KR20080046208A - Ｃｃｒ3 수용체 리간드로서의 아미노-알킬-아미드 유도체 - Google Patents

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졸탄 커푸이
페테르 어라니
샨도르 바토리
보도르 베로니카 바르타네
마르톤 버르거
기요르기 페렌치
엔드레 미쿠스
커털린 우르반-사보
세레디 유디트 버르가네
티보르 사보
에르제베트 왈츠
베이기 라요스 티
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 CCR3 수용체 리간드, 이들 중에서 바람직하게는 길항제 및 이의 염, 용매화물 및 이성체, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성체의 용도, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성체의 제조법 및 화학식 III의 신규 중간체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008020831040-PCT00042
상기 화학식 I에서
치환체들은 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.
아미노-알킬-아미드 유도체, CCR3 수용체 리간드, CCR3 길항제, 천식, 염증 질환, 알레르기 질환

Description

ＣＣＲ3 수용체 리간드로서의 아미노-알킬-아미드 유도체{Amino-alkyl-amide derivatives as CCR3 receptor ligands}
본 발명은 화학식 I의 CCR3 수용체 리간드, 이들 중에서 바람직하게는 길항제 및 이의 염, 용매화물 및 이성체, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성체의 용도, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성체의 제조법 및 화학식 III의 신규 중간체에 관한 것이다.
케모킨은 백혈구 유인(화학주성(chemotactic)) 효과로 인해 면역 과정에서 중요한 조절 역할을 하는 작은 분자량(8 내지 12 kDa)의 분비성 폴리펩타이드이다. 케모킨은 G 단백질 커플링된 수용체 계열에 속하는 케모킨 수용체를 통해 이의 효과를 발휘한다.
CC 케모킨 수용체 3 (CCR3 수용체)는 호염기구, 비만세포, T 림프구, 상피 세포, 수지상세포와 같은 수많은 염증성 세포에 의해 발현되지만, 호산구의 표면에 가장 많은 양으로 발견될 수 있다.
CCR3 수용체 리간드는 C-C 케모킨 계열에 속한다. CCR3 수용체 리간드는 다수의 선택적 및 비선택적 리간드를 갖고 있다. 선택적 리간드는 에오탁신, 에오탁신-2 및 나중에 발견된 에오탁신-3이다. 비선택적 리간드는 RANTES, 단핵구 화학주성 단백질(MCP-2, MCP-3, MCP-4) 및 대식세포 억제제 단백질(MIP-1)이다. 오래 전 부터 공지된 가장 잘 규명된 CCR3 리간드는 에오탁신이다.
에오탁신은 CCR3 수용체의 활성화를 통해서 호산구를 선택적으로 유인한다. 알레르겐 자극 전에 천식 환자의 기관지폐포 세척액(broncho-alveolar lavage fluidum) 중에서 측정된 에오탁신 수준은 67%까지 높았다. 자극 발효시, 호흡기도의 상피세포 및 내피세포의 2.4배 증가가 발견되었다.
폐 내에서 에오탁신은 많은 세포에서 생산된다. 알레르겐 반응 후에 가장 중요한 에오탁신 공급원은 상피세포이지만, 대단히 많은 양의 에오탁신은 폐의 섬유모세포, 호흡기도의 평활근 세포 및 내피세포, 폐포 대식세포 및 림프구, 및 호산구 자체에 의해 생산된다.
초기에 데이타는 CCR3 수용체가 호산구 세포에서만 발견된다고 제시하였지만[참조: Bertrand CP, Ponath PD., Expert Opin Investig Drugs. 2000 Jan; 9(1):43-52.], 발현 프로파일에 근거하여 다른 염증성 세포도, 비록 적은 양이기는 하지만, CCR3 수용체를 함유한다는 것이 밝혀졌다[참조: Eisner J, Escher SE, Forssmann U., Allergy. 2004 Dec; 59(12):1243-58.]. 따라서, CCR3 길항제는 상당히 광범위한 효과를 지니며, 이의 활성은 호산구로 제한되지 않으며, 따라서 CCR3 길항제는 천식, 알레르기 및 염증성 질환의 치료에서 매우 유용하고 효과적인 표적으로 고려될 수 있다.
이러한 관찰들에 근거하여, CCR3 길항제는 질환의 발생에 CCR3 수용체가 관여하는 병리상태의 치료에서 중요한 예방 및 치료 효과를 지닐 수 있다. 이들 질환은 백혈구 기능(활성화, 화학주성)의 장애를 특징으로 하며, 이러한 질환 중에는 만성 염증성 질환, 예를 들면, 천식, 알레르기 비염, 아토피성 피부염, 습진, 염증성 장 질환, 궤양 결장염, 알레르기 결막염, 관절염, 다발성 경화증, 크론병, HIV-감염 및 AIDS와 관련된 질환이 있다.
현재까지 문헌에 공개된 CCR3 길항제는 카바마이드-, 티오카바마이드 유도체(WO 01/09088, WO 02/059081) 및/또는 포화 사이클릭 아미노 그룹을 함유하는 화합물(WO 00/35451, US 6,605,623, WO 01/98270, WO03/004487, WO 03/018556, WO 2004/028530, WO 00/53600, WO 00/35876, WO 01/64216, WO 02/50064, WO 02/102775, GB 2373186, WO 03/082291, WO 2004/004731, WO 2004/058702, WO 2004/085423)이다. 본 발명은 신규한 구조 유형의 화합물, 개방-쇄 아미노-알킬-아미드 유도체에 관한 것이며, 이들 화합물 중 대표적인 것은 효과적 CCR3 수용체 길항제이다.
치료학적 용도의 측면에서, 당해 분자가 다른 CCR 수용체 아형에 결합하지 않거나, 매우 고 농도의 경우에만 결합하는 것이 필수적이다.
본 발명의 목적은 높은 길항제 활성과 동시에 CCR3 수용체에 선택적인, 즉 다른 CCR 수용체와 비교해 훨씬 적은 농도에서 CCR3 수용체를 억제하는 화합물을 제조하는 것이었다. 추가의 목적은 신규 화합물이 이의 약제능을 보장하는, 안정성, 생체이용성, 치료학적 지수 및 독성 값을 갖는 것이었다. 부가적 목적은 당해 화합물이 이의 우수한 장관 흡수를 통해서 경구 적용될 수 있는 것이었다.
본 발명자들은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성체 및 이의 염 및 용매화물이 상기 요건을 충족함을 발견하였다.
Figure 112008020831040-PCT00001
상기 화학식 I에서,
B는 황 원자, 또는 -SO- 또는 -SO2- 그룹이고;
Ar1은 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 할로겐 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록실 그룹, C1-2 알킬렌디옥시 그룹, 아미노 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐- 또는 나프틸 그룹; 또는
직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 할로겐 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록실 그룹, C1-2 알킬렌디옥시 그룹, 아미노 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된, 1 내지 3개의 질소 원자, 또는 2개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산 소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환 또는 이의 벤조로그(benzologue)이고;
X 및 Y는 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 직쇄 C1-4 알킬렌 그룹이고;
Z는 하나 이상의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 페닐 그룹에 의해 임의로 치환된 직쇄 C1-4 알킬렌 그룹이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이고;
Ar2는
직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 또는 아르알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, C1-2 알킬렌디옥시 그룹 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐-, 벤질-, 티에닐- 또는 푸릴 그룹;
직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, 1,4-부틸렌 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 하이드 록실 그룹, 아미노 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬- 또는 아르알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, C1-4 하이드록시알킬 그룹, 및 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 벤질옥시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹, 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 벤질 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 피리딜 그룹, -CO-O-R3-알콕시카보닐 그룹[여기서, R3은 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이다], -NH-CH2-CO-O-R4 그룹[여기서, R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이다], -C6H4-NH-CO-R5 그룹[여기서, R5는 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이다] 및 옥소 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 1 내지 4개의 질소 원자, 또는 2개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환;
벤젠 환이 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 하이드록실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, C1-2 알킬렌디옥시 그룹, 아미노 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 또는 아르알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹, 할로겐 원자, 설포닐 그룹 및 설폰아미드 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 추가 치환될 수 있는, 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클의 벤조로그; 또는
직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹 및 1-(C1-4-알킬카보닐)-2-페닐에틸 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임으로 치환된, 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환과 축합된 1 내지 3개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고;
단, B가 -SO2- 그룹이고 Ar, X, Y, R1, R2 및 Ar2의 의미가 상기 정의한 바와 같은 경우, Z는 하나 이상의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 직쇄 C1-4 알킬렌 그룹이다.
상기 치환체의 상세한 의미는 다음과 같다:
C1-4 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 포화 직쇄 또는 측쇄 지방족 그룹, 예를 들면, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-, 부틸-, 이소부틸-, 2급 부틸-, 3급 부틸 그룹을 의미한다.
C1-4 알킬렌 그룹은 -(CH2)n-그룹[여기서, n은 1, 2, 3 또는 4이다], 예를 들면, 메틸렌-, 에틸렌-, 프로필렌-, 부틸렌 그룹을 의미한다.
C3-6 사이클로알킬 그룹은 탄소수 3 내지 6의 사이클릭 알킬 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필-, 사이클로부틸-, 사이클로펜틸-, 사이클로헥실 그룹을 의미한다.
C1-4 알콕시 그룹은 -O-알킬 그룹[여기서, 알킬의 의미는 상기 정의한 바와 같다], 예를 들면, 메톡시-, 에톡시-, 프로폭시-, 이소프로폭시-, 부톡시-, 이소부톡시-, 2급 부톡시-, 3급 부톡시 그룹을 의미한다.
C1-2 알킬렌디옥시 그룹은 -O-알킬렌-0-그룹[여기서, 알킬렌의 의미는 상기 정의한 바와 같다], 예를 들면, 메틸렌디옥시-, 에틸렌디옥시 그룹을 의미한다.
C1-4 하이드록시알킬 그룹은 하이드록실 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹[여기서, 알킬의 의미는 상기 정의한 바와 같다], 예를 들면, 하이드록시메틸렌-, 하이드록시에틸렌 그룹을 의미한다.
아르알킬 그룹은 (C1-4 알킬)-페닐 그룹[여기서, 알킬의 의미는 상기 정의한 바와 같고, 페닐 그룹은 할로겐 원자, C1-4 알킬 그룹, C1-4 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있다]을 의미한다.
할로겐 원자는 클로로, 플루오로, 요오도 또는 브로모 원자를 의미한다.
1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환은 불포화, 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아진, 피롤리딘, 이미다졸리딘, [1,2,4]트리아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 2-이미다졸린 환을 의미한다.
1개의 질소 원자 및 1개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환은 불포화, 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, 예를 들면, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 2-티아졸린, 2-옥사졸린 환을 의미한다.
2개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환은 예를 들면, 옥사디아졸 환일 수 있다.
벤조로그는 벤젠환과 축합된 유도체, 예를 들면, 인돌, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린을 의미한다.
1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릭 환과 축합된 1 내지 3개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환의 유도체는 예를 들면, 티아졸로피리딘, 트리아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 옥사졸로피리딘, 9H-푸린, 3H-이미다조피리딘일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 무기산 및 유기산 및 염기와의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 염산, 황산, 에탄설폰산, 타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 및 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 에탄올아민과 함께 형성된 염이 바람직하다. 바람직하게는 테트라플루오로붕산 및 과염소산과 함께 형성된, 정제 및 분리 과정 동안에 형성된 염이 또한 본 발명의 목적이다.
용매화물은, 각종 용매, 예를 들면, 물 또는 에탄올과 함께 형성된 용매화물을 의미한다.
이성체는 구조 이성체 및 광학 이성체를 의미한다. 구조 이성체는 평형상태의 호변이성체 형태 또는 분리된 데스모트로프(desmotrop)이며, 이 또한 본 발명의 목적이다. 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하여 광학 이성체, 에난티오머 또는 부분입체이성체가 될 수 있다. 라세미체를 포함하여 이러한 에난티오머 및 부분입체이성체 및 이들의 혼합물도 또한 본 발명의 목적이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 그룹은
B가 황 원자, -SO- 또는 -SO2- 그룹이고;
Ar1이 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이고;
X 및 Y가 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 직쇄 C1-4 알킬렌 그룹이고;
Z가 하나 이상의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 페 닐 그룹에 의해 임의로 치환된 직쇄 C1-4 알킬렌 그룹이며;
R1 및 R2가 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹을 의미하고;
Ar2가
페닐 그룹;
직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, 1,4-부틸렌 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 트리플루오르메틸 그룹, C1-4 하이드록시알킬 그룹, 및 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 벤질옥시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 벤질 그룹, 티에닐 그룹, 푸릴 그룹, 피리딜 그룹, -CO-O-R3-알콕시카보닐 그룹[여기서, R3은 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이다], -NH-CH2-CO-O-R4 그룹[여기서, R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이다], -C6H4-NH-CO-R5 그룹[여기서, R5는 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이다] 및 옥소 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 1 내지 4개의 질소 원자, 또는 2개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자 와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환;
벤젠이 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 니트로 그룹, C1-2 알킬렌디옥시 그룹, 아미노 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹, 할로겐 원자 및 설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 추가 치환될 수 있는, 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클의 벤조로그; 또는
직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹 및 1-(C1-4-알킬카보닐)-2-페닐에틸 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된, 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환과 축합된 2개 또는 3개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고,
단, B가 -SO2 그룹이고 Ar1, X, Y, R1, R2 및 Ar2의 의미가 상기 정의한 바와 같은 경우, Z가 하나 이상의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 직쇄 C1-4 알킬렌 그룹인 화합물에 의해 형성된다.
다음의 화합물이 특히 바람직하다.
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-디메틸아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일설파닐)아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-디메틸아미노티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일설파닐)아세트아미드;
2-(6-아미노벤족사졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(6-메톡시벤족사졸-2-일설파닐)아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(1,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(옥사졸로[5,4-b)]피리딘-2-일설파닐)아세트아미드;
2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 프로필}아세트아미드;
2-(벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(6-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일설파닐)아세트아미드;
2-(벤족사졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-메톡시벤조티아졸-2-일설파닐)아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(6-에톡시벤조티아졸-2-일설파닐)아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-에틸아미노티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일설파닐)아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-에틸아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일설파닐)아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-이소프로필아미노티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일설파닐)아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-이소프로필아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일설파닐)아세트아미드;
2-(5-벤질아미노티아졸로[5,4-6]피리딘-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}아세트아미드;
2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 부틸}아세트아미드;
2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}부티르아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(퀴나졸린-2-일설파닐)아세트아미드;
2-(5-벤질아미노티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}아세트아미드;
2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{2-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 에틸}아세트아미드;
3-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 프로필}프로피온아미드;
2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 프로필}아세트아미드;
2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로페닐)프로필](메틸) 아미노-프로필}아세트아미드;
2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]부틸}아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}-2-(6-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}-2-(티아졸로[5,4-b] 피리딘-2-일설파닐)아세트아미드;
2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] -2-메틸프로필}아세트아미드;
2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}아세트아미드;
2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 프로필}-N-메틸아세트아미드;
(+) N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}-2-(6-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트아미드;
(-) N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}-2-(6-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트아미드;
2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 프로필}프로피온아미드;
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(4-메틸벤족사졸-2-일)설피닐]아세트아미드; 및
이들의 염, 용매화물, 이성체 및 이의 염 및 용매화물.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 이의 이성체, 염 또는 용매화물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이며, 당해 제제는 바람직하게는 경구 제제이지만, 흡입성, 비경구 및 경피 제제도 또한 본 발명의 목적이다. 상기 약제학적 제 제는 고체 또는 액체 제형, 예를 들면, 정제, 펠렛, 캡슐제, 팻치, 용제, 현탁제 또는 에멀젼일 수 있다. 무엇보다도 정제 및 캡슐제인 고체 제제가 바람직하다.
상기한 약제학적 제제는 통상의 부형제 및 기술적 조작을 적용하여 제조한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 CCR3 수용체가 질환의 발생에 관여하는 병리상태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 천식, 알레르기 비염, 아토피성 피부염, 습진, 염증성 장 질환, 궤양 결장염, 알레르기 결막염, 다발성 경화증, 크론병, HIV-감염 및 AIDS와 관련된 질환과 같은 질환의 치료에서 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 목적은 상기한 병리상태의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다. 제안된 1일 투여량은 활성 화합물 1 내지 100mg이며, 질환의 성질 및 중증도 및 환자의 성별 및 체중에 따라 좌우된다.
본 발명은 추가로 B, Ar1, X, Y, Z, R1, R2 및 Ar2의 의미가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성체의 제조법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법에 적용되는 화학식 III의 화합물은 신규하며 화학식 III의 화합물도 본 발명의 목적이다. 화학식 III의 치환체의 의미는 상기 정의한 바와 같으며, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 한가지 가능한 제조방법을 제시한다(공정 변형 a.).
Figure 112008020831040-PCT00002
본 발명에 따른 공정 변형 a.)에서, 화학식 III의 할로겐 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라서, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물의 치환체를 공지된 방법을 사용하여 서로 변환시키고/시키거나, 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염 또는 용매화물로 변환시키거나 이의 염 또는 용매화물로부터 방출시키고/시키거나 이의 광학 활성 이성체로 분해시키거나, 광학 활성 이성체를 라세미 화합물로 변환시키고, 경우에 따라 구조 이성체를 서로 분리시킨다.
Figure 112008020831040-PCT00003
Figure 112008020831040-PCT00004
상기 화학식 II 및 III에서,
B, Ar1, X, Y, Z, R1, R2 및 Ar2은 상기 정의한 의미를 가지며,
Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
화학식 III의 화합물에서, Hal의 의미는 바람직하게는 브로모 또는 클로로 원자이다.
공정 변형 a.)에 따른 반응은 바람직하게는 불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 디에틸-i-프로필아민 또는 무기 염기, 바람직하게는 탄산칼륨의 존재하에 0℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
반응식 2는 화학식 I의 화합물의 다른 가능한 제조 경로를 제시한 것이다(공정 변형 b.).
Figure 112008020831040-PCT00005
본 발명에 따르는 공정 변형 b.)에서, 화학식 VIII의 아민을 화학식 XVI의 할로겐 화합물과 반응시키고, 경우에 따라서, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물의 치환체를 공지된 방법을 사용하여 서로 변환시키고/시키거나, 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염 또는 용매화물로 변환시키거나 이의 염 또는 용매화물로부터 방출시키고/시키거나 이의 광학 활성 이성체로 분해시키거나, 광학 활성 이성체를 라세미 화합물로 변환시키고, 경우에 따라 구조 이성체를 서로 분리시킨다.
Figure 112008020831040-PCT00006
Figure 112008020831040-PCT00007
상기 화학식 VIII 및 XVI에서,
B, Ar1, X, Y, Z, R1, R2 및 Ar2은 상기 정의한 의미를 가지며,
Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
화학식 VIII의 아민과 화학식 XVI의 할로겐 화합물과의 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 산 결합제로서의 유기 염기의 존재하에 수행한다.
반응식 3은 화학식 I의 화합물의 세번째의 가능한 제조 경로를 제시한 것이다(공정 변형 c).
Figure 112008020831040-PCT00008
본 발명에 따르는 공정 변형 c.)에서, 화학식 V의 디아민을 화학식 XVII의 카복실산 유도체와 반응시키고, 경우에 따라서, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물의 치환체를 공지된 방법을 사용하여 서로 변환시키고/시키거나, 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염 또는 용매화물로 변환시키거나 이의 염 또는 용매화물로부터 방출시키고/시키거나 이의 광학 활성 이성체로 분해시키거나, 광학 활성 이성체를 라세미 화합물로 변환시키고, 경우에 따라 구조 이성체를 서로 분리시킨다.
Figure 112008020831040-PCT00009
Figure 112008020831040-PCT00010
상기 화학식 V 및 XVII에서,
B, Ar1, X, Y, Z, R1, R2 및 Ar2은 상기 정의한 의미를 가지며,
W는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, -OR11-그룹[여기서, R11은 C1-4-알킬 그룹이다] 또는 -O-CO-Z-B-Ar2-그룹[여기서, Z, B 및 Ar2의 의미는 상기한 바와 같다]이다.
본 발명에 따르는 공정 c.)의 바람직한 양태에서, W가 하이드록실 그룹을 나타내는 화학식 XVII의 산을 산 클로라이드-형성 시약, 바람직하게는 티오닐 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드로 변환시키고, 수득된 산 클로라이드를 디클로로메탄, 클로로포름 또는 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 또는 피리딘 또는 알칼리 수용액 중에서 실온에서 또는 환류 조건하에 화학식 V의 아민과 반응시킨다.
다른 바람직한 방법에서, W가 하이드록실 그룹을 나타내는 화학식 XVII의 산을 활성화제의 존재하에 화학식 V의 아민과 반응시킨다. 카복실산의 활성화는 불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 중에서 산 결합 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린의 존재하에 -10℃ 내지 25℃의 온도에서, 예를 들면, 피발릴 클로라이드[참조: M.T. Leplawy: Tetrahedron 1960, 11, 39], 에틸 클로로포르메이트[참조: T. Wieland: J. Liebigs Ann. Chem. 1951, 572, 190], 이소부틸 클로로포르메이트[참조: J. R. Vaughan: JACS. 1951, 73, 3547] 또는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)[참조: R. Arshady: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 529 또는 D. Hudson: J. Org. Chem. 1988, 53, 617]를 사용하여 혼합된 무수 중간체를 통해서 수행할 수 있다.
활성화는 또한, 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 중에서 카보닐 디이미다졸을 사용하거나[참조: H. A. Staab: Lieb. Ann. Chem: 1957, 609, 75] 불활성 용매 중에서 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)를 사용하여[참조: J. Corte: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 205] 달성할 수도 있다.
W가 OR11-그룹을 의미하는 화학식 XVII의 화합물이 카복실산 에스테르인 경우, 반응은 바람직하게는 100℃ 내지 150℃에서 용융 상태로 용매 없이 문헌에 공지된 방법들 중 하나에 의해 실시할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 라세미 화합물인 경우, 에난티오머의 분리는 키랄 분취 용 컬럼 크로마토그래피 또는 염기성 특성의 화합물의 분해에 적합한 기타 공지된 방법을 사용하여 달성할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 부분적으로 문헌에 공지되어 있거나, 문헌[참조: WO 02/066035, James A. T. and co-workers: J. Chem. Soc. 1950, 1515-1519; Chu-Moyer and co-workers: J. Org. Chem. 1995, 60, 17, 5721-5725; Garin J. and co-workers: Synthesis 1985, 9, 867-870; Haviv F. and co-workers: J. Med. Chem. 1988, 31, 9, 1719-1728]에 공지된 방법으로 제조할 수 있거나, 시판되고 있다.
반응식 4는 화학식 III의 화합물의 제조법을 제시한다.
Figure 112008020831040-PCT00011
Ar1, X, R1, Y, R2 및 Z의 의미가 상기 정의한 바와 같고 Hal이 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로 또는 브로모 원자를 나타내는 화학식 III의 할로겐 화합물은 신규 화합물이며, 당해 화합물은 불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 실온 또는 저온에서, Ar1, X, R1, Y, 및 R2의 의미가 상기 정의한 바와 같은 화학식 V의 디아민과 Z의 의미가 상기한 바와 같은 화학식 IV의 아실 브로마이드 또는 아실 클로라이드로부터 공지된 방법[참조; Chem. Pharm. Bull. 2003, 51, 6, 697-701; J. Chem. Soc. Perkin Transl. 1993, 2, 613; JACS. 1947, 69, 515; J. Med. Chem. 1998, 41, H5 1943]에 의해 제조할 수 있다.
화학식 V의 디아민은 치환체 R1, R2, X 및 Y의 성질에 따라서 상이한 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 5는 R2가 수소 원자이고, Y가 1,3-프로필렌, 1-메틸-1,3-프로필렌, 2-메틸-1,3-프로필렌 또는 1,4-부틸렌 (R6 및 R7는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 그룹을 나타내고, p는 0 또는 1이다)이고, Ar1 및 X의 의미가 상기 정의한 바와 같은 화학식 V에 속하는 화합물의 제조법을 제시한 것이다.
Figure 112008020831040-PCT00012
화학식 VIII의 화합물은 알코올성 매질 중에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)의 존재하에 화학식 IX의 아민을 이용하는 환원성 아민화에 의해[참조: Holzgrabe U.: Arch. Pharm. 1987, 320, 7, 647-654] 또는 촉매성 수소화에 의해[참조; Elslager E. F.: J. Med. Chem. 1981, 24, 2, 140-145] 또는 수성 알코올 매질 중에서 수소화붕소나트륨을 사용하여[참조; Simig Gy.: J. Chem. Soc Perkin Trans. 1. 1992, 13, 1613-16], 화학식 X의 옥소 화합물(알데히드 또는 케톤)로부터 출발하여 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 시판되고 있다. 화학식 X의 알데히드는 시판되고 있거나 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 화학식 VII의 알켄-시아나이드로부터 문헌에 공지된 방법[참조; King M. et al: JACS. 1946, 68, 1468, 또는 Surrey et al: JACS. 1956, 78, 2573]에 의해 제조할 수 있다. 화학식 VII의 시아나이드는 시판되고 있다. 화학식 V의 디아민은 알코올 또는 헥산 용액 중에서 암모니아 및 레이니(Raney) 니켈 또는 로듐 촉매의 존재하에, 소정의 경우에 가압하에 문헌과 유사한 방식으로 화학식 VI의 시아나이드를 촉매적 수소화시켜 수득할 수 있다[참조; Shapiro et al: JACS. 1959, 81, 3083-84, 및 Roufos L: J. Med. Chem. 1996, 39, 7, 1514].
Y의 의미가 에틸렌 그룹이고, R2가 수소 원자이며, Ar1 및 X가 상기 정의한 바와 같은 화학식 V의 디아민은 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 문헌과 유사한 방식으로 유사 방법에 의해 고온의 수용액 중에서 화학식 VIII의 아민과 2-브로모에틸아민으로부터 제조할 수 있다[참조: Arz. Forsch. 1975, 25, 1853-58].
Figure 112008020831040-PCT00013
R2가 수소 원자이고, Y가 3-메틸프로필렌 그룹이고, Ar1 및 X의 의미가 상기 정의한 바와 같은 화학식 V의 디아민은 반응식 7에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112008020831040-PCT00014
화학식 XI의 화합물은 화학식 VIII의 아민과 파라포름알데히드 및 아세톤을 만니히(Mannich) 축합시켜 수득한다. 문헌과 유사한 방식에 의해, 반응은 환류 조건하에 i-프로판올 중에서 수행할 수 있다[참조: JACS. 1959, 81, 2214-18]. 화학식 XII의 옥심은 i-이소프로판올 수용액 중에서 문헌의 유사 방법에 의해서 화학식 XI의 화합물과 하이드록실아민으로부터 제조한다[참조: JACS. 1959, 81, 2214-18]. 화학식 V의 아민은 문헌과 유사한 방식으로 에탄올성 암모니아 용액 중에서 레이니-니켈 촉매의 존재하에 촉매적 수소화시켜 화학식 XII의 옥심으로부터 제조한다.
반응식 8은 R1 및 R2가 메틸 그룹이고, Ar1, X 및 Y의 의미가 상기 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물의 제조법을 입증한 것이다.
Figure 112008020831040-PCT00015
화학식 V의 화합물은 불활성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 산 결합 유기 아민의 존재하에 시판되는 화학식 XIII의 할로게나이드를 화학식 XIV의 N,N'-디메틸아미노알킬 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
X가 1,3-프로필렌 그룹을 나타내고 Ar1의 의미가 상기 정의한 바와 같은 화학식 X의 화합물은 반응식 9에 제시된 바와 같이, 문헌과 유사한 방식[참조: J. Org. Chem. 2002, 67, 25, 8758-8763]으로 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 화학식 XV의 적절한 알코올을 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시켜 수득할 수 있다.
Figure 112008020831040-PCT00016
X가 3-메틸프로필렌 그룹을 나타내는 화학식 X의 케톤은 반응식 10에 제시된 방법에 의해, 문헌과 유사한 방식[참조: Powel et al: JACS. 2004, 126, 25, 7788-89]으로, 알코올 용액 중에서 탄산칼륨의 존재하에 환류 조건하에 시판되는 화학식 XIII의 벤질클로라이드를 펜탄-2,4-디온과 함께 가열하여 제조할 수 있다.
Figure 112008020831040-PCT00017
중간체(XVI)는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 사용된 상기 공정 변형 c)와 유사하게, 반응식 11에 제시된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112008020831040-PCT00018
W, Z, B 및 Ar2의 의미가 상기 정의한 바와 같은 화학식 XVII의 산 유도체를 수득하기 위한 한가지 가능한 방법은 반응식 12에 제시한다.
Figure 112008020831040-PCT00019
적절한 BH-그룹을 함유하는 화학식 XIX의 산 유도체는, 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 4-메틸모르폴린의 존재하에 또는 다른 방법에서 불활성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중에서 수산화나트륨의 존재하에, 화학식 XX의 할로게나이드와 반응시킬 수 있다.
본 발명의 보다 상세한 설명은 하기 실시예에 의해 입증되며, 본 발명은 이러한 실시예로 제한되지 않는다.
실시예 1.
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-디메틸아미노티아졸로[5,4-b]-피리딘-2-일설파닐)아세트아미드 (I)
화학식 I에서, Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X 및 Z는 메틸렌 그룹이고, R1은 메틸 그룹이고, Y는 1,3-프로필렌 그룹이고, R2는 수소 원자이고, B는 황 원자이고, Ar2는 5-디메틸아미노티아졸로[5,4-δ]피리딘-2-일 그룹이다.
a.) N-(3,4-디클로로벤질)메틸아민 염화수소 염 (VIII)
(Simig Gy.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. L. 1992, 13, 1613-16)
3,4-디클로로벤즈알데히드 17.5g (100mmol)를 메탄올 40ml에 용해시키고, 여기에 교반하에 메탄올 30ml 중의 40% 수성 메틸아민 15.6ml (200mmol)을 부가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 온도를 0℃로 유지시키면서 수소화붕소나트륨 1.9g (50mmol)을 소 분획으로 나누어 부가한다.
냉각 조 없이, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 28시간 동안 지속적으로 교반한다. 메탄올을 진공하에 증류시키고, 잔사에 200ml 디클로로메탄을 부가한다. 혼합물을 3×50ml 물로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 100ml에 용해시키고 에테르 중 의 염화수소 포화된 용액 (50ml)으로 산성화시킨다 수득된 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 에테르로 연속적으로 세척하여 표제 화합물 20g을 백색 결정으로 수득한다. Mp: 225℃.
b.) 3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로피오니트릴 (VI)
에틸 아세테이트 용액 100ml 중의 트리에틸아민 12.6ml (90mmol)을 부가하여 N-(3,4-디클로로벤질)메틸아민 염화수소 염 20g (88mmol)으로부터 염기를 방출시킨다. 수득된 염기 16.5g를 무수 메탄올 170ml에 용해시키고, 용액을 0℃ 이하로 냉각시키고, 아크릴로니트릴 5.7ml (87mmol)을 상기 용액에 부가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하여 실온에 도달하게 하고, 30시간 동안 교반하고 증발시켜, 표제 화합물 20g을 오일의 형태로 수득한다. LC/MS [MH+] =243 (C11H12Cl2N2 243.14).
c.) N-(3,4-디클로로벤질)-N-(메틸)프로판-1,3-디아민 (V)
3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로피오니트릴 20g (82.3mmol)을 실온에서 레이니-니켈 촉매의 존재하에 에탄올성 암모니아 용액(100ml) 중에서 수소화시킨다. 용매를 제거한 후, 표제 화합물 20g을 오일의 형태로 수득한다. LC/MS[MH+]=247 (C11H16C12 N2 247.17)
d.) 2-브로모-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}아세트아미드 브롬화수소 염 (III)
N-(3,4-디클로로벤질)-N-(메틸)프로판-1,3-디아민 4.9g (20mmol)을 50ml 디 클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 -1O℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 디클로로메탄 12ml 중의 브로모아세틸 브로마이드 2ml (23mmol)를 상기 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 붓고, 잔사를 15ml 무수 에탄올과 함께 교반하고, 침전된 결정을 여과하고, 에탄올과 에테르로 세척하여 표제 화합물 7g을 이의 브롬화수소 염의 형태로 수득한다. 융점: 141℃.
e.) N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-디메틸아미노 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일설파닐)아세트아미드(I)
디메틸포름아미드 15ml 중의 5-디메틸아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-2-티올(II) 0.5g (2.4mmol)의 용액에 탄산칼륨 0.7g (5mmol)을 부가한 다음, 디메틸포름아미드 10ml 중의 2-브로모-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}아세트아미드 브롬화수소 염(III) 1.1g (2.4mmol)를 부가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 빙수에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 잔사를 에테르와 혼합하고, 고체 물질을 여과하여 표제 화합물 0.88g을 수득한다. 융점: 92-93℃.
실시예 2. 내지 74.
표 1의 화합물들은 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 제조한다.
Figure 112008020831040-PCT00020
Figure 112008020831040-PCT00021
Figure 112008020831040-PCT00022
Figure 112008020831040-PCT00023
Figure 112008020831040-PCT00024
Figure 112008020831040-PCT00025
Figure 112008020831040-PCT00026
Figure 112008020831040-PCT00027
실시예 75.
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)아세트아미드
화학식 I에서, Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X 및 Z는 메틸렌 그룹이며, R1은 메틸 그룹이고, Y는 1,3 -프로필렌 그룹이고, R2는 수소 원자이고, B는 황 원자이고, Ar2는 1-메틸벤즈이미다졸-2-일-그룹이다.
a.) 2-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
(Galy J-P. Et al.: J. Het. Chem. 1997, 34, 6, 1781-88)
냉각 조에서 냉각하에 물 30ml 중의 2-클로로벤즈이미다졸 3g (20mmol)의 용액에 5N 수산화나트륨 용액 9ml 및 이어서 디메틸 설페이트 3.3ml (34.7mmol)를 부가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 침전된 결정을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 2.8g을 수득한다. 융점: 115-117℃.
b.) 메틸-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)아세테이트
클로로포름 14ml 중의 티오글리콜산 메틸 에스테르 1.16g (11mmol)의 용액에 트리에틸아민 1.2g (12mmol)과 클로로포름 10ml 중의 2-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 1.33g (8mmol)의 용액을 부가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열한다. 클로로포름 용액을 물, 희석된 황산수소칼륨 용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 헥산-에틸 아세테이트 2:1 혼합물을 용리제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 침전된 결정을 여과한다. 표제 화합물 0.52g을 수득한다. LC/MS[MH+] =237 (C11H12N2O2S 236.29)
c.) N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)아세트아미드
메틸 (1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)아세테이트 0.52g (2.2mmol) 및 N-(3,4-디클로로벤질)-N-(메틸)프로판-1,3-디아민 0.61g (2.5mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 용융물을 용리제로서 클로로포름을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 표제 화합물 350mg을 오일의 형태로 수득한다. LC/MS[MH+]=451 (C21H24Cl2N4OS 451.41)
실시예 76.
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(6-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트아미드
화학식 I에서, Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X 및 Z는 메틸렌 그룹이고, R1은 메틸 그룹이고, Y는 1,3-프로필렌 그룹이고, R2는 수소 원자이고, B는 황 원자이고, Ar2는 6-메틸벤족사졸-2-일-그룹이다.
a.) 6-메틸벤족사졸-2-티올
(Haviv F. et al.: J. Med. Chem. 1988, 31, 9, 1719-28)
2-하이드록시-4-메틸아닐린 3.7g (30mmol)을 에탄올 50ml에 현탁시키고, 여기에 O-에틸-크산틴산 칼륨 염 4.8g (30mmol)을 부가하고, 혼합물을 환류 조건하에 16시간 동안 가열한다. 용매를 제거하고, 잔사를 물에 용해시키고, 아세트산을 사용하여 pH 5까지 산성화시키고, 침전된 결정을 여과하고, 물로 세척한다. 표제 화합물 4.3g을 수득한다. 융점: 209℃.
b.) 2-클로로-6-메틸벤족사졸
(Haviv F. et al.: J. Med. Chem. 1988, 31, 9, 1719-28)
5-메틸벤족사졸-2-티올 4.13g (25mmol)을 톨루엔 40ml에 현탁시키고, 여기에 오염화인 6.2g (30mmol)을 천천히 부가하고, 혼합물을 환류 조건하에 16시간 동안 가열한다. 용매를 제거하고, 잔사에 에테르를 부가하고, 침전된 무기 염을 여과하고, 에테르 용액을 증발시킨다. 표제 화합물 2.8g을 오일의 형태로 수득한다. LC/MS [MH+]168 (C8H6ClNO 167.594).
c.) 메틸-(6-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세테이트
티오글리콜산 메틸 에스테르 0.27g (2.6mmol)을 테트라하이드로푸란 8ml에 용해시키고, 60% 수소화나트륨 0.132g (3.3mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 20ml 중의 2-클로로-6-메틸벤족사졸 0.4g (2.4mmol)의 용액을 상기 혼합물에 부가한다. 반응 혼합물을 5O℃에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 당해 표제 화합물은 정제 없이 당해 화합물에서 사용한다. LC/MS [MH+]=238 (C11H11NO3S 237.278).
d.) (6-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트산
메틸 (6-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세테이트 0.57g (2.4mmol)에, 메탄올 10ml 및 2N 수산화나트륨 용액 4.8ml를 부가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사에 물을 부가하고, 혼합물을 황산수소칼륨으로 산성화시킨다. 침전된 결정을 여과하고, 물로 세척한다. 표제 화합물 0.34g을 백색 결정으로서 수득한다. 융점: 144-146℃.
e.) N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(6-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트아미드
클로로포름 10ml 중의 (6-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트산 0.33g (1.5mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 0.15g (1.5mmol)을 부가한다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 상기 혼합물에 3급-부틸 클로로포르메이트 0.2g (1.5mmol)를 부가하고 15분 동안 교반한다. 이어서, 여기에 클로로포름 3ml 중의 N-(3,4-디클로로벤질)-N-(메틸)프로판-1,3-디아민 0.42g (1.7mM)을 부가하고, 당해 혼합물을 냉각하에 30분 동안 교반하고 실온에서 30분 동안교반한다. 클로로포름 용액을 물 및 5% 황산수소칼륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 수득된 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 오일 형태의 화합물 230mg을 수득한다. LC-MS [MH+]=452 (C21H23Cl2N3O2S 452.404).
실시예 77.
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(4-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트아미드 옥살레이트
화학식 I에서, Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X 및 Z는 메틸렌 그룹이며, R1은 메틸 그룹이고, Y는 1,3-프로필렌 그룹이며, R2는 수소 원자이고, B는 황 원자이며, Ar2는 4-메틸벤족사졸-2-일-그룹이다.
(4-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트산 0.44g (2mmol)으로부터 출발하여 실시예 76에서 기술한 바와 같은 과정을 수행하고, 생성물로부터 옥살레이트 염을 형성시킨다. 이로써 표제 화합물 800mg이 백색 결정의 형태로 수득된다. 융점: 149-150℃.
실시예 78.
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}페닐설파닐)아세트아미드
화학식 I에서, Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X 및 Z는 메틸렌 그룹이며, R1은 메틸 그룹이고, Y는 1,3-프로필렌 그룹이며, R2는 수소 원자이고, B는 황 원자이며, Ar2는 페닐 그룹이다.
a.) N-(3 -브로모프로필)(페닐설파닐)아세트아미드
3-브로모프로필아민 브롬화수소 0.44g (2mmol)을 빙수 조에서 냉각하에 물 4ml 중의 수산화나트륨 0.16g (4mmol)의 용액에 용해시키고, 여기에 페닐설파닐아세틸 클로라이드 0.37g (2mmol)을 부가한다. 반응 혼합물을 냉각하에 1시간 동안 교반하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득한다. LC-MS [MH+]=289 (C11H14BrNOS 288.21).
b.) N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}페닐설파닐)아세트아미드
디클로로메탄 3ml 중의 (3,4-디클로로벤질)(메틸)아민 0.28g (1.5mmol)의 용액에 트리에틸아민 0.2ml (1.5mmol)을 부가한 다음, 디클로로메탄 3ml 중의 N-(3-브로모프로필)(페닐설파닐)아세트아미드 0.43g (1.5mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 부가하고, 혼합물을 3×15ml 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. LC-MS[MH+]=397 (C19H22C12N2OS 397.37).
실시예 79. 내지 81.
표 2의 화합물들은 실시예 1에 기술된 과정에 따라서 제조한다.
Figure 112008020831040-PCT00028
Figure 112008020831040-PCT00029
실시예 82-85.
표 3의 화합물들은 실시예 1에 기술된 과정에 따라서 제조한다.
Figure 112008020831040-PCT00030
Figure 112008020831040-PCT00031
실시예 86.
2-(6-아미노벤조티아졸-2-일-설파닐)-N-{2-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]에틸}아세트아미드 (I)
화학식 I에서 Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X 및 Z는 메틸렌 그룹이고, R1은 메틸 그룹이며, Y는 에틸렌 그룹이고, R2는 수소 원자이고, B는 황 원자이고, Ar2는 6-아미노벤조티아졸-2-일 그룹이다.
c.) N-(3,4-디클로로벤질)]-N-(메틸)에탄-1,2-디아민
실시예 1a.)에 따라 제조된 N-(3,4-디클로로벤질)메틸아민(VIII)(4.8g, 25.5mmol)을 물 4ml에 용해시키고 95℃로 가열한다. 당해 혼합물에 물 3ml중의 2-브로모메틸아민 브롬화수소 염 1.7g (8.5mmol)의 용액을 부가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨 후 고체 수산화나트륨으로 포화시킨다. 수용액을 3×10ml 에테르로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 용리제로서 클로로포름-메탄올 2:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 표제 화합물 1.9g을 오일의 형태로 수득한다. LC7MS[MH+]=233 (C10H14N2Cl2 233.14).
d.) 2-브로모-N-{2-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]에틸}아세트아미드 브롬화수소 염
c.)의 N-(3,4-디클로로벤질)]-N-(메틸)에탄-1,2-디아민(1g, 4.3mmol)을 실시예 1. d.)에서 기술한 바와 유사하게 브로모아세틸 브로마이드 0.94g (4.7mmol)로 처리하여, 표제 화합물 1.45g을 수득한다. 융점: 162-165℃.
e.) 2-(6-아미노벤조티아졸-2-일설파닐)-N-{2-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]에틸}아세트아미드
d.)의 2-브로모-N-{2-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]에틸}아세트아미드 브롬화수소 염(0.22g, 0.5mmol)을 실시예 1.e.)에 기술된 바와 같이 6-아미노벤즈티아졸-2-티올(0.09g, 0.5mmol)로 처리하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 용리제로서 헥산 - 에틸 아세테이트 3:1 혼합물에 이어서 2:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 표제 화합물 0.22g을 오일의 형태로 수득한다. LC/MS[MH+]455 (C19H20Cl2N4OS2 455.43).
실시예 87.
2-(6-아미노벤조티아졸-2-일설파닐)-N-{2-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] -에틸}프로피온아미드
화학식 I에서 Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X은 메틸렌 그룹이며, R1은 메틸 그룹이고, Y는 에틸렌 그룹이며, R2는 수소 원자이고, B는 황 원자이고, Z는 에틸렌 그룹이고 Ar2는 6-아미노벤조티아졸-2-일 그룹이다.
d.) 2-브로모-N-{2-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]에틸}프로피온아미드 염화수소 염
실시예 86. c.)의 N-(3,4-디클로로벤질)]-N-(메틸)에탄-1,2-디아민(0.23g, 1mmol)을 실시예 1.d.)에 기술한 바와 같이 브로모프로피오닐 클로라이드 0.19g (1mmol)으로 처리하여 표제 화합물 0.4g을 수득한다. LC/MS[MH+]=367 (C13H17BrCl2N2O 368.10).
e.) 2-(6-아미노벤조티아졸-2-일설파닐)-N-{2-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]에틸}프로피온아미드
d.)의 2-브로모-N-{2-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]에틸}프로피온아미드 염화수소 염(0.39g, 0.96mmol)를 실시예 1.e.)에 기술된 바와 같이 6-아미노벤즈티아졸-2-티올(0.17g, 0.96mmol)로 처리하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 용리제로서 클로로포름-메탄올 15:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 표제 화합물 0.16g을 결정의 형태로 수득한다. 융점: 97-100℃.
실시예 88.
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-설파닐)아세트아미드 (I)
화학식 I에서, Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X 및 Z는 메틸렌 그룹이며, R1은 메틸 그룹이고, Y는 -CH2-CH2-CH(CH3)-그룹이며, R2는 수소 원자이고, B는 황 원자이며, Ar2는 티아졸로[5,4-Z?]피리딘-2-일 그룹이다.
c.) N-(3,4-디클로로벤질)]-N-(메틸)부탄-1,3-디아민
c/1.) 4-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]부탄-2-온 (XI)
실시예 1.a.)에 따라 제조된 N-(3,4-디클로로벤질)메틸아민 염화수소 염(4.2g, 19mmol)을 10ml 이소-프로판올에 용해시키고, 여기에 파라포름알데히드 1.8g (60mmol) 및 아세톤 20ml (340mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 10시간 동안 환류시킨다. 냉각 후, 물 15ml를 부가하고, pH를 40% 수산화나트륨 용액을 사용하여 10으로 조정한다. 수용액을 3×20ml 에테르로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔사를 용리제로서 클로로포름-메탄올 10:0.5 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 표제 화합물 3.1g을 오일의 형태로 수득한다. LC/MS[MH+]=260 (C12H15Cl2NO 260.17).
c/2.) 4-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]부탄-2-온 옥심 (XII)
c/1.)에 따라 제조된 4-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]부탄-2-온(2.6g, 10mmol)을 이소-프로파올 25ml에 용해시키고, 여기에 물 2.5ml 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.7g (10mmol)의 용액을 부가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. i-프로판올을 증류시키고, 수성 잔사를 40% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 10으로 알칼리화시키고, 3×20ml 에테르로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 증발시켜, 표제 화합물 2.7g을 오일의 형태로 수득한다. LC/MS[MH+]=275 (C12H16N2Cl2O 275.18).
c.) [1-N-(3,4-디클로로벤질)]-N-메틸부탄-1,3-디아민
c/2.)에 따라 제조된 4-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]부탄-2-온 옥심 1g (3.6mmol)을 레이니-니켈 촉매 0.5g의 존재하에 암모니아 에탄올 30ml 중에서 수소화시킨다. 용매를 제거한다. 표제 화합물 0.79g을 오일의 형태로 수득한다. LC/MS[MH+]=261 (C12H18N2Cl2 261.194).
d.) 2-브로모-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}아세트아미드 브롬화수소 염
c.)에서 제조된 [1-N-(3,4-디클로로벤질)]-N-메틸부탄-1,3-디아민 (0.3g 1.15mmol)을 실시예 1.d.)에 기술된 과정에 따라서 브로모아세틸 브로마이드 0.25g (1.26mmol)와 반응시켜 표제 화합물 0.26g을 수득한다. LC/MS [MH+] 381 (C14H19BrCl2N2O*HBr 463.04)
e.) N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일설파닐)아세트아미드
2-브로모-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}아세트아미드 브롬화수소 염 (0.46g, 1mmol)을 실시예 1.e.)에 기술된 과정에 따라서 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-티올 0.16g (1mmol)과 반응시켜 표제 화합물 0.17g을 오일의 형태로 수득한다. LC/MS [MH+] 469 (C20H22Cl2N4OS2 469.46).
실시예 89 내지 91.
표 4의 화합물들은 실시예 88에 기술된 과정에 따라서 제조한다.
Figure 112008020831040-PCT00032
Figure 112008020831040-PCT00033
실시예 92.
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}-2-(4-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트아미드
화학식 I에서, Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X 및 Z는 메틸렌 그룹이며, R1은 메틸 그룹이고, Y는 -CH2-CH2-CH(CH3)-그룹이고, R2는 수소 원자이며, B는 황 원자이고, Ar2은 4-메틸벤족사졸-2-일-그룹이다.
(4-메틸벤족사졸-2-일설포닐)아세트산 0.44g (2mmol)을 클로로포름 6ml에 용해시키고, 여기에 N-메틸모르폴린 0.2g (2mmol)을 부가한다. 혼합물을 -1O℃로 냉각시키고, 3급-부틸 클로로포르메이트 0.27g (2mmol)을 부가하고 15분 후에 클로로포름 3ml 중의 교반되는 N-(3,4-디클로로벤질)]-N-(메틸)부탄-1,3-디아민 0.55g (2.11 mM)을 부가한다. 반응 혼합물을 냉각하에 30분 동안 교반하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 용액을 물 및 5% 황산수소칼륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 옥살레이트 염으로 변환시킨다. 백색 결정 형태의 표제 화합물 700mg을 수득한다. 융점: 108-111℃
실시예 93.
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}-2-(6-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트아미드 옥살레이트 염
화학식 I에서, Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X 및 Z는 메틸렌 그룹이며, R1은 메틸 그룹이고, Y는 -CH2-CH2-CH(CH3)-그룹이며, R2는 수소 원자이고, B는 황 원자이며, Ar2는 6-메틸벤족사졸-2-일 그룹이다.
실시예 92.에 기술된 과정에 따라서, (6-메틸벤족사졸-2-일설포닐)아세트산 0.4g (1.83mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물 367mg을 백색 결정으로 수득한다. 융점: 148-15O℃.
실시예 94.
2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-N-메틸아세트아미드 (I)
화학식 I에서 Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X 및 Z은 메틸렌 그룹이며, R1은 메틸 그룹이고, Y는 1,3-프로필렌 그룹이며, R2는 메틸 그룹이고, B는 황 원자이고, Ar2는 벤조티아졸-2-일 그룹이다.
c.) N-(3,4-디클로로벤질)-N,N'-(디메틸)프로판-1,3-디아민
N,N'-(디메틸)프로필아민 1.5ml (12mmol)를 아세토니트릴 15ml 및 트리에틸아민 2.5ml (18mmol)에 용해시킨 다음, 여기에 3,4-클로로벤질 클로라이드 1.4ml (10mmol)를 부가한다. 반응 혼합물을 환류 조건하에 2시간 동안 가열시킨다. 용액을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 불용성 염을 여과하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이로써 표제 화합물 0.8g을 오일의 형태로 수득한다. LC/MS[MH+] 261 C12H18Cl2N2 261.20)
d.) 2-브로모-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-N-메틸 아세트아미드 브롬화수소 염
c.)의 N-(3,4-디클로로벤질)-N,N'-(디메틸)프로판-1,3-디아민(0.8 g 3mmol)을 실시예 1.d.)에 기술된 과정에 따라서 3.4mmol 브로모아세틸 브로마이드 0.3ml와 반응시켜, 표제 화합물 0.46g을 백색 결정으로서 수득한다. 융점: 142-146℃.
e.) 2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노 프로필}-N-메틸아세트아미드
d.)의 2-브로모-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-N-메틸 아세트아미드 브롬화수소 염(0.083 g 0.5mmol)을 실시예 1.e.)에 기술된 과정에 따라서 벤조티아졸-2-티올 0.23g (0.5mmol)과 반응시켜 오일 형태의 표제 화합물 0.17g을 수득한다. LC/MS[MH+]=468 (C21H23Cl2N3OS2 468.47).
실시예 95. 2-(6-아미노벤조티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[[3-(3,4-디클로로페닐)프로필](메틸) 아미노]프로필}아세트아미드 (I)
화학식 I에서 Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X 및 Y는 1,3-프로필렌 그룹이며, Z는 메틸렌 그룹이고, R1은 메틸 그룹이고, R2는 수소 원자이며, B는 황 원자이고, Ar2는 6-아미노벤조티아졸-2-일 그룹이다.
a.) [3-(3,4-디클로로페닐)프로필]메틸아민
a/1.) 3-(3,4-디클로로페닐)프로피온알데히드
빙냉하에 피리딘 10ml 및 디클로로메탄 100ml의 용액에 삼산화크롬 6.3g (63mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물에 디클로로메탄 22ml 중의 3-(3,4-디클로로페닐)프로판-1-올 1.4g (7mmol)의 용액을 부가하고 15분 동안 지속적으로 교반한다. 고체 물질을 여과하고 3×35ml 에테르로 세척한다. 에테르 모액을 3×35ml 5% 수산화나트륨 용액, 3×35ml 2N 염산 용액 및 마지막으로 3×35ml 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 오일 형태의 표제 화합물 1g을 수득한다. LC/MS[MH+]=203 (C9H8Cl2O 203.07).
a.) [3-(3,4-디클로로페닐)프로필]메틸아민
a/1.)의 3-(3,4-디클로로페닐)프로피온알데히드(1g, 5mmol)를, 염화수소 염을 형성시키지 않는다는 점을 제외하고는 실시예 1.a.)에 기술된 과정에 따라서 처리한다. 이로써 표제 화합물 0.8g을 수득한다. LC/MS[MH+]=218 (C10H13Cl2N 218.12).
b.) 3-{[3-(3,4-디클로로페닐)프로필](메틸)아미노}프로피오니트릴
a.)의 [3-(3,4-디클로로페닐)프로필]메틸아민(0.85g, 3.9mmol)을 실시예 1.b.)에 기술된 과정에 따라서 아크릴 니트릴 0.2g (3.9mmol)과 반응시킨다. 이로서 표제 화합물 0.77g을 오일의 형태로 수득한다. LC/MS[MH+]=271 (C13H16Cl2N2 271.19).
c.) N-[3-(3,4-디클로로페닐)프로필]-N-(메틸)프로판-1,3-디아민
b.)의 3-{[3-(3,4-디클로로페닐)프로필](메틸)아미노}프로피오니트릴(0.77g, 2.84mmol)을 실시예 1.e)에 기술된 바와 같이 처리하여 오일 형태의 표제 화합물 0.7 g을 수득한다. LC/MS[MH+]=275 (C13H20Cl2N2 275.22).
d.) 2-브로모-N-{3-[[3-(3,4-디클로로페닐)프로필](메틸)아미노]프로필}아세트아미드 브롬화수소 염
c.)의 N-[3-(3,4-디클로로페닐)프로필]-1-N-(메틸)프로판-1,3-디아민(0.27g, 1mmol)을 실시예 1.d.)에 따라서 브로모아세틸 브로마이드 0.22g (1.1mmol)과 반응시켜, 결정화될 수 없는 표제 화합물 0.49g을 수득한다. LC/MS[MH+]=395 (C15H21BrCl2N2O*HBr 477.06)
e.) 2-(6-아미노벤조티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[[3-(3,4-디클로로페닐)프로필](메틸)아미노]프로필}아세트아미드
d.)의 2-브로모-N-{3-[[3-(3,4-디클로로페닐)프로필](메틸)아미노]프로필}아세트아미드 브롬화수소 염(0.31 g 0.65mmol)을 실시예 1.e)에 기술된 과정에 따라서 6-아미노-벤조티아졸-2-티올 0.12g (0.65mmol)과 반응시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 표제 화합물 0.05g을 오일의 형태로 수득한다. LC/MS|MH+]=497 (C22H26Cl2N4OS2 497.51)
실시예 96.
2-(6-아미노벤조티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[[3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸프로필]-(메틸)아미노]프로필}아세트아미드 (I)
화학식 I에서, Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X는 -CH2-CH2-CH(CH3)-그룹이며, Y는 프로필렌 그룹이고, Z는 메틸렌 그룹이며, R1은 메틸 그룹이고, R2는 수소 원자이고, B는 황 원자이고, Ar2는 6-아미노벤조티아졸-2-일 그룹이다.
a.) [3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸프로필]메틸아민
a/1.) 4-(3,4-디클로로페닐)부탄-2-온
(Rosowsky A. et al: J. Med. Chem. 1973, 16, 191-194)
3,4-디클로로벤질 클로라이드 9.7g (50mmol) 및 펜탄-2,4-디온 5.5g (55mmol)을 메탄올 50ml에 용해시키고, 용액을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 냉각 후, 메탄올을 진공하에 제거하고, 잔사를 물 50ml 및 에테르 3×15ml로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 5 Hgmm하에 12O℃에서 증류시킨다. 표제 화합물 5.9g을 오일의 형태로 수득한다. LC/MS[MH+]=217 (C10H10Cl2O 217.94).
a.) [3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸프로필]메틸아민
a/1.)의 4-(3,4-디클로로페닐)부탄-2-온(4.3g, 20mmol)을 실시예 1.a.)에 기술된 과정에 따라서 처리하여 오일 형태의 표제 화합물 4.2g을 수득한다. LC/MS[MH+]=232 (C11H15Cl2N 232.15).
b.) 3-{[3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸프로필](메틸)아미노}프로피오니트릴
a.)의 [3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸프로필]메틸아민(4.18g, 18mmol)을 실시예 1.b.)에 기술된 과정에 따라서 아실 니트릴 0.96g (18mmol)으로 처리하여 오일 형태의 표제 화합물 4g을 수득한다. LC/MS[MH+]285 (C14H18Cl2N2 285.21).
c.) N-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸프로필]-N-메틸프로판-1,3-디아민
b.)의 3-{[3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸프로필](메틸)아미노}프로피오니트릴(3.15g, 11mmol)을 실시예 1.c.)에 기술된 바와 같이 처리하여 오일 형태의 표제 화합물 0.62g을 수득한다. LC/MS[MH+]=289 (C14H22Cl2N2 289.25).
d.) 2-브로모-N-(3-{[3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸프로필](메틸)아미노}프로필)아세트아미드 브롬화수소 염
c.)의 N-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸프로필]-N-메틸프로판-1,3-디아민 (0.57g, 2mmol)을 실시예 1. d.)에 기술된 과정에 따라서 브로모아세틸 브로마이드 0.44g (2.2mol)과 반응시켜 표제 화합물 1g을 수득한다. LCMS[MH+]408 (C17H24BrCl2NO*HBr 491.09).
e.) 2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-(3-{[3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸프로필](메틸)아미노}프로필)아세트아미드
d.)의 2-브로모-N-(3-{[3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸프로필](메틸)아미노}프로필) 아세트아미드 브롬화수소(0.2 g 0.5mmol)를 실시예 1.e)에 기술된 과정에 따라서 6-아미노벤조티아졸-2-티올 0.09g (0.5mmol)과 반응시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 표제 화합물 0.09g을 오일의 형태로 수득한다. LC/MS [MH+]=511 (C23H28Cl2N4OS2 511.54).
실시예 97.
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(4-메틸벤족사졸-2-일)설피닐]아세트아미드
화학식 I에서 Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X 및 Z는 메틸렌 그룹이며, Y는 1,3-프로필렌 그룹이고, R1은 메틸 그룹이고, R2는 수소 원자이며, B는 SO-그룹이고, Ar2는 4-메틸벤족사졸-2-일 그룹이다.
빙수 냉각하에 디클로로메탄 2ml 중의 N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(4-메틸벤족사졸-2-일)설파닐]아세트아미드 0.1g (0.18mmol)의 용액에 메타-클로로퍼벤조산 0.045g (0.2mmol)을 부가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 고체 탄산칼륨으로 중화시킨다. 침전된 염을 여과하고, 디클로로메탄 용액 증발시킨다. 잔사를 에테르로 결정화시키고, 여과하고, 용리제로서 클로로포름-메탄올 9:1 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하여 정제한다. 이로써 표제 화합물 60mg을 결정의 형태로 수득한다. 융점: 155-156℃
실시예 98.
N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(4-메틸벤족사졸-2-일)설포닐]아세트아미드
화학식 I에서, Ar1은 3,4-디클로로페닐 그룹이고, X 및 Z는 메틸렌 그룹이며, Y는 프로필렌 그룹이고, R1은 메틸 그룹이고, R2는 수소 원자이며, B는 SO2 그룹이고, Ar2는 4-메틸벤족사졸-2-일 그룹이다.
디클로로메탄 2ml 중의 N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 프로필}-2-(4-메틸벤족사졸-2-일)설파닐]아세트아미드 0.1g (0.18mmol)의 용액에 빙수 냉각하에 메타-클로로퍼벤조산 0.09g (0.4mmol)을 부가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 고체 탄산칼륨으로 중화시킨다. 침전된 염을 여과하고, 디클로로메탄 용액 증발시킨다. 잔사를 에테르로 결정화시켜 결정 형태의 표제 화합물을 수득한다. LC/MS[MH+]=484 (C21H23Cl2N3O4S 484.41).
실시예 99.
다음 조성의 정제를 공지된 방법으로 제조한다.
활성 성분: 40 mg
락토오스: 35 mg
아비셀: 21mg
크로스포비돈: 3 mg
마그네슘 스테아레이트: 1 mg
실시예 100.
A.) 사람 재조합 CCR3 수용체(hr-CCR3) 결합 검정
화학식 I의 화합물의 CCR3 수용체 길항제 효과를 hCCR3 수용체를 발현하는 재조합 K562 및 RBL2H3 세포에서 에오탁신 결합 시험으로 조사하였다. 실험을 위해 방사성 요오드125I-(2200 Ci/mmol)로 표지된 에오탁신을 사용하였다.
당해 검정에서는 200000개의 세포를 0.11nM 125I-에오탁신의 존재하에 항온처리하였다. 항온처리: 37℃에서 60분 동안. 검정 완충액의 조성: RPMI-1640 배지, pH=7.6 (GIBCO)[100ml RPMI 중의 80mg CHAPS, 500 BSA (프로테아제 비함유), 100mg 젤라틴, 25mM HEPES 3ml를 함유함]. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 모액을 검정 완충액으로 희석시킨다. 최종 DMSO 농도는 1% 이하이다. 검정은 심층-웰 플레이트에서 수행한다. 세포를 시험 화합물과 함께 15분 동안 항온처리한 다음, 표지된 에오탁신을 부가한다. 비-특이적 결합은 200nM 비표지된 에오탁신의 존재하에 측정한다. 1시간 동안 항온처리한 후, 0.5M NaCl 용액을 함유하는 500㎕ 빙냉 검정 완충액을 부가한다. 반응은 플레이트 원심분리기(JUAN)에서 6분 동안3600 g로 원심분리하여 종결시킨다. 플레이트를 뒤집어서 상청액을 붓는다. 나머지 액적은 박엽지를 사용하여 블롯팅하였다. 안정화를 위해 0.5M NaOH 용액 200㎕을 펠렛에 부가한다. 실온에서 1시간 동안 안정화시킨 후, 가용화된 용액 150㎕의 방사성을 감마 계수기(1470 Wizard, Wallac)로 계수한다.
용액의 방사성은 세포의 수용체의 수, 결합된 125I-에오탁신의 양 및 시험된 길항제의 활성과 정비례한다.
특이적 활성은 전체 결합과 비특이적 결합 간의 차이로서 계산한다. 화합물의 활성은 특이적 결합 및 길항제 분자의 존재하에 측정된 결합으로부터 계산한다. 화합물의 활성은 IC50 값으로 특성 규명한다.
B.) hCCR3-RBL 및 hCCR3 K562 세포에서의 Ca2 + 가동화(mobilization)의 조사
HCCR3-K562 및 hCCE3-RBL2H3 세포를 40000개 세포/웰 밀도(마이크로플레이트의 1개 웰내 세포의 수)로 24시간 동안 배양한다. 세포를 세척하고 칼슘 지시 염료(Calcium Plus assay Kit, 제조원: Molecular Devices)를 부하한다. 상기 염료를 부하하면서 상기 염료의 존재하에 세포를 60분 동안 항온처리한다. 염료는 형광성 칼슘 지시약으로서, 이의 민감성은 세포내 칼슘 농도를 나타낸다. 세포내 칼슘 농도는 샘플의 형광 시그날과 정비례한다. 실험은 BMG NOVOSTAR 장치에서 여기 및 방출 파장에서 수행한다.
당해 실험에서 사용되는 선택적 효능제는 다음과 같다:
에오탁신
에오탁신-2
에오탁신-3
RANTES.
선택적 효능제를 부가한 후, 세포의 세포내 칼슘 농도는 현저하게 증가하는데, 이는 형광 시그날을 사용하여 모니터링할 수 있다. 당해 실험에서는 최대 달성가능 시그날과 비교해서 75% 칼슘 시그날을 유발하는 효능제 농도가 사용된다.
효능제를 처리한지 15분 후에 길항제를 부가한다.
형광성 시그날의 변화는 30초 동안 모니터링하며, 이러한 동안에 이러한 과정이 일어난다.
효능제를 부가한 후의 최대 시그날의 강도를 억제제의 존재하에서 동일한 효능제를 부가한 후에 수득된 칼슘 시그날과 비교한다.
화합물의 활성은 화합물의 활성은 IC50 값으로 특성 규명한다.
시험 A 및 B에 기반하여, 화학식 I의 화합물은 생물학적 활성인 것으로 밝혀졌다. 가장 효능있는 화합물의 IC5O 값은 0.5 nM 내지 500 nM이다. 이들 화합물 중에서, 특히 바람직한 분자의 IC50 값은 0.5 nM 내지 15 nM이다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성체 및 이의 염 및 용매화물.
    화학식 I
    Figure 112008020831040-PCT00034
    상기 화학식 I에서,
    B는 황 원자, 또는 -SO- 또는 -SO2- 그룹이고;
    Ar1은 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 할로겐 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록실 그룹, C1-2 알킬렌디옥시 그룹, 아미노 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐- 또는 나프틸 그룹; 또는
    직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 할로겐 원자, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록실 그룹, C1-2 알킬렌디옥시 그룹, 아미노 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된, 1 내지 3개의 질소 원자, 또는 2개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환 또는 이의 벤조로그(benzologue)이고;
    X 및 Y는 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 직쇄 C1-4 알킬렌 그룹이고;
    Z는 하나 이상의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 페닐 그룹에 의해 임의로 치환된 직쇄 C1-4 알킬렌 그룹이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이고;
    Ar2는
    직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 또는 아르알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, C1-2 알킬렌디옥시 그룹 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐-, 벤질-, 티에닐- 또는 푸릴 그룹;
    직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, 1,4-부틸렌 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬- 또는 아르알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, C1-4 하이드록시알킬 그룹, 및 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 벤질옥시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹, 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 벤질 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 피리딜 그룹, -CO-O-R3-알콕시카보닐 그룹[여기서, R3은 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이다], -NH-CH2-CO-O-R4 그룹[여기서, R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이다], -C6H4-NH-CO-R5 그룹[여기서, R5는 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이다] 및 옥소 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된 1 내지 4개의 질소 원자, 또는 2개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환;
    벤젠 환이 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 하이드록실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, C1-2 알킬렌디옥시 그룹, 아미노 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 또는 아르알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹, 할로겐 원자, 설포닐 그룹 및 설폰아미드 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 추가 치환될 수 있는 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클의 벤조로그; 또는
    직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹 및 1-(C1-4-알킬카보닐)-2-페닐에틸 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된, 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환과 축합된 1 내지 3개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고;
    단, B가 -SO2- 그룹이고 Ar1, X, Y, R1, R2 및 Ar2의 의미가 상기 정의한 바와 같은 경우, Z는 하나 이상의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1 -4 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 직쇄 C1-4 알킬렌 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서,
    B가 황 원자, -SO- 또는 -SO2- 그룹이고;
    Ar1이 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이고;
    X 및 Y가 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 직쇄 C1-4 알킬렌 그룹이고;
    Z가 하나 이상의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 페닐 그룹에 의해 임의로 치환된 직쇄 C1-4 알킬렌 그룹이며;
    R1 및 R2가 독립적으로 수소 원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹을 의미하고;
    Ar2가
    페닐 그룹;
    직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, C3-6 사이클로알킬 그룹, 1,4-부틸렌 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 트리플루오르메틸 그룹, C1-4 하이드록시알킬 그룹, 및 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 벤질옥시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 벤질 그룹, 티에닐 그룹, 푸릴 그룹, 피리딜 그룹, -CO-O-R3-알콕시카보닐 그룹[여기서, R3은 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이다], -NH-CH2-CO-O-R4 그룹[여기서, R4는 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이다], -C6H4-NH-CO-R5 그룹[여기서, R5는 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹이다] 및 옥소 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된, 1 내지 4개의 질소 원자, 또는 2개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환;
    벤젠 환이 직쇄 또는 측쇄 C1 -4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1 -4 알콕시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 니트로 그룹, C1 -2 알킬렌디옥시 그룹, 아미노 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹, 할로겐 원자 및 설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 추가 치환될 수 있는, 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클의 벤조로그; 또는
    직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알콕시 그룹, 및 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1-4 알킬 그룹 또는 벤질 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹 및 1-(C1-4-알킬카보닐)-2-페닐에틸 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 치환된, 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환과 축합된 2개 또는 3개의 질소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 산소 원자, 또는 1개의 질소 원자와 1개의 황 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이고,
    단, B가 SO2 그룹이고 Ar1, X, Y, R1, R2 및 Ar2의 의미가 상기 정의한 바와 같은 경우, Z가 하나 이상의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 C1 -4 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 직쇄 C1-4 알킬렌 그룹인 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성체 및 이의 염 및 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-디메틸아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일설파닐)아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-디메틸아미노티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일설파닐)아세트아미드;
    2-(6-아미노벤족사졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(6-메톡시벤족사졸-2-일설 파닐)아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(1,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(옥사졸로[5,4-b)]피리딘-2-일설파닐)아세트아미드;
    2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 프로필}아세트아미드;
    2-(벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(6-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일설파닐)아세트아미드;
    2-(벤족사졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-메톡시벤조티아졸-2-일설파닐)아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(6-에톡시벤조티아졸-2-일설파닐)아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-에틸아미노티아졸로[5, 4-d]피리미딘-2-일설파닐)아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-에틸아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일설파닐)아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-이소프로필아미노티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일설파닐)아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(5-이소프로필아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일설파닐)아세트아미드;
    2-(5-벤질아미노티아졸로[5,4-6]피리딘-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}아세트아미드;
    2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 부틸}아세트아미드;
    2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}부티르아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(퀴나졸린-2-일설파닐)아세트아미드;
    2-(5-벤질아미노티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}아세트아미드;
    2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{2-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 에틸}아세트아미드;
    3-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 프로필}프로피온아미드;
    2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 프로필}아세트아미드;
    2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로페닐)프로필](메틸) 아미노-프로필}아세트아미드;
    2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]부틸}아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}-2-(6-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}-2-(티아졸로[5,4-b] 피리딘-2-일설파닐)아세트아미드;
    2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] -2-메틸프로필}아세트아미드;
    2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}아세트아미드;
    2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 프로필}-N-메틸아세트아미드;
    (+) N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}-2-(6-메틸벤족사 졸-2-일설파닐)아세트아미드;
    (-) N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]-1-메틸프로필}-2-(6-메틸벤족사졸-2-일설파닐)아세트아미드;
    2-(6-아미노벤즈티아졸-2-일설파닐)-N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노] 프로필}프로피온아미드;
    N-{3-[(3,4-디클로로벤질)(메틸)아미노]프로필}-2-(4-메틸벤족사졸-2-일)설피닐]아세트아미드인 화합물; 및
    이들의 염, 용매화물, 이성체 및 이의 염 및 용매화물.
  4. a.) 화학식 III의 할로겐 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시키거나,
    b.) 화학식 VIII의 아민을 화학식 XVI의 할로겐 화합물과 반응시키거나,
    c.) 화학식 V의 디아미노 화합물을 화학식 XVII의 카복실산 유도체와 반응시키고, 경우에 따라서, 수득된 화학식 I의 화합물의 치환체를 공지된 방법을 사용하여 서로 변환시키고/시키거나, 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염 또는 용매화물로 변환시키거나 이의 염 또는 용매화물로부터 방출시키고/시키거나 이의 광학 활성 이성체로 분해시키거나, 광학 활성 이성체를 라세미 화합물로 변환시키고, 경우에 따라 구조 이성체를 서로 분리시킴을 특징으로 하는, B, Ar1, X, Y, Z, R1, R2 및 Ar2가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성체의 제조방법.
    화학식 III
    Figure 112008020831040-PCT00035
    화학식 II
    Figure 112008020831040-PCT00036
    화학식 VIII
    Figure 112008020831040-PCT00037
    화학식 XVI
    Figure 112008020831040-PCT00038
    화학식 XVII
    Figure 112008020831040-PCT00039
    화학식 V
    Figure 112008020831040-PCT00040
    상기 화학식에서,
    B, Ar1, X, Y, Z, R1, R2 및 Ar2는 제1항에서 정의한 바와 같으며,
    Hal은 할로겐 원자를 나타내고,
    W는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, -OR11-그룹 또는 -O-CO-Z-B-Ar2-그룹이고, 여기서 R11은 C1-4-알킬 그룹이고, Z, B 및 Ar2의 의미는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 반응이 염기의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 변형 a.) 또는 b.)에 따른 방법.
  6. 제4항에 있어서, 화학식 XVII의 화합물로서 적절한 산 클로라이드가 사용되고, 반응이 염기의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 변형 c.)에 따르는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 화학식 XVII의 화합물로서의 적절한 산을, 활성화제의 존재하에 화학식 V의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는, 변형 c.)에 따르는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 활성화제로서 디사이클로헥실카보디이미드, 피발릴 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 카보닐디이미다졸 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트가 사용되는 방법.
  9. B, Ar1, X, Y, Z, R1, R2 및 Ar2가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 하나 이상 및/또는 이의 염, 용매화물 또는 이성체 및 이의 염 또는 용매화물 및 약제 산업에서 사용되는 부형제 하나 이상을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 활성 성분으로서 제3항에 따르는 화합물 하나 이상을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  11. 질환의 발생에 CCR3 수용체가 관여하는 병리상태 치료용 의약의 제조를 위한, B, Ar1, X, Y, Z, R1, R2 및 Ar2이 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 이성체 및 이의 염 및 용매화물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 천식, 알레르기 비염, 아토피성 피부염, 습진, 염증성 장 질환, 궤양 결장염, 알레르기 결막염, 다발성 경화증, 크론병, HIV-감염 및 AIDS와 관련된 질환과 같은 병리상태 치료용 의약의 제조를 위한, B, Ar1, X, Y, Z, R1, R2 및 Ar2이 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 이성체 및 이의 염 및 용매화물의 용도.
  13. 제1항에 따르는 화합물의 약제학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 발생에 CCR3 수용체가 관여하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 질환이 천식, 알레르기 비염, 아토피성 피부염, 습진, 염증성 장 질환, 궤양 결장염, 알레르기 결막염, 다발성 경화증, 크론병, HIV-감염 및 AIDS와 관련된 질환인 방법.
  15. 화학식 III의 화합물.
    화학식 III
    Figure 112008020831040-PCT00041
    상기 화학식 III에서,
    Ar1, X, Y, Z, R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같은 의미를 가지며,
    Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
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