JP2009508928A - Ｃｃｒ３受容体リガンドとしてのアミノ−アルキル−アミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）のＣＣＲ３受容体リガンドに関し、これらの内好ましくは拮抗薬、及びこれらの塩、溶媒和物及び異性体に関し、これらを含む医薬組成物に関し、一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体に関し、一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び異性体の調製に関し、及び一般式（ＩＩＩ）の新規の中間体に関する。

Description

本発明は、一般式（Ｉ）のＣＣＲ３受容体リガンド、これらの中の好ましくは拮抗薬及びこれらの塩、溶媒和物及び異性体に関し；これらを含む医薬組成物に関し；一般式（Ｉ）の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体の使用に関し；一般式（Ｉ）の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体の調製に関し；並びに一般式（ＩＩＩ）の新規の中間体に関する。
ケモカインは、それらの白血球誘引（化学走化性）効果により、免疫過程において重要な調整的役割を果たす低分子量（８から１２ｋＤａ）の分泌型ポリぺプチドである。ケモカインは、その効果をＧタンパク質共役型受容体の系統群に属するケモカイン受容体により発揮する。
ＣＣケモカイン受容体３（ＣＣＲ３受容体）は、好塩基球、マスト細胞、Ｔリンパ球、上皮細胞、樹状細胞などの多数の炎症細胞により発現され、これらは好酸球の表面上にその最大量で見出され得る。
ＣＣＲ３受容体リガンドは、Ｃ−Ｃケモカインの系統群に属する。これらは、多数の選択的又は非選択的リガンドを有する。選択的リガンドは、エオタキシン、エオタキシン−２、及び遅れて発見されたエオタキシン−３である。非選択的リガンドは、ＲＡＮＴＥＳ、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４）及びマクロファージ阻害性タンパク質（ＭＩＰ−１）である。昔から知られている最も特徴的なＣＣＲ３リガンドは、エオタキシンである。
ＣＣＲ３受容体の活性化によるエオタキシンは、好酸球を選択的に誘引する。アレルゲン誘発に先立ち、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中のエオタキシン濃度を測定したところ、６７パーセントより高かった。誘発の効果により、気道の上皮細胞及び内皮細胞の２．４倍の増加が見出された。
肺において、エオタキシンは多数の細胞中で産生される。アレルゲン応答に続き最も重要なエオタキシン源は上皮細胞であるが、多量のエオタキシンが、肺の線維芽細胞、平滑筋細胞及び気道の内皮細胞、肺胞マクロファージ及びリンパ球、及び好酸球自身により産生される。
最初、データは、ＣＣＲ３受容体が好酸球細胞中だけに見出されるものと示していた（Ｂｅｒｔｒａｎｄ ＣＰ，Ｐｏｎａｔｈ ＰＤ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０００ Ｊａｎ；９（１）：４３−５２．）。しかしながら、発現特性に基づき、他の炎症細胞も又、（少量ではあるが）ＣＣＲ３受容体を含むことが明らかとなった（Ｅｌｓｎｅｒ Ｊ，Ｅｓｃｈｅｒ ＳＥ，Ｆｏｒｓｓｍａｎｎ Ｕ．，Ａｌｌｅｒｇｙ．２００４ Ｄｅｃ；５９（１２）：１２４３−５８．）。従って、ＣＣＲ３拮抗薬ははるかに広範囲な作用を有し、これらの活性は好酸球に限られず、従ってこれらは、喘息性の、アレルギー性の及び炎症性の疾患の治療において、はるかに価値ある効果的な標的と考えられ得る。
上記の知見に基づくと、ＣＣＲ３拮抗薬は、ＣＣＲ３受容体が疾患の発生に関与する場合の症状の治療において、重要な予防的及び治療的効果を有し得る。これらの疾患は、白血球機能（活性化、化学走化性）の障害により特徴付けられ、これらの中には、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、関節炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患などの多数の慢性炎症性疾患がある。
文献中の日付に公表されたＣＣＲ３拮抗薬は、カルバミド誘導体、チオカルバミド誘導体（ＷＯ０１／０９０８８、ＷＯ０２／０５９０８１）及び／又は飽和環状アミノ基を含む化合物（ＷＯ００／３５４５１、ＵＳ６，６０５，６２３、ＷＯ０１／９８２７０、ＷＯ０３／００４４８７、ＷＯ０３／０１８５５６、ＷＯ／２００４／０２８５３０、ＷＯ００／５３６００、ＷＯ００／３５８７６、ＷＯ０１／６４２１６、ＷＯ０２／５００６４、ＷＯ０２／１０２７７５、ＧＢ２３７３１８６、ＷＯ０３／０８２２９１、ＷＯ／２００４／００４７３１、ＷＯ２００４／０５８７０２、ＷＯ２００４／０８５４２３）である。本発明は、それらの化合物の代表的なものが効果的ＣＣＲ３受容体拮抗薬である、化合物の新規の構造型、鎖状アミノ−アルキル−アミド誘導体に関する。
治療的使用の局面から、これらの分子は、ＣＣＲ受容体サブタイプ以外と結合しないか又は非常に高濃度の場合だけ結合することが必須である。
我々の目的は、高い拮抗活性を有し、同時にＣＣＲ３受容体に対して選択的である、即ち、他のＣＣＲ３受容体と比べてはるかに低い濃度でＣＣＲ３受容体を阻害する化合物を調製することであった。更なる目的は、新規化合物が、安定性、生物学的利用能、治療係数及び毒性値を有し、それによりその薬らしさ（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）が保証されることであった。追加の目的は、化合物が、その腸管吸収が良好であることにより経口投与し得ることであった。
我々は、一般式（Ｉ）
Figure 2009508928
 （式中、Ｂは、硫黄原子、又は−ＳＯ−基若しくは−ＳＯ２−基を表し、
Ａｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、１つの又は２つの同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されているフェニル基又はナフチル基；
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、１つの又は２つの同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ若しくは２つ若しくは３つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員若しくは６員の複素環又はこれらの複素環のベンゼン類似体；
を表し、
Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚは、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はフェニル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を表し、
Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
Ａｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はアラルキル基により置換されているアミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、又はハロゲン原子からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、フェニル基、ベンジル基、チエニル基又はフリル基；
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、１，４−ブチレン基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はアラルキル基により置換されているアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、フェニル基（この基は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子又はベンジルオキシ基により場合により置換されている。）、ベンジル基（この基は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基又はハロゲン原子により場合により置換されている。）、フリル基、チエニル基、ピリジル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ３−アルコキシカルボニル基（式中、Ｒ３は直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表す。）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｒ４基（式中、Ｒ４は直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表す。）、−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５−基（式中、Ｒ５は直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表す。）、オキソ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ、２つ、３つ若しくは４つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員若しくは６員の複素環；
ベンゼン環が、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はアラルキル基により置換されている、アミノ基、ハロゲン原子、スルホニル基、又はスルホンアミド基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体；
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はベンジル基により置換されているアミノ基、１−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−２−フェニルエチル基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
を表し、
但し、Ｂが−ＳＯ２−基を表し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２の意味が上記で定義したとおりである場合、Ｚは１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味する。）
の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物が、上記基準を満たすことを見出した。
上記の置換基の詳細な意味は、以下のとおりである。
Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級ブチル基などの炭素数１から４の飽和直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を意味する。
Ｃ１−４アルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基などの、ｎの値が１、２、３又は４である−（ＣＨ２）ｎ−基を意味する。
Ｃ３−６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基などの炭素数３から６の環状アルキル基を意味する。
Ｃ１−４アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、二級ブトキシ、三級ブトキシ基などの、−Ｏ−アルキル基（式中、アルキル基の意味は上記で定義したとおりである。）を意味する。
Ｃ１−２アルキレンジオキシ基は、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基などの、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基（式中、アルキレン基の意味は、上記で定義したとおりである。）を意味する。
Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチレン基、ヒドロキシエチレン基などのヒドロキシル基により置換されているアルキル基（ここで、アルキル基の意味は上記で定義したとおりである。）を意味する。
アラルキル基は、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル基（式中、アルキル基の意味は、上記で定義したとおりであり、フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基により置換され得る。）を意味する。
ハロゲン原子は、塩素、フッ素、ヨウ素又は臭素原子を意味する。
１つ、２つ又は３つの窒素原子を含む５員又は６員の複素環は、例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアジン、ピロリジン、イミダゾリジン、［１，２，４］トリアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、２−イミダゾリン環などの、不飽和、飽和又は部分飽和の複素環を意味する。
１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は硫黄原子を含む５員又は６員の複素環は、例えばオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、２−チアゾリン、２−オキサゾリン環などの、不飽和、飽和又は部分飽和の複素環を意味する。
２つの窒素原子及び１つの酸素原子を含む複素環は、例えばオキサジアゾール環であり得る。
ベンゼン類似体は、例えばインドール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの、ベンゼン環により縮合させた誘導体を意味する。
１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素環により縮合される、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環の誘導体は、例えばチアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、オキサゾロピリジン、９Ｈ−プリン、３Ｈ−イミダゾピリジンであり得る。
一般式（Ｉ）の化合物の塩は、無機及び有機の酸と無機及び有機の塩基とにより生成する塩を意味する。好ましいものは、薬学的に許容できる酸（例えば、塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸など）と薬学的に許容できる塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、エタノールアミンなど）とにより生成する塩である。好ましくは四フッ化ホウ酸及び過塩素酸を用いて精製過程及び単離過程の間に生成する塩も又、本発明の主題である。
溶媒和物は、種々の溶媒を用いて（例えば、水又はエタノールを用いて）生成する溶媒和物を意味する。
異性体は、構造異性体及び光学異性体を意味する。構造異性体は、平衡状態の互変異性体又は単離された互変異性体であり得、これらも又、本発明の主題である。一般式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素を含み得、従ってこれらは光学異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体であり得る。ラセミ体を含むこれらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体及びこれらの混合物も又、本発明の主題である。
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、
Ｂが、硫黄原子、−ＳＯ−基又は−ＳＯ２−基を表し、
Ａｒ１が、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
Ｘ及びＹが独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
Ｚが、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はフェニル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を表し、
Ｒ１及びＲ２が独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表し、
Ａｒ２が、フェニル基を表し；又は
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、１，４−ブチレン基、シアノ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、フェニル基（この基は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子又はベンジルオキシ基により場合により置換されている。）、ベンジル基（この基は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基又はハロゲン原子により場合により置換されている。）、チエニル基、フリル基、ピリジル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ３−アルコキシカルボニル基（式中、Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表す。）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｒ４基（式中、Ｒ４は直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表す。）、−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５−基（式中、Ｒ５は直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表す。）、オキソ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ、２つ、３つ若しくは４つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
ベンゼン環が、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基、ハロゲン原子、スルホニル基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体；
直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はベンジル基により置換されているアミノ基、１−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−２−フェニルエチル基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されており、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合される、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；
を表し、
但し、Ｂが−ＳＯ２−基を表し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２の意味が上記で定義したとおりである場合、Ｚは１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味する
一般式Ｉの化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物により形成される。
好ましいのは、
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
２−（６−アミノベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（６−メトキシベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルスルファニル）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
２−（ベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−エチルアミノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−エチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
２−（５−ベンジルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］ブチル｝アセトアミド；
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝ブチルアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（キナゾリン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
２−（５−ベンジルアミノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
３−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝プロピオンアミド；
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ｝プロピル｝アセトアミド；
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］ブチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝−２−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝アセトアミド；
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝アセトアミド；
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
（＋）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝−２−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
（−）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝−２−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝プロピオンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（４−メチルベンゾキサゾール−２−イル）スルフィニル］アセトアミド；
である化合物並びにこれらの塩、溶媒和物、異性体及びこれらの塩及び溶媒和物である。
本発明は更に、やはり本発明の主題を形成する、好ましくは経口用製剤であり、吸入可能な、非経口用の、及び経皮用の製剤である、一般式（Ｉ）の化合物又はこれらの異性体、塩若しくは溶媒和物を含む医薬製剤に関する。上記の医薬製剤は、例えば錠剤、ペレット剤、カプセル剤、パッチ剤、溶液剤、懸濁剤又は乳剤などの固体又は液体の剤形であり得る。固体剤形は、何よりも錠剤及びカプセル剤が好ましい。
上記医薬製剤は、通常の賦形剤及び技術的操作を適用して調製される。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ３受容体が疾患の発症に関与する症状の治療に用いられ得る。
本発明による化合物は、好ましくは、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患などの疾患の治療に用いられ得る。
本発明の１つの更なる対象は、一般式（Ｉ）の化合物の上記症状の治療のための使用である。指示される毎日の用量は、疾患の性質及び重症度、並びに患者の性別及び体重により、有効成分の１から１００ｍｇである。
本発明は更に、Ｂ、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２が上記で定義したとおりである、一般式（Ｉ）の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体の調製に関する。
本発明による方法中に適用される一般式（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、これらも又、本発明の主題を形成する。一般式（ＩＩＩ）の置換基の意味は上記で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。
図１は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための１つの可能な方法（方法バージョンａ．）を表す。
Figure 2009508928
本発明による方法バージョンａ．）において、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2009508928
 （式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は上記と同じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）のハロゲン化合物を、一般式（ＩＩ）
Figure 2009508928
 （式中、Ａｒ２及びＢの意味は上記で定義したとおりである。）
の化合物と反応させ、及び望むならば得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離する。
一般式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｈａｌの意味は好ましくは臭素原子又は塩素原子である。
方法バージョンａ．による反応は好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はこれらの混合物などの不活性溶媒中で、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、例えばトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの有機塩基、又は好ましくは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、０℃から１００℃の間の温度で、好ましくは室温で実施される。
図２は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのもう１つの可能な経路を表す（方法バージョンｂ．）。
Figure 2009508928
本発明による方法バージョンｂ．）において、一般式（ＶＩＩＩ）
Figure 2009508928
 （式中、Ａｒ１、Ｘ及びＲ１の意味は上記で定義したとおりである。）
のアミンを、一般式（ＸＶＩ）
Figure 2009508928
 （式中、Ｙ、Ｒ２、Ｚ、Ｂ及びＡｒ２の意味は上記で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）
のハロゲン化合物と反応させ、及び望むならば得られた一般式（Ｉ）の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離する。
一般式（ＶＩＩＩ）のアミンと一般式（ＸＶＩ）のハロゲン化合物との反応は、不活性溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で、酸バインダーとしての有機塩基の存在下で実施される。
図３は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための第３の可能な経路を表す（方法バージョンｃ．）。
Figure 2009508928
本発明による方法バージョンｃ．）において、一般式（Ｖ）
Figure 2009508928
 （式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２の意味は上記で定義したとおりである。）
のジアミンを、一般式（ＸＶＩＩ）
Figure 2009508928
 （式中、Ａｒ２、Ｚ及びＢの意味は上記で定義したとおりであり、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシル基、−ＯＲ１１基（式中、Ｒ１１はＣ１−４アルキル基又は−Ｏ−ＣＯ−Ｚ−Ｂ−Ａｒ２−基（Ｚ、Ｂ及びＡｒ２の意味は上記で定義したとおりである。）を意味する。）を表す。）
のカルボン酸誘導体と反応させ、及び望むならば得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離する。
本発明による方法ｃ．）の１つの好ましい実施形態において、一般式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｗはヒドロキシル基を表す。）の酸は、酸塩化物形成試薬、好ましくは塩化チオニルを用いて酸塩化物に変換し、得られた酸塩化物を不活性溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム又は酢酸エチルなど）中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下又はピリジン中で又はアルカリ水溶液中で、室温で又は還流条件下で一般式（Ｖ）のアミンと反応させる。
もう１つの好ましい方法において、一般式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｗはヒドロキシル基を表す。）の酸を、活性化剤の存在下、一般式（Ｖ）のアミンと反応させる。カルボン酸の活性化は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中、酸結合三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）の存在下、−１０℃から２５℃の温度で、例えば塩化ピバリル（Ｍ．Ｔ．Ｌｅｐｌａｗｙ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９６０，１１，３９）、エチルクロロホルメート（Ｔ．Ｗｉｅｌａｎｄ：Ｊ．Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９５１，５７２，１９０）、イソブチルクロロホルメート（Ｊ．Ｒ．Ｖａｕｇｈａｎ：ＪＡＣＳ．１９５１，７３，３５４７）又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｒ．Ａｒｓｈａｄｙ：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８１，５２９又はＤ．Ｈｕｄｓｏｎ：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，６１７）を用いることにより混合酸無水物中間体を介しておこり得る。
活性化は、不活性溶媒中で、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合物中でカルボニルジイミダゾールを用いることにより（Ｈ．Ａ．Ｓｔａａｂ：Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ：１９５７，６０９，７５）、又は不活性溶媒中でベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）を用いて（Ｊ．Ｃｏｒｔｅ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３１，１９９０，２０５）更に完成させ得る。
一般式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｗは、ＯＲ１１基を意味する。）の化合物がカルボン酸エステルである場合、反応は文献中の公知の方法の１つにより、好ましくは１００℃から１５０℃で、溶媒を用いずに溶融状態で実施され得る。
一般式（Ｉ）の化合物がラセミ体化合物である場合、鏡像異性体の分離は、キラル分取カラムクロマトグラフィーにより、又は塩基性化合物の変換に適したもう１つの公知の方法により完成し得る。
一般式（ＩＩ）の化合物は部分的に文献中に公知である、又はこれらは文献（例えば、ＷＯ０２／０６６０３５、Ｊａｍｅｓ Ａ．Ｔ．及び共同研究者ら：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０，１５１５から１５１９、Ｃｈｕ−Ｍｏｙｅｒ及び共同研究者ら：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，１７，５７２１から５７２５、Ｇａｒｉｎ Ｊ．及び共同研究者ら：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５，９，８６７から８７０、Ｈａｖｉｖ Ｆ．及び共同研究者ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，９，１７１９から１７２８）中に公知の方法により調製し得る、又はこれらは市販のものである。
図４は、一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製を表す。
Figure 2009508928
一般式（ＩＩＩ）（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｒ１、Ｙ、Ｒ２及びＺの意味は上記で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素原子又は臭素原子を表す。）のハロゲン化合物は新規の化合物であり、これらは、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル又はこれらの混合物）中での、好ましくはジクロロメタン中での、室温又はより低い温度における文献中に公知の方法による、一般式（Ｖ）（式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｒ１、Ｙ及びＲ２の意味は上記で定義したとおりである。）のジアミンから一般式（ＩＶ）（式中、Ｚの意味は上記で定義したとおりである。）の臭化アシル又は塩化アシルを用いる公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００３，５１，６，６９７から７０１、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓｌ．１９９３，２，６１３、ＪＡＣＳ．１９４７，６９，５１５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，１１，１９４３）により調製し得る。
一般式（Ｖ）のジアミンは、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹの性質により種々の方法で調製され得る。
図５は、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ２は水素原子を表し、Ｙは１，３−プロピレン、１−メチル−１，３−プロピレン、２−メチル−１，３−プロピレン又は１，４−ブチレンを表し（Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素原子又はメチル基を表し、ｐは０又は１である。）、及びＡｒ１及びＸの意味は上記で定義したとおりである。）に属する化合物の調製を表す。
Figure 2009508928
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、アルコール媒体中で一般式（ＩＸ）のアミンを用いる還元的アミノ化により（Ｈｏｌｚｇｒａｂｅ Ｕ．：Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９８７，３２０，７，６４７から６５４）、又は触媒水素化により（Ｅｌｓｌａｇｅｒ Ｅ．Ｆ．：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，２，１４０から１４５）、又は水性アルコール媒体中で水素化ホウ素ナトリウムを用いる（Ｓｉｍｉｇ Ｇｙ．：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．ｌ．１９９２，１３，１６１３から１６）一般式（Ｘ）のオキソ化合物（アルデヒド又はケトン）を出発物質とする文献に公知の方法により調製され得る。一般式（ＩＸ）の化合物は市販のものである。一般式（Ｘ）のアルデヒドは市販のものであり、又は文献に公知の方法により調製され得る。一般式（ＶＩ）の化合物は文献（Ｋｉｎｇ Ｍ．ら：ＪＡＣＳ．１９４６，６８，１４６８、又はＳｕｒｒｅｙら：ＪＡＣＳ．１９５６，７８，２５７３）からの類推により、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物から一般式（ＶＩＩ）のシアン化アルケンを用いて調製され得る。一般式（ＶＩＩ）のシアン化物は市販のものである。一般式（Ｖ）のジアミンは、文献（Ｓｈａｐｉｒｏら：ＪＡＣＳ．１９５９，８１，３０８３から８４、及びＲｏｕｆｏｓ Ｉ．：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，７，１５１４）からの類推によるアルコール又はヘキサン溶液中でのアンモニア及びラネーニッケル又はロジウム触媒の存在下における、文献中では加圧下における、一般式（ＶＩ）のシアン化物の触媒水素化により得られ得る。
一般式（Ｖ）（式中、Ｙの意味はエチレン基であり、Ｒ２は水素原子を表し、Ａｒ１及びＸの意味は上記で定義したとおりである。）のジアミンは、文献（Ａｒｚ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９７５，２５，１８５３から５８）からの類推により、熱水溶液中で一般式（ＶＩＩＩ）のアミンから２−ブロモエチルアミンを用いて図６に示すようにして調製され得る。
Figure 2009508928
一般式（Ｖ）（式中、Ｒ２は水素原子を表し、Ｙは３−メチルプロピレン基を表し、Ａｒ１及びＸの意味は上記で定義したとおりである。）のジアミンは、図７に示すようにして調製され得る。
Figure 2009508928
一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）のアミンからパラホルムアルデヒド及びアセトンを用いてＭａｎｎｉｃｈ縮合により得られる。文献（ＪＡＣＳ．１９５９，８１，２２１４から１８）からの類推により、この反応はイソプロパノール中、還流条件下で実施され得る。一般式（ＸＩＩ）のオキシムは、文献（ＪＡＣＳ．１９５９，８１，２２１４から１８）からの類推により、イソプロパノール水溶液中で一般式（ＸＩ）の化合物からヒドロキシルアミンを用いて調製される。一般式（Ｖ）のアミンは、アンモニアのエタノール溶液中でのラネーニッケル触媒の存在下における触媒水素化により一般式（ＸＩＩ）のオキシムから、文献からの類推により調製される。
図８は、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１及びＲ２はメチル基を表し、Ａｒ１、Ｘ及びＹの意味は上記で定義したとおりである。）の化合物の調製を示す。
Figure 2009508928
一般式（Ｖ）の化合物は、不活性溶媒中で、好ましくはアセトニトリル中で、酸結合有機アミンの存在下、一般式（ＸＩＩＩ）の市販のハロゲン化物を一般式（ＸＩＶ）のＮ，Ｎ’−ジメチルアミノアルキル化合物と反応させることにより得られ得る。
一般式（Ｘ）（式中、Ｘは１，３−プロピレン基を表し、Ａｒ１の意味は上記で定義したとおりである。）の化合物は、不活性溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で、ピリジニウムクロロクロメートを用いる酸化により、一般式（ＸＶ）の適切なアルコールから文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，２５，８７５８から８７６３）からの類推により、図９に示すようにして得られ得る。
Figure 2009508928
一般式（Ｘ）（式中、Ｘは３−メチルプロピレン基を表す。）のケトンは、アルコール溶液中で還流条件下、炭酸カリウムの存在下で市販の一般式（ＸＩＩＩ）の塩化ベンジルをペンタン−２，４−ジオンと共に加熱することにより、文献（Ｐｏｗｅｌら：ＪＡＣＳ．２００４，１２６，２５，７７８８から８９）からの類推により、図１０に示す方法により調製され得る。
Figure 2009508928
中間体（ＸＶＩ）は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を調製するために用いる上記方法バージョンｃ．）からの類推により、図１１に示す方法により調製され得る。
Figure 2009508928
一般式（ＸＶＩＩ）（式、Ｗ、Ｚ、Ｂ及びＡｒ２の意味は上記で定義したとおりである。）の酸誘導体を得るための１つの可能な方法を、図１２を示す。
Figure 2009508928
適切なＢＨ基を含む一般式（ＸＩＸ）の酸誘導体は、不活性溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で、有機塩基の、好ましくはトリエチルアミン又は４−メチルモルホリンの存在下、又はもう１つの方法においては不活性溶媒中で、好ましくはテトラヒドロフラン中で、水素化ナトリウムの存在下で、一般式（ＸＸ）のハロゲン化物と反応させ得る。
本発明の更なる詳細を以下の実施例によって示すが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）アセトアミド（Ｉ）
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ａｒ２が５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
ａ．）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミン塩酸塩（ＶＩＩＩ）
（Ｓｉｍｉｇ Ｇｙ．：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ．１９９２，１３，１６１３から１６）
１７．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロベンズアルデヒドを４０ｍｌのメタノール中に溶解し、これに攪拌しながら１５．６ｍｌの、３０ｍｌメタノール中の４０％メチルアミン水溶液（２００ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、温度を０℃に維持しながら、それに１．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加する。
反応混合物を冷却浴から出し、放置して室温にし、攪拌を２８時間継続する。メタノールを真空中で留去し、残渣に２００ｍｌのジクロロメタンを添加した。混合物を５０ｍｌの水で３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空中で蒸発させる。粗製生成物を１００ｍｌ酢酸エチル中に溶解し、塩酸エーテル（５０ｍｌ）飽和溶液で酸性にする。得られた結晶をろ別し、酢酸エチル及びエーテルで連続的に洗浄して、表題化合物の２０ｇを白色結晶として得る。Ｍｐ：２２５℃
ｂ．）３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピオニトリル（ＶＩ）
２０ｇ（８８ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミン塩酸塩から、１２．６ｍｌ（９０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン−酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液の添加により塩基を遊離させる。得られた１６．５ｇの塩基を１７０ｍｌの無水メタノールに溶解し、溶液を０℃未満に冷却して、それに５．７ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルを添加する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、放置して室温にし、３０時間攪拌して蒸発させ、油状形態の表題化合物の２０ｇを得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２４３（Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２ ２４３．１４）
ｃ．）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミン（Ｖ）
２０ｇ（８２．３ｍｍｏｌ）の３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピオニトリルを、室温で、アンモニア−エタノール（１００ｍｌ）溶液中、ラネーニッケル触媒の存在下で水素化する。溶媒の除去後、２０ｇの表題化合物を油状形態で得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２４７（Ｃ１１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２ ２４７．１７）
ｄ．）２−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド臭化水素酸塩（ＩＩＩ）
４．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンを５０ｍｌジクロロメタンに溶解する。溶液を−１０℃に冷却し、その温度で１２ｍｌジクロロメタン中の２ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）臭化ブロモアセチルをそれに滴下する。反応混合物を−１０℃で１０分間、室温で３時間攪拌する。ジクロロメタンを捨て、残渣を１５ｍｌの無水エタノールと共に攪拌して、沈殿した結晶をろ別し、エタノール及びエーテルで洗浄して、７ｇの表題化合物をその臭化水素酸塩の形態で得る。Ｍｐ．：１４１℃。
ｅ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）アセトアミド（Ｉ）
０．５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオール（ＩＩ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、０．７ｇ（５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムに続き１０ｍｌジメチルホルムアミド中の１．１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド臭化水素酸塩（ＩＩＩ）を添加する。反応混合物を３時間攪拌した後、氷水上に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させ、残渣をエーテルと混合し、固形物質をろ別して、０．８８ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ．：９２から９３℃。
（実施例２から７４）
表１の化合物を実施例１に記載の手順により調製する。
Figure 2009508928
Figure 2009508928
Figure 2009508928
Figure 2009508928
Figure 2009508928
Figure 2009508928
Figure 2009508928
（実施例７５）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ａｒ２が１−メチルベンズイミダゾール−２−イル−基を表す。
ａ．）２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（Ｇａｌｙ Ｊ−Ｐ．ら：Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９７，３４，６，１７８１から８８）
３ｇ（２０ｍｍｏｌ）２−クロロベンズイミダゾールの水（３０ｍｌ）溶液に、氷浴上で冷却しながら、９ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウム溶液に続き３．３ｍｌ（３４．７ｍｍｏｌ）の硫酸ジメチルを添加する。反応混合物を室温で２時間攪拌し、沈殿した結晶をろ別し、水で洗浄して乾燥させ、２．８ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：１１５から１１７℃。
ｂ．）メチル−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）アセテート
１．１６ｇ（１１ｍｍｏｌ）チオグリコール酸メチルエステルのクロロホルム（１４ｍｌ）溶液に１．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び１．３３ｇ（８ｍｍｏｌ）２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールのクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を添加する。反応混合物を６０℃で２０時間加熱する。クロロホルム溶液を、水、希釈硫酸水素カリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させる。残渣を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＝２：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。沈殿した結晶をろ別する。０．５２ｇの表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２３７（Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ ２３６．２９）
ｃ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド
０．５２ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のメチル（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）アセテートと０．６１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンとの混合物を１００℃で１時間加熱する。溶融物を、溶離液としてクロロホルムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。３５０ｍｇの表題化合物を油状形態で得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４５１（Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ ４５１．４１）
（実施例７６）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ａｒ２が６−メチルベンゾキサゾール−２−イル−基を表す。
ａ．）６−メチルベンゾキサゾール−２−チオール
（Ｈａｖｉｖ Ｆ．ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，９，１７１９から１７２８）
３．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−４−メチルアニリンを５０ｍｌのエタノール中に懸濁し、４．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＯ−エチル−キサントゲン酸カリウム塩をそれに添加して、混合物を還流条件下で１６時間加熱する。溶媒を除去し、残渣を水に溶解して酢酸でｐＨ５の酸性にし、沈殿した結晶をろ別し、水で洗浄する。４．３ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：２０９℃。
ｂ．）２−クロロ−６−メチルベンゾキサゾール
（Ｈａｖｉｖ Ｆ．ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，９，１７１９から１７２８）
４．１３ｇ（２５ｍｍｏｌ）の５−メチルベンゾキサゾール−２−チオールを４０ｍｌのトルエン中に懸濁し、６．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）の五塩化リンをそれにゆっくり加えて、混合物を１６時間還流条件下で加熱する。溶媒を除去し、残渣にエーテルを加えて沈殿した無機塩をろ別し、エーテル溶液を蒸発させる。２．８ｇの表題化合物を油状形態で得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝１６８（Ｃ８Ｈ６ＣｌＮＯ １６７．５９４）。
ｃ．）メチル−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）アセテート
０．２７ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のチオグリコール酸メチルエステルを８ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０．１３２ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを添加し、混合物を室温で１５分間攪拌した後、０．４ｇ（２．４ｍｍｏｌ）２−クロロ−６−メチルベンゾキサゾールのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をそれに添加する。反応混合物を５０℃で３時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣を水及び酢酸エチルで抽出して有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得る。この化合物を、精製せずに次の段階に用いる。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２３８（Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３Ｓ ２３７．２７８）。
ｄ．）（６−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）酢酸
０．５７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のメチル（６−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）アセテートに１０ｍｌのメタノール及び４．８ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温で１２時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣に水を加えて、混合物を硫酸水素カリウムで酸性にする。沈殿した結晶をろ別し、水で洗浄する。０．３４ｇの表題化合物を白色結晶として得る。Ｍｐ：１４４から１４６℃。
ｅ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド
０．３３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）（６−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）酢酸のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、０．１５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを添加する。混合物を１０℃に冷却し、０．２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルクロロホルメートをそれに添加して、１５分間攪拌する。次に、３ｍｌクロロホルム中の０．４２ｇ（１．７ｍＭ）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミンをそれに添加し、混合物を冷却しながら３０分間、室温で３０分間攪拌する。クロロホルム溶液を水及び５％硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で蒸発させる。得られる油をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２３０ｍｇの表題化合物を油状形態で得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝４５２（Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ ４５２．４０４）。
（実施例７７）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（４−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミドシュウ酸塩
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ａｒ２が４−メチルベンゾキサゾール−２−イル−基を表す。
０．４４ｇ（２ｍｍｏｌ）の（４−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）酢酸を出発物質として実施例７６に記載の手順により、及びシュウ酸塩をその生成物から生成する。こうして、８００ｍｇの表題化合物を白色結晶の形態で得る。Ｍｐ：１４９から１５０℃。
（実施例７８）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝フェニルスルファニル）アセトアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ａｒ２がフェニル基を表す。
ａ．）Ｎ−（３−ブロモプロピル）フェニルスルファニル）アセトアミド
０．４４ｇ（２ｍｍｏｌ）３−ブロモプロピルアミン臭化水素を０．１６ｇ（４ｍｍｏｌ）水酸化ナトリウムの水（４ｍｌ）溶液中に溶解し、氷−水浴上で冷却しながら、０．３７ｇ（２ｍｍｏｌ）のフェニルスルファニルアセチルクロライドをそれに添加する。反応混合物を冷却しながら１時間、及び室温で５時間攪拌する。沈殿した結晶をろ別し、水で洗浄して、表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２８９（Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯＳ ２８８．２１）。
ｂ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝フェニルスルファニル）アセトアミド
０．２８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミンのジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、０．２ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）トリエチルアミンを添加し、次に０．４３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）Ｎ−（３−ブロモプロピル）（フェニルスルファニル）アセトアミドのジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を滴下により添加して、混合物を室温で４時間攪拌する。溶媒の除去後、水及び酢酸エチルを加え、混合物を１５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で蒸発させ、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝３９７（Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２ＯＳ ３９７．３７）。
（実施例７９から８１）
表２の化合物を実施例１に記載の手順により調製する。
Figure 2009508928
（実施例８２から８５）
表３の化合物を実施例１に記載の手順により調製する。
Figure 2009508928
（実施例８６）
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド（Ｉ）
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙがエチレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ａｒ２が６−アミノベンゾチアゾール−２−イル基を表す。
ｃ．）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）エタン−１，２−ジアミン
実施例１．ａ．）により調製したＮ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミン（ＶＩＩＩ）（４．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を４ｍｌの水に溶解し、９５℃に加熱する。この混合物に、１．７ｇ（８．５ｍｍｏｌ）２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩の水（３ｍｌ）溶液を滴下により添加する。反応混合物を２時間加熱し、次に室温に冷却後、それに固形水酸化ナトリウムを飽和させる。水溶液を１０ｍｌのエーテルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で蒸発させ、溶離液としてクロロホルム：メタノール＝２：１の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。１．９ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２３３（Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｃｌ２ ２３３．１４）。
ｄ．）２−ブロモ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド臭化水素酸塩
段階ｃ．）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）エタン−１，２−ジアミン（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、実施例１ｄ．）に記載したのと同様にして０．９４ｇ（４．７ｍｍｏｌ）ブロモアセチルブロマイドで処理して表題化合物の１．４５ｇを得る。ＭＰ：１６２から１６５℃。
ｅ．）２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド
段階ｄ．）の２−ブロモ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド臭化水素酸塩（０．２２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例１ｅ．）に記載したようにして６−アミノベンゾチアゾール−２−チオール（０．０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理して表題化合物を得、これを溶離液としてヘキサン−酢酸エチルの３：１混合物に続き２：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．２２ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４５５（Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ２ ４５５．４３）。
（実施例８７）
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝プロピオンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙがエチレン基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ｚがエチレン基を表し、及びＡｒ２が６−アミノベンゾチアゾール−２−イル基を表す。
ｄ．）２−ブロモ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝プロピオンアミド塩酸塩
実施例８６ｃ．）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例１ｄ．）に記載したようにして０．１９ｇ（１ｍｍｏｌ）ブロモプロピオニルクロライドで処理して、表題化合物の０．４ｇを得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝３６７（Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ ３６８．１０）。
ｅ．）２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝プロピオンアミド
段階ｄ．）の２−ブロモ−Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝プロピオンアミド塩酸塩（０．３９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、実施例１ｅ．）に記載したようにして６−アミノベンゾチアゾール−２−チオール（０．１７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理して、表題化合物を得、これを溶離液としてクロロホルム−メタノールの１５：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。０．１６ｇの表題化合物を結晶形態として得る。ＭＰ：９７から１００℃。
（実施例８８）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−スルファニル）アセトアミド（Ｉ）
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ａｒ２がチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を表す。
ｃ．）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチル）ブタン−１，３−ジアミン
ｃ／１．）４−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］ブタン−２−オン（ＸＩ）
実施例１ａ．）により調製したＮ−（３，４−ジクロロベンジル）メチルアミン塩酸塩（４．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、それに１．８ｇ（６０ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒド及び２０ｍｌ（３４０ｍｍｏｌ）のアセトンを添加し、反応混合物を１０時間還流する。冷却後、１５ｍｌの水を加え、ｐＨを４０％水酸化ナトリウム溶液で１０にする。水溶液を２０ｍｌのエーテルで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して残渣を溶離液としてクロロホルム−メタノールの１０：０．５混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。３．１ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２６０（Ｃ１２Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ ２６０．１７）。
ｃ／２．）４−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］ブタン−２−オンオキシム（ＸＩＩ）
段階ｃ／１．）により調製した４−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］ブタン−２−オン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのイソプロパノールに溶解し、それに０．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）ヒドロキシルアミン塩酸塩の水（２．５ｍｌ）溶液を添加する。反応混合物を室温で２時間攪拌する。イソプロパノールを留去し、水性残渣を４０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０のアルカリ性にし、２０ｍｌのエタノールで３回抽出する。有機相を合わせ、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて２．７ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２７５（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｃｌ２Ｏ ２７５．１８）。
ｃ．）［１−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）］−Ｎ−メチルブタン−１，３−ジアミン
１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の、段階ｃ／２．）により調製した４−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］ブタン−２−オン オキシムを、３０ｍｌのアンモニアエタノール中で０．５ｇラネーニッケル触媒の存在下、水素化する。溶媒を除去する。０．７９ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２６１（Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｃｌ２ ２６１．１９４）。
ｄ．）２−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝アセトアミド臭化水素酸塩
段階ｃ．）で調製した［１−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）］−Ｎ−メチルブタン−１，３−ジアミン（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を０．２５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のブロモアセチルブロマイドと、実施例１ｄ．）に記載の手順により反応させて、０．２６ｇの表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝３８１（Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ＊ＨＢｒ ４６３．０４）。
ｅ．）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−スルファニル）アセトアミド
段階ｄ．）の２−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝アセトアミド臭化水素酸塩（０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）を０．１６ｇ（１ｍｍｏｌ）のチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオールと、実施例１．ｅ．）に記載の手順により反応させて、０．１７ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４６９（Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ２ ４６９．４６）。
（実施例８９から９１）
表４の化合物を実施例８８に記載の手順により調製する。
Figure 2009508928
（実施例９２）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝−２−（４−メチルベンズオキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ａｒ２が４−メチルベンズオキサゾール−２−イル基を表す。
０．４４ｇ（２ｍｍｏｌ）の（４−メチルベンズオキサゾール−２−イルスルホニル）酢酸を６ｍｌのクロロホルムに溶解し、それに０．２ｇ（２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加える。混合物を−１０℃に冷却し、０．２７ｇ（２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルクロロホルメート及び攪拌１５分後に３ｍｌクロロホルム中の０．５５ｇ（２．１１ｍＭ）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）］−Ｎ−（メチル）ブタン−１，３−ジアミンを添加する。反応混合物を冷却下で３０分間、室温で３０分間攪拌する。次に、溶液を水及び５％硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で蒸発させる。得られた油を酢酸エチルに溶解し、シュウ酸塩に変換する。白色結晶の形態で、７００ｍｇの表題化合物を得る。Ｍｐ．：１０８から１１１℃。
（実施例９３）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝−２−（６−メチルベンズオキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミドシュウ酸塩
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ａｒ２が６−メチルベンズオキサゾール−２−イル基を表す。
０．４ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）（６−メチルベンズオキサゾール−２−イルスルホニル）酢酸を出発物質として、実施例９２に記載の手順により３６７ｍｇの表題化合物を白色結晶として得る。Ｍｐ：１４８から１５０℃。
（実施例９４）
２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｉ）
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ａｒ２がベンゾチアゾール−２−イル基を表す。
ｃ．）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，Ｎ’−（ジメチル）プロパン−１，３−ジアミン
１．５ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−（ジメチル）プロピルアミンを１５ｍｌのアセトニトリル及び２．５ｍｌ（１８ｍｍｏｌ）トリエチルアミンに溶解し、次にそれに１．４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）の３，４−クロロベンジルクロライドを滴下により添加する。反応混合物を還流条件下で２時間加熱する。溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、不溶性塩をろ別し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で蒸
発させカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして０．８ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２６１（Ｃ１２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２ ２６１．２０）。
ｄ．）２−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド臭化水素酸塩
段階ｃ．）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，Ｎ’−（ジメチル）プロパン−１，３−ジアミン（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）を０．３ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）ブロモアセチルブロマイドと、実施例１ｄ．）に記載の手順により反応させて、０．４６ｇの表題化合物を白色結晶として得る。Ｍｐ．：１４２から１４６℃。
ｅ．）２−（ベンゾチアゾール−２−イル−スルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
段階ｄ．）の２−ブロモ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド臭化水素酸塩（０．０８３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０．２３ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のベンゾチアゾール−２−チオールと、実施例１．ｅ．）に記載の手順により反応させて、０．１７ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４６８（Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ２ ４６８．４７）。
（実施例９５）
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［［３，４−ジクロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド（Ｉ）
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＹが１，３−プロピレン基を表し、Ｚがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ａｒ２が６−アミノベンゾチアゾール−２−イル基を表す。
ａ．）［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］メチルアミン
ａ／１．） ３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアルデヒド
１０ｍｌピリジン及び１００ｍｌジクロロメタンの溶液に、氷冷しながら、６．３ｇ（６３ｍｍｏｌ）の三酸化クロムを添加し、混合物を室温で１時間攪拌する。この混合物に、１．４ｇ（７ｍｍｏｌ）３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オールのジクロロメタン（２２ｍｌ）溶液を添加し、攪拌を１５分間継続する。固形物質をろ別し、３５ｍｌエーテルで３回洗浄する。エーテル母液を、３５ｍｌの５％水酸化ナトリウム溶液で３回、３５ｍｌの２Ｎ塩酸溶液で３回、及び最終的に３５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させ、１ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２０３（Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２Ｏ ２０３．０７）。
ａ．）［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］メチルアミン
段階ａ／１．）の３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオンアルデヒド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）を、塩酸塩を形成させない以外は実施例１．ａ．）に記載の手順により処理する。こうして０．８ｇの表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２１８（Ｃ１０Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ ２１８．１２）。
ｂ．）３−｛［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ｝プロピオニトリル
段階ａ．）の［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］メチルアミン（０．８５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０．２ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリルと、実施例１．ｂ．）に記載の手順により反応させる。こうして０．７７ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２７１（Ｃ１３Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２ ２７１．１９）。
ｃ．）Ｎ−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミン
段階ｂ．）の３−｛［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ｝プロピオニトリル（０．７７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を実施例１．ｃ．）に記載したように処理して、０．７ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２７５（Ｃ１３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２ ２７５．２２）。
ｄ．）２−ブロモ−Ｎ−｛３−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド臭化水素酸塩
段階ｃ．）のＮ−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１−Ｎ−（メチル）プロパン−１，３−ジアミン（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）を０．２２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）ブロモアセチルブロマイドと、実施例１ｄ．）に記載の手順により反応させて、０．４９ｇの結晶化し得ない表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝３９５（Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ＊ＨＢｒ ４７７．０６）。
ｅ．）２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド
段階ｄ．）の２−ブロモ−Ｎ−｛３−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド臭化水素酸塩（０．３１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０．１２ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−チオールと、実施例１．ｅ．）に記載の手順により反応させる。カラムクロマトグラフによる精製の後、０．０５ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４９７（Ｃ２２Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ２ ４９７．５１）。
（実施例９６）
２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］−（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド（Ｉ）
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｙがプロピレン基を表し、Ｚがメチレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｂが硫黄原子を表し、Ａｒ２が６−アミノベンゾチアゾール−２−イル基を表す。
ａ．）［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］メチルアミン
ａ／１．） ４−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−２−オン
（Ｒｏｓｏｗｓｋｙ Ａ．ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１６，１９１から１９４）
９．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロベンジルクロライド及び５．５ｇ（５５ｍｍｏｌ）のペンタン−２，４−ジオンを５０ｍｌのメタノールに溶解し、溶液を還流条件下で２４時間加熱する。冷却後、メタノールを真空中で除去し、残渣を５０ｍｌの水で１回、１５ｍｌのエーテルで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させる。残渣を、５Ｈｇｍｍの圧、１２０℃の温度で蒸留する。５．９ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２１７（Ｃ１０Ｈ１０Ｃｌ２Ｏ ２１７．９４）。
ａ．）［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］メチルアミン
段階ａ／１．）の４−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン−２−オン（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を実施例１．ａ．）に記載の手順により処理し、４．２ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２３２（Ｃ１１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ ２３２．１５）。
ｂ．）３−｛［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］（メチル）アミノ｝プロピオニトリル
段階ａ．）の［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］メチルアミン（４．１８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を０．９６ｇ（１８ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルと、実施例１．ｂ．）に記載の手順により反応させ、４ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２８５（Ｃ１４Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２ ２８５．２１）。
ｃ．）Ｎ−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン
段階ｂ．）の３−｛［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］（メチル）アミノ｝プロピオニトリル（３．１５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を実施例１．ｃ．）に記載したように処理して０．６２ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２８９（Ｃ１４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２ ２８９．２５）。
ｄ．）２−ブロモ−Ｎ−（３−｛［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］（メチル）アミノ｝プロピル）アセトアミド臭化水素酸塩
段階ｃ．）のＮ−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン（０．５７ｇ、２ｍｍｏｌ）を０．４４ｇ（２．２ｍｍｏｌ）ブロモアセチルブロマイドと、実施例１ｄ．）に記載の手順により反応させて、１ｇの表題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４０８（Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＣｌ２ＮＯ＊ＨＢｒ ４９１．０９）。
ｅ．）２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−｛［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］（メチル）アミノ｝プロピル）アセトアミド
段階ｄ．）の２−ブロモ−Ｎ−（３−｛［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルプロピル］（メチル）アミノ｝プロピル）アセトアミド臭化水素酸塩（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０．０９ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の６−アミノベンゾチアゾール−２−チオールと、実施例１．ｅ．）に記載の手順により反応させる。カラムクロマトグラフィーによる精製の後、０．０９ｇの表題化合物を油状形態として得る。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝５１１（Ｃ２３Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４ＯＳ２ ５１１．５４）。
（実施例９７）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（４−メチルベンズオキサゾール−２−イル）スルフィニル］アセトアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｙが１，３−プロピレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、ＢがＳＯ−基を表し、Ａｒ２が４−メチルベンズオキサゾール−２−イル基を表す。
０．１ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（４−メチルベンズオキサゾール−２−イル）スルファニル］アセトアミドのジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、氷水で冷却しながら、０．０４５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のメタ−クロロ過安息香酸を添加する。反応混合物を１時間攪拌し、次に固形炭酸カリウムで中和する。沈殿した塩をろ別し、ジクロロメタン溶液を蒸発させる。残渣をエーテルで結晶化し、ろ別し、溶離液としてクロロホルム−メタノールの９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして、６０ｍｇの表題化合物を結晶形態として得る。Ｍｐ．：１５５から１５６℃。
（実施例９８）
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（４−メチルベンズオキサゾール−２−イル）スルホニル］アセトアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１が３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｘ及びＺがメチレン基を表し、Ｙがプロピレン基を表し、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、ＢがＳＯ２基を表し、Ａｒ２が４−メチルベンズオキサゾール−２−イル基を表す。
０．１ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（４−メチルベンズオキサゾール−２−イル）スルファニル］アセトアミドのジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、氷水で冷却しながら、０．０９ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のメタ−クロロ過安息香酸を添加する。反応混合物を１時間攪拌し、次に固形炭酸カリウムで中和する。沈殿した塩をろ別し、ジクロロメタン溶液を蒸発させる。残渣をエーテルで結晶化し、表題化合物を結晶形態として得る。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４８４（Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ ４８４．４１）。
（実施例９９）
公知の方法により、以下の組成の錠剤を調製する。
有効成分 ４０ｍｇ
ラクトース ３５ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ ２１ｍｇ
クロスポビドン ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
（実施例１００）
Ａ．）ヒト組み換え型ＣＣＲ３受容体（ｈｒ−ＣＣＲ３）結合アッセイ
一般式（Ｉ）の化合物のＣＣＲ３受容体拮抗薬効果を、エオタキシン結合試験で、ｈＣＣＲ３受容体発現組み換え型Ｋ５６２及びＲＢＬ２Ｈ３細胞について試験した。試験には、放射性ヨウ素１２５Ｉ（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）で標識したエオタキシンを用いた。
アッセイにおいては、２０００００の細胞を０．１１ｎＭ１２５Ｉ−エオタキシンの存在下、温置：３７℃で６０分、温置する。アッセイ緩衝液の組成：ＲＰＭＩ−ｌ６４０媒体（ＧＩＢＣＯ社製、ｐＨ７．６；８０ｍｇのＣＨＡＰＳ、５００ＢＳＡ（プロテアーゼ不含）、１００ｍｇゼラチン、３ｍｌの２５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ−ＲＰＭＩ（１００ｍｌ）溶液を含む）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、原液をアッセイ緩衝液で希釈する。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％以下である。アッセイは深ウェルプレート中で実施する。細胞を試験化合物と共に１５分間温置し、次に標識したエオタキシンを加える。非特異的結合を２００ｎＭ非標識エオタキシンの存在下で測定する。１時間の温置後、０．５Ｍ−ＮａＣｌ溶液を含む５００μｌの氷冷アッセイ緩衝液を加える。反応をプレート遠心分離機（ＪＵＡＮ社製）中の３６００ｇでの６分間の遠心分離により停止する。上澄み液を、プレートを上下逆転位置に向けることにより注ぎだす。残留する小滴をティシュペーパーで拭き取った。可溶化のために、２００μｌの０．５Ｍ−ＮａＯＨ溶液をペレットに添加する。室温での１時間の可溶化の後、１５０μｌの可溶化液の放射能をガンマカウンター（１４７０Ｗｉｚａｒｄ、Ｗａｌｌａｃ社製）で計数する。
溶液の放射能は、細胞受容体の数との、結合１２５Ｉ−エオタキシンの量との、及び試験した拮抗薬との直接比関係にある。
特異的結合を、全結合数と非特異的結合数との差異として計算する。化合物の活性を、特異的結合と拮抗薬分子の存在下で測定した結合とから計算する。
化合物の活性は、ＩＣ５０値で特徴付けられる。
Ｂ．）ｈＣＣＲ３−ＲＢＬ細胞及びｈＣＣＲ３ Ｋ５６２細胞中のＣａ ２＋ 動員の調査
４００００細胞数／ウェル密度（ミクロプレートの１つのウェル中の細胞数）のＨＣＣＲ３−Ｋ５６２細胞及びｈＣＣＥ３−ＲＢＬ２Ｈ３細胞を２４時間培養する。細胞を洗浄し、カルシウム指示薬染料（カルシウムプラスアッセイキット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）を負荷する。負荷を行いながら、細胞を染料の存在下で６０分間温置する。染料は蛍光カルシウム指示薬であり、細胞内カルシウム濃度を敏感に指示する。細胞内カルシウム濃度はサンプルの蛍光信号と直接比関係にある。実験を、ＢＭＧ ＮＯＶＯＳＴＡＲ装置内で励起及び発光波長で行う。
実験に用いる選択的作用薬は、
エオタキシン
エオタキシン−２
エオタキシン−３
ＲＡＮＴＥＳ
である。
選択的作用薬を添加した後は細胞内カルシウム濃度が著しく増加し、それは蛍光信号の助けによりモニターされ得る。実験においては、最大獲得可能信号に対して７５％のカルシウム信号を発する作用薬濃度を用いる。
拮抗薬を、作用薬処理の１５分前に加える。
蛍光信号の変化を３０秒間モニターし、この間に過程が生じる。
作用薬添加後の最大信号の強度を、同じ作用薬添加後に得られるカルシウム信号と、しかしながら阻害薬の存在下で比較する。
化合物の活性は、ＩＣ５０値で特徴付けられる。
試験Ａ及びＢに基づき、一般式（Ｉ）の化合物は生物学的活性であることが判明した。最も強力な化合物のＩＣ５０値は、０．５ｎＭから５００ｎＭの範囲内である。これらの化合物の内、特に好ましい分子は、０．５ｎＭと１５ｎＭとの間のＩＣ５０値を有する。

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2009508928
     （式中、
    Ｂは、硫黄原子、又は−ＳＯ−基若しくは−ＳＯ２−基を表し、
    Ａｒ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、１つの又は２つの同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されているフェニル基又はナフチル基；
    直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、１つの又は２つの同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ若しくは２つ若しくは３つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員若しくは６員の複素環又はこれらの複素環のベンゼン類似体；
    を表し、
    Ｘ及びＹは独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
    Ｚは、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はフェニル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を表し、
    Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
    Ａｒ２は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はアラルキル基により置換されているアミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、又はハロゲン原子からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されているフェニル基、ベンジル基、チエニル基又はフリル基；
    直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、１，４−ブチレン基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はアラルキル基により置換されているアミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、フェニル基（この基は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子又はベンジルオキシ基により場合により置換されている。）、ベンジル基（この基は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基又はハロゲン原子により場合により置換されている。）、フリル基、チエニル基、ピリジル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ３−アルコキシカルボニル基（式中、Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表す。）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｒ４基（式中、Ｒ４は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表す。）、−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５基（式中、Ｒ５は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表す。）、オキソ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ、２つ、３つ若しくは４つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員若しくは６員の複素環；
    ベンゼン環が、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はアラルキル基により置換されているアミノ基、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホンアミド基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体；
    直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はベンジル基により置換されているアミノ基、１−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−２−フェニルエチル基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環により縮合されている、１つ、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
    を表し、
    但し、Ｂが−ＳＯ２−基を表し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２の意味が上記で定義したとおりである場合、Ｚは１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味する。）
    の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物。
  2. Ｂが、硫黄原子、−ＳＯ−基又は−ＳＯ２−基を表し、
    Ａｒ１が、１つ以上のハロゲン原子により場合により置換されているフェニル基を表し、
    Ｘ及びＹが独立して、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味し、
    Ｚが、１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はフェニル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を表し、
    Ｒ１及びＲ２が独立して、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基を意味し、
    Ａｒ２が、フェニル基を表し；又は
    直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、１，４−ブチレン基、シアノ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、フェニル基（この基は、１つ以上の直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子又はベンジルオキシ基により場合により置換されている。）、ベンジル基（この基は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基又はハロゲン原子により場合により置換されている。）、チエニル基、フリル基、ピリジル基、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ３−アルコキシカルボニル基（式中、Ｒ３は、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表す。）、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−Ｒ４基（式中、Ｒ４は直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表す。）、−Ｃ６Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５−基（式中、Ｒ５は直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基を表す。）、オキソ基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されている、１つ、２つ、３つ若しくは４つの窒素原子又は２つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員又は６員の複素環；
    ベンゼン環が、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基により置換されているアミノ基、ハロゲン原子、スルホニル基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により更に置換され得る、上記の５員又は６員の複素環のベンゼン類似体；
    直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルコキシ基、１つの若しくは２つの同一の若しくは異なる直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−４アルキル基又はベンジル基により置換されているアミノ基、１−（Ｃ１−４アルキルカルボニル）−２−フェニルエチル基からなる群より選択される１つ以上の同一の又は異なる置換基により場合により置換されており、１つ又は２つの窒素原子を含む６員の複素芳香族環と縮合されている、２つ若しくは３つの窒素原子又は１つの窒素原子及び１つの酸素原子又は１つの窒素原子及び１つの硫黄原子を含む５員の複素環；
    を表し、
    但し、Ｂが−ＳＯ２−基を表し、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２の意味が上記で定義したとおりである場合、Ｚは１つ以上の同一の又は異なる直鎖又は分岐鎖のＣ１−４アルキル基により場合により置換されている直鎖Ｃ１−４アルキレン基を意味する、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物。
  3. Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−ジメチルアミノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    ２−（６−アミノベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（６−メトキシベンゾキサゾール−２−イル−スルファニル）アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    ２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
    ２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    ２−（ベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（６−エトキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−エチルアミノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−エチルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（５−イソプロピルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    ２−（５−ベンジルアミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
    ２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］ブチル｝アセトアミド；
    ２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝ブチルアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（キナゾリン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    ２−（５−ベンジルアミノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
    ２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛２−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
    ３−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝プロピオンアミド；
    ２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝アセトアミド；
    ２−（６−アミノベンゾチアゾール２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ−プロピル｝アセトアミド；
    ２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］ブチル｝アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝−２−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    ２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロピル｝アセトアミド；
    ２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝アセトアミド；
    ２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
    （＋）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝−２−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    （−）Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝−２−（６−メチルベンゾキサゾール−２−イルスルファニル）アセトアミド；
    ２−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝プロピオンアミド；
    Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−２−（４−メチルベンゾキサゾール−２−イル）スルフィニル］アセトアミド；
    である請求項１から２に記載の化合物。並びにこれらの塩、溶媒和物、異性体及びこれらの塩及び溶媒和物。
  4. ａ．）一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2009508928
     （式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりの意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）のハロゲン化合物を、一般式（ＩＩ）
    Figure 2009508928
     （式中、Ｂ及びＡｒ２の意味は、請求項１で定義したとおりである。）
    の化合物と反応させること；又は
    ｂ．）一般式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2009508928
     （式中、Ａｒ１、Ｘ及びＲ１の意味は、請求項１で定義したとおりである。）
    のアミンを、一般式（ＸＶＩ）
    Figure 2009508928
     （式中、Ｙ、Ｒ２、Ｚ、Ｂ及びＡｒ２は請求項１で定義したとおりの意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）
    のハロゲン化合物と反応させること；又は
    ｃ．）一般式（Ｖ）
    Figure 2009508928
     （式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりの意味を有する。）
    のジアミノ化合物を、一般式（ＸＶＩＩ）
    Figure 2009508928
     （式中、Ａｒ２、Ｚ及びＢは請求項１で定義したとおりの意味を有し、Ｗは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、−ＯＲ１１基（式中、Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル基又は−Ｏ−ＣＯ−Ｚ−Ｂ−Ａｒ２−基（式中、Ｚ、Ｂ及びＡｒ２の意味は、請求項１で定義したとおりである。）を表す。）を表す。）
    のカルボン酸誘導体と反応させること；及び
    望むならば得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を公知の方法を用いて互いに変換する及び／又は得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩若しくは溶媒和物に変換する又はその塩若しくは溶媒和物から遊離させる及び／又はその光学活性異性体に変換する、又は光学活性異性体をラセミ体化合物に変換する及び望むならば構造異性体をその各々から分離すること；
    を特徴とする、一般式（Ｉ）（式中、Ｂ、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２の意味は請求項１で定義したとおりである。）の化合物並びにこれらの塩、溶媒和物、異性体の調製方法。
  5. 反応を塩基の存在下で実施することを特徴とする、請求項４のバージョンａ．）又はｂ．）に記載の方法。
  6. 一般式（ＸＶＩＩ）の化合物として、適切な酸塩化物を用い、反応を塩基の存在下で実施することを特徴とする、請求項４のバージョンｃ．）に記載の方法。
  7. 一般式（ＸＶＩＩ）の化合物として、適切な酸を一般式（Ｖ）のアミンと、活性化剤の存在下で反応させることを特徴とする、請求項４のバージョンｃ．）に記載の方法。
  8. 活性化剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化ピバリル、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、カルボジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
  9. 一般式（Ｉ）（式中、Ｂ、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は、請求項１で定義したとおりの意味を有する。）の化合物の１つ以上及び／又はこれらの塩、溶媒和物又は異性体及びこれらの塩又は溶媒和物と、及び医薬品工業界で用いる１つ以上の賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬製剤。
  10. 有効成分として、請求項３に記載の化合物の１つ以上を含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬製剤。
  11. ＣＣＲ３受容体が疾患の治療に役割を果たすような症状を治療するための医薬の調製のための、一般式（Ｉ）（式中、Ｂ、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は、請求項１で定義したとおりの意味を有する。）の化合物、これらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物の使用。
  12. 喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患などの症状を治療するための医薬を調製するための、一般式（Ｉ）（式中、Ｂ、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡｒ２は請求項１で定義したとおりの意味を有する。）の化合物、並びにこれらの塩、溶媒和物及び異性体及びこれらの塩及び溶媒和物の、請求項１１に記載の使用。
  13. 受容体ＣＣＲ３が役割を果たすような疾患が発症している患者における治療又は予防の方法であり、前記患者に請求項１に記載の化合物の薬学的有効量を投与することを含む、前記方法。
  14. 疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ感染症及びエイズ関連疾患である、請求項１３に記載の方法。
  15. 一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2009508928
     （式中、Ａｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義したとおりの意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）
    の化合物。
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