの使用を提供する。
本発明はさらに、肥満代謝疾患を治療するための医薬品を製造するための、上記組成物のうちのいずれか１つの使用を提供する。
特定の態様では、代謝疾患は、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。
特定の態様では、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。
特定の態様では、医薬品は、複数の代謝疾患、例えば、糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤもしくは肥満；肥満およびＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満の治療のためのものである。
患者または個体の代謝疾患を治療するための方法であって、コアゴニストペプチドを含む上記組成物のうちのいずれか１つの有効量を患者または個体に投与すること、およびインスリンまたはインスリン類似体を含む組成物の有効量を患者または個体に投与して、患者または個体の代謝疾患を治療することを含む方法がさらに提供される。
特定の態様では、コアゴニストペプチドを含む組成物は、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物が投与される時間の前の時間に投与される。別の態様では、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物は、コアゴニストペプチドを含む組成物が投与される時間の前の時間に投与される。なおさらなる態様では、コアゴニストペプチドを含む組成物は、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物が投与されるのと同時に投与される。
特定の態様では、インスリン類似体は、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンレベミル、インスリングルリジンまたはインスリンリスプロである。
特定の態様では、代謝疾患は、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。
特定の態様では、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。
特定の態様では、患者は、複数の代謝疾患、例えば、糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤもしくは肥満；肥満およびＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満を有する。
本発明は、上記ペプチドのうちのいずれか１つと、インスリンまたはインスリン類似体と、薬学的に許容される担体とを含む組成物をさらに提供する。
本発明は、代謝疾患の治療のための、上記ペプチドのうちのいずれか１つと、インスリンまたはインスリン類似体と、薬学的に許容される担体とを含む組成物の使用をさらに提供する。
特定の態様では、代謝疾患は、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。さらなる態様では、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。
本発明は、代謝疾患を治療するための医薬品を製造するための、上記ペプチドのうちのいずれか１つと、インスリンまたはインスリン類似体と、薬学的に許容される担体とを含む組成物の使用をさらに提供する。
特定の態様では、代謝疾患は、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。さらなる態様では、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。
略語の一覧 Ａｑまたはａｑ．は水溶性である；ＣＨ２Ｃｌ２はジクロロメタンである；ＤＣＭはジクロロメタンである；Ｄｄｅは１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）エチルである；ＤＩＣはＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミドである；ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンである；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；Ｆｍｏｃはフルオレニルメチルオキシカルボニルである；Ｆｍｏｃ－Ｃｌはフルオレニルメチルオキシカルボニルクロリドである；ｇは（１または複数の）グラムである；ｈまたはｈｒまたはｈｒｓは（１または複数の）時間である；Ｇｒｕｂｂｓ Ｃａｔａｌｙｓｔ（登録商標）２ｎｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎはベンジリデン［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである；ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである；ＨＯＡｔはヒドロキシベンゾアザトリアゾールである；ＨＯＢｔはヒドロキシベンゾトリアゾールである；Ｌはリットルである；ＬＣ－ＭＳは液体クロマトグラフィー－質量分析である；ｍＬはミリリットルである；ｍｉｎまたはｍｉｎｓは（１または複数の）分である；Ｍｏｌは（１または複数の）モルである；ｍｍｏｌは（１または複数の）ミリモルである；ｍｇは（１または複数の）ミリグラムである；ＭＳは質量分析である；Ｎは正常である；ＮＭＰは１－メチル－２－ピロリジノンである；ＰＧは保護基である；ｒｔまたはｒ．ｔ．またはＲＴは室温である；ｔ－Ｂｕはｔｅｒｔ－ブチルである；ｔ－ＢｕＯＨはｔｅｒｔ－ブチルアルコールである；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である；およびＵＰＬＣは超高速液体クロマトグラフィーである。
本発明の化合物の合成方法：
以下の反応スキームおよび実施例は、適切な材料を使用する本発明のペプチドの合成に使用され得る方法を例示する。これらの反応スキームおよび実施例は、例示のみを目的として提供されており、開示された発明に対する限定として解釈されるべきではない。当業者であれば、保護基の公知の変形例、ならびに以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変形例を使用してこれらのペプチドを調製することができることを容易に理解するであろう。出発材料は、商業的に入手可能であるか、または文献内の公知の手順によって、もしくは図示されるように作製される。特に断らない限り、温度はいずれも摂氏である。
［実施例１］
配列番号６～１９（表１）のペプチドの一般的な合成手順
Ｓｙｍｐｈｏｎｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．シンセサイザーを用いて、Ｒｉｎｋ－アミドＰＥＧ－ＰＳ樹脂、Ｃｈａｍｐｉｏｎ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（１５０μｍｏｌ、０．２８ｍｍｏｌ／ｇ添加）上での固相Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ戦略によって、表１のペプチドを合成した。
アミノ酸はいずれも、０．３Ｍ ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）のＤＭＦ溶液中に０．３Ｍ濃度で溶解した。等モル量のＨＡＴＵ（Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、および２倍モル過剰のＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）のＮＭＰ溶液２Ｍを用いて、アミノ酸を活性化した。樹脂を含まないアミノ基の５倍過剰の活性化アミノ酸を用いて、アシル化反応を１時間行った。
Ｈｉｓ１からＴｈｒ７、Ａｓｐ１５からＡｉｂ１６（アミノイソ酪酸）、およびＰｈｅ２２からＶａｌ２３まで、４５分間の二重アシル化反応を行った。Ｂｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨとしてＮ末端残基を組み込んだ。配列番号７、８、１０、１２、１３、１４、１５、１６では、直交Ｄｄｅ［１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）エチル］保護基によって、位置１０のＬｙｓを保護した。
以下の一覧、すなわち、Ｓ５ｍｅ、Ｓ７ｍｅ、Ｓ５ＨおよびＲ６ｍｅからの２つのオレフィン含有アミノ酸を有する樹脂上に、ペプチド前駆体として配列番号６～１９を組み立てた。
閉環メタセシスの化学戦略を適用することによって全炭化水素結合を形成するために、ｉ、ｉ＋４（Ｓ５ｍｅとＳ５ｍｅまたはＳ５ＨおよびＳ５Ｈの場合）またはｉ、ｉ＋７（Ｒ６ｍｅおよびＳ７ｍｅ）のいずれかで、配列内の好適な位置でＲ６ｍｅ、Ｓ７ｍｅ、Ｓ５ｍｅおよびＳ５Ｈなどのオレフィン含有アミノ酸を組み合わせる。１つのＲ６ｍｅアミノ酸および１つのＳ７ｍｅアミノ酸は環化して、全炭化水素環を形成し、配列番号６、７、８、９、１０、１１および１３の構造について示されるように、それらのα炭素間に結合（ＥまたはＺ）－トリデカ－６－エンが形成される。２つのＳ５ｍｅアミノ酸は環化して、全炭化水素環を形成し、配列番号１２、１４および１９の構造について示されるように、それらのα炭素間に結合（ＥまたはＺ）－ｄｅｃ－５－エンが形成される。２つのＳ５Ｈアミノ酸は環化して、全炭化水素環を形成し、配列番号１５、１６、１７および１８の構造について示されるように、それらのα炭素間に結合（ＥまたはＺ）－ｄｅｃ－５－エンが形成される。
オレフィンアミノ酸をいずれも手動カップリングによって組み込み、ＨＯＡｔ（ヒドロキシベンゾアザトリアゾール）およびＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド）を用いて活性化した。配列番号６～１９では、２０ｍｏｌのＧｒｕｂｂｓ Ｃａｔａｌｙｓｔ（登録商標）２ｎｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎのジクロロエタン溶液とともに還流下で１時間、２サイクルにわたって、組み立ての終了時に対応するペプチド樹脂をインキュベートすることによって、オレフィン側鎖間の閉環メタセシスを行った。メタセシス後、２％ヒドラジンのＤＭＦ溶液を用いた処理によってＬｙｓ１０のＤｄｅ保護基を除去し、配列番号７、８、１０、１２、１３、１４、１５、１６のペプチドについては、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ残基とＤＩＣおよびＨＯＡｔを用いて活性化したパルミチン酸との手動カップリングによって側鎖誘導体化を達成した。
乾燥ペプチド－樹脂を８８％ＴＦＡ、５％フェノール、２％トリイソプロピルシランおよび５％水を用いて室温で２時間処理して、保護基の脱保護、および樹脂からの開裂をもたらした。溶液を濾過して樹脂を除去し、粗ペプチド溶液を冷メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中に沈殿させた。ペプチドペレットを再懸濁し、洗浄し、冷メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中で２回遠心分離した。ペプチドペレットを真空下で乾燥させ、次いで、Ｈ２Ｏ、２０％アセトニトリルに再懸濁し、凍結乾燥した。
溶離液として（Ａ）０．１％ＴＦＡの水溶液および（Ｂ）０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する逆相ＨＰＬＣによって、配列番号６～１９の粗ペプチドを精製した。
溶媒としてＨ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ（Ａ）およびＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ（Ｂ）を使用し、Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いたエレクトロスプレー質量分析によって、４５℃でＢＥＨ３００ Ｃ４ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍを用いて、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で最終ペプチドをいずれも特性評価した。
［実施例２］
ペプチド配列番号１６（ＴＰ５５１）
Figure 2023508348000013
配列番号１６のペプチド
ＨＵＱＧＴＦＴＳＤＫ（γＥγＥＣ１６）ＳＫＹＬＤＵＲＡＡＱＤＦＶ＊Ｓ５ＨＷＬＬ＊Ｓ５ＨＴＫγＥ－ＮＨ２
を、適切な出発材料および試薬から出発して、実施例１の方法に従って合成した。
Ｈｉｓ１からＴｈｒ７、Ａｓｐ１５からＡｉｂ１６（アミノイソ酪酸）、およびＰｈｅ２２からＶａｌ２３まで、４５分間の二重アシル化反応を行った。Ｂｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨとしてＮ末端残基を組み込んだ。直交Ｄｄｅ［１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）エチル］保護基によって、位置１０のリジンを保護した。
Ｓ５Ｈとしての２つのオレフィン含有アミノ酸を有する樹脂上に、ペプチド前駆体として配列番号１６を組み立てた。
２つのオレフィン含有アミノ酸Ｓ５Ｈを配列内の位置ｉ、ｉ＋４、すなわち２４および２８で組み合わせて、閉環メタセシスの化学戦略を適用することによって全炭化水素結合を形成した。２つのＳ５Ｈアミノ酸は環化して、全炭化水素環を形成し、配列番号１６の構造について示されるように、それらのα炭素間に結合（ＥまたはＺ）－ｄｅｃ－５－エンが形成される。
オレフィンアミノ酸を手動カップリングによって組み込み、ＨＯＡｔ（ヒドロキシベンゾアザトリアゾール）およびＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド）を用いて活性化した。２０ｍｏｌのＧｒｕｂｂｓ Ｃａｔａｌｙｓｔ（登録商標）２ｎｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎのジクロロエタン溶液とともに還流下で１時間、２サイクルにわたって、組み立ての終了時に対応するペプチド樹脂をインキュベートすることによって、オレフィン側鎖間の閉環メタセシスを行った。メタセシス後、２％ヒドラジンのＤＭＦ溶液を用いた処理によってＬｙｓ１０のＤｄｅ保護基を除去し、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ残基とＤＩＣおよびＨＯＡｔを用いて活性化したパルミチン酸との手動カップリングによって側鎖誘導体化を達成した。
乾燥ペプチド－樹脂を８８％ＴＦＡ、５％フェノール、２％トリイソプロピルシランおよび５％水を用いて室温で２時間処理して、保護基の脱保護、および樹脂からの開裂をもたらした。溶液を濾過して樹脂を除去し、粗ペプチド溶液を冷メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中に沈殿させた。ペプ49-チドペレットを再懸濁し、洗浄し、冷メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル中で２回遠心分離した。ペプチドペレットを真空下で乾燥させ、次いで、Ｈ２Ｏ、２０％アセトニトリルに再懸濁し、凍結乾燥した。
分取Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ４
Figure 2023508348000014
を使用し、溶離液として（Ａ）０．１％ＴＦＡの水溶液および（Ｂ）０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する逆相ＨＰＬＣによって、粗ペプチド（３ｍｌのＤＭＳＯ中２００ｍｇ）を精製した。溶離液Ｂの以下の勾配を使用した：５分間にわたって３５％Ｂから３０％Ｂ、２０分間にわたって３０％Ｂから５０％Ｂ～８０％Ｂ、流速８０ｍＬ／分、波長２１４ｎｍ。
溶媒としてＨ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ（Ａ）およびＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ（Ｂ）を使用し、Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いたエレクトロスプレー質量分析によって、４５℃でＢＥＨ３００ Ｃ４ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍを用いたＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ上で最終ペプチドを特性評価した。Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いたエレクトロスプレー質量分析によって、ペプチドを特性評価した（ＭＷ実測値：４０７３．７１Ｄａ；ＭＷ予想値：４０７４．２）。
［実施例３］
グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）およびＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）でのペプチドの活性をｃＡＭＰ活性アッセイで測定した。
ペプチドを１００％ＤＭＳＯに溶解し、連続希釈して１０点滴定を行った。次いで、ペプチド溶液を３８４ウェルアッセイプレート（１５０ｎＬ／ウェル）に移した。ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ）、１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ）、１×ＮＥＡＡ（ＧＩＢＣＯ）、１×Ｐ／Ｓ（ＧＩＢＣＯ）、１０ｕｇ／ｍｌブラストサイジン（ＧＩＢＣＯ）および２００μｇ／ｍＬハイグロマイシン（ＧＩＢＣＯ）からなる増殖培地に、ヒトＧＬＰ１ＲまたはヒトＧＣＧＲを発現するアッセイ即応凍結細胞を懸濁した。次いで、２０％ヒト血清（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）を用いて、または用いずに、ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ）、７．５％ＢＳＡ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、１００μＭ ＲＯ ２０－１７２４（Ｓｉｇｍａ）からなるアッセイ緩衝液で細胞を希釈した。次いで、ペプチド溶液（ヒトＧＣＧＲについては３０，０００細胞／ウェル；ヒトＧＬＰ１Ｒについては１０，０００細胞／ウェル）を含むアッセイプレートに細胞懸濁液（１５μＬ）を加えた。細胞を暗所で室温で１時間インキュベートした。製造業者のプロトコルに従ってＨｉｔＨｕｎｔｅｒ（商標）ｃＡＭＰＸＳキット（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を使用して、ｃＡＭＰの産生を決定した。プレートを暗所で室温で一晩インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を測定した。天然ＧＬＰ－１およびグルカゴン（Ｂａｃｈｅｍ）を対照ペプチドとして使用する。Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムに基づく４パラメータロジスティック当てはめを使用して、ＥＣ５０値を計算した。
本発明のペプチドは、グルカゴン受容体およびＧＬＰ－１受容体の各々で、５ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する。配列番号６～１９のペプチドは、表２に示す特異的なグルカゴン受容体ＥＣ５０値およびＧＬＰ－１受容体ＥＣ５０値を有する。
Figure 2023508348000015
［実施例４］
チオフラビンＴアッセイ
ステープルペプチドの物理的安定性をチオフラビンＴアッセイ（Ｓｃｈｌｅｉｎ，Ｍｏｒｔｅｎ；Ｔｈｅ ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．２，Ｍａｒｃｈ ２０１７））で試験して、フィブリル形成が始まるまでの時間を決定してもよい。

Claims (31)

  1. 天然ヒトグルカゴンのアミノ酸配列
    ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（配列番号１）
    を含むペプチドであって、
    １）Ｘ２のＬ－セリンが、α－アミノイソ酪酸、またはＤ－セリンによって置換されており、
    ２）Ｘ１０のチロシンが、リジン、脂肪酸にコンジュゲートされたリジン、または脂肪二酸にコンジュゲートされたリジンによって置換されており、
    ３）Ｘ１６のＬ－セリンが、α－アミノイソ酪酸、またはグルタミン酸によって置換されており、かつ
    ４）Ｘ３０が、存在しないか、またはγ－グルタミン酸スペーサーによってコンジュゲートされたリジンであり、
    そして、以下から選択される最大８個の追加のアミノ酸置換を含み、
    １）Ｘ１２のリジンが、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸によって置換されていてもよく、
    ２）Ｘ１７のアルギニンが、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸によって置換されていてもよく、
    ３）Ｘ１９のアラニンが、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸によって置換されていてもよく、
    ４）Ｘ２０のグルタミンが、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、もしくは（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸によって置換されていてもよく、
    ５）Ｘ２１のアスパラギン酸が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸によって置換されていてもよく、
    ６）Ｘ２４のグルタミンが、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、もしくは（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸によって置換されていてもよく、
    ７）Ｘ２７のメチオニンが、ロイシン、もしくは（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸によって置換されていてもよく、かつ
    ８）Ｘ２８のアスパラギンが、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、もしくは（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸によって置換されていてもよく、
    ただし、前記ペプチドが、環化して二重結合含有環を形成する、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含むペプチド、
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. 環化して二重結合含有環を形成する前記２つのアミノ酸が、
    １）１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、
    ２）２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、ならびに
    ３）２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される、請求項１に記載のペプチド、
    またはその薬学的に許容される塩。
  3. 以下の式
    ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＸ１２ＹＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４ＷＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０－ＮＨ２（配列番号２０）
    を含む、請求項１に記載のペプチドであって、
    Ｘ２が、α－アミノイソ酪酸、またはＤ－セリンであり、
    Ｘ１０が、リジン、脂肪酸にコンジュゲートされたリジン、または脂肪二酸にコンジュゲートされたリジンであり、
    Ｘ１２が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはリジンであり、
    Ｘ１６が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはグルタミン酸であり、
    Ｘ１７が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはアルギニンであり、
    Ｘ１９が、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはアラニンであり、
    Ｘ２０が、グルタミン、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
    Ｘ２１が、アスパラギン酸、または（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸であり、
    Ｘ２４が、グルタミン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
    Ｘ２７が、ロイシン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはメチオニンであり、
    Ｘ２８が、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
    Ｘ３０が、存在しないか、またはγ－グルタミン酸スペーサーによってコンジュゲートされたリジンであり、
    ただし、前記ペプチドが、環化して二重結合含有環を形成する、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含み、かつ
    前記ペプチドが、存在する場合、前記ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含んでいてもよいペプチド、
    またはその薬学的に許容される塩。
  4. 環化して二重結合含有環を形成する前記２つのアミノ酸が、
    １）１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、
    ２）２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、ならびに
    ３）２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される、請求項３に記載のペプチド、
    またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記脂肪二酸が、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９もしくはＣ２０脂肪二酸を含み、かつ位置１０の前記脂肪酸が、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９もしくはＣ２０脂肪酸を含む、請求項３に記載のペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｘ１０が、リジン、もしくは脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである、請求項３に記載のペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｘ１０が、リジン、もしくはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである、請求項３に記載のペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｘ１０が、リジン、もしくはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである、請求項３に記載のペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 以下の式
    ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＸ１２ＹＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４ＷＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０－ＮＨ２（配列番号２０）
    を含む、請求項１に記載のペプチドであって、
    Ｘ２が、α－アミノイソ酪酸、またはＤ－セリンであり、
    Ｘ１０が、リジン、または脂肪酸にコンジュゲートされたリジンであり、
    Ｘ１２が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはリジンであり、
    Ｘ１６が、α－アミノイソ酪酸、またはグルタミン酸であり、
    Ｘ１７が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはアルギニンであり、
    Ｘ１９が、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはアラニンであり、
    Ｘ２０が、グルタミン、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
    Ｘ２１が、アスパラギン酸、または（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸であり、
    Ｘ２４が、グルタミン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
    Ｘ２７が、ロイシン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはメチオニンであり、
    Ｘ２８が、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
    Ｘ３０が、存在しないか、またはγ－グルタミン酸スペーサーによってコンジュゲートされたリジンであり、
    ただし、前記ペプチドが、環化して二重結合含有環を形成する、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含み、かつ
    前記ペプチドが、存在する場合、前記ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含んでいてもよいペプチド、
    またはその薬学的に許容される塩。
  10. 環化して二重結合含有環を形成する前記２つのアミノ酸が、
    １）１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、
    ２）２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、ならびに
    ３）２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される、請求項９に記載のペプチド、
    またはその薬学的に許容される塩。
  11. 位置１０の前記脂肪酸が、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９もしくはＣ２０脂肪酸を含む、請求項９に記載のペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｘ１０が、リジン、もしくはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである、請求項９に記載のペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｘ１０が、リジン、もしくはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである、請求項９に記載のペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
  14. 以下の式
    ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＸ１２ＹＬＤＸ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４ＷＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０－ＮＨ２（配列番号２０）
    を含む、請求項１に記載のペプチドであって、
    Ｘ２が、α－アミノイソ酪酸、またはＤ－セリンであり、
    Ｘ１０が、リジン、またはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介して脂肪酸にコンジュゲートされたリジンであり、
    Ｘ１２が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはリジンであり、
    Ｘ１６が、α－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、またはグルタミン酸であり、
    Ｘ１７が、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、またはアルギニンであり、
    Ｘ１９が、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはアラニンであり、
    Ｘ２０が、グルタミン、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
    Ｘ２１が、アスパラギン酸、または（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸であり、
    Ｘ２４が、グルタミン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
    Ｘ２７が、ロイシン、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、またはメチオニンであり、
    Ｘ２８が、アスパラギン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、または（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸であり、
    Ｘ３０が、存在しないか、またはγ－グルタミン酸スペーサーによってコンジュゲートされたリジンであり、
    ただし、前記ペプチドが、環化して二重結合含有環を形成する、（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、および（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される少なくとも２つのアミノ酸を含み、かつ
    前記ペプチドが、存在する場合、前記ペプチドのＣ末端カルボキシ基に結合した保護基を含んでいてもよいペプチド、
    またはその薬学的に許容される塩。
  15. 環化して二重結合含有環を形成する前記２つのアミノ酸が、
    １）１つの（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタ－７－エン酸および１つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルノナ－８－エン酸、
    ２）２つの（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルヘプタ－６－エン酸、ならびに
    ３）２つの（Ｓ）－２－アミノヘプタ－６－エン酸から選択される、請求項１４に記載のペプチド、
    またはその薬学的に許容される塩。
  16. 位置１０の前記脂肪酸が、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９もしくはＣ２０脂肪酸を含む、請求項１４に記載のペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｘ１０が、リジン、もしくはγ－グルタミン酸－γ－グルタミン酸リンカーを介してＣ１６脂肪酸にコンジュゲートされたリジンである、請求項１４に記載のペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
  18. 配列番号６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８もしくは１９のアミノ酸配列を有する、請求項１に記載のペプチド、またはその薬学的に許容される塩。
  19. 請求項１に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
  20. 代謝疾患または代謝障害について患者を治療する方法であって、請求項１に記載のペプチドのうちのいずれか１つ以上、またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記患者に投与して、前記患者の代謝疾患または代謝障害を治療することを含む方法。
  21. 前記代謝疾患または代謝障害が、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満を含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記糖尿病が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病を含む、請求項２０に記載の方法。
  23. 代謝疾患または代謝障害について患者を治療する方法であって、請求項１９に記載の組成物の有効量を前記患者に投与して、前記患者の代謝疾患または代謝障害を治療することを含む方法。
  24. 前記代謝疾患または代謝障害が、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満を含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 代謝疾患または代謝障害を治療するための医薬品を製造するための、請求項１に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩の使用。
  26. 前記代謝疾患または代謝障害が、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満を含む、請求項２５に記載の使用。
  27. 前記糖尿病が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病を含む、請求項２６に記載の使用。
  28. 患者または個体の代謝疾患または代謝障害を治療するための方法であって、請求項１に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩の有効量を前記患者または個体に投与すること、およびインスリンまたはインスリン類似体を含む組成物の有効量を前記患者または個体に投与して、前記患者または個体の代謝疾患または代謝障害を治療することを含む方法。
  29. 前記インスリン類似体が、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンレベミル、インスリングルリジン、インスリンデグルデクまたはインスリンリスプロを含む、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記代謝疾患または代謝障害が、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満を含む、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記糖尿病が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病を含む、請求項３０に記載の方法。
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Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
ATE253073T1 (de) 1997-03-07 2003-11-15 Metabasis Therapeutics Inc Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6- bisphosphatase
JP2003514508A (ja) 1997-07-01 2003-04-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴン拮抗剤／逆作用剤
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
SK286080B6 (sk) 1998-09-09 2008-03-05 Metabasis Therapeutics, Inc. Heterocyklické aromatické zlúčeniny obsahujúce fosfonátovú skupinu, ich použitie a farmaceutická kompozícia obsahujúca uvedené zlúčeniny
HUP0201033A3 (en) 1999-05-17 2003-03-28 Novo Nordisk As Glucagon antagonists/inverse agonists, process for their preparation and their use
US6677136B2 (en) * 2000-05-03 2004-01-13 Amgen Inc. Glucagon antagonists
DE60128475T2 (de) 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
AU2002240235B2 (en) 2001-01-30 2006-07-06 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
PT1537078E (pt) 2002-08-29 2010-06-18 Merck Sharp & Dohme Indoles que possuem actividade antidiabética
EP1546142A4 (en) 2002-08-29 2007-10-17 Merck & Co Inc INDOLES HAVING ANTIDIABETIC EFFECT
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
CA2512879A1 (en) 2003-01-17 2004-08-12 Soumya P. Sahoo N-cyclohexylaminocarbonyl benzenesulfonamide derivatives
WO2006131730A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Camurus Ab Glp-1 analogue formulations
WO2006134340A2 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Imperial Innovations Limited Oxyntomodulin analogues and their effects on feeding behaviour
WO2007082264A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US8175737B2 (en) 2006-07-19 2012-05-08 Freescale Semiconductor, Inc. Method and apparatus for designing and integrated circuit
ES2610531T3 (es) * 2007-03-28 2017-04-28 President And Fellows Of Harvard College Polipéptidos cosidos
WO2009001836A1 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Manufacturing method of semiconductor device
EP2170883A1 (en) 2007-06-28 2010-04-07 Merck Frosst Canada Ltd. Substituted fused pyrimidines as antagonists of gpr105 activity
EP2178537A4 (en) 2007-07-19 2011-08-17 Merck Sharp & Dohme BETA-CARBOLIN DERIVATIVES AS ANTIDIBLE COMPOUNDS
WO2009042053A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
PE20100255A1 (es) 2008-06-17 2010-04-25 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
IN2012DN00377A (ja) * 2009-06-16 2015-08-21 Univ Indiana Res & Tech Corp
EP2512503A4 (en) 2009-12-18 2013-08-21 Univ Indiana Res & Tech Corp COAGONISTS OF GLUCAGON / GLP-1 RECEPTOR
DK2723367T3 (en) 2011-06-22 2017-07-17 Univ Indiana Res & Tech Corp Glucagon / GLP-1 receptor-CO-AGONISTS
BR112013032717A2 (pt) 2011-06-22 2017-01-24 Univ Indiana Res & Tech Corp coagonistas do receptor de glucagon/glp-1
RU2639523C2 (ru) * 2011-10-18 2017-12-21 Эйлерон Терапьютикс, Инк. Пептидомиметические макроциклы и их применение
EP4212180A1 (en) * 2013-12-18 2023-07-19 The Scripps Research Institute Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof
EP3094643B1 (en) * 2014-01-15 2018-10-17 Fyziologicky ustav Akademie ved Ceske republiky, v.v.i. Lipidated peptides for lowering blood glucose
CA3093383A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3448417A4 (en) * 2016-04-26 2019-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. SOUND CONJUGATES OF INSULIN-INCRETIN
MX2020003217A (es) 2017-09-25 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Coagonistas de accion prolongada de los receptores de glucagon y glp-1.
AU2019218786B2 (en) * 2018-02-07 2024-05-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cell-permeable stapled peptide modules for cellular delivery

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