JP2009507830A - ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体の医薬品における使用に概して関する。特に、本発明は、ウイルス感染症の治療及び／又は予防、低血糖症を誘発すること、及び／又は高血糖症を抑制すること、及び／又は低血糖症関連状態の治療へのｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体の使用に関する。

Description

技術分野
本発明は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ（ｄｅｓ−ａｓｐａｒｔａｔｅ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ｉ：ｄｅｓ−ａｓｐ−ａｎｇＩ）、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体の医薬品における使用に関する。
背景技術
ウイルスの気道感染症は、ヒトの最も一般的な病気であり、インフルエンザが数千万日の活動制限、病床制約、及び労働損失を引き起こす（Sullivan KM et al, 1993）のに対し、非インフルエンザ関連のウイルス気道感染症の経済コストは、米国では４００億ドルに達する（Fendrick AM et al, 2003）。また、インフルエンザ大流行の脅威と、阻止不能に見えるＡＩＤＳウイルスの広域拡散がある。遺伝子ドリフトと遺伝子シフトにより突然変異するウイルスの能力のために、既存ワクチンへの感受性が無い新たなウイルスが今後も出現し続ける。故に、より有効な抗ウイルス薬を開発することへのニーズがある。
血糖値が長期にわたり上昇している、別の医学的状態である長期又は慢性の高血糖症は、多くの有害な効果をもたらす。この状態を代表するのは、糖尿病である。糖尿病は、莫大な経済負担と苦しみを人類へ課して、米国では年間１０００億ドルを超える医療費を計上している（DiRamond J, 2003）。その症例数は、全世界で１億５０００万と推定され、第一世界の国々では同数の未診断症例があり、第三世界ではその８倍の未診断症例がある（Levitt NS et al, 1993）。この疾患は、インスリン分泌又はインスリンの作用に対する身体の細胞の感受性の減少のいずれかの欠陥より生じて、高血糖症をもたらす高い血糖（グルコース）を特徴とする。現在、Ｉ型糖尿病は、外因性インスリンの食前投与と食事制限により治療されている。現行の２型糖尿病の療法には、生活様式の改善と、インスリン分泌を増加させる、肝臓のグルコース産生を減少させる、及び／又はインスリン作用を増加させることを目的とする多様な薬理作用剤の使用が含まれる。これらのアプローチにもかかわらず、良好な血糖コントロールは、ほとんどの糖尿病患者の手の届かないところにあり、長期又は慢性の高血糖症の状態により、心臓血管系疾患、卒中、失明、腎不全、神経機能不全、四肢の壊死及び壊疽が生じる場合がある。生理学的な特性のある、高血糖症へのより良好でより特異的な薬剤への探究には、正当な理由がある。
従って、ウイルス感染症及び／又は高血糖症に関連するか又はそれによる状態のどの新規で改善された治療薬も歓迎されることだろう。
化合物、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩは、内因性のアンジオテンシンペプチドである（Sim Mk et al, 1994, a, b）。それは、アンジオテンシンＩより、血管と視床下部に存在する特異的なアミノペプチダーゼにより生成又は誘導される（Sim MK, Qui XS, 1994）。これまでの研究は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの心臓血管系及び腎臓への作用における使用を示唆した（Ｓｉｍ ＵＳ．５７７３４１５，６１００２３７，６５８９９３８Ｂ２、及びＵＳ２００３／００８６９２０）。しかしながら、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩのさらなる使用については、教示も示唆もされていない。
発明の要約
本発明は、上記の問題に対処して、特に、ウイルス感染症及び高血糖症関連状態の治療及び／又は予防の新規で有効な手段を提供する。特に、本発明者は、驚くべきことに、アンジオテンシンＩの少なくとも１つの誘導体が低血糖症を誘発すること、及び／又は高血糖症を抑制すること、及び／又は高血糖症関連状態の治療、並びにウイルス感染症の治療及び／又は予防に使用し得ることを見出した。より特別には、アンジオテンシンＩの少なくとも１つの誘導体は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体である。
従って、１つの側面において、本発明は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を被検者へ投与することを含んでなる、少なくとも１つのウイルス感染症の治療及び／又は予防の方法を提供する。
別の側面において、本発明は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を被検者へ投与することを含んでなる、被検者において低血糖症を誘発する、及び／又は高血糖症を抑制する方法を提供する。
また提供するのは、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を被検者へ投与することを含んでなる、少なくとも１つの高血糖症関連状態の治療及び／又は予防の方法である（但し、少なくとも１つの高血糖症関連状態は、腎関連障害ではない）。
また、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体、及び／又はその医薬組成物を、少なくとも１つのウイルス感染症の治療及び／又は予防における使用に提供する。
また、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体、及び／又はその医薬組成物を、低血糖症の誘発、及び／又は高血糖症の抑制における使用に提供する。また、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体、及び／又はその医薬組成物を、少なくとも１つの高血糖症関連状態の治療及び／又は予防における使用に提供する（但し、少なくとも１つの高血糖症関連状態は、腎関連障害ではない）。
また、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体の、少なくとも１つのウイルス感染症の治療及び／又は予防；低血糖症の誘発、及び／又は高血糖症の抑制；並びに、少なくとも１つの高血糖症関連状態の治療及び／又は予防への医薬品の製造への使用を提供する（但し、少なくとも１つの高血糖症関連状態は、腎関連障害ではない）。
別の側面において、本発明は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を含んでなる、少なくとも１つのウイルス感染症の治療及び／又は予防のためのキットを提供する。
別の側面において、本発明は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を含んでなる、低血糖症の誘発、及び／又は高血糖症の抑制へのキットを提供する。また、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を含んでなる、少なくとも１つの高血糖症関連状態（但し、少なくとも１つの高血糖症関連状態は、腎関連障害ではない）の治療及び／又は予防へのキットを提供する。
上記の関連する側面の下で、少なくとも１つのウイルス感染症は、呼吸器ウイルス感染症であってよい。特に、ウイルス感染症は、Ａ型インフルエンザ感染症のような、インフルエンザウイルス感染症であってよい。
少なくとも１つの高血糖症関連状態は、Ｉ型糖尿病、肥満、及び／又は神経性過食症であってよい。
ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体は、医薬的及び／又は療法的に有効な量で投与してよい。ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体は、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、及び／又はアジュバントを含んでよい。
キットは、その使用に関する情報及び／又は説明書をさらに含んでよい。
表の簡単な説明：
表１は、本発明により考慮する非天然アミノ酸のいくつかの例を示す。
表２及び３は、インフルエンザの動物モデルにおけるｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果を示す。
表２は、経口投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩで処置したＡ型インフルエンザウイルス被感染ＢＡＬＢ／ｃマウスの重量変化及び生存の百分率を示す。
表３は、腹腔内投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩで処置したＡ型インフルエンザウイルス被感染ＢＡＬＢ／ｃマウスの重量変化及び生存の百分率を示す。
表４及び５は、糖尿病動物モデルの血糖値の制御におけるｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果を示す。
表４は、腹腔内投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩで処置した糖尿病ＫＫＡｙマウスにおいて行った経口糖耐性試験のデータを示す。
表５は、経口投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩで処置した糖尿病ＫＫＡｙマウスにおいて行った経口糖耐性試験のデータを示す。
発明の詳細な説明
本明細書に言及する書誌的参考文献を便宜上参考文献のリストの形式で収載して、実施例の最後に添付する。そのような書誌的参考文献の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
Ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩは、ある種の障害の治療における使用について以前より記載されてきた。例えば、糖尿病より生じる障害が含まれる様々な障害より生じるヒトの腎病変に類似した分節型糸球体硬化症におけるｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果が以前に判定された（ＵＳ２００３／００８６９２０）。
しかしながら、この先行技術は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体の、ウイルス感染症の治療及び／又は予防、低血糖状態の誘導、及び／又は高血糖症関連状態の抑制への使用については、教示も示唆もしていない。特に、本発明は、腎関連障害を除く高血糖症関連状態の治療におけるｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの使用に関する。特に、本発明により治療される状態（複数）には、ＵＳ２００３／００８６９２０に記載の腎関連障害が含まれない。
本発明は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体の、ウイルス感染症の治療及び／又は予防、及び／又は低血糖症の誘発、及び／又は高血糖症の抑制への使用に関する。特に、本発明は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体の、Ａ型インフルエンザ感染症と、Ｉ型糖尿病、肥満、及び／又は神経性過食症のような高血糖症関連状態の治療及び／又は予防への使用に関する。
Ａ型インフルエンザウイルス被感染マウスの心肺機能に及ぼすｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果を研究している間に、驚くべきことに、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩがこの動物の生存を高めることが発見された。
同様に、驚くべきことに、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩが高血糖症の動物モデルにおいて顕著な血糖降下作用を及ぼすことが発見された。従って、本発明は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を使用する、ウイルス感染症及び／又は高血糖症関連状態への新たな治療薬、予防薬、及び／又は医薬組成物を提供する。
ウイルス感染症の治療
本発明は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を被検者へ投与することを含んでなる、少なくとも１つのウイルス感染症とその症状の治療及び／又は予防の方法を提供する。特に、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩは、治療的及び／又は医薬的に有効な量で投与してよい。より特に、本発明の方法は、本発明によるアンジオテンシンＩの少なくとも１つの誘導体の治療的及び／又は医薬的に有効な量を、ウイルス感染症及び／又はその症状の発現が予防、阻害、及び／又は遅延されるか又はウイルス感染症の症状が改善されるのに十分な時間の間、及び条件の下に被検者へ投与することを含んでよい。前記誘導体は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、またはその誘導体、その機能部分及び／又は類似体であってよい。
少なくとも１つのウイルス感染症は、呼吸器ウイルス感染症であってよい。特に、ウイルス感染症は、Ａ型インフルエンザ感染症のようなインフルエンザウイルス感染症であってよい。
低血糖症の誘発／高血糖症の抑制
別の側面において、本発明はまた、被検者において低血糖症を誘発する、及び／又は高血糖症を抑制する方法を提供し、該方法は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を被検者へ投与することを含んでなる。
特に、本発明は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を被検者へ投与することを含んでなる、少なくとも１つの高血糖症関連状態の治療及び／又は予防の方法を提供する（ここで少なくとも１つの高血糖症関連状態には、腎関連障害が除外される）。
特に、本発明は、以下の状態又は病態：高血糖症（特に、Ｉ型糖尿病にあるような長期化又は非制御の高血糖症の状態）、肥満、神経性過食症（２型糖尿病（真性糖尿病）にあるような高血糖症より生じる腎障害は除く）の少なくとも１つの治療及び／又は予防の方法を提供し、該方法は、アンジオテンシンＩの少なくとも１つの誘導体を被検者へ投与することを含んでなる。特に、アンジオテンシンＩの少なくとも１つの誘導体は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体である。特に、アンジオテンシンＩ誘導体は、その状態及び／又はその症状が予防、阻害、遅延、及び／又は改善されるのに十分な時間の間と条件の下で投与する。
本発明はまた、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ又はその医薬組成物を、高血糖症（特に、Ｉ型糖尿病にあるような長期化又は非制御の高血糖症の状態）、肥満、神経性過食症（２型糖尿病にあるような高血糖症より生じる腎障害は除く）の治療及び／又は予防における使用に提供する。医薬組成物は、本発明によるアンジオテンシンＩの少なくとも１つの誘導体、及び、任意選択的に、医薬的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、及び／又は希釈剤を含んでよい。
組成物は、治療的及び／又は医薬的に有効な量で、その症状が予防、阻害又は遅延、及び／又は改善されるのに十分な時間の間と条件の下で投与してよい。
本出願を通して、文脈から他に要求されなければ、単語「含む」、又は「含む（三人称単数）」又は「含んでなる」のようなバリエーションは、ある陳述された要素又は整数、又は要素（複数）又は整数（複数）の群の包含を含意するが、他のあらゆる要素又は整数、又は要素（複数）又は整数（複数）の群の排除を含意するわけではないと理解されよう。
「有効量」は、高血糖症関連障害の発現を予防する、阻害する、及び／又は遅延させること、及び／又は高血糖症関連障害の症状を改善することのような所望の治療結果を達成するのに必要な投与量と時間の間で有効な量を意味する。有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重のような様々な要因に従って変動してよい。
ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの誘導体には、アンジオテンシンＩ又はｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩのあらゆる突然変異体、断片、一部、及び／又は部分が含まれ、アンジオテンシンＩ又はｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩへの単数又は複数のアミノ酸置換、欠失、及び／又は付加を含んでなる分子が含まれる。置換、欠失、及び／又は付加の方法は、元のアンジオテンシンＩ又はｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩより多いアミノ酸を有する誘導体又はペプチドをもたらす場合がある。置換、欠失、及び／又は付加の方法は、元のアンジオテンシンＩ又はｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩより多いアミノ酸を有する誘導体又はペプチドをもたらす場合がある。
本発明による好ましい誘導体は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、又はその誘導体、相同体、及び／又は類似体である。相同体及び／又は類似体への言及には、ミモトープ又はペプチド、及び／又は類似模倣体が含まれる。そのような誘導体、相同体、及び／又は類似体は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ及び／又はその同等物の代わりに機能しても、あるいはそれらは、そのアゴニストとして、又は必要なときは、そのアンタゴニストとして作用してもよい。
上記に述べたように、誘導体には、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ又はアンジオテンシンＩへの単数又は複数のアミノ酸置換、付加、及び／又は欠失が含まれる。最終の誘導体は、元のアンジオテンシンＩ又はｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩに類似した機能を有するペプチドであり、その２以上のアミノ酸配列からなる。
ｄｅｓ−Ａｓｐ−アンジオテンシンＩのアミノ酸挿入誘導体には、単数又は複数のアミノ酸のアミノ及び／又はカルボキシル末端融合、並びに配列内挿入が含まれる。挿入アミノ酸配列変異体は、１以上のアミノ酸残基がｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ中の予決定部位へ導入されるものであるが、生じる生成物の好適なスクリーニングを伴うランダム挿入も可能である。
欠失変異体は、１以上のアミノ酸の配列からの除去を特徴とする。置換アミノ酸変異体は、配列中の少なくとも１つの残基が除去されて、その場所に異なる残基が挿入されたものである。
ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩをアミノ酸置換により誘導化する場合、アミノ酸は、一般に、疎水性、親水性、電気陰性度、側鎖の嵩（かさ）、等のような類似の特性を有する他のアミノ酸に置き換えられる。アミノ酸置換は、単数又は複数の残基のいずれかである。アミノ酸挿入は、通常、約１〜７アミノ酸残基のオーダーであり、欠失は、約１〜７の残基に及ぶものである。好ましくは、欠失又は挿入は、隣接した対、即ち、２つの残基の欠失又は２つの残基の挿入においてなされる。
相同体には、例えば、家畜動物、実験動物、又は霊長動物のような他の供給源からの機能的、構造的、又は立体化学的に類似したポリペプチドが含まれる。類似のペプチドは、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの相同体であってもよい。
類似体と模倣体には、非天然に存在するアミノ酸を含有する分子、並びにアミノ酸を含有しないが、それでも機能的にはｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩと同じように振舞う分子が含まれる。本明細書に考慮する類似体には、側鎖への修飾、非天然アミノ酸の取込み、及び／又はペプチド合成の間のそれらの誘導体と、ペプチド分子又はそれらの類似体に対してコンホメーション上の束縛を課す架橋や他の方法の使用が含まれる。
ペプチド合成の間に非天然アミノ酸及び誘導体を取り込むことの例には、限定されないが、ノルロイシン、４−アミノ酪酸、４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸、６−アミノヘキサン酸、ｔ−ブチルグリシン、ノルバリン、フェニルグリシン、オルニチン、ザルコシン、４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸、２−チエニルアラニン、及び／又はアミノ酸のＤ−異性体の使用が含まれる。
クロスリンカーは、例えば、３Ｄコンホメーションを安定化するために使用し得て、（ＣＨ２）ｎスペーサー基（ｎ＝１〜ｎ＝６）を有する二官能性イミドエステル、グルタルアルデヒド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのようなホモ二官能性クロスリンカーと、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや別の基特異的な反応部分のようなアミノ反応性部分を通常含有するヘテロ二官能性試薬を使用する。
全ての上記の種類の修飾は、主題のｄｅｓ−Ａｓｐ−アンジオテンシンＩを安定化させるために重要であり得る。このことは、例えば、ワクチン又は治療用組成物の製造や検出アッセイにおいて使用する場合、重要であり得る。本発明により考慮する非天然アミノ酸の例を表１に提示する。
Figure 2009507830
Figure 2009507830
Figure 2009507830
Figure 2009507830
ここまで本発明を概ね記載してきたが、以下の実施例を参照にすれば、それがより容易に理解されよう。これらは、例示のために提供するのであって、本発明を制限することを企図するものではない。
実施例
当該技術分野で知られて、具体的には記載しない標準の分子生物学技術は、全般に、Sambrook and Russel「分子クローニング：実験マニュアル（Molecular Cloning: A Laboratory Manual）」コールドスプリングハーバーラボラトリー、ニューヨーク（2001）の記載に従った。
実施例１−材料の供給源
Ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンは、Ｂａｃｈｅｍ（デューベンドルフ、スイス）より購入した。Ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩは、当該技術分野でよく知られた技術によって製造することができる。Ａ型インフルエンザ／Ａｉｃｈｉ／２／６８ウイルスとＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞は、ＡＴＣＣより購入した。このウイルスは、１１日齢のＳＰＦ ＣＥに対して２日で１０６．７５ＣＥＩＤ５０／０．２ｍｌの力価を有する。６〜７週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスは、国立シンガポール大学の動物センターより入手した。６〜７週齢の糖尿病ＫＫＡｙマウスは、ＣＬＥＡ（日本）より購入した。
実施例２−Ａ型インフルエンザウイルス用マウスモデルの開発
２匹のＢＡＬＢ／ｃマウスに５０μＬのＡ型インフルエンザウイルスを鼻腔内で感染させた。２日後、この被感染マウスを頚部脱臼により犠牲にして、その肺を取り出した。０．３ｇの肺組織を、１０００ユニット／Ｌのペニシリンと１０μｇ／Ｌのストレプトマイシンを含有する１ｍＬのＰＢＳにホモジェナイズした。ベンチトップ遠心分離器に５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離させることによって、この肺ホモジェネートから結合組織を除いた。このホモジェネートを継代−１肺ホモジェネートと標識した。２匹のＢＡＬＢ／ｃマウスの第二バッチに５０μＬの継代−１肺ホモジェネートを感染させた。この継代の方法を繰り返して、Ａ型インフルエンザウイルスの宿主細胞であるＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞における感染性をアッセイすることによって、各継代の肺ホモジェネートにおけるウイルスのビルレンス及び力価をモニタリングした。Ａ型インフルエンザウイルスのビルレンス及び力価は、各継代とともに進行的に増加した。次いで、５０μＬの継代−６肺ホモジェネート（ＭＤＣＫ細胞中のウイルスの２．５ｘ１０５ ＴＣＩＤ５０に等しい）を使用して、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの抗ウイルス作用の試験のために６〜７週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに感染させた。
実施例３−Ａ型インフルエンザウイルス被感染ＢＡＬＢ／ｃマウスのモニタリングと（経口投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩでの）処置
継代−６肺ホモジェネートで感染させたときに、ＢＡＬＢ／ｃマウスは、体重を損失して、致死性を蒙った。Johasson et al による記載の以下のプロトコールを使用して、これらの変数に対するｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンの効果を試験した。６〜７週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに５０μＬの継代−６肺ホモジェネートを鼻腔内で感染させた。５〜９匹のマウスの群にｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの以下の用量の１つを経口投与した：−３００ナノモル／ｋｇ連日、８日間、６００ナノモル／ｋｇ連日、８日間、及び１２００ナノモル／ｋｇ、ウイルス感染後２日目（即ち、１用量だけを投与した）。８匹のマウスの群に水を８日間同様に投与して、対照群として役立てた。マウスの体重及び生存について、１６日間連日記録した。
実施例４−ウイルス被感染ＢＡＬＢ／ｃマウスに対する経口投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果
この試験の結果を表２に要約して、図１に図示する。各生存動物の毎日の体重をその体重の０日目（即ち、ウイルス接種の日）の百分率として表した。対照及び各処置群のデータは、平均±ＳＥＭとして表した。有意差は、片側ＡＮＯＶＡと事後Ｔｕｋｅｙ検定によって判定した。有意性の受容基準は、ｐ＜０．０５であった。ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩは、体重損失を弱めてウイルス被感染動物の生存を高めるその能力に照らして、抗ウイルス剤である。有効な抗ウイルス活性を観測したのは、６００ナノモル／ｋｇの用量の８日間連日投与と、２日目の１２００ナノモル／ｋｇの単回用量である。
実施例５−Ａ型インフルエンザウイルス被感染ＢＡＬＢ／ｃマウスのモニタリングと（腹腔内投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩでの）処置
３０匹のＢＡＬＢ／ｃマウスに５５μＬの継代−６肺ホモジェネートを感染させて、各動物の体重を実施例３及び４に記載のように連日モニタリングした。その体重損失が感染後第一週の間に１５％以上になった日に、０．１ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中６０ナノモル／ｋｇのｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ又は０．１ｍｌ ＰＢＳのいずれかを動物へ腹腔内投与した。この処置を７日間続けた。３０匹の動物の中で、１４匹の動物が感染後第一週の間にその体重の１５％より多くを失った。従って、７匹の動物をｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ処置用に、そして７匹の動物を担体処置用に無作為に選択した。処置した動物の体重を、動物が死亡するまで、又はその初期体重の１００％が回復されるまでモニタリングした。生存した動物を安楽死させて、実施例２に記載のように、それらの肺ホモジェネートを調製して、Ａ型インフルエンザウイルスをアッセイした。
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実施例６−ウイルス被感染ＢＡＬＢ／ｃマウスに対する腹腔内投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果
本試験のデータを表３に要約する。各動物の体重をその体重の０日目の百分率として表した。生理食塩水で処置したマウスは、すべて１週間以内に死亡した。ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ処置マウスでは、１匹のマウスだけが死亡した。６匹の動物が生存して、その初期体重を回復した。生存マウスの肺ホモジェネーには、Ａ型インフルエンザウイルスを検出しなかった。この結果は、Ａ型インフルエンザウイルス被感染マウスが死亡することを防ぐのに、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩが有効な抗ウイルス作用を発揮することを示す。
実施例７−糖尿病ＫＫＡｙマウスの血糖プロフィールに及ぼす腹腔内投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果
糖尿病ＫＫＡｙマウスを各群６匹の動物からなる４群へ分割した。対照群の動物には、０．１ｍＬ生理食塩水を腹腔内投与した。第二、第三、及び第四の群の動物には、０．１ｍｌのＰＢＳ中それぞれ１００、２００、４００ナノモル／ｋｇのｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩを同様に投与した。生理食塩水とｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩでの処置は、４週間連日行った。この後で、動物を一晩１６時間絶食させて、経口糖耐性試験を以下のように実施した：血液を血糖定量用に眼窩より回収し（回収時を０時点と指定した）、次いで動物にグルコース（２ｇ／ｋｇ）を経口投与して、血糖定量用に血液を３０、６０、及び１２０分で回収した。血液はそのまま凝固させ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ社（オーストラリア）からの市販グルコースキットを使用して、血糖を血清グルコースとして測定した。表３は、２００及び４００ナノモル／ｋｇ／日の用量で４週間投与したｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩが、経口糖耐性試験の３０及び６０分で血糖値を有意に低下させたことを示す。図２にグラフ表示したデータは、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩが血糖降下作用を保有して、高血糖症の症状を治療するために使用し得ることを示す。
実施例８−経口投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの用量範囲設定（Finder）実験
経口投与するｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの血糖降下用量を決定するための用量範囲設定実験も行った。この実験では、７匹の糖尿病ＫＫＡｙマウスの３つの処置群のそれぞれの動物に、０．１ｍＬの容量中それぞれ２００、４００、及び６００ナノモル／ｋｇ／日のｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩを（ガバージュにより）経口投与した。対照群の動物には、０．１ｍＬの水を同様に投与した。処置期間は、４週であった。血液を０及び３０分にサンプリングすること以外は実施例５に記載のように、経口糖耐性試験を行なった。表４に提示するデータは、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩが６００ナノモル／ｋｇの経口用量で有効な経口の血糖降下剤であることを示す。
実施例９−糖尿病ＫＫＡｙマウスの血糖プロフィールに及ぼす経口投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果
この実験では、７匹の糖尿病ＫＫＡｙマウスの３つの処置群のそれぞれの動物に、０．１ｍＬの水の容量中それぞれ２００、４００、及び６００ナノモル／ｋｇ／日のｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩを（ガバージュにより）経口投与した。対照群の動物には、０．１ｍＬの水を同様に投与した。処置期間は、４週であった。血液を０及び３０分にサンプリングすること以外は実施例７に記載のように、経口糖耐性試験を行なった。表５に提示するデータは、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩが６００ナノモル／ｋｇの経口用量で有意な血糖降下作用を発揮することを示す。
実施例１０−糖尿病ＧＫラットの血糖プロフィールに及ぼす経口投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果
糖尿病ＧＫラットを各群６匹の動物からなる３つの群へ分割した。１及び２群の動物に、ガバージュにより以下の１つを投与した：０．２ｍＬの水の容量中４００又は６００ナノモル／ｋｇのｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、８週まで連日。３群の対照動物には０．２ｍＬの水を同様に投与した。３０分の経口糖耐性試験をスポット試験として２週間に１回実施して、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ処置より生じる有意な血糖降下作用を（もしあれば）検出した。図３に示すように、有意な血糖降下作用を６週の処置で検出した。動物をさらに２週間処置して、その後で完全な経口糖耐性試験を実施した。図４に提示するデータは、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの血糖降下作用が処置の８週目でも有意に発現されたことを示す。本試験の結果は、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩが有効な経口の血糖降下剤であり、糖尿病患者における高血糖症を治療するために使用し得ることを示す。
実施例１１−糖尿病ＧＫラットの骨格筋におけるグルコーストランスポーター−４（ＧＬＵＴ−４）の形質膜へのインスリン誘発性の転座に対する経口投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果
実施例９に記載の糖尿病ＧＫラットをもう１週間同様に処置した。９週の処置の時点で、動物を一晩絶食させて、各群半分の動物にＰＢＳを、他の半分にインスリン（０．５Ｕ／ｋｇ）を腹腔内投与した。３０分後、動物を頚部脱臼により犠牲にした。後肢の骨格筋を速やかに切り出して、液体窒素に凍らせた。筋肉試料は、使用するまで−８０℃で保存した。引き続き、この後肢筋肉をアイスパック上で融解させて、形質膜を Dombrowaski et al による記載のように調製した。不連続ショ糖勾配の２５％界面より３０μｇのタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥへ処し、ＰＶＤＦシートへ移して、抗ＧＬＵＴ４ポリクローナル一次抗体（１：８００）とともにインキュベートし、洗浄して、抗ヤギ二次抗体（１：１０，０００）とのインキュベーションを続けた。バンドを４９ｋＤａに検出した。図５に提示するデータは、糖尿病ＧＫラットの骨格筋におけるＧＬＵＴ４の形質膜へのインスリン誘発性の転座をｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩが有意に高めることを示す。インスリン抵抗性が糖尿病の指標であるので、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩは、糖尿病ＧＫラットにおけるインスリン抵抗性を克服することによって、これらの動物において顕著な血糖降下作用を発揮すると結論される。このことは、６００ナノモル／ｋｇのｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩで処置された同じ糖尿病ＧＫラットでは、インスリンの血清レベルが有意には影響を受けなかったので、特にそうである（詳細については、図６を参照のこと）。
実施例１２−キット
本発明は、少なくとも１つのウイルス感染症の治療及び／又は予防、及び／又は低血糖症の誘発及び／又は高血糖症の抑制のためのｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を含んでなるキットを提供する。高血糖症関連状態（腎関連障害は除く）の治療及び／又は予防のためのキットも提供する。キットは、その使用に関する情報及び／又は説明書をさらに含んでよい。
Figure 2009507830
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図１は、Ａ型インフルエンザウイルス被感染の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスの体重損失及び生存に対するｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果を示す。６〜７週齢のマウスに５０μＬの継代６肺ホモジェネート（ＭＤＣＫ細胞中２．５ｘ１０５ＴＣＩＤ５０のＡ型インフルエンザに等しい）を鼻腔内感染させた。次いで、５〜９匹の群にｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの以下の用量の１つを経口投与した：３００ナノモル／ｋｇ／日、８日間（ｎ＝５）、６００ナノモル／ｋｇ／日、８日間（ｎ＝９）、及び１２０ナノモル／ｋｇを感染後２日目に投与（ｎ＝９，１用量のみを投与した）。対照群（ｎ＝８）には水を８日間同様に投与した。マウスの体重及び生存を毎日１６日間記録した。図２〜６は、糖尿病の動物モデルの血糖プロフィールに及ぼすｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果を示す。 図２は、糖尿病ＫＫ−Ａｙマウスの血糖プロフィールに及ぼすｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果を示す。糖尿病ＫＫ−Ａｙマウスを各群６匹の動物からなる４群へ分割した。対照群の動物には、０．１ｍＬ生理食塩水を腹腔内投与した。第二、第三、及び第四群の動物には、それぞれ１００、２００、４００ナノモル／ｋｇのｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩを同様に投与した。生理食塩水とｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩでの処置を毎日４週間行った。これに続いて、動物を一晩１６時間絶食させて、経口糖耐性試験を以下のように実施した：血液を血糖定量用に眼窩より回収し（回収時を０時点と指定した）、次いで動物にグルコース（２ｇ／ｋｇ）を経口投与して、血糖定量用に血液を３０、６０、及び１２０分で回収した。血液はそのまま凝固させ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ社（オーストラリア）からの市販グルコースキットを使用して、血糖を血清グルコースとして測定した。＊対照の未処置マウスの対応値より有意差あり（ｐ＜０．０５，ＡＮＯＶＡに続く事後Ｔｕｋｅｙ検定）。 図３は、糖尿病ＧＫラットの血糖プロフィールに及ぼす経口投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの４週および６週の処置時での効果を示す。実験は、ＫＫＡｙマウスと同じように行なった。対照動物に０．２ｍＬの水を（ガバージュにより）投与して、１群及び２群の動物には、０．２ｍＬの水中それぞれ４００及び６００ナノモル／ｋｇのｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩを８週の期間、同様に投与した。処置の４及び６週後に経口糖耐性試験（３０分で定量する）を行った（Ｎ＝５〜６）。＊対照の未処置ラットの対応値より有意差あり（ｐ＜０．０５，ＡＮＯＶＡに続く事後Ｔｕｋｅｙ検定）。８週の処置後に得たデータを別の図面、図４に示す。註：このデータは、経口投与ＤＡＡ−Ｉが糖尿病ＧＫラットにおいて６週の処置後に血糖降下作用を及ぼすことを示す。 図４は、糖尿病ＧＫラットの血糖プロフィールに及ぼす経口投与ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの８週の処置時での効果を示す。この図面は、図３に記載した同じ実験の８週目に行なった経口糖耐性試験全体のデータを示す。＊対応する対照の値より有意差あり（ｐ＜０．０５，ＡＮＯＶＡ事後Ｔｕｋｅｙ検定）。 図５は、糖尿病ＧＫラットの骨格筋におけるＧＬＵＴ−４のインスリン誘発性の転座に及ぼすｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果を示す。上パネル：ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ処置及び未処置の糖尿病ＧＫラットの骨格筋における形質膜ＧＬＵＴ４の代表的なウェスタンブロット。下パネル：ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ処置及び対照の糖尿病ＧＫラットの骨格筋における形質膜ＧＬＵＴ４の（非インスリン刺激試料に対して）相対的なレベル（各ヒストグラムでＮ＝３）。＊対応する対照の値より有意差あり（ｐ＜０．０５，ＡＮＯＶＡ事後Ｔｕｋｅｙ検定）。 図６は、糖尿病ＧＫラットの血清インスリンレベルに及ぼすｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩの効果を示す。８週処置した動物（実施例９に記載のように）について、「Ｕｌｔｒａ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｒａｔ Ｉｎｓｕｌｉｎ ＥＬＩＳＡキット」（Ｃｒｙｓｔａｌ Ｃｈｅｍ社、イリノイ州、アメリカ）によりインスリン濃度をアッセイした。この数値は、経口糖耐性試験の３０分で採取した血清からのものであった。対照と処置群の数値の間に有意差はなかった。

Claims (33)

  1. ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を被検者へ投与することを含んでなる、少なくとも１つのウイルス感染症の治療及び／又は予防の方法。
  2. 少なくとも１つのウイルス感染症が呼吸器ウイルス感染症である、請求項１に記載の方法。
  3. 少なくとも１つのウイルス感染症がインフルエンザウイルス感染症である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
  4. 少なくとも１つのウイルス感染症がＡ型インフルエンザ感染症である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を被検者へ投与することを含んでなる、被検者において低血糖症を誘発する、及び／又は高血糖症を抑制する方法。
  6. ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を被検者へ投与することを含んでなる、少なくとも１つの高血糖症関連状態の治療及び／又は予防の方法（但し、少なくとも１つの高血糖症関連状態は、腎関連障害ではない）。
  7. 少なくとも１つの高血糖症関連状態が、Ｉ型糖尿病、肥満、及び／又は神経性過食症である、請求項６に記載の方法。
  8. ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を医薬的及び／又は療法的に有効な量で投与する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／又はアジュバントと組み合わせて投与する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 少なくとも１つのウイルス感染症の治療及び／又は予防に使用するための、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体。
  11. 少なくとも１つのウイルス感染症が呼吸器ウイルス感染症である、請求項１０に記載の使用。
  12. 少なくとも１つのウイルス感染症がインフルエンザウイルス感染症である、請求項１０又は１１のいずれか１項に記載の使用。
  13. 少なくとも１つのウイルス感染症がＡ型インフルエンザ感染症である、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の使用。
  14. 低血糖症の誘発及び／又は高血糖症の抑制に使用するための、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体。
  15. 少なくとも１つの高血糖症関連状態の治療及び／又は予防に使用するための、ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体（但し、少なくとも１つの高血糖症関連状態は、腎関連障害ではない）。
  16. 少なくとも１つの高血糖症関連状態が、Ｉ型糖尿病、肥満、及び／又は神経性過食症である、請求項１５に記載の使用。
  17. ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を医薬的及び／又は療法的に有効な量で投与する、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の使用。
  18. ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体の、少なくとも１つのウイルス感染症の治療及び／又は予防のための医薬品の製造への使用。
  19. 少なくとも１つのウイルス感染症が呼吸器ウイルス感染症である、請求項１８に記載の使用。
  20. 少なくとも１つのウイルス感染症がインフルエンザウイルス感染症である、請求項１８又は１９のいずれか１項に記載の使用。
  21. 少なくとも１つのウイルス感染症がＡ型インフルエンザ感染症である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の使用。
  22. ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体の、低血糖症の誘導及び／又は高血糖症の抑制のための医薬品の製造への使用。
  23. ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体の、少なくとも１つの高血糖症関連状態の治療及び／又は予防のための医薬品の製造への使用（但し、少なくとも１つの高血糖症関連状態は、腎関連障害ではない）。
  24. 少なくとも１つの高血糖症関連状態が、Ｉ型糖尿病、肥満、及び／又は神経性過食症である、請求項２３に記載の使用。
  25. ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を医薬的及び／又は療法的に有効な量で投与する、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の使用。
  26. 医薬品が少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／又はアジュバントをさらに含む、請求項１８〜２５のいずれか１項に記載の使用。
  27. ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を含んでなる、少なくとも１つのウイルス感染症の治療及び／又は予防のためのキット。
  28. 少なくとも１つのウイルス感染症が呼吸器ウイルス感染症である、請求項２７に記載のキット。
  29. 少なくとも１つのウイルス感染症がインフルエンザウイルス感染症である、請求項２７又は２８のいずれか１項に記載のキット。
  30. 少なくとも１つのウイルス感染症がＡ型インフルエンザ感染症である、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のキット。
  31. ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を含んでなる、低血糖症の誘導及び／又は高血糖症の抑制のためのキット。
  32. ｄｅｓ−アスパラギン酸−アンジオテンシンＩ、その誘導体、その機能部分及び／又は類似体を含んでなる、少なくとも１つの高血糖症関連状態の治療及び／又は予防のためのキット（但し、少なくとも１つの高血糖症関連状態は、腎関連障害ではない）。
  33. 少なくとも１つの高血糖症関連状態が、Ｉ型糖尿病、肥満、及び／又は神経性過食症である、請求項３２に記載のキット。
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