JP2009509950A - Ｃｃｒ３受容体リガンドとしてのアミノ−アルキル−アミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）のＣＣＲ３受容体リガンドに、それらの内好ましくは拮抗薬、及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体に、それらを含む医薬組成物に、一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体に、一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体の調製に、及び一般式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）の新規の中間体に関する。

Description

本発明は、一般式（Ｉ）のＣＣＲ３受容体リガンド、それらの中の好ましくは拮抗薬及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体；それらを含む医薬組成物；一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体の使用；並びに一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体の調製、に関する。
ケモカインは、それらの白血球誘引（化学走化性）効果により、免疫過程において重要な調整的役割を果たす低分子量（８から１２ｋＤａ）の分泌型ポリぺプチドである。ケモカインは、その効果をＧタンパク質共役型受容体の系統群に属するケモカイン受容体により発揮する。
ＣＣケモカイン受容体３（ＣＣＲ３受容体）は、好塩基球、マスト細胞、Ｔリンパ球、上皮細胞、樹状細胞などの多数の炎症細胞により発現するが、その最大量でそれらは好酸球の表面上に見出され得る。
ＣＣＲ３受容体リガンドは、Ｃ−Ｃケモカインの系統群に属する。それらは、多数の選択的及び非選択的リガンドを有する。選択的リガンドは、エオタキシン、エオタキシン−２、及び遅れて発見されたエオタキシン−３である。非選択的リガンドは、ＲＡＮＴＥＳ、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４）及びマクロファージ阻害性タンパク質（ＭＩＰ−１）である。昔から知られている最も特徴的なＣＣＲ３リガンドは、エオタキシンである。
ＣＣＲ３受容体の活性化によるエオタキシンは、好酸球を選択的に誘引する。アレルゲン誘発に先立ち、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中のエオタキシン濃度を測定したところ、６７パーセントより高かった。誘発の効果により、気道の上皮細胞及び内皮細胞の２．４倍の増加が見出された。
肺においては、エオタキシンは多数の細胞中で産生される。アレルゲン応答に続き最も重要なエオタキシン源は上皮細胞であるが、多量のエオタキシンは、肺の線維芽細胞、平滑筋細胞及び気道の内皮細胞、肺胞マクロファージ及びリンパ球、及び好酸球自身により産生される。
最初は、データは、ＣＣＲ３受容体が好酸球細胞中だけに見出されるものと示していた（Ｂｅｒｔｒａｎｄ ＣＰ，Ｐｏｎａｔｈ ＰＤ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０００ Ｊａｎ；９（１）：４３−５２．）。しかしながら、発現特性に基づき、他の炎症細胞も又、（少量ではあるが）ＣＣＲ３受容体を含むことが明らかとなった（Ｅｌｓｎｅｒ Ｊ，Ｅｓｃｈｅｒ ＳＥ，Ｆｏｒｓｓｍａｎｎ Ｕ．，Ａｌｌｅｒｇｙ．２００４ Ｄｅｃ；５９（１２）：１２４３−５８．）。従って、ＣＣＲ３拮抗薬ははるかに広範囲な効果を有し、それらの活性は好酸球に限られず、従ってそれらは、喘息性の、アレルギー性の及び炎症性の疾患の治療において、はるかに価値ある効果的な標的と考えられ得る。
上記の知見に基づくと、ＣＣＲ３拮抗薬は、ＣＣＲ３受容体が疾患の発生に影響を及ぼす場合の症状の治療において、重要な予防的及び治療的効果を有し得る。これらの疾患は、白血球機能（活性化、化学走化性）の障害により特徴付けられ、それらの中には、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、関節炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患などの多数の慢性炎症性疾患がある。
文献中の日付に公表されたＣＣＲ３拮抗薬は、カルバミド誘導体、チオカルバミド誘導体（ＷＯ０１／０９０８８、ＷＯ０２／０５９０８１）及び／又は飽和環状アミノ基を含む化合物（ＷＯ００／３５４５１、ＵＳ６，６０５，６２３、ＷＯ０１／９８２７０、ＷＯ０３／００４４８７、ＷＯ０３／０１８５５６、ＷＯ／２００４／０２８５３０、ＷＯ００／５３６００、ＷＯ００／３５８７６、ＷＯ０１／６４２１６、ＷＯ０２／５００６４、ＷＯ０２／１０２７７５、ＧＢ２３７３１８６、ＷＯ０３／０８２２９１、ＷＯ／２００４／００４７３１、ＷＯ２００４／０５８７０２、ＷＯ２００４／０８５４２３）である。本発明は、それらの化合物の代表的なものが効果的ＣＣＲ３受容体拮抗薬である、化合物の新規の構造型、鎖状アミノ−アルキル−アミド誘導体に関する。
治療的使用の局面から、分子は、結合しないか又は非常に高濃度の場合だけＣＣＲ受容体サブタイプ以外と結合することが必須である。
我々の目的は、高い拮抗活性を有し、と同時にＣＣＲ３受容体に対して選択的である、即ち、他のＣＣＲ受容体と比べてはるかに低い濃度でＣＣＲ３受容体を阻害する化合物を調製することであった。更なる目的は、新規化合物が、安定性、生物学的利用能、治療係数及び毒性値を有し、それによりそのドラッグアビリティ（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）が保証されることであった。追加の目的は、化合物が、その腸管吸収が良好であることにより経口投与され得ることであった。
我々は、一般式（Ｉ）：
Figure 2009509950
 （式中、Ｂは、酸素原子又は−ＮＲ６−基（式中、Ｒ６は水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味する。）を表し、
Ａｒ１は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚは、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を表し、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２は、ハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基又はベンジル基；
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基、ベンジル基（この基は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基又はハロゲン原子により場合により置換されている。）からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ、２つ、若しくは３つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基、ハロゲン原子からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体；
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はベンジル基により置換されているアミノ基、からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；を表す。）
の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物が、上記基準を満たすことを見出した。
上記の置換基の詳細な意味は、以下のとおりである。
Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級ブチル基などの炭素数１から４の飽和直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を意味する。
Ｃ１−４アルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基などの、ｎの値が１、２、３又は４である−（ＣＨ２）ｎ−基を意味する。
Ｃ１−４アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、二級ブトキシ、三級ブトキシ基などの、−Ｏ−アルキル基（式中、アルキル基の意味は上記で定義したとおりである。）を意味する。
ハロゲン原子は、塩素、フッ素、ヨウ素又は臭素原子を意味する。
１つ、２つ又は３つの窒素原子を含む５員又は６員の複素環は、例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアジン、ピロリジン、イミダゾリジン、［１，２，４］トリアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、２−イミダゾリン環などの、不飽和、飽和又は部分飽和の複素環を意味する。
１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は硫黄原子を含む５員又は６員の複素環は、例えばオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、２−チアゾリン、２−オキサゾリン環などの、不飽和、飽和又は部分飽和の複素環を意味する。
２つの窒素原子及び１つの酸素原子を含む複素環は、例えばオキサジアゾール環であり得る。
ベンゼン類似体は、例えばインドール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの、ベンゼン環により縮合された誘導体を意味する。
１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素環により縮合される、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環の誘導体は、例えばチアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、オキサゾロピリジン、９Ｈ−プリン、３Ｈ−イミダゾピリジンであり得る。
一般式（Ｉ）の化合物の塩は、無機及び有機の酸と無機及び有機の塩基とにより生成する塩を意味する。好ましいものは、薬学的に許容できる酸（例えば、塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸など）と薬学的に許容できる塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、エタノールアミンなど）とにより生成する塩である。好ましくは四フッ化ホウ酸及び過塩素酸を用いて精製過程及び単離過程の間に生成する塩も又、本発明の主題である。
溶媒和物は、種々の溶媒を用いて（例えば、水又はエタノールを用いて）生成する溶媒和物を意味する。
異性体は、構造異性体及び光学異性体を意味する。構造異性体は、平衡状態の互変異性体又は単離された互変異性体であり得、それらも又、本発明の主題である。一般式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素を含み得、従ってそれらは光学異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり得る。ラセミ体を含むこれらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体及びこれらの混合物も又、本発明の主題である。
特に好ましいのは以下の化合物：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）−アミノ］アセトアミド；
Ｎ１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル−Ｎ２−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−グリシンアミド；
２−［（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）オキシ］−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−アセトアミド；
２−（１，３−ベンズチアゾール−２−イルオキシ）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物である。
本発明は更に、やはり本発明の主題を形成する、好ましくは経口用製剤であるが、吸入可能な、非経口用の、及び経皮用の製剤である、一般式（Ｉ）の化合物、又はそれらの異性体、塩、若しくは溶媒和物を含む医薬製剤に関する。上記の医薬製剤は、例えば錠剤、ペレット剤、カプセル剤、パッチ剤、溶液剤、懸濁剤、又は乳剤などの固体又は液体の剤形であり得る。固体剤形は、まず第１に錠剤及びカプセル剤が好ましい。
上記医薬製剤は、通常の賦形剤及び技術的操作を適用して調製される。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ３受容体が疾患の発症に影響を及ぼす症状の治療に用いられ得る。
本発明による化合物は、好ましくは、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患などの疾患の治療に用いられ得る。
本発明の１つの更なる主題は、一般式（Ｉ）の化合物の上記症状の治療のための使用である。指示される毎日の用量は、疾患の性質及び重症度、並びに患者の性別及び体重により、有効成分の１から１００ｍｇである。
本発明の１つの更なる主題は、一般式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、及び異性体の調製である。
方法バージョンｃ．）において用いられる、一般式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）の本発明による化合物は新規であり、それらも又、本発明の主題である。一般式（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）の置換基の意味は、上記で定義したとおりである。
図１は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための可能な方法の１つ（方法バージョンａ．）を表す。
Figure 2009509950
方法バージョンａ．）によれば、一般式（ＩＩＩ）：
Figure 2009509950
 （式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は上記で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）のハロゲン化合物を、一般式（ＩＩ）：
Figure 2009509950
 （式中、Ｂ及びＡｒ２の意味は上記で定義したとおりである。）の化合物と反応させ、及び望むならば得られる一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られる一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離する。
本発明による反応ａ．）による反応は、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合物などの不活性溶媒中で、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、例えばトリエチルアミン又はジエチルイソプロピルアミンなどの有機塩基、又は好ましくは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、０℃から１００℃の間の温度で、好ましくは室温で実施される。
図２は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのもう１つの可能な経路を表す（方法バージョンｂ．）。
Figure 2009509950
本発明による方法バージョンｂ．）において、一般式（Ｖ）：
Figure 2009509950
 （式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２の意味は上記で定義したとおりである。）
のジアミンを、一般式（ＸＶＩ）：
Figure 2009509950
 （式中、Ａｒ２、Ｚ及びＢの意味は上記で定義したとおりであり、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシル基、−ＯＲ１１基（式中、Ｒ１１は直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基又は−Ｏ−ＣＯ−Ｚ−Ｂ−Ａｒ２−基（式中、Ｚ、Ｂ及びＡｒ２は上記で定義したとおりの意味を有する。）を表す。）を表す。）のカルボン酸誘導体と反応させ、及び望むならば得られる一般式（Ｉ）の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られる一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離する。
本発明による方法バージョンｂ．）の１つの好ましい実施形態において、一般式（ＸＶＩ）（式中、Ｗはヒドロキシル基を表す。）のオキシカルボン酸又はアミノカルボン酸を酸塩化物形成試薬、好ましくは塩化チオニルを用いて酸塩化物に変換し、これを次に不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又は酢酸エチルなど）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミンなど）又は無機塩基（例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム）の存在下又はピリジン中で、室温で又は反応混合物の還流温度で一般式（Ｖ）のアミンと反応させる。
好ましい方法は、一般式（ＸＶＩ）の酸を、活性化剤の存在下、一般式（Ｖ）のアミンと反応させる方法である。カルボン酸の活性化は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中、酸結合三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）の存在下、−１０℃と２５℃との間の温度で、例えば塩化ピバリル（Ｍ．Ｔ．Ｌｅｐｌａｗｙ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９６０，１１，３９）、エチルクロロホルメート（Ｔ．Ｗｉｅｌａｎｄ：Ｊ．Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９５１，５７２，１９０）、イソブチルクロロホルメート（Ｊ．Ｒ．Ｖａｕｇｈａｎ：ＪＡＣＳ．１９５１，７３，３５４７）又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｒ．Ａｒｓｈａｄｙ：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８１，５２９又はＤ．Ｈｕｄｓｏｎ：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，６１７）を用いることにより混合酸無水物中間体の調製により達成され得る。
活性化はまた、不活性溶媒中、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はこれらの混合物中において、カルボニルジイミダゾールを使用することにより（Ｈ．Ａ．Ｓｔａａｂ：Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ：１９５７，６０９，７５）得られ得る。活性化はまた、不活性溶媒中で、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）を用いて実施され得る（Ｊ．Ｃｏｒｔｅ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３１，１９９０，２０５）。
一般式（ＸＶＩ）（式中、Ｗは、−ＯＲ１１−基を表す。）が、カルボン酸エステルである場合、該反応は、文献中の公知の方法により、好ましくは１００℃から１５０℃で、溶媒を用いずに溶融状態で実施される。
図３は、一般式（Ｉ）（式中、Ｂは、−ＮＲ６基を意味する。）の化合物を調製するための第３の可能な過程を表す（方法バージョンｃ．）。
Figure 2009509950
一般式（Ｉ）（式中、Ｂは、−ＮＲ６基を意味し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＡｒ２の意味は上記で定義したとおりである。）の化合物を調製するための本発明による方法バージョンｃ．）において、一般式（ＸＸ）：
Figure 2009509950
 （式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６の意味は、上記で定義したとおりである。）
の化合物を、一般式（ＸＸＩＩ）：
Figure 2009509950
 （式中、Ａｒ２の意味は上記で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）
のハロゲン化合物と反応させ、及び望むならば得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離する。
該反応は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン）の存在下で、不活性溶媒中で、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合物中で、好ましくは実施される。
一般式（Ｉ）の化合物がラセミ体化合物である場合、鏡像異性体の分離は、キラル分取カラムクロマトグラフィーにより、又は塩基性化合物の変換に適した他の公知の方法により実施され得る。
一般式（ＩＩ）（式中、Ｂは酸素原子を表し、Ａｒ２の意味は上記で定義したとおりである。）のアルコールは部分的に文献中に公知であるか、又はそれらは文献中に公知の方法により調製され得る。一般式（ＩＩ）（式中、Ｂは−ＮＲ６−を表し、Ａｒ２及びＲ６の意味は上記で定義したとおりである。）のアミンは部分的に文献中に公知であるか、又はそれらは文献中に公知の方法により調製され得るか、又はそれらは市販のものである。
図４は、一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製を表す。
Figure 2009509950
一般式（ＩＩＩ）（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｒ１、Ｙ、Ｒ２及びＺの意味は上記で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素原子又は臭素原子を表す。）のハロゲン化合物は文献中には記載されていないが、それらは、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル又はそれらの混合物）中での、好ましくはジクロロメタン中での、室温又はより低い温度における文献中に公知の方法による、一般式（Ｖ）（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｒ１、Ｙ及びＲ２の意味は上記で定義したとおりである。）のジアミンから一般式（ＩＶ）（式中、Ｚの意味は上記で定義したとおりである。）の臭化アシル又は塩化アシルを用いる公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００３，５１，６，６９７から７０１；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓｌ．１９９３，２，６１３；ＪＡＣＳ．１９４７，６９，５１５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，１１，１９４３）により調製され得る。一般式（ＩＶ）の臭化アシル及び塩化アシルは、市販のものである。一般式（Ｖ）のジアミンは、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹの性質に依存して異なる方法により調製され得る。
一般式（Ｖ）（式中、Ｒ２は、水素原子を表し、Ｙは、１，３−プロピレン、１−メチル−１，３−プロピレン、２−メチル−１，３−プロピレン又は１，４−ブチレン基を表し、（Ｒ８及びＲ７は、水素原子又はメチル基を独立して表し、ｐは、０又は１であり、Ａｒ１及びＸの意味は、上記で定義したとおりである。）のジアミンは、図５に示されるとおりに調製され得る。
Figure 2009509950
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、メタノール中で一般式（ＩＸ）のアミンを用いる還元的アミノ化による（Ｈｏｌｚｇｒａｂｅ Ｕ．：Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９８７，３２０，７，６４７から６５４）、又は触媒水素化による（Ｅｌｓｌａｇｅｒ Ｅ．Ｆ．：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，２，１４０から１４５）、又は水性アルコール媒体中で水素化ホウ素ナトリウムを用いる（Ｓｉｍｉｇ Ｇｙ．：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．ｌ．１９９２，１３，１６１３から１６）一般式（Ｘ）のオキソ化合物（アルデヒド又はケトン）を出発物質とする文献に公知の方法により調製され得る。一般式（ＩＸ）の化合物は、市販のものである。一般式（Ｘ）のアルデヒドは市販のものであるか、又は文献に公知の方法により調製され得る。一般式（ＶＩ）の化合物は、文献（Ｋｉｎｇ Ｍ．ら：ＪＡＣＳ．１９４６，６８，１４６８、又はＳｕｒｒｅｙら：ＪＡＣＳ．１９５６，７８，２５７３）からの類推により、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物から一般式（ＶＩＩ）のシアン化アルケンを用いて調製され得る。一般式（ＶＩＩ）のシアン化物は、市販のものである。一般式（Ｖ）のジアミンは、文献（Ｓｈａｐｉｒｏら：ＪＡＣＳ．１９５９，８１，３０８３から８４、及びＲｏｕｆｏｓ Ｉ．：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，７，１５１４）からの類推によるアルコール又はヘキサン溶液中でのアンモニア及びラネーニッケル又はロジウム触媒の存在下における、文献中では加圧下における、一般式（ＶＩ）のシアン化物の触媒水素化により得られ得る。
一般式（Ｖ）（式中、Ｙの意味はエチレン基であり、Ｒ２は水素原子を表し、Ａｒ１及びＸの意味は上記で定義したとおりである。）のジアミンは、文献（Ａｒｚ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９７５，２５，１８５３から５８）からの類推により、熱水溶液中で一般式（ＶＩＩＩ）のアミンから２−ブロモエチルアミンを用いて図６に示すようにして調製され得る。
Figure 2009509950
一般式（Ｖ）（式中、Ｒ２は水素原子を表し、Ｙは３−メチルプロピレン基を表し、Ａｒ１及びＸの意味は上記で定義したとおりである。）のジアミンは、図７に示すようにして調製され得る。
Figure 2009509950
一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）のアミンからパラホルムアルデヒド及びアセトンを用いてＭａｎｎｉｃｈ縮合により得られる。文献（ＪＡＣＳ．１９５９，８１，２２１４から１８）からの類推により、反応はｉ−プロパノール中、還流条件下で実施され得る。一般式（ＸＩＩ）のオキシムは、文献（ＪＡＣＳ．１９５９，８１，２２１４から１８）からの類推により、ｉ−プロパノール水溶液中で一般式（ＸＩ）の化合物からヒドロキシルアミンを用いて調製される。一般式（Ｖ）のアミンは、アンモニアのエタノール溶液中でのラネーニッケル触媒の存在下における触媒水素化により一般式（ＸＩＩ）のオキシムから、文献からの類推により調製される。
図８は、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１及びＲ２はメチル基を表し、Ａｒ１、Ｘ及びＹの意味は上記で定義したとおりである。）の化合物の調製を実証する。
Figure 2009509950
一般式（Ｖ）の化合物は、不活性溶媒中で、好ましくはアセトニトリル中で、酸結合有機アミンの存在下、一般式（ＸＩＩＩ）の市販のアリールアルキルハロゲン化物を一般式（ＸＩＶ）のＮ，Ｎ’−ジメチルアミノアルキル化合物と反応させることにより得られ得る。
一般式（Ｘ）（式中、Ｘは１，３−プロピレン基を表し、Ａｒ１の意味は上記で定義したとおりである。）の化合物は、不活性溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で、ピリジニウムクロロクロメートを用いる酸化により、一般式（ＸＶ）の適切なアルコールから文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，２５，８７５８から８７６３）からの類推により、図９に示すようにして得られ得る。
Figure 2009509950
一般式（Ｘ）（式中、Ｘは、３−メチルプロピレン基を表す。）のケトンは、アルコール溶液中で還流条件下、炭酸カリウムの存在下で市販の一般式（ＸＩＩＩ）の塩化ベンジルをペンタン−２，４−ジオンと共に加熱することにより、文献（Ｐｏｗｅｌら：ＪＡＣＳ．２００４，１２６，２５，７７８８から８９）からの類推により、図１０に示す方法により調製され得る。
Figure 2009509950
一般式（ＸＶＩ）のオキシカルボン酸は、市販のものであるか、又は文献に既知の方法により調製され得る。（ベンゾキサゾール−２−イルオキシ）酢酸及びそれらのエステルの調製は、図１１に示される。
Figure 2009509950
式（ＸＩＸ）の２−メルカプトベンゾオキサゾールは、文献において既知の方法により適切に置換されている２−ヒドロキシアニリンから調製され得る。該化合物とホスホルペンタクロライド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｐｅｎｔａｃｈｌｏｒｉｄｅ）とから、式（ＸＶＩＩＩ）の２−クロロベンゾキサゾールが得られる（Ｈａｖｉｖ Ｆら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，９，１９８８，１７１９；Ｓｅｉｄｅｌ：Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．２，１８９０，４５４；Ｃｈｅｎら：Ｈｅｔｅｒｏａｔ．Ｃｈｅｍ．１２，３，２００１，１５１）。該（ベンゾキサゾール−２−イルオキシ）酢酸エステル（ＸＶＩＩ）は、水素化ナトリウムの存在下、２５℃から５０℃の温度で、不活性溶媒中で（好ましくはテトラヒドロフラン中で）、クロロ化合物（ＸＶＩＩＩ）とグリコール酸エステル（ヒドロキシアセテート）とから合成される。
一般式（ＸＸＩ）及び一般式（ＸＸ）の化合物の調製を、図１２において実証する。
Figure 2009509950
第１の段階において、グリシンメチルエステルは、文献に既知の方法により保護され、次いで、エステル基は、加水分解される。一般式（Ｖ）のジアミンとの反応は、一般式（ＸＸＩ）の新規の化合物をもたらし、これは酸性の加水分解により、一般式（ＸＸ）（式中、Ｒ６は、水素原子を意味する。）の新規のアミノ誘導体をもたらし、所望であれば、既知の方法によるアルキル化により、一般式（ＸＸ）（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル基を意味する。）の化合物が得られる。
本発明の更なる詳細を以下の実施例によって実証するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例）
２−（１，３−ベンズチアゾール−２−イルオキシ）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが酸素原子を表し、Ａｒ２が、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル基を表す。
ａ．）２−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
ａ／１．）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミン塩化水素塩
（Ｓｉｍｉｇ Ｇｙ．：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１．１９９２，１３，１６１３から１６）
１７．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを４０ｍｌのメタノール中に溶解し、それに攪拌しながら１５．６ｍｌの、３０ｍｌメタノール中の４０％メチルアミン水溶液（２００ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、温度を０℃に維持しながら、それに１．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加する。反応混合物を冷却浴から出し、放置して室温にし、攪拌を２８時間継続する。メタノールを真空中で留去し、残渣に２００ｍｌのジクロロメタンを添加する。混合物を５０ｍｌの水で３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空中で蒸発させる。粗製生成物を１００ｍｌ酢酸エチル中に溶解し、塩化水素エーテル（５０ｍｌ）飽和溶液で酸性にする。得られた結晶をろ別し、酢酸エチル及びエーテルで連続的に洗浄して、表題化合物の２０ｇを白色結晶として得る。Ｍｐ：２２５℃
ａ／２．）３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピオニトリル
２０ｇ（８８ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミン塩酸塩から、１２．６ｍｌ（９０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン−酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液の添加により塩基を遊離させる。得られた１６．５ｇの塩基を１７０ｍｌの無水メタノールに溶解し、溶液を０℃未満に冷却して、それに５．７ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルを添加する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、放置して室温にし、３０時間攪拌して蒸発させ、油状形態の表題化合物の２０ｇを得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２４３（Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２ ２４３．１４）
ａ／３．）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミン
２０ｇ（８２．３ｍｍｏｌ）の３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピオニトリルを、室温で、アンモニア−エタノール（１００ｍｌ）溶液中、ラネーニッケル触媒の存在下で水素化する。溶媒の除去後、２０ｇの表題化合物を油状形態で得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２４７（Ｃ１１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２ ２４７．１７）
ａ．）２−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド臭化水素酸塩
４．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンを５０ｍｌジクロロメタンに溶解する。溶液を−１０℃に冷却し、その温度で１２ｍｌジクロロメタン中の２ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）臭化ブロモアセチルをそれに滴下する。反応混合物を−１０℃で１０分間、室温で３時間攪拌する。ジクロロメタンを捨て、残渣を１５ｍｌの無水エタノールと共に攪拌して、沈殿した結晶をろ別し、エタノール及びエーテルで洗浄して、７ｇの表題化合物をその臭化水素酸塩の形態で得る。Ｍｐ．：１４１℃。
ｂ．）２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−アセトアミド
０．０７５６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の１，３−ベンゾチアゾール−２−オールを、５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、０．１５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の乾燥炭酸カリウムを添加し、攪拌下室温で２ｍｌジメチルホルムアミド中の０．１８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミドを滴下する。攪拌を２４時間継続する。反応混合物を、氷−水混合物上に注ぎ、沈殿した結晶をろ別し、水で洗浄し、０．１３ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ．：１１３から１１５℃。
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝２−（２，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが酸素原子を表し、Ａｒ２が２，４−ジクロロフェニル基を表す。
２ｍｌのクロロホルム中の０．２４７ｇ（１ｍｍｏｌ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）］−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンの溶液に、攪拌及び氷水冷却化で、１ｍｌの水中の０．０６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを添加し、次いで、１ｍｌのクロロホルム中の０．２６ｇ（１．１ｍｍｏｌ）（２，４−ジクロロフェノキシ）アセチルクロライドを滴下する。冷却すること無く攪拌を３６時間継続する。クロロホルムを除去し、１０ｍｌの水を添加し、混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗製生成物を、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝９：１を使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製する。０．１１ｇの表題化合物を、油として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４４９（Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ４ Ｎ２Ｏ２ ４５０．２０）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−［（６−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）オキシ］アセトアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが酸素原子を表し、Ａｒ２が６−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２イル基を表す。
ａ．）６−メチルベンゾキサゾール−２−チオール
（Ｈａｖｉｖ Ｆ．ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，９，１７１９から１７２８）
３．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−メチルアニリンを５０ｍｌのエタノール中に懸濁し、４．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＯ−エチル−キサントゲン酸カリウム塩をそれに添加して、混合物を還流条件下で１６時間加熱する。溶媒を除去し、残渣を水に溶解して酢酸でｐＨ５の酸性にし、沈殿した結晶をろ別し、水で洗浄する。４．３ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：２０９℃。
ｂ．）２−クロロ−６−メチル−１，３−ベンゾキサゾール
（Ｈａｖｉｖ Ｆ．ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，９，１７１９から１７２８）
４．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）の６−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−チオールを４０ｍｌのトルエン中に懸濁し、６．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）の五塩化リンをそれにゆっくり加えて、混合物を１６時間還流条件下で加熱する。溶媒を除去し、残渣にエーテルを加えて沈殿した無機塩をろ別し、エーテル溶液を蒸発させる。２．８ｇの表題化合物を油状形態で得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝１６８（Ｃ８Ｈ６ＣｌＮＯ １６７．５９）。
ｃ．）エチル［（６−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）オキシ］アセテート
０．７３ｇ（７ｍｍｏｌ）のヒドロキシ酢酸エチルを２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０．３６ｇ（９ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを添加し、混合物を２０分間攪拌した後、１．０ｇ（６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−メチル−１，３−ベンゾキサゾールをそれに添加し、該混合物を還流下で３時間過熱する。溶媒を除去し、残渣を１５ｍｌの水に溶解し、２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて１．３ｇの表題化合物を油として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２３６（Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ４ ２３５．２４）。
ｄ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−［（６−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）オキシ］アセトアミド
１ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の［（６−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）オキシ］酢酸と１．１３ｇ（４．６ｍｍｏｌ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）］−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンとの混合物を、１００℃で４時間加熱する。粗製溶融物を、溶離液として酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水９６０：２０：６：１１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。画分の蒸発後、残渣を、ヘキサン：石油エーテル＝１：１の混合物から結晶化する。７５ｍｇの表題化合物を白色結晶の形態で得る。Ｍｐ：６２から６６℃。
２−［（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）オキシ］−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが酸素原子を表し、Ａｒ２が、１，３−ベンゾキサゾール−２−イル基を表す。
ａ）［（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）オキシ］酢酸エチル
０．１４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のヒドロキシ酢酸エチルを、５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０．０６ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムをそれに添加する。攪拌２０分後、０．１６ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１，３−ベンゾキサゾールを該混合物に添加し、混合物を攪拌下で３時間加熱する。該溶媒を除去し、該残渣を１５ｍｌの水に溶解し、２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて０．２１ｇの表題化合物を油として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２２２（Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ４ ２２１．２１）
ｂ．）（１，３−ベンゾキサゾール−２−イルオキシ）酢酸
０．２ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の（１，３−ベンゾキサゾール−２−イルオキシ）酢酸エチル及び０．４ｇ（１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの水（１ｍｌ）中の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで５ｍｌのクロロホルムで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、５４ｍｇの表題化合物を油として得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝１９４（Ｃ９Ｈ７ＮＯ４ １９３．１６）
ｃ．）２−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イルオキシ）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
３ｍｌのクロロホルム中の５４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の（１，３−ベンゾキサゾール−２−イルオキシ）酢酸の溶液に、２８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンを添加する。該混合物を−１５℃に冷却し、３０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のエチルクロロホルメートをそれに滴下し、該混合物を冷却下で１５分間攪拌する。次いで、２ｍｌのクロロホルム中の８３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロピル−１，３−ジアミンの溶液を添加し、該反応混合物を、冷却化３０分間及び室温で１時間攪拌する。クロロホルム溶液を、１０ｍｌの水で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、５０ｍｇの表題化合物を油として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４２２（Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３ ４２２．３１）。
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルオキシ］アセトアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが酸素原子を表し、Ａｒ２が、［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］基を表す。
０．１５ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の｛［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝酢酸、０．１３ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミン、０．０４８ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン及び０．０５２ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のエチルクロロホルメートから開始して、実施例４．ｃ）に記載の方法に従って、表題化合物を調製する。１７ｍｇの生成物が、油として得られる。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝５４１（Ｃ２８Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３ ５４１．４７６）。
Ｎ−｛３［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−ベンジルアミノ］プロピオンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘは、メチレン基を表し、Ｒ１はメチル基を表し、Ｙは、１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２は、水素原子を表し、Ｚは、エチレン基を表し、Ｂは、−ＮＨ−基を意味し、Ａｒ２は、ベンジル基を表す。
０．２ｇ（１ｍｍｏｌ）のエチル（３−ベンジルアミノ）プロピオナートと０．２４ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンとの混合物を、１００℃で６時間加熱する。粗製溶融物を、カラムクロマトグラフィーにより精製する。６０ｍｇの表題化合物を、油の形態で得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４０８（Ｃ２１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ ４０８．３７）。
Ｎ２−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝グリシンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺは、メチレン基を表し、Ｒ１は、メチル基を表し、Ｙは、１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２は、水素原子を表し、Ｂは、−ＮＨ−基を意味し、Ａｒ２は、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル基を表す。
ａ．）１，３−ベンゾチアゾール−２−イルホルムアミド
（Ｈｕｆｆｍａｎｎ：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５８，２３，７２７）
無水酢酸及び９８％のギ酸の混合物を、６０℃で２時間加熱する。４．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）の得られた無水物に、３．７５ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾールを、温度を４０℃未満に保ちながら１５分間室温で添加する。次いで、１２ｍｌのエーテルを添加し、該混合物を、室温で１２時間攪拌する。沈殿した結晶をろ別し、エーテルで洗浄して４ｇの表題化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝１７９（Ｃ８Ｈ６Ｎ２ＯＳ １７８．２１４）。
ｂ．）エチルＮ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルグリシナート
５ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．２ｇ（５ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムの懸濁液に０．８９ｇ（５ｍｍｏｌ）の１，３−ベンゾチアゾール−２−イルホルムアミドを少量ずつ加え、次いで３０分の攪拌後、２ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．９２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸エチルの溶液を滴下し、該混合物を、室温で４時間攪拌する。該反応混合物を、氷−水混合物上に注ぎ、沈殿した結晶をろ別する。０．８５ｇの表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２３７（Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ ２３６．２９４）。
Ｎ２−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル−Ｎ１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝グリシンアミドの混合物
０．６８ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）のエチルＮ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルグリシナート及び０．８１ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンを、１００℃で２時間加熱する。粗製溶融物を、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝１９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。５００ｍｇの表題化合物を結晶として得る。Ｍｐ：９１から９７℃。
Ｎ２−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル−Ｎ１−｛３−［（ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝グリシンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺは、メチレン基を表し、Ｒ１は、メチル基を表し、Ｙは、１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２は、水素原子を表し、Ｂは、−ＮＨ−基を意味し、Ａｒ２は、１，３−ベンゾキサゾール−２−イル基を表す。
ａ．）メチルＮ−１，３−ベンゾキサゾール−２イルグリシナート
（エチルについては、ＡｄｖａｎｉＳ．Ｐら：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９６８，５７，１６９３−９６を参照）
１０ｍｌのクロロホルム中の１．２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメチルグリシナートの溶液に、１．３１ｇ（１３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで０．７６ｇ（５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１，３−ベンゾキサゾールを添加し、混合物を４０℃で４時間、室温で１２時間攪拌する。クロロホルム溶液を、水、クエン酸溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。該残渣を、ヘキサンで処理し、結晶をろ別して洗浄する。０．５５ｇの表題化合物を、白色結晶として得る。Ｍｐ：１０３から１０６℃。
Ｎ２−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル−Ｎ１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝グリシンアミド
０．２４ｇ（１ｍｍｏｌ）のメチルＮ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イルグリシナート及び０．２ｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンを、１００℃で１２時間加熱する。該粗製溶融物を、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝９：１混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製する。１３０ｍｇの表題化合物を結晶として得る。Ｍｐ：９７から９８℃。
Ｎ２−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル−Ｎ１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アラニンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘは、メチレン基を表し、Ｒ１は、メチル基を表し、Ｙは、１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２は、水素原子を表し、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｂは、−ＮＨ−基を意味し、Ａｒ２は、１，３−ベンゾキサゾール−２−イル基を表す。
ａ．）メチル−Ｎ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イルアラニナート
０．６２ｇ（６ｍｍｏｌ）のメチルアラニナート塩化水素塩及び４ｍｌのクロロホルムの懸濁液に、０．７９ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．４６ｇ（３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１，３−ベンゾキサゾールを添加し、該混合物を、４０℃で４時間及び室温で１２時間攪拌する。クロロホルム溶液を、水、クエン酸溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。該残渣を、ヘキサンで処理し、該結晶を、ろ別して洗浄する。０．１１ｇの表題化合物を、白色結晶として得る。Ｍｐ：１１２から１１３℃。
ｂ．）Ｎ２−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル−Ｎ１−｛３−［（ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アラニンアミド
０．１１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のメチル−Ｎ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イルアラニナート及び０．１２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンの混合物を、１００℃で１２時間加熱する。該粗製溶融物を、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝９８：２混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。９０ｍｇの表題化合物を結晶として得る。Ｍｐ：１１７から１１８℃。
Ｎ３−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル−Ｎ１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−β−アラニンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘは、メチレン基を表し、Ｒ１は、メチル基を表し、Ｙは、１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２は、水素原子を表し、Ｚは、エチレン基を表し、Ｂは、−ＮＨ−基を意味し、Ａｒ２は、１，３−ベンゾキサゾール−２−イル基を表す。
ａ．）メチル−Ｎ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル−β−アラニナート
０．５５ｇ（４ｍｍｏｌ）メチルβ−アラニナート塩化水素塩及び４ｍｌのクロロホルムの懸濁液に、０．５２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．３ｇ（２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１，３−ベンゾキサゾールを添加し、該混合物を、４０℃で４時間及び室温で１２時間攪拌する。クロロホルム溶液を、水、クエン酸溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。該残渣を、ヘキサンで処理し、該結晶を、ろ別して洗浄する。０．１１ｇの表題化合物を、白色結晶として得る。Ｍｐ：１１０から１１２℃。
ｂ．）Ｎ３−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル−Ｎ１−｛３−［（ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−β−アラニンアミド
０．１１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のメチル−Ｎ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル−β−アラニナート及び０．１２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンの混合物を、１００℃で１２時間加熱する。該粗製溶融物を、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝１００：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。１０３ｍｇの表題化合物を結晶として得る。Ｍｐ：７６．５から７９．５℃。
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−［（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）アミノ］−２−メチルプロピオンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘは、メチレン基を表し、Ｒ１は、メチル基を表し、Ｙは、１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２は、水素原子を表し、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−基を表し、Ｂは、−ＮＨ−基を意味し、Ａｒ２は、１，３−ベンゾキサゾール−２−イル基を表す。
ａ．）メチル−３−アミノ−２−メチルプロピオナート塩化水素塩
（ＳｉｍＭ．Ｍ．ら：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，２６，９３５８）
１５ｍｌメタノール中の１ｇ（１０ｍｍｏｌ）３−アミノ−２−メチルプロピオン酸の溶液を、−１０℃に冷却し、１ｍｌ（１３．７ｍｍｏｌ）塩化チオニルをそれに滴下し、該混合物を還流下で１時間加熱する。該溶媒を真空中で取り除き、該残渣を、エーテルで結晶化する。該結晶を、ろ別する。１．２３ｇの表題化合物を白色結晶として得る。Ｍｐ：１０７から１１０℃
ｂ．）メチル−３−［（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）アミノ］−２−メチルプロピオナート
０．５５ｇ（４ｍｍｏｌ）メチル−３−アミノ−２−メチルプロピオナート塩化水素塩及び４ｍｌのクロロホルムの懸濁液に、０．５２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び０．３ｇ（２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１，３−ベンゾキサゾールを添加し、該混合物を、４０℃で４時間及び室温で１２時間攪拌する。該クロロホルム溶液を、水、クエン酸溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。該残渣を、ヘキサンで処理し、該結晶を、ろ別して洗浄する。０．３３ｇの表題化合物を、白色結晶として得る。Ｍｐ：８９から９０℃。
ｃ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３−［（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）アミノ］−２−メチルプロピオンアミド
０．１１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のメチル３−［（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）アミノ］プロピオナート及び０．１４ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンの混合物を、１００℃で２時間加熱する。該粗製溶融物を、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝１００：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。５０ｍｇの表題化合物を結晶の形態で得る。Ｍｐ：１３４から１３５℃。
Ｎ１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル−Ｎ２−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）グリシンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺは、メチレン基を表し、Ｒ１は、メチル基を表し、Ｙは、１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２は、水素原子を表し、Ｂは、−ＮＨ−基を意味し、Ａｒ２は、６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル基を表す。
０．４８ｇ（１ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、１０ｍｌトルエン、５ｍｌジメチルホルムアミド及び０．１６ｇ（１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−メチル−１，３−ベンゾチアゾールを、９０℃で５時間攪拌する。該溶媒を真空中で取り除き、該残渣を酢酸エチルで処理し、該固体物質をろ別し、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝１９：１の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。９１ｍｇの表題化合物を、油の形態で得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４５１（Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ ４５１．４２）。
Ｎ１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル−Ｎ２−（６
−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）−グリシンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺは、メチレン基を表し、Ｒ１は、メチル基を表し、Ｙは、１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２は、水素原子を表し、Ｂは、−ＮＨ−基を意味し、Ａｒ２は、６−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル基を表す。
ａ．）Ｎ１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝グリシンアミド
ａ／１．）メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシナート
（ＷｉｌｅｓＣ．ら：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９，５１，１０１７３−１８０及びＭｃＮｕｌｔｙら：Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，１９９２，２２，７，９７５から９８５をまた参照）
４０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．２６ｇ（１８ｍｍｏｌ）グリシンメチルエステル塩化水素塩の懸濁液に、３．８ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）４−メチルモルホリンを加え、次いで、４．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナートを少量ずつ加え、該混合物を室温で１２時間攪拌する。沈殿したモルホリン塩をろ別し、母液を真空中で蒸発させる。該残渣を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、水及びクエン酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。
３．７ｇの表題化合物を、油として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝１９０（Ｃ８Ｈ１５ＮＯ４ １８９．２１）。
ａ／２．）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン
（ＫｌｅｎｇｅｌＨ．ら：Ｚ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１３，２２１から２２をまた参照）
３．４ｇ（１８ｍｍｏｌ）メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシナートを、３０ｍｌメタノールに溶解し、２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液をそれに添加し、該混合物を、室温で１時間攪拌する。メタノールを真空中で蒸留除去して、不純物を取り除き、水溶液を酢酸エチルで抽出する。水相を、次いで固体硫酸水素カリウムで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。該残渣をエーテルで結晶化し、該結晶をろ別する。２．３ｇの表題化合物を白色結晶として得る。Ｍｐ：８９から９１℃。
ａ／３．）ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（｛３−［（ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］−カルバメート
１５ｍｌクロロホルム中の１．７５ｇ（１０ｍｍｏｌ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンの溶液に、１ｇ（１０ｍｍｏｌ）４−メチルモルホリンを添加し、該混合物を、−１５℃に冷却する。１ｇ（１０ｍｍｏｌ）エチルクロロホルメートを滴下し、次いで、１５分の冷却及びその温度での攪拌後、２ｍｌクロロホルムに溶解した２．６ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンを添加する。攪拌を、冷却下１５分間及び室温で１時間継続する。有機相を水、クエン酸溶液、及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し真空中で蒸発させる。該粗製生成物を、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝９８：２の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。１．３ｇの表題化合物を、油として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４０４（Ｃｌ８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３ ４０４．３３５）。
ａ．）Ｎ１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝グリシンアミド塩化水素塩
１．３ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（｛３−［（ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメートを、５ｍｌエタノールに溶解し、エーテル溶液中の飽和塩化水素を、それに添加する。該混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで該エーテル相を、数回デカントする。０．６ｇの表題化合物を、油として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝３０４（Ｃｌ１３Ｈ２０Ｃｌ３Ｎ３Ｏ ３４０．６８）。
ｂ．）Ｎ１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル−Ｎ２−（６−メチル−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）グリシンアミド
５ｍｌのクロロホルム中の０．２２ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）Ｎ１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝グリシンアミド塩化水素塩に、０．８８ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）トリエチルアミン及び０．１ｇ（０．６ｍｍｏｌ）２−クロロ−６−メチル−１，３−ベンゾキサゾール（実施例３．ｂ．に従って調製され得る）を添加し、該混合物を５０℃で１２時間攪拌する。該溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。該残渣をヘキサンから結晶化する。１７ｍｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：１２６から１２７℃。
公知の方法により、以下の組成の錠剤を調製する。
有効成分 ４０ｍｇ
ラクトース ３５ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ ２１ｍｇ
クロスポビドン ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
Ａ．）ヒト組み換え型ＣＣＲ３受容体（ｈｒ−ＣＣＲ３）結合アッセイ
一般式（Ｉ）の化合物のＣＣＲ３受容体拮抗薬効果を、エオタキシン結合試験で、ｈＣＣＲ３受容体発現組み換え型Ｋ５６２及びＲＢＬ２Ｈ３細胞について試験した。試験には、放射性ヨウ素１２５Ｉ（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）で標識したエオタキシンを用いた。
アッセイにおいては、２０００００の細胞を０．１１ｎＭ１２５Ｉ−エオタキシンの存在下、温置：３７℃で６０分、温置する。アッセイ緩衝液の組成：ＲＰＭＩ−ｌ６４０媒体（ＧＩＢＣＯ社製、ｐＨ７．６；８０ｍｇのＣＨＡＰＳ、５００ＢＳＡ（プロテアーゼ不含）、１００ｍｇゼラチン、３ｍｌの２５ｍＭ−ＨＥＰＥＳのＲＰＭＩ（１００ｍｌ）溶液を含む）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、原液をアッセイ緩衝液で希釈する。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％以下である。アッセイを、深ウェルプレート中で実施する。細胞を試験化合物と共に１５分間温置し、次に標識したエオタキシンを加える。非特異的結合を２００ｎＭ非標識エオタキシンの存在下で測定する。１時間の温置後、０．５Ｍ−ＮａＣｌ溶液を含む５００μｌの氷冷アッセイ緩衝液を加える。反応をプレート遠心分離機（ＪＵＡＮ社製）中の３６００ｇでの６分間の遠心分離により停止する。上澄み液を、プレートを上下逆転位置に向けることにより注ぎだす。残留する小滴をティシュペーパーで拭き取った。可溶化のために、２００μｌの０．５Ｍ−ＮａＯＨ溶液をペレットに添加する。室温での１時間の可溶化の後、１５０μｌの可溶化液の放射能をガンマカウンター（１４７０Ｗｉｚａｒｄ、Ｗａｌｌａｃ社製）で計数する。
溶液の放射能は、細胞受容体の数との、結合１２５Ｉ−エオタキシンの量との、及び試験した拮抗薬の活性との直接比関係にある。
特異的結合を、全結合数と非特異的結合数との差異として計算する。化合物の活性を、特異的結合と拮抗薬分子の存在下で測定した結合とから計算する。
化合物の活性は、ＩＣ５０値で特徴付けられる。
Ｂ．）ｈＣＣＲ３−ＲＢＬ細胞及びｈＣＣＲ３ Ｋ５６２細胞中のＣａ ２＋ 動員の調査
４００００細胞数／ウェル密度（ミクロプレートの１つのウェル中の細胞数）のＨＣＣＲ３−Ｋ５６２細胞及びｈＣＣＥ３−ＲＢＬ２Ｈ３細胞を２４時間培養する。細胞を洗浄し、カルシウム指示薬染料（カルシウムプラスアッセイキット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を負荷する。負荷を行いながら、細胞を染料の存在下で６０分間温置する。染料は蛍光カルシウム指示薬であり、細胞内カルシウム濃度を敏感に指示する。細胞内カルシウム濃度はサンプルの蛍光信号と直接比関係にある。実験を、ＢＭＧ ＮＯＶＯＳＴＡＲ装置内で励起及び発光波長で行う。
実験に用いる選択的作用薬は、
エオタキシン
エオタキシン−２
エオタキシン−３
ＲＡＮＴＥＳ
である。
選択的作用薬を添加した後は細胞における細胞内カルシウム濃度が著しく増加し、それは蛍光信号の助けによりモニターされ得る。実験においては、最大獲得可能信号に対して７５％のカルシウム信号を発する作用薬濃度を用いる。
拮抗薬を、作用薬処理の１５分前に加える。
蛍光信号の変化を３０秒間モニターし、この間に過程が生じる。
作用薬添加後の最大信号の強度を、同じ作用薬添加後に得られるカルシウム信号と、しかしながら阻害薬の存在下で比較する。
化合物の活性は、ＩＣ５０値で特徴付けられる。
試験Ａ及びＢに基づき、一般式（Ｉ）の化合物は生物学的活性であることが判明した。最も強力な化合物のＩＣ５０値は、１５ｎＭから５００ｎＭの範囲内である。

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2009509950
     （式中、
    Ｂは、酸素原子又は−ＮＲ６−基（式中、Ｒ６は水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味する。）を表し、
    Ａｒ１は、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
    Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
    Ｚは、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を表し、
    Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
    Ａｒ２は、ハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基又はベンジル基；
    直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基、ベンジル基（この基は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基又はハロゲン原子により場合により置換されている。）からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ、２つ、若しくは３つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
    ベンゼン環が、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基、ハロゲン原子からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体；
    直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はベンジル基により置換されているアミノ基、からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；を表す。）
    の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物。
  2. 請求項１に記載の下記化合物：
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）−アミノ］アセトアミド；
    Ｎ１−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル−Ｎ２−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−グリシンアミド；
    ２−［（１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）オキシ］−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−アセトアミド；
    ２−（１，３−ベンズチアゾール−２−イルオキシ）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
    及びそれらの塩、溶媒和物、並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物。
  3. ａ．）一般式（ＩＩＩ）：
    Figure 2009509950
     （式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２の意味は、請求項１で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）のハロゲン化合物を、一般式（ＩＩ）：
    Figure 2009509950
     （式中、Ｂ及びＡｒ２の意味は、請求項１で定義したとおりである。）
    の化合物と反応させること；又は
    ｂ．）一般式（Ｖ）：
    Figure 2009509950
     （式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２の意味は、請求項１で定義したとおりである。）
    のジアミン化合物を、一般式（ＸＶＩ）：
    Figure 2009509950
     （式中、Ａｒ２、Ｚ及びＢの意味は、請求項１で定義したとおりであり、Ｗは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、−ＯＲ１１−基（式中、Ｒ１１は、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基又は−Ｏ−ＣＯ−Ｚ−Ｂ−Ａｒ２−基（式中、Ｚ、Ｂ及びＡｒ２の意味は、請求項１で定義したとおりである。）を表す。）を表す。）
    のカルボン酸誘導体と反応させること；又は
    ｃ．）一般式（Ｉ）（式中、Ｂは、−ＮＲ６−を意味し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＡｒ２の意味は請求項１で定義したとおりである。）の化合物を調製するために、一般式（ＸＸ）：
    Figure 2009509950
     （式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６の意味は請求項１で定義したとおりである。）
    の化合物を、一般式（ＸＸＩＩ）：
    Figure 2009509950
     （式中、Ａｒ２の意味は請求項１で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）
    のハロゲン化合物と反応させ、
    望むならば得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離すること；
    を特徴とする、一般式（Ｉ）（式中、Ｂ、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２の意味は請求項１で定義したとおりである。）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物、及び異性体の調製方法。
  4. 反応を塩基の存在下で実施することを特徴とする、請求項３のバージョンａ．）又はｃ．）に記載の方法。
  5. 一般式（ＸＶＩ）の化合物として、適切な酸塩化物を用い、反応を塩基の存在下で実施することを特徴とする、請求項３のバージョンｂ．）に記載の方法。
  6. 一般式（ＸＶＩ）の化合物として、適切な酸を一般式（Ｖ）のアミンと、活性化剤の存在下で反応させることを特徴とする、請求項３のバージョンｂ．）に記載の方法。
  7. 活性化剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化ピバリル、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
  8. 一般式（Ｉ）（式中、Ｂ、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２の意味は、請求項１で定義したとおりである。）の化合物の１つ以上及び／又はそれらの塩、溶媒和物、異性体及びそれらの塩又は溶媒和物、及び医薬品工業界において通常用いられる１つ以上の賦形剤を含むことを特徴とする、医薬製剤。
  9. 請求項２に記載の化合物の１つ以上を含むことを特徴とする、請求項８に記載の医薬製剤。
  10. ＣＣＲ３受容体が疾患の発症に影響を及ぼすような症状を治療するための医薬の調製のための、一般式（Ｉ）（式中、Ｂ、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は、請求項１で定義したとおりの意味を有する。）の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物の使用。
  11. 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患などの症状を治療するための医薬を調製するための、請求項１０に記載の一般式（Ｉ）（式中、Ｂ、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２の意味は、請求項１で定義したとおりである。）の化合物、及びそれらの塩、溶媒和物並びに異性体及びそれらの塩及び溶媒和物の使用。
  12. 受容体ＣＣＲ３が影響を及ぼすような疾患が発症している患者における治療又は予防の方法であり、前記患者に請求項１に記載の化合物の薬学的有効量を投与することを含む、前記方法。
  13. 疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患である、請求項１２に記載の方法。
  14. 一般式（ＸＸ）：
    Figure 2009509950
     （式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、請求項１で定義したとおりの意味を有する。）
    の化合物。
  15. 一般式（ＸＸＩ）：
    Figure 2009509950
     （式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は、請求項１で定義したとおりの意味を有する。）
    の化合物。
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