JP2009541218A - 病的障害治療のためのウイルスのカプシドタンパク質及び任意のそのペプチド又は組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願を通して記載される全ての刊行物は、本明細書の全ての引用文献を含む参考文献として本明細書に完全に取り込まれている。
第一の観点では、本発明は病的障害の治療用医薬組成物に関する。本発明の組成物は、有効成分としてウイルスのカプシドタンパク質少なくとも一つ、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片、あるいはウイルスのカプシドタンパク質少なくとも一つ、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片を含む任意のVLPsの、治療的有効量を含む。
急性呼吸窮迫症候群(ARDS)(炎症反応の一例)、レジオネラ病(Legioner disease)、GBS(ギラン・バレー症候群)及び有足突起損傷(podocyte injury)は、やはりシャペロンの機能障害と関連した障害であることが示され、従って本発明の組成物及び方法により治療を受けることもある。
本発明の関連の使用のために適切な医薬組成物は、意図する目的を達成するために活性成分の有効量が含有されている組成物を含む。より詳細には、治療的有効量とは、疾患の症状を阻止、緩和又は改善するのに、又は治療を受ける対象者の生存を伸ばすのに有効な量の、活性成分の量を意味する。
AKI(急性腎損傷)モデル動物:
AKI(又は正式にはATN(急性尿細管壊死)と呼ばれる)は、腎毒素であるHgCl2の用量6.5mg/kgで引き起こされる。投与されたマウスは、その全体的な様子及び血中の尿素レベルに見られるようにAKIを発現した。正常で健康的な動物における血液尿素レベルは通常約<50mg/dLの範囲である。血液尿素はAKI動物では最初の3〜4日中にかなり上昇する。このHgCl2の用量を投与された動物の大部分は4日以内に死亡する。生き残った動物は5日以降血液尿素の低下を示し始め、そして回復するようである。
ポリヘドリンプロモータでVP1を発現する組換えバキュロウイルス[Sandalon (1997) ibid.; Sandalon, Z. and Oppenheim, A. In SV40 protocols, L. Raptis, ed. (Totowa, NJ, Humana Press Inc.) (2001)]はSf9細胞で増やした。簡単には、高い力価のウイルス・ストック(>109 pfu/ml)がVP1産生のために、10モイ(moi、感染の多重度)で対数増殖期の培養のSf9細胞に感染させるために使用された。感染72時間後に、細胞は遠心分離により回収し、核抽出物はSchreiberらが採用した方法により調製するか[Schreiber et al., Nucleic Acids Research 17: 6419 (1989)]、又は代わりに培地より5〜6日後に回収し、次いで感染Sf9細胞を融解させた。核抽出物は一定分量に分けて-80℃で貯蔵した。そのような核抽出物は自然に会合したSV40ウイルス様粒子(VLPs)を含む。大部分はRNAである、VLPs内に捕捉されていることもある巨大分子を除去するために、これらは分解し、次のような3工程を踏んで再会合させた:工程A、最終容積10μl中で、5μlのSf9核抽出物は、1μl、150mMのDTT及び10μgのRNaseで37℃で20分間処理された。工程Bでは、再会合混合物(最終容積10μl中に10mMのATP、pH7.9の20mMのHepes−KOH緩衝液、80mMのKCl、40mMのNH4Cl、10mMのMgCl2、16%グリセロール及び0.08%NP−40、を含む)を処理された核抽出物(工程A)に添加し、そして再会合反応は37℃、1時間のインキュベーションで行った。工程Cにおいて、凝集(パッケージング)反応は、10μlの安定化緩衝液(pH5.2、150mMの酢酸ナトリウム緩衝液、3mMのCaCl2、120mMのKCl及び40mMのNH4Cl、塩濃度は160mMに維持)を添加し、総容積を30μlにしてから、氷上に一晩置くことで行った。
VLPsの透過型電子顕微鏡像の作製は、次のようにして行われた:試料はフォルムバール(formvar)炭素で被覆した銅格子に吸着させ、pH7.0の1%タングストリン酸ナトリウムで染色した。試料はフィリップス(Philips)CM−12電子顕微鏡で100kVを使用して観察し、66,000Xの倍率で写真撮影を行った。
精製VLPsは図1に示される。図に示すように、両方の回収方法において(核又は培地)VLPsは、野生型SV40(図1B)と類似する均一な形状及びサイズの単離ナノ粒子のように見える(図1A)。ゲル電気泳動は、これらは〜95%VP1(図1C)を含むことを示した。粒子中にはDNAは検出されなかった。
<SV40のLVPsによるシャペロン(Hsp/c70)の誘導/活性化>
発明の背景で示したように、シャペロンは臨床状態の改善時、例えば急性尿細管壊死(ATN)又は現在の定義ではAKIに出現し、SV40はシャペロンHsp70の発現を活性化することが示されている。本発明者は、従って、SV40カプシドタンパク質が何らの遺伝物質もなしに、シャペロン・タンパク質、例えばHsp70のレベルに影響を与え、又はそれを修飾することもあるかについて調べた。従って、次にSV40のカプシドタンパク質によるシャペロンの生合成の誘導が評価された。ウイルス様粒子として(VLPs)VP1のみを含み、そしてVP1の5量体として解離したSV40カプシドタンパク質は、アフリカミドリザル腎臓(106細胞当たり50ng及び500ngのSV40のVLPs)由来であるCV1細胞に添加した。カプシドタンパク質の添加後のいくつかの時点で、総細胞タンパク質は回収され、等量がポリアクリルアミドゲル電気泳動、及び哺乳動物HSP/c70シャペロンの特異的な抗体を用いたウェスタンブロットにより分析された。無処理マウスは対照(コントロール)として用いられた。図2AはHsp/c70タンパク質レベルを示すウェスタンブロットを示す。更に、SV40のVLPsによるHSP/c70発現の促進が解析された。図2Bに示すように、CV1細胞は50ngのVLPsで処理し、抗Hsp/c70抗体で免疫染色しそして共焦点顕微鏡下で観察した。図で明確に明らかにされているように、サルCV−1細胞はVLPs感染に対してHsp/c70の上方制御による反応を示した。ウェスタンブロット分析は、VP1(50及び500ng)の両方の濃度で、PI(感染後)の9時間のタンパク質レベルのかなりの増加を示した。共焦点顕微鏡(図2B)は、6時間でHsp/c70レベルの僅かの増加を示した。Hsp/c70は細胞における蓄積を継続し、PIの9時間までに核へ移動した。48時間ではHsp/c70はもはや見えなくなった。同様の結果は変異VP1ΔC分子(データは示さず)を使用しても得られた。従って、本発明者はPIの6〜9時間からHsp/c70における増加が起きると結論する。
<SV40のVLPsは培養腎臓細胞をアポトーシスから保護する>
蓄積する証拠はシャペロンが腎不全を保護することを示唆している[Lu, C.Y. et al. Curr. OP. in Nephrol. Hypertens. 16:83-89 (2007); Riordan, M. et al. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2:149-156 (2006); Kelly, K.J. Contrib. Nephrol. 148:86-106 (2005)]。従って、本発明者は次にSV40のVLPsによるhsp/c70の誘導がアポトーシスから細胞を保護することもあるかどうか調べた。アポトーシスはヒト腎臓HEK細胞でエトポシドにより誘導された。図3に見られるように、106細胞当たり50ngVLPsの添加はアポトーシス効果をかなり改善し、細胞は無処理対照と同じように見える。同様の効果はCV−1細胞でも得られた。
SV40の自然環境は霊長類の腎臓である。従ってこのウイルがマウスの腎臓を標的にするのは驚くことではない。図4A及び4Bで示すように、SV40のVLPsの尾静脈への単回注射後48時間のマウスの尿細管において、抗VP1抗体により強い染色が観察できる。これにより、SV40のVLPs又はカプシドタンパク質を使用したARF障害治療の適用性と実現可能性が強調される。
<急性腎損傷(AKI)のためのマウスモデル使用の樹立>
観察されたSV40のVLPs及びカプシドタンパク質によるシャペロンレベルの促進に対する効果及び腎臓細胞におけるアポトーシスに対する保護効果は、本発明者が腎臓に特に関連した病的障害に対するSV40のVLPs及びカプシドタンパク質の有益な効果の可能性についてさらに研究することを励ました。その高い再現性により、水銀腎臓毒性マウスモデルが最初の研究に選択された。マウスモデルの樹立のために、BALB/C雌マウス、19〜21グラム(6〜9週令)が使用された。指定された濃度のHgCl2がマウスにIP(腹腔内)投与された。血液を尾静脈より決められた日に採取し、尿素はレフロトロン(Reflotron)尿試験(ロシュ)を使用して測定された。図5に示すように、種々のHgCl2濃度における血液尿素レベルの標準偏差は小さい。この実験を基盤にして、6.5mg/kgHgCl2の用量が本研究のために選択された。この用量での繰り返し実験での死亡率は常に約90%であった。
腎臓毒性に対するVLPs効果を調べるために、マウス尿細管細胞[Haverty, T.P. et al. J. Cell Biol. 107:1359-1368 (1988)]がin vivoの急性腎不全に罹っている尿細管上皮細胞を代表するために使用された。図6A及び6Bに明確に示されるように、15μMのHgCl2による細胞の処理は強いアポトーシスをもたらし、一方50ngVLPs/106細胞による感染は効果的な保護を提供する。同様な結果はHEK及びCV−1細胞についても得られた(データは示さず)。
<VLPsによるマウスの治療により広い用量範囲で生存率を上昇させる>
前記で明らかにしたように、AKI動物モデルを使用すると、6.5mg/kgのHgCl2を注射されたほとんどの動物は3〜4日以内に死亡する。これらの結果は図7Aで確認され、2/20(10%)のAKI動物のみが生存した。対照的に、VLPsを投与された動物の生存率は非常に高い。図7Aは、VLPsを60〜600マイクログラム/マウスの用量で3回の注射により投与された11匹の動物のデータを示す。このグループの生存率は5/11(45%)であった。これらの実験は、VLPsがAKIに対して治療効果を有することを明確に明らかにしている。
<VP1の5量体はAKI緩和活性を有する>
次に本発明者は、全体のカプシドが観察された有益な効果に必要なのか、又はアポトーシスから保護するための十分量の情報がVP1の5量体に存在することもあるのか、ということを調べた。SV40のVLPsは主要カプシドタンパク質VP1の5量体72個(360個の単量体)より構成されている。この単量体の構造は、伸長するアミノ酸及びカルボキシ末端腕を有するβ−バレル(barrel)核である。5量体は360個のカルボキシ末端腕を介して一緒に支えられている。カルボキシ末端腕を欠損する変異VP1カプシドタンパク質であるVP1ΔC、は核構造を維持しているが、一方でVLPsに会合することができない。欠損変異体VP1ΔC65−His[Roitman-Shemer, V. et al. Biochem Biophys. Res. Commun. 353:424-430 (2007)]はSf9細胞で産生され、His−タグを介してNi−NTAレジン(キアゲン)上で精製された。クマシー染色されたSDS−PAGE(図8A)は、1mgタンパク質を載せたレーンにおいて、そのタンパク質が約95%純粋であることを示す。
<異なる疾患パラメーターに対するSV40のVLPs及びカプシドタンパク質の効果>
本発明者は、更に追加の腎不全パラメーターについてSV40のVLPsを用いた病的障害、好ましくはARFの治療の適用性及び実現可能性を研究した。調べたパラメーターの一つは腎臓の構造及び形態であった。水銀損傷後3日目に採取されたマウスの3グループの代表的な腎臓が下記に示される。AKIの腎臓がより小さく血の気が無いのに対して、VLP処理マウス由来の腎臓はシャム腎臓と類似しているように見えた(図9A)。また、VLPsの有益な効果は追加のパラメーターを調べた時にも観察された。図9Bに示すように、感染後4日目には、腎不全の2つの特徴である血清尿素及びクレアチニンの両方のレベル上昇は、VLP処理AKIマウスでは非処理AKIマウスに比較して有意に緩和された。留意すべきことに、AKIマウスにおける血清尿素は4日間の実験の間中上昇を続けた。対照的に、図9Cで示すように、VLP処理AKI動物における血清尿素は3日目にピークに達し、それ以降低下した。このパターンはVLP処理動物の腎機能の回復と適合しそして高い生存率と関連する。
<保護のメカニズム>
SV40のVLPs及びVP1カプシドタンパク質によるAKI動物の保護メカニズムの可能性について分析する試みで、次にストレスシグナルの関与を調べた。脂質の過酸化レベルをチオバルビツール酸反応基質(TBARS)測定法で測定した[Esterbauer, H. and Cheeseman, K.H. 方法s Enzymol. 186:407-421 (1990)]。このレベルはVLP処理マウスで低下しており(図10)、このことは、VLPsによる酸化的ストレスの緩和が、少なくとも部分的には、水銀誘導腎毒性からの腎機能保護を仲介していることを示唆する。
Claims (43)
- 有効成分として、ウイルスのカプシドタンパク質少なくとも一つ、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片の、あるいはウイルスのカプシドタンパク質少なくとも一つ、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片を含むウイルス様粒子(VLPs)の、治療的有効量を含む、病的障害の治療用医薬組成物。
- 前記ウイルスのカプシドタンパク質が、パピローマウイルス、又はポリオーマウイルスのいずれかのカプシドタンパク質、又は任意のその断片、ペプチド、変異体、誘導体、ペプチド、混合物及び組合せである、請求項1に記載の組成物。
- 前記のウイルスのカプシドタンパク質が、SV40のVP1、VP2、VP3の少なくとも一つ、及び任意のそのペプチド、変異体、誘導体、断片、混合物及び組合せである、請求項2に記載の組成物。
- 前記ウイルスのカプシドタンパク質が、SV40のVP1又は任意のそのペプチド、変異体若しくはその断片、あるいはSV40カプシドタンパク質の少なくとも一つ、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片を含むVLPsである、請求項3に記載の組成物。
- 前記SV40のVP1変異体が、カルボキシ末端腕を欠損し、VP1ΔCと呼ばれる、請求項4に記載の組成物。
- 前記病的障害が品質管理工程又は炎症工程に関与する細胞タンパク質の活性化により改善される、請求項1に記載の組成物。
- 品質管理工程に関与する前記タンパク質が、シャペロンである、請求項6に記載の組成物。
- 前記病的障害が、神経変性障害及び免疫関連障害のいずれか一つであることがある、請求項6及び7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫関連障害が、自己免疫疾患、悪性及び非悪性増殖性障害、移植拒絶病変及び移植片対宿主病、及び病原因子により引き起こされる障害のいずれか一つである、請求項8に記載の組成物。
- 病原因子により引き起こされる前記病的障害が、急性腎不全(ARF)、ARDS(急性呼吸窮迫症候群)及び多系統臓器不全のいずれか一つをもたらす敗血症を誘導するものである、請求項9に記載の組成物。
- 前記ARF(急性腎不全)がAKI(急性腎損傷)である、請求項10に記載の組成物。
- ARFの治療に使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 酸化的ストレス及びアポトーシスのいずれか一つからの細胞の救出、及び前記細胞の生存経路の誘導のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 酸化的ストレス及びアポトーシスのいずれか一つから、それを必要とする対象者の細胞の救出のための、及び前記細胞の生存経路の誘導のための、請求項13に記載の組成物。
- ウイルスのカプシドタンパク質少なくとも一つ、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片の、あるいはウイルスのカプシドタンパク質少なくとも一つ、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片を含むウイルス様粒子(VLPs)の、あるいはそれらを含む組成物の、治療的有効量を、治療を必要とする対象者に投与する工程を含む、前記対象者における病的障害の治療方法。
- 前記ウイルスのカプシドタンパク質が、パピローマウイルス、又はポリオーマウイルスのカプシドタンパク質のいずれか一つ、又は任意のその断片、変異体、ペプチド、及び混合物及び組合せである、請求項15に記載の方法。
- 前記ウイルスのカプシドタンパク質が、SV40のVP1、VP2、VP3少なくとも1つ、及び任意のそのペプチド、変異体、断片、混合物及び組合せである、請求項16に記載の方法。
- 前記ウイルスのカプシドタンパク質が、SV40のVP1又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片、あるいは前記SV40のVP1を含む任意のVLPsである、請求項17に記載の方法。
- 前記SV40のVP1変異体が、そのカルボキシ末端腕が欠損し、VP1ΔCと呼ばれる、請求項18に記載の方法。
- 前記病的障害は品質管理工程又は炎症工程に関与する細胞タンパク質の活性化により改善される、請求項15に記載の方法。
- 品質管理工程に関与する前記タンパク質が、シャペロンである、請求項20に記載の方法。
- 前記病的障害が、神経変性障害及び免疫関連障害のいずれか一つである、請求項20及び21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記免疫関連障害が自己免疫疾患、悪性及び非悪性増殖性障害、移植拒絶病変及び移植片対宿主病、及び病原因子により引き起こされる障害のいずれか一つである、請求項22に記載の方法。
- 病原因子により引き起こされる前記病的障害が、急性腎不全(ARF)、ARDS(急性呼吸窮迫症候群)及び多系統臓器不全のいずれか一つをもたらす敗血症を誘導するものである、請求項23に記載の方法。
- 前記ARFがAKIである、請求項24に記載の方法。
- 病的障害に罹っている対象者より得られた細胞を、ウイルスのカプシドタンパク質少なくとも1つ、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片の、あるいは前記ウイルスのカプシドタンパク質、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片を含むVLPsの、有効量と接触させる工程を含む、病的障害における品質管理工程に関与する細胞タンパク質の改善効果の促進方法。
- ウイルスのカプシドタンパク質少なくとも一つ、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片の、あるいは前記ウイルスのカプシドタンパク質、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片を含むVLPsの、あるいはそれらを含む組成物の、治療的有効量を、それを必要とする対象者に投与する工程を含む、前記対象者における病的障害で品質管理工程に関与する細胞タンパク質の改善効果の促進方法。
- 酸化的ストレス又はアポトーシスが進行中の細胞を、ウイルスのカプシドタンパク質少なくとも一つ、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片の、あるいは前記ウイルスのカプシドタンパク質、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片を含むVLPsの、あるいはそれらを含む組成物の、有効量と接触させる工程を含む、酸化的ストレス又はアポトーシスからの細胞の救出方法。
- 生存経路の誘導を必要とする細胞を、ウイルスのカプシドタンパク質少なくとも一つ、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片の、あるいは前記ウイルスのカプシドタンパク質、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片を含むVLPsの、あるいはそれらを含む組成物の、有効量と接触させる工程を含む、それを必要とする細胞における生存経路の誘導方法。
- 前記細胞は病的障害に罹っている対象者の細胞である、請求項28及び29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスのカプシドタンパク質が、SV40のVP1又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片、あるいはSV40のVP1又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片を含むVLPsである、請求項28及び29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記SV40のVP1変異体が、そのカルボキシ末端腕を欠損し、VP1ΔCと呼ばれる、請求項31に記載の方法。
- 前記病的障害が、神経変性疾患および免疫関連疾患のいずれか一つであることがある、請求項30に記載の方法。
- 前記病的障害はARFである、請求項33に記載の方法。
- 病的障害の治療用医薬組成物の製造における、ウイルスのカプシドタンパク質少なくとも一つ、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片の、あるいは前記ウイルスのカプシドタンパク質、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片を含むVLPsの、使用。
- 前記ウイルスのカプシドタンパク質、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片、あるいは前記ウイルスのカプシドタンパク質を含むVLPsが、前記病的障害において品質管理工程に関与する細胞タンパク質、好ましくはシャペロンの改善効果を促進する、請求項35に記載の使用。
- 酸化的ストレス又はアポトーシスからの細胞の救出用の医薬組成物の製造における、ウイルスのカプシドタンパク質少なくとも一つ、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片の、あるいは前記ウイルスのカプシドタンパク質、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片を含むVLPsの、使用。
- 前記ウイルスのカプシドタンパク質が、パピローマウイルス、又はポリオーマウイルスのカプシドタンパク質のいずれか一つ、又は任意のその断片、ペプチド、変異体、及び混合物及び組合せ、又は前記カプシドタンパク質、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片を含むVLPsである、請求項35及び37のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ウイルスのカプシドタンパク質が、SV40のVP1、VP2、VP3少なくとも1つ、及び任意のそのペプチド、変異体、断片、混合物及び組合せ、又は前記カプシドタンパク質、又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片を含むVLPsである、請求項38に記載の使用。
- 前記ウイルスのカプシドタンパク質が、SV40のVP1又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片、あるいはSV40のVP1又は任意のそのペプチド、変異体若しくは断片を含むVLPsである、請求項39に記載の使用。
- 前記SV40のVP1変異体が、そのカルボキシ末端腕を欠損し、VP1ΔCと呼ばれる、請求項40に記載の使用。
- 前記免疫関連障害が自己免疫疾患、悪性及び非悪性増殖性障害、移植拒絶病変及び移植片対宿主病、及び病原因子により引き起こされる障害のいずれか一つである、請求項40に記載の使用。
- 前記病的障害がAKIである、請求項42に記載の使用。
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