JP2009510051A - 炎症性疾患のための薬草組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
Indian Journal of Pharmacology, 33, 454-55, (2001) Phytochemistry, 29(8), 2573-76, (1990) Ars Pharmaceutica 45:3; 281-91, (2004) Phytomedicine, 10(1), 34-38, (2003)
スファエランツス・インディクス(Sphaeranthus indicus)のメタノール抽出物の調製法
乾燥させたスファエランツス・インディクス(Sphaeranthus indicus)の開花結実頭部(200g)を微粉砕した。その粉体化した物質を、メタノール(2.5L)を使用し60℃で3時間撹拌することにより抽出した。抽出物を真空下に濾過した。この抽出プロセスをさらに2回繰り返した。抽出物を合わせ、濃縮した。
収量:23.29g(11.65%(w/w))。
スファエランツス・インディクス(Sphaeranthus indicus)の酢酸エチル抽出物の調製法
乾燥させたスファエランツス・インディクス(Sphaeranthus indicus)の開花結実頭部(350g)を微粉砕した。その粉体化した物質を、酢酸エチル(3L)を使用し60℃で3時間撹拌することにより抽出した。抽出物を真空下に濾過した。この抽出プロセスをさらに2回繰り返した。抽出物を合わせ、濃縮した。
収量:19g(9.5%(w/w))。
スファエランツス・インディクス(Sphaeranthus indicus)の水抽出物の調製法
乾燥させたスファエランツス・インディクス(Sphaeranthus indicus)の開花結実頭部(200g)を微粉砕した。その粉体化した物質を、水(1.2L)を使用し80℃〜90℃で3時間撹拌することにより抽出した。抽出物を真空下に濾過した。この抽出プロセスを繰り返した。抽出物を合わせ、濃縮して水を除去した。さらに、その粗製抽出物を凍結乾燥により乾燥させた。
収量:21g(10.5%(w/w))。
3a−ヒドロキシ−5a,9−ジメチル−3−メチレン−3a,4,5,5a,6,7,8,9b−オクタヒドロ−3H−ナフト[1,2−b]フラン−2−オン(化合物1)の単離
実施例1に記載した方法により調製したメタノール抽出物(32g)を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム中メタノール)により精製した。分取HPLC(シリカカラム、ヘキサン:イソプロパノール、95:5)により最終的な精製を実施すると、表題の化合物が得られた。
1H NMR(CDCl3、500MHz):δ 1.085(3H、CH3)、4.997(1H、s)、5.801(1H、s)、6.270(1H、s);MS:m/e(ES)248(M+)。
TNF−αおよびインターロイキン類(IL−1、IL−6、およびIL−8)の活性を阻害することにおける、本発明の植物抽出物、前記抽出物を精製することにより単離された化合物、および配合物の有効性を、当業者には周知の以下において説明するいくつかの薬理学的アッセイにより求めた。
実施例5
一次スクリーニング−−ヒト末梢血単核細胞(hPBMC)
hPBMC中でのリポ多糖(LPS)によるTNF−αの産生を、Jansky, L. et al(Physiol. Res.、52:593-598,(2003))により記載された方法に従って測定した。健常なドナーからの血液を、カリウムEDTAバキュテーナーチューブ(BDバキュテーナー(BD vacutainer))の中に採取した。PBMCは、ヒストパック−1077(Histopaque−1077)溶液(シグマ(Sigma))中での勾配遠心分離を用いて単離した。単離したPBMCを、10%のウシ胎仔血清(FBS)(米国ユタ州(Utah, USA)のハイクロン(Hyclone)製)、100U/mLのペニシリン(ミズーリ州セントルイス(St Louis,MO)のシグマ・ケミカル・カンパニー(Sigma Chemical Co.)製)、および100μg/mLのストレプトマイシン(ミズーリ州セントルイス(St Louis,MO)のシグマ・ケミカル・カンパニー(Sigma Chemical Co.)製)を含むRPMI1640培地(英国パズリー(Pasley,UK)のギブコ・BRL(Gibco BRL)製)に懸濁させた。細胞濃度が1×106細胞/mLになるように調節した。トリパンブルー染料排除法により求めた生存率は、一律に≧98%であった。その細胞懸濁液(100μL)を、96ウェルの培養プレートのウェルに加えた。細胞プレーティングに続けて、79μLの培地と1μLの、DMSO(ジメチルスルホキシド、米国ミズーリ州(MO,USA)のシグマ(Sigma)製)中に溶解させた8種の濃度の試験試料(最終濃度:0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μg/mL)をそれらの細胞に添加した。DMSOの最終濃度が0.5%となるように調節した。ビヒクル(0.5%DMSO)を対照として使用した。ロリプラム(Rolipram)(100、300μM)を標準として使用した。5%CO2の雰囲気下37℃で30分間かけてそのプレートをインキュベートした。最後に、ウェルあたり20μL(10μg/mL)のLPS(大腸菌(Escherchia coli)0127:B8、ミズーリ州セントルイス(St. Louis,MO)のシグマ・ケミカル・カンパニー(Sigma Chemical Co.)製)を加え、最終的な濃度が1μg/mLとなるようにした。5%CO2の雰囲気下37℃で5時間かけてそのプレートをインキュベートした。植物抽出物の細胞毒性効果を評価するために、5時間のインキュベーションの後に、MTS(3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホニル)−2H−テトラゾリウム)試薬を使用して、細胞生存度試験を実施した。上清を採取し、製造業者(オプティEIA ELISA(OptiEIA ELISA)セット、BD・バイオサイエンシズ(BD Biosciences)、ファーミンゲン(Pharmingen))の説明に従ってELISAによりTNF−αを定量した。%阻害率を記録した。対照と比較した試験試料のパーセント細胞毒性を評価した。
LPSに刺激されたhPBMCにより放出される炎症誘発性サイトカインへの効果
炎症誘発性サイトカイン:TNF−α、インターロイキン−1β(IL−1β)、インターロイキン−6(IL−6)およびインターロイキン−8(IL−8)に対する植物抽出物の効果を、一次スクリーニングアッセイにおいて生成した上清を使用して測定した。それらのサイトカインのレベルは、製造業者(オプティEIA ELISA(OptiEIA ELISA)セット、BD・バイオサイエンシズ(BD Biosciences)、ファーミンゲン(Pharmingen))の説明に従ってELISAにより推定した。グラフパッド(GraphPad)ソフトウェア(プリズム(Prism)3.03)を用いた非線形回帰法により、50%阻害濃度(IC50)値を計算した。
LPSに刺激されたhPBMCにより放出される炎症誘発性サイトカインに対する化合物1の効果
化合物1は、実施例4の手順を使用して得た。生物活性評価は、実施例6の手順に従って実施した。
RA患者から採取した滑液細胞によって産生される炎症誘発性サイトカインに対する効果
膝置換手術を実施した関節リウマチ(RA)患者から採取した滑液細胞によるサイトカインの産生を、Brennan, F. M. et al (The Lancet., July 29: 244-247, (1989))の記載による方法に従って測定した。その滑膜組織を、10%のFBS、100U/mLのペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシン、4mg/mLのI型コラゲナーゼ(ウォーシントン(Worthington)製)、1.5μg/mLのI型DNアーゼ(シグマ(Sigma)製)ならびに15U/mLのヘパリンを含むDMEM(ギブコ(Gibco)製)の中で消化させ、37℃で3時間インキュベートした。インキュベーションの後で、70μmの膜を通して消化された組織を濾過し、その細胞を完全培地(DMEM、10%FBS)の中で3回洗浄した。その滑液細胞を、1×106細胞/mLの濃度で10時間試験試料の存在下/不存在下で培養した。遠心分離により上清を採取し、ELISAによりサイトカイン類(TNF−α、IL−1β、IL−6、IL−8)のレベルを測定した。植物抽出物の細胞毒性効果を評価するために、MTS試薬を用いて細胞生存度試験を実施した。グラフパッド(GraphPad)ソフトウェア(プリズム(Prism)3.03)を用いた非線形回帰法により、50%阻害濃度(IC50)値を計算した。
RA患者から採取した滑液細胞によって産生される炎症誘発性サイトカインに対する化合物1の効果
実施例8の手順の記載に従って、化合物1について、RA患者から採取された滑液細胞により産生される炎症誘発性サイトカインに対する効果を試験した。
接着分子発現についての細胞−ELISA
このアッセイは、参考文献「Transplantation,Vol63(5),759-764,1997」をベースに、修正を加えて設計した。
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)をカスケード・バイオロジックス(Cascade Biologics)から入手し、低血清成長添加物(LSGS)を補充したM200(オレゴン州ポートランド(Portland, Or)、カスケード・バイオロジックス(Cascade Biologics)製)中、5%CO2のインキュベーター中37℃で保存した。U937細胞(バージニア州マナッサス(Manassas、VA)、ATCC製)を、10%FBSを補充したRPMI1640培地(ユタ州ローガン(Logan, UT)、ハイクロン(Hyclone)製)の中で成長させた。組換えヒトTNFαである、VCAM−1、ICAM−1、E−セレクチンに対する抗体は、R&D・システムズ(R&D Systems)から入手し、LPSはシグマ(Sigma、ミズーリ州セントルイス(St. Louis, MO))から入手した。
HUVECを、96ウェルのフィブロネクチンコーティングしたプレートで、7×105細胞/ウェルの濃度でプレート培養した。試験化合物の添加後30分間、TNF−α(10ng/mL)またはLPS(1μg/mL)を用いて、細胞を刺激した。刺激の後で、リン酸緩衝食塩水(PBS)中パラホルムアルデヒドを用いて、細胞(E−セレクチンおよびICAM−1)を固定した。非特異的結合を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中2%ウシ血清アルブミン(BSA)により1時間かけてブロックし、それらの細胞を一次抗体と共に2時間インキュベートした。VCAM−1を検出する目的で、細胞をブロックし、一次抗体と共に一晩インキュベートし、次いで固定した。PBS中0.1%BSAを用いて細胞を洗浄し、マウス免疫グロブリンG(IgG)に対するペルオキシダーゼ抱合抗体(Ab)を添加して、90分間インキュベートした。7回洗浄した後で、3,3',5,5'−テトラメチルベンジジン液基質(TMB基質)を加え、マイクロタイター・プレート・リーダー(スペクトラマックス(Spectramax)、カリフォルニア州(CA)、モレキュラー・デバイシズ(Molecular Devices)製)を用いて、それぞれのウェルの450nmにおける光学密度を測定した。BAY11−7082[(E)−3−(4−メチルフェニルスルホニル)−2−プロペンニトリル]を標準として、そしてDMSOをビヒクル対照として使用した。対照と比較した試験試料のパーセント阻害率を評価する。対照と比較したそれぞれの試料の50%阻害濃度(IC50)値を、非線形回帰法により求める。結果を表5にまとめた。
THP−1単核細胞のHUVEC単層への接着性
接着性の試験は、前単球細胞系THP−1を用い、修正を加えて実施したが、この方法は、接着性の試験における単球に関しては有用なモデルであることはすでに確立されている(Circ. Res., 97, 236-243, 2005)。標識用培地(M200プラスLSGS)を用いてTHP−1細胞を2回洗浄した。10μg/mLのビス−カルボキシエチル−カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル(蛍光プローブ、BCECF−AM;シグマ(Sigma)製)を用い、室温で30分かけてTHP−1細胞(6×105細胞/mL)の標識を行った。0.1%BSAを用いて反応停止させた後、そのペレットを標識用培地中に再懸濁させた。単球接着を評価するために、各種の濃度の試験試料の存在下または不存在下に、TNF−α(1ng/mL)を用いてHUVEC単層を処理した。培地を除去し、洗浄し、標識化THP−1細胞をウェルに添加し(6×104細胞/ウェル)、暗所で室温にて10分間インキュベートした。共インキュベーションの後、ウェルを洗浄し、溶解緩衝剤(1.5Mトリス緩衝剤中0.1%トリトンX)を充填して、30分間インキュベートした。蛍光読取器(ポーラースター・オプティマ(PolarStar Optima)、BMG・ラブテック(BMG Labtech)製)を使用し、励起ピーク485nmおよび放射ピーク520nmでの蛍光を測定した。数値は平均値+SEMであり、蛍光接着データを表している。
実施例12
BALB/cマウスにおけるリポ多糖(LPS)誘導腫瘍壊死因子(TNF)−αの放出
Fukuda T. et al (Eur. J. Pharmacol., 391: 317-320, (2000))により記載されたプロトコールに従った。BALB/cマウスをそれぞれ10匹の群に分けた。ツイーン80および0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)の中に懸濁させた試験試料を、マウスに経口(p.o.)投与した。1時間後に、滅菌したパイロジェンフリーの生理食塩液の中に溶解させたLPSを1mg/kgの用量でi.p.投与した。陰性対照群には、i.p.注射剤として生理食塩液を投与したが、他の群はすべてLPSを投与した。ロリプラム(Rolipram)(30mg/kg、p.o.)を標準薬剤として使用した。1.5時間後に、ヘパリン(500IU/mL)を用いてフラッシュさせた1mLの注射器筒を使用して、ウレタン麻酔(1.5g/kg、i.p.)下に腹部動脈から血液を採取した。血液採取管内の抗凝血剤としては、ヘパリン(5μL)を用いた。室温で10000rpmの遠心分離により血漿を分離し、アリコートして、分析にかけるまで−70℃で保管した。血液試料の中のTNF−αのレベルは、ELISAを使用して定量し、対照群と比較してのTNF−α放出のパーセント阻害率を計算した。結果を表7にまとめた。
DBA/1Jマウスにおけるコラーゲン誘導関節炎(CIA)
週齢8〜10週の雄のDBA/1Jマウスに、200μgのコラーゲンタイプIIをフロイント完全アジュバント中のエマルションとして尾の基部に皮内注射することにより、免疫化させた。21日後に、それらのマウスに、100μgのコラーゲンタイプIIをブースター投与した。一群の未処理マウスもまた平行して保持した。
関節炎(CIA)DBA/1Jマウスの症状に対する実施例1の抽出物および化合物1の有効性を評価した。滑膜性関節をヘマトキシリンおよびエオシン染色、さらにはサフラニンO染色した後で、顕微鏡検査を行った。組織病理学的解析から、ビヒクル処理群に比較して、実施例1の抽出物および化合物1のいずれもが、軟骨破壊、骨破壊および滑膜炎の面で有効性を発揮した。
実施例14
急性経口毒性
実施例1の抽出物について、スプラーグ・ドーリー(Sprague Dawley)ラットに対する急性経口毒性の試験を、Drugs and Cosmetics Act, 1940 (インド)の「スケジュールY(Schedule Y)」に記載のガイドラインに従って実施した。
亜急性経口毒性
実施例1の抽出物のスプラーグ・ドーリー(Sprague Dawley)ラットにおける亜急性経口毒性(28日間)の試験を、Drugs and Cosmetics Act, 1940 (インド)の「スケジュールY(Schedule Y)」に記載のガイドラインに従って実施した。
実施例16
カプセル剤の調製法
一般的手順:所定の量の成分01〜05を秤量し、適切な混合器の中に移し替えた。内容物を充分に混合し、成分09、10および11を添加して、混合を継続した。このブレンド物に成分06、07および08を添加し、その物質を30〜45分間混合した。40メッシュ篩にそのブレンド物を通し、カプセルの中に充填するのに用いた。
錠剤の調製法
一般的手順:所定の量の成分01〜05を秤量し、適切な混合器の中に移し替えた。成分13を添加し、その湿潤物質を充分に混合した。それに対して、成分09、10、11および12を添加し、混合を継続して、均質な物質を得た。16メッシュ篩にその湿潤物質を通し、その湿潤顆粒を70℃±5℃で乾燥させた。成分06、07および08を上述の顆粒に添加し、その物質を30〜45分間混合した。次いで40メッシュ篩にそのブレンド物を通し、適切なパンチを用いて圧縮して錠剤とした。
シロップ剤の調製法
一般的手順:
成分01を秤量し、連続的に撹拌しながらそれに成分15を添加した。それに、成分03、04、05、06、08、09、10、11、12および14の秤量した量を添加し、連続的に撹拌して溶解させた。成分02および13を秤量し、成分07の中に溶解させた。それに精製水を加えて、容積が10mLになるように調節した。このようにして得られた溶液をフィルタープレス/ナイロン布を通して濾過した。
クリーム剤配合物の調製法
一般的手順:
成分01を秤量して成分17の中に懸濁させた。成分02〜07を溶融させた。成分08、09、10、11、13および14を秤量して、18の一部と混合した。成分12を秤量して成分18の残りの部分に添加し、成分15および16と混合した。全部の工程の内容物を55℃で混合、均質化させ、冷却して適当なチューブに充填した。
ゲル剤配合物の調製法
一般的手順
成分01を秤量して成分06の中に懸濁させた。成分04を成分07の中に溶解させた。成分05と08とを混合した。成分02と03とを混合した。ブレンド物を充分に混合し、適切なチューブに充填した。
軟膏剤配合物の調製法
一般的手順
成分02〜06を秤量し、適切な容器の中で溶融させた。これに、成分01を添加した。そのブレンド物に成分07および08を添加した。その内容物を充分に混合し、適切なチューブに充填した。
錠剤の調製法
一般的手順
成分01および02を別途に秤量し、20メッシュで篩別してから、混合した。成分03〜07を秤量し、40メッシュで篩別した。成分03、04、05および07を混合し、これに成分01と02との混合物を添加した。このブレンド物に成分06を添加して、混合した。得られた潤滑化ブレンド物を適切な機器を用いて圧縮した。
錠剤の調製法
一般的手順
成分01および02を別途に秤量し、20メッシュで篩別した。成分08の中に成分04を撹拌しながら溶解させた。上述のブレンド物を結合溶液を用いて顆粒化させた。その湿潤物を適切な篩に通した。篩別後の物質を室温(25℃)、次いで約40℃で乾燥させた。乾燥させた物質を適切な篩を通して篩別した。成分03、05および07をそれぞれ別途に40メッシュを通して篩別してから、混合した。これに、乾燥物質を添加し、混合した。このブレンド物に成分06を添加し、その潤滑化ブレンド物を適切な機器を用いて圧縮した。
カプセル剤の調製法
一般的手順
成分01および02を別途に秤量し、20メッシュで篩別してから、混合した。成分03を秤量し、40メッシュを通して篩別した。全ての成分を混合し、成分04を用いて潤滑化させた。適切な機器を用いて、そのブレンド物を空の硬質ゼラチンカプセルに充填した。
Claims (24)
- 薬学的に許容される担体と共に、有効成分としての植物スファエランツス・インディクス(Sphaeranthus indicus)の開花結実頭部の抽出物の治療有効量を含む、組成物。
- 前記スファエランツス・インディクス(Sphaeranthus indicus)の抽出物が生物活性マーカーを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記スファエランツス・インディクス(Sphaeranthus indicus)の抽出物中に含まれる生物活性マーカーが、3a−ヒドロキシ−5a,9−ジメチル−3−メチレン−3a,4,5,5a,6,7,8,9b−オクタヒドロ−3H−ナフト[1,2−b]フラン−2−オン(化合物1)である、請求項2に記載の組成物。
- 前記スファエランツス・インディクス(Sphaeranthus indicus)の抽出物が2〜9%の前記化合物1を含む、請求項3に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体と共に、有効成分としての3a−ヒドロキシ−5a,9−ジメチル−3−メチレン−3a,4,5,5a,6,7,8,9b−オクタヒドロ−3H−ナフト[1,2−b]フラン−2−オン(化合物1)の治療有効量を含む組成物。
- 前記組成物が腫瘍壊死因子−α(TNF−α)およびインターロイキン類(IL−1、IL−6、IL−8)により惹起される障害を治療するために提供される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が炎症性疾患の治療に適用される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患がTNF−αにより惹起されるものである、請求項7に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患がインターロイキン類(IL−1、IL−6、IL−8)により惹起されるものである、請求項7に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が細胞間接着分子1(ICAM−1)、血管細胞接着分子1(VCAM−1)、およびE−セレクチンにより惹起されるものである、請求項7に記載の組成物。
- 前記組成物が炎症性疾患のための治療が必要な患者に対して経口的、局所的、または経皮的に投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が錠剤、カプセル剤またはシロップ剤の形態で経口投与のために配合される、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物がクリーム剤、ゲル剤または軟膏剤の形態で局所投与のために配合される、請求項11に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が炎症性腸疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症/骨吸収、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、潰瘍性大腸炎、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、糖尿病、皮膚遅延型過敏障害、およびアルツハイマー病から選択される、請求項7〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 炎症性疾患の治療が必要な患者に対して請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、炎症性疾患を治療するための方法。
- 前記組成物が経口投与のために配合される、請求項15に記載の方法。
- 前記組成物が局所投与のために配合される、請求項15に記載の方法。
- 前記組成物が経皮投与のために配合される、請求項15に記載の方法。
- 前記炎症性疾患が炎症性腸疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症/骨吸収、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、潰瘍性大腸炎、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、糖尿病、皮膚遅延型過敏障害、およびアルツハイマー病から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記炎症性疾患が関節リウマチである、請求項19に記載の方法。
- 少なくとも1種の抗炎症薬をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗炎症薬がプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メトレキセート、スルファサラジン、ナプロキセン、ジクロフェナク、イブプロフェンから選択される、請求項21に記載の組成物。
- 炎症性疾患を治療するための医薬品を生産するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記炎症性疾患が炎症性腸疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症/骨吸収、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、潰瘍性大腸炎、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、糖尿病、皮膚遅延型過敏障害、およびアルツハイマー病から選択される、請求項23に記載の組成物の使用。
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