JP2009506122A - CpGオリゴデオキシヌクレオチドによって誘発される免疫応答を変化させる方法 - Google Patents
CpGオリゴデオキシヌクレオチドによって誘発される免疫応答を変化させる方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、免疫学の分野に関し、特に、免疫刺激性オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)の取り込みを変化させるために使用することができる薬剤に関する。
本出願は、参照により本明細書に組み入れられる、2005年8月31日出願の米国特許仮出願第60/713,349号の恩典を主張する。
DNAは、その活性がその塩基組成および塩基修飾ならびにらせんの方向によって影響される複雑な高分子である。バクテリアDNAおよび非メチル化CpG配列を含む特定の合成オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)は、マウスB細胞による増殖および免疫グロブリン産生を誘発することができる。非メチル化CpGジヌクレオチドは、脊椎動物のゲノム中よりもバクテリアおよびウイルスのゲノム中でより頻繁に見られる。これらのモチーフの免疫認識が宿主の先天性免疫応答に寄与しうるということを研究が示唆している(Klinman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:2879, 1996(非特許文献1)、Yi et al., J. Immun. 157:5394, 1996(非特許文献2)、Liang et al., J. Clin. Invest. II 9:89, 1996(非特許文献3)、Krieg et al., Nature 374:546, 1995(非特許文献4))。
本明細書では、CXCL16の活性および/または発現に影響を及ぼす薬剤を使用して、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)、特にDタイプCpGオリゴデオキシヌクレオチド(D ODN)の取り込みを変化させることができることが開示される。したがって、CXCL16の活性および/または発現に影響を及ぼす薬剤を使用して、D ODNによって誘発される免疫応答を変化させることができる。一例では、薬剤は、CXCL16の活性および/または発現を増大させ、それによってD ODNの取り込みを増大させる。CXCL16の活性および/または発現を増大させる薬剤を使用して、D ODNによって誘発される免疫応答を増大させることができる。CXCL16の活性および/または発現を低下させる薬剤を使用して、D ODNによって誘発される免疫応答を低下させることができる。
I. 用語
断りのない限り、専門用語は従来の使用法にしたがって使用される。分子生物学で一般的な用語の定義は、Benjamin Lewin, Genes V, published by Oxford University Press, 1994 (ISBN 0-19-854287-9);Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9);およびRobert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8)に見ることができる。
ディスインテグリン、メタロプロテアーゼドメイン10およびMADM哺乳動物ディスインテグリンメタロプロテアーゼとしても知られる酵素であるタンパク質。ADAMタンパク質族のメンバーである。このタンパク質は、生理学的に関連のあるTNF処理酵素(TNFαコンベルターゼ、TNFα転化酵素)であることが示されている。TNFαの26kDa膜結合前駆体を開裂させて可溶性の成熟17kDa TNF形態を放出させる。
たとえば哺乳動物およびトリを含む範疇である、多細胞有脊椎生物。動物という語はヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。同様に、「対象」という語はヒト対象および獣医学的対象を含む。
動物に注入または吸着される組成物を含む、動物における抗体の産生またはT細胞応答を刺激することができる化合物、組成物または物質。抗原は、異種免疫原によって誘発されるものを含む、特異的な体液性または細胞性免疫の産物と反応する。「抗原」という語は、すべての関連する抗原性エピトープを含む。
K ODNに似ており、ホスホロチオエート型ヌクレオチドのみからなるODN。通常、CクラスODNは、5'末端にTCGTCGモチーフを有し、パリンドローム配列に埋め込まれたCpGモチーフを有する。特にODNの5'部分における2'-0-メチル修飾のようなバックボーン修飾は、これらのODNのIFNα産生能力に影響を及ぼす。CクラスODNは、DおよびKタイプODNの性質を組み合わせて有する。このクラスのODNは、B細胞を刺激してIL-6を分泌させ、形質細胞様樹状細胞を刺激してインターフェロン-αを産生させる。CクラスODNはまた、IP-10産生および強いNK活性化を誘発する。
シトシンおよびそれに続く、ホスフェート結合によって連結したグアニンを有する、シトシンのピリミジン環がメチル化されていない核酸。「メチル化CpG」とは、通常はピリミジン環の5位置で起こる、ピリミジン環上のシトシンのメチル化をいう。CpGモチーフは、中央CpGをフランキングする(3'および5'側で)少なくとも一つの塩基によって包囲された非メチル化中央CpGを含む塩基のパターンである。理論によって拘束されることなく、CpGをフランキングする塩基は、活性の一部をCpGオリゴデオキシヌクレオチドに与える。CpGオリゴヌクレオチドは、少なくとも約10ヌクレオチドの長さであり、非メチル化CpGを含むオリゴヌクレオチドである。CpGオリゴヌクレオチドは、DおよびKタイプオリゴデオキシヌクレオチドの両方を含む(以下参照)。CpGオリゴデオキシヌクレオチドは一本鎖である。CpGオリゴデオキシヌクレオチドは、全体的にメチル化されていないこともできるし、部分的にメチル化されていないこともできる。一つの態様では、少なくとも5' CG 3'のCがメチル化されていない。
分化の損失、増大した増殖速度、周囲組織の浸潤を伴う特徴的な退形成を起こした、転移のおそれがある悪性新生物。たとえば、甲状腺癌は、甲状腺組織中に生じる、または甲状腺組織から生じる悪性新生物であり、乳癌は、乳房組織中に生じる、または乳房組織から生じる悪性新生物(たとえば腺管癌)である。残留癌とは、癌を減らすまたは根絶するために対象に加えられた何らかの形態の処置の後も対象中に残る癌である。転移癌とは、転移癌を誘発した最初の(原発性)癌の発生部位以外の体内の一つまたは複数の部位における癌である。
本明細書で使用する場合、異常な細胞増殖を特徴とする疾病の処置において治療有用性を有する薬剤。そのような疾病としては、腫瘍、新生物および癌ならびに肥厚性成長を特徴とする疾病、たとえば乾癬がある。一つの態様では、化学療法剤は、固形腫瘍のような新生物を処置するために使用される薬剤である。一つの態様では、化学療法剤は放射性分子である。当業者は、使用すべき化学療法剤を容易に識別することができる(たとえば、Slapak and Kufe, Principles of Cancer Therapy, Chapter 86 in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th edition、Perry et al., Chemotherapy, Ch. 17 in Abeloff, Clinical Oncology 2nd ed., (著作権) 2000 Churchill Livingstone, Inc;Baltzer L, Berkery R (eds): Oncology Pocket Guide to Chemotherapy, 2nd ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995;Fischer DS, Knobf MF, Durivage HJ (eds): The Cancer Chemotherapy Handbook, 4th ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1993を参照)。化学療法剤としては、5-フルオロウラシル(5-FU)、アザチオプリン、シクロホスファミド、アンチメタボライト(たとえばフルダラビン)、抗新生物薬(たとえばエトポシド、ドキソルビシン、メトトレキサートおよびビンクリスチン)、カルボプラチン、シスプラチンおよびタキサン類、たとえばタキソールをはじめとして、当業者に公知のものがある。ラパマイシンもまた、化学療法剤として使用されている。
CXCL16レセプタ(CXCR6、Bonzoとも知られる)に特異的に結合するケモカイン。SR-PSOXとしても知られる。CXCL16の例示的なアミノ酸配列およびCXCL16をコード化するヌクレオチド配列が、いずれも参照により本明細書に組み入れられる、GENBANK (商標)/EMBL Data Bankのアクセッション番号AF275260 (ヒトSR-PSOX、2001年1月2日)、AF277001 (ネズミSR-PSOX、2001年1月8日)およびAF277000 (ブタSR-PSOX、2001年1月8日)として記されている。また、レセプタに結合するCXCL16の変異体もこの開示に包含される。CXCL16レセプタは、マクロファージおよび樹状細胞上で発現し、約30KDaの分子量を有するタイプI膜タンパク質である。
他の細胞の行動に影響を及ぼす細胞、たとえばリンパ球によって作られるタンパク質。一つの態様では、サイトカインは、細胞輸送に影響を及ぼす分子であるケモカインである。
式中、中央のCpGモチーフは、メチル化されておらず、Rは、AまたはG (プリンであり、Yは、CまたはT (ピリミジン)である、式:
5' RY-CpG-RY 3'
によって示される配列を有する、非メチル化CpGモチーフを含むオリゴデオキシヌクレオチド。Dタイプオリゴデオキシヌクレオチドは非メチル化CpGジヌクレオチドを含む。CpGの反転、置換またはメチル化が、Dオリゴデオキシヌクレオチドの活性を低下または抑制する。
式中、中央のCpGモチーフはメチル化されておらず、Puはプリンヌクレオチドであり、Pyはピリミジンヌクレオチドであり、XおよびWは任意のヌクレオチドであり、Mは0〜10の任意の整数であり、Nは4〜10の任意の整数である、式:
によって示される配列を含む。D ODN配列およびそれらの活性のさらなる詳細な説明は、参照により本明細書に組み入れられる、Verthelyi et al., J. Immunol. 166:2372-2377, 2001に見ることができる。一般に、D ODNは細胞応答を刺激することができる。たとえば、D ODNの「有効量」または「治療有効量」とは、応答を刺激するのに十分なD ODNの量である。
抗原決定基。抗原性である、すなわち、特異的免疫応答を誘発する、分子上の特定の化学基またはペプチド配列である。抗体が特定の抗原性エピトープに結合する。
本明細書に記載するものと同じ結果を生じさせる、たとえばDタイプODNにおける配列変化。このような配列変化としては、欠失、塩基修飾、突然変異、標識付けおよび挿入を挙げることができるが、これらに限定されない。
刺激に対する免疫系の細胞、たとえばB細胞またはT細胞の応答。一つの態様では、応答は特定の抗原に特異的である(「抗原特異的応答」)。
ウイルス、バクテリアおよび真菌をはじめとする、対象に感染することができる因子。
IFN-α型は、ウイルス、核酸、糖質コルチコイドホルモンおよび低分子量物質(n-ブチレート、5-ブロモデオキシウリジン)による誘導ののち、単球/マクロファージ、リンパ芽球細胞、線維芽細胞および多数の異なる細胞型によって産生される。少なくとも23種のIFN-αの変異体が公知である。個々のタンパク質は、19〜26kDaの分子量を有し、156〜166および172アミノ酸の長さを有するタンパク質からなる。
IFN-γは、146のアミノ酸のサブユニットを有する二量体タンパク質である。このタンパク質は二つの部位でグリコシル化されており、pIは8.3〜8.5である。IFN-γは、23のアミノ酸の分泌シグナル配列を含む166のアミノ酸の前駆体タンパク質として合成される。20および25kDaの生物学的に活性のタンパク質の二つの分子形態が記載されている。いずれも位置25でグリコシル化されている。25kDa形態はまた、位置97でグリコシル化されている。分子量および電荷に関して天然のIFN-γに認められる違いは、異なるグリコシル化パターンによるものである。非変性条件下で認められる40〜60kDa形態はIFN-γの二量体および四量体である。ヒト遺伝子は約6kbの長さを有する。4種のエキソンを含み、染色体12q24.1にマッピングする。
「単離された」生物学的成分(たとえば核酸、ペプチドまたはタンパク質)とは、成分が天然に存在する生物の細胞中の他の生物学的成分、すなわち他の染色体および染色体外DNAおよびRNAならびにタンパク質から実質的に分離されたもの、それらとは別に産生されたもの、またはそれらから精製されたものである。したがって、「単離」された核酸、ペプチドおよびタンパク質は、標準の精製法によって精製された核酸およびタンパク質を含む。この語はまた、宿主細胞中の組み換え発現によって調製された核酸、ペプチドおよびタンパク質ならびに化学的に合成された核酸を含む。
式中、中央のCpGモチーフはメチル化されておらず、QはT、GまたはAであり、WはAまたはTであり、N1、N2、N3、N4、N5およびN6は任意のヌクレオチドである、式:
5'N1N2N3Q-CpG-WN4N5N63' (SEQ ID NO:22)
によって示される配列を有する、非メチル化CpGモチーフを含むオリゴデオキシヌクレオチド。一つの態様では、QはTである。K ODN配列およびそれらの活性のさらなる詳細な説明は以下に見ることができる。一般に、K ODNは体液性応答を刺激することができる。たとえば、K ODNは、免疫グロブリン、たとえばIgMおよびIgGの産生を刺激する。K ODNはまた、とりわけ、末梢血単核細胞の増殖を刺激することができ、IL-6および/またはIL-12の発現を増すことができる。
感染性生物および異物に対して体を防護する際に関与する、「白血球」とも呼ばれる血液中の細胞。白血球は骨髄で産生される。主に5タイプの白血球があり、二つの主要なグループ、すなわち多形核白血球(好中球、好酸球、好塩基球)および単核白血球(単球およびリンパ球)に細分される。感染が存在すると、白血球の産生が増大する。
この語はヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方を含む。同様に、「対象」はヒト対象および獣医学的対象の両方を含む。
良性腫瘍および悪性腫瘍ならびに他の増殖性障害を含む異常な細胞増殖。
一本鎖形態または二本鎖形態のいずれかにあるデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドポリマー。断りのない限り、天然に存在するヌクレオチドと同様なやり方で核酸とでハイブリッド形成する天然ヌクレオチドの公知の類似体を含む。
多数のヌクレオチド(すなわち、リン酸基に、および置換ピリミジン(Py)(たとえばシトシン(C)、チミン(T)またはウラシル(U))または置換プリン(Pu)(たとえばアデニン(A)またはグアニン(G)のいずれかである置換性有機塩基に、結合した糖(たとえばリボースまたはデオキシリボース)を含む分子)。本明細書で使用する「オリゴヌクレオチド」は、オリゴリボヌクレオチド(ORN)およびオリゴデオキシリボヌクレオチド(ODN)の両方をいう。用語「オリゴヌクレオチド」はまた、オリゴヌクレオシド(すなわち、リン酸基をもたないオリゴヌクレオチド)および任意の他の有機塩基ポリマーを含む。オリゴヌクレオチドは、存在する核酸供給源(たとえばゲノムまたはcDNA)から得ることができるが、好ましくは合成(たとえば、オリゴヌクレオチド合成によって製造)される。
対象に対して適切に投与されると所望の治療または予防効果を誘発することができる化合物または組成物。医薬品としては、化学療法剤および抗感染症剤があるが、これらに限定されない。
本明細書に開示する方法および組成物で有用な薬学的に許容される担体は従来の担体である。Remington's Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 15th Edition (1975)が、本明細書に開示する融合タンパク質の薬学的送達に適した組成物および調合物を記載している。
疾病を「予防する」とは、たとえば腫瘍またはウイルスもしくはバクテリアのような病原によって引き起こされる疾病の素因を有することが知られる人において疾病の完全な発現を抑止することをいう。知られる素因を有する人の例は、家族に糖尿病の病歴がある人または対象者をある病状に罹患しやすくする要因に暴露されたことがある人である。「処置」とは、疾病または病的状態が発現し始めたのちその徴候または症候を寛解させる治療的介在をいう。
この語は、絶対的な純度を要求するものではない。むしろ、相対的な語として意図される。したがって、たとえば、精製されたペプチド製剤は、ペプチドまたはタンパク質が細胞内の自然な環境における場合よりも富化されているものである。好ましくは、製剤は、タンパク質またはペプチドが製剤の全ペプチドまたはタンパク質含量の少なくとも50%を占めるように精製されている。
ワトソン・クリック型塩基対を形成することができる核酸配列。DNAのデオキシリボ核酸単位に特徴的な4種の塩基は、プリン(アデニンおよびグアニン)およびピリミジン(シトシンおよびチミン)である。アデニンは2個の水素結合を介してチミンと対合し、グアニンは3個の水素結合を介してシトシンと対合する。核酸配列が、同じ核酸配列中の2個またはそれ以上の他の塩基とで水素結合を形成することができる2個またはそれ以上の塩基を配列中に含むならば、その核酸は自己相補的配列を含む。いくつかの態様では、自己相補的核酸配列は、同じ核酸配列中の3個、4個、5個、6個またはそれ以上の塩基とでそれぞれ水素結合を形成することができる3個、4個、5個、6個またはそれ以上の塩基を含む。
疾病の進行を阻止する、または疾病の退行を生じさせるのに十分である、あるいは、疾病によって生じる症候、たとえば痛みまたは腫脹を緩和することができる量。
感染性疾病の予防、寛解または処置のために投与される、弱毒化された微生物(バクテリアおよびウイルスを含むが、これらに限定されない)、生きた微生物、抗原または死んだ微生物の製剤。
本明細書では、CXCL16の活性および/または発現に影響を及ぼす薬剤をDタイプオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)とともに使用することができることが開示される。本明細書では、一つまたは複数のDタイプODNならびにCXCL16の活性および/または発現を調節する薬剤を含む特定の組成物が提供される。これらの組成物は、免疫応答を誘発するのに有用である。免疫応答は、病原または腫瘍からの抗原をはじめとする対象の抗原に対する応答であることができる。
D ODN (「A」クラスODNとしても知られる)は、K ODN (「B」クラスODNとしても知られる)および「C」クラスODNとして知られる第三のタイプのODNの両方とも構造および活性が異なる。たとえば、本明細書に開示するように、D ODNは、免疫系の細胞からのサイトカインの放出を刺激し、樹状細胞の成熟を誘発する。非限定的具体例では、D ODNは、単球および/または形質細胞様樹状細胞によるIP-10およびIFN-αの放出および産生を刺激する。
式中、中央のCpGモチーフはメチル化されておらず、RはAまたはG (プリン)であり、YはCまたはT (ピリミジン)である、式:
5' RY-CpG-RY 3'
によって記述されている。Dタイプオリゴヌクレオチドは非メチル化CpGジヌクレオチドを含む。CpGの反転、置換またはメチル化がDオリゴデオキシヌクレオチドの活性を低下または抑制する。
式中、中央のCpGモチーフはメチル化されておらず、Puはプリンヌクレオチドであり、Pyはピリミジンヌクレオチドであり、XおよびWは任意のヌクレオチドであり、Mは0〜10の任意の整数であり、Nは4〜10の任意の整数である、式:
によって示される配列を含む。
がホスホジエステル塩基を含む。さらなる非限定的な例では、配列X1X2X3が多くて1個または多くて2個のホスホチオエート塩基を含む、および/または配列X4X5X6が多くて1個または多くて2個のホスホチオエート塩基を含む。さらなる非限定的な例では、X4X5X6(W)M(G)Nが少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個または少なくとも5個のホスホチオエート塩基を含む。このように、D ODNはホスホチオエート/ホスホジエステルキメラであることができる。
によって示される配列を含むようになっている。
本明細書では、D ODNの取り込みを変化させる方法が開示される。D ODNの取り込みの増大を使用して、D ODNの免疫刺激活性を増大させることができる。同様に、D ODNの取り込みの低下を使用して、D ODNの免疫刺激活性を減衰させることができる。
の阻害剤のような阻害剤。同じく有用であるものは、式C13H14N4O3S2:
の阻害剤である。同じく有用であるものは、式C21H23N7O2S2:
の阻害剤である。同じく有用であるものは、式C21H19NO4S:
の阻害剤である。
本明細書では、D ODNによって誘発される免疫応答に影響を及ぼす薬剤のスクリーニングのためのインビトロ法が提供される。一例では、この方法は、インビトロで細胞を薬剤と接触させ、CXCL16の発現および/または活性を評価することを含む。CXCL16の発現および/または活性の増大は、その薬剤がD ODNの取り込みを増大させるのに有用であることを示す。CXCL16の発現または活性の増大はまた、その薬剤がODNによって誘発される免疫応答を増大させることを示す。CXCL16の発現または活性の低下は、その薬剤がD ODNの取り込みを低下させるのに有用であることを示す。CXCL16の発現または活性の低下はまた、その薬剤がODNによって誘発される免疫応答を低下させることを示す。
CXCL16 mRNAのレベルは、各試料の蛍光とヒトゲノムDNAの連続希釈標準の蛍光との比較によって定量することができる。
実施例1
硫酸デキストランがD ODN取り込みおよびシグナリングをブロックする
スカベンジャレセプタ(SR)がD ODN取り込みおよびシグナリングにおいて役割を演じるかどうかを評価するため、 硫酸デキストランおよびフコイダン(典型的なスカベンジャレセプタ配位子)がCpG ODNのpDCへの結合をブロックする能力を評価した(表2および補足図3A)
a 精製pDCを培地または50μg/ml硫酸デキストランとでプレインキュベート(4℃で20分)したのち、FITC結合ODN 1μMを加えた。FITC-ODNの結合を表す平均蛍光強度をフローサイトメトリーによって評価した。
b PBMCからの「K」ODN誘発TNF-α産生および「D」ODN誘発IFN-α産生を、50μg/mlの硫酸デキストランの非存在または存在で、それぞれ、細胞質内染色およびELISAによって測定した。
c 精製pDCを、50μg/mlの硫酸デキストランの非存在または存在で、1μMの「K」ODNまたは3μMの「D」ODNとでインキュベートし、24時間後、HLA-DR/CD54のアップレギュレーションをフローサイトメトリーを用いて測定した。結果は、3回の独立した実験の平均±S.Dを表す。
D ODNのレセプタの同定
D ODNレセプタの性質を同定するため、多数のSR (タイプA SR、CD36、CD163、MARCOおよびSR-PSOX/CXCL16)を事前にスクリーニングして、CXCL16がD ODNの認識に関与するかもしれないという証拠を得た。CXCL16は、プロフェッショナル抗原提示細胞の表面で膜貫通分子として発現した場合にSR活性を有する異例なケモカインである(Shimaoka et al., J Biol Chem. 275(52):40663-6, 2000)。初期のスクリーニングの結果に基づき、ビオチン結合CpG ODNが精製組み換えCXCL16に結合する能力を無細胞ELISAベースアッセイ法で評価し、用量依存性であり、K ODNとで見られる結合レベルよりもD ODNとの場合で有意に高い(P<0.001)ことを見いだした(図1A)。
D ODN結合に関するCXCL16の特異性
次に、D ODNの潜在的な結合レセプタとしてのCXCL16の特異性を、HEK293細胞中で測定した。多量のD ODNを内在化するHEK293細胞の割合は、CXCL16コード化プラスミドのトランスフェクトののち、K ODNの場合の無変化に対して、有意に>5倍増大した(p<0.05、図1B、ヒストグラム)。共焦点顕微鏡検査は、CXCL16がD ODNとは共存するが、K ODNとは共存しないことを明らかにした(図1B)。注目されることに、CXCL16表面発現のレベルは、D ODN取り込みの大きさと相関した(図1B、白い矢じりで示す細胞と黒い矢じりで示す細胞とを比較)。
CXCL16の発現およびD ODN刺激
CXCL16を発現するpDCが、D ODN刺激に対してより応答性であることを評価するため、細胞内サイトカイン染色によってCXCL16brightまたは暗い/陰性細胞からのTNFαおよびIFNα産生を分析した(図2A)。K ODNは、pDCから有意量のTNFαを産生したが、D ODNは産生せず、全産生株の83.21±0.74%がCXCL16陰性/暗い集団にあった。対照的に、D ODNは、有意量のIFNαを誘発し、このサイトカインのほぼ全部(85.51±0.22%)がCXCL16positivepDCによって産生された。さらには、高純度の選別されたCXCL16negativepDCの刺激は、K ODNによるHLA-DR/CD86のアップレギュレーションを生じさせたが、D ODNによるそれを生じさせず、予想どおり、両ODNは、選別されたCXCL16positive+negative集団において活性を示した(図5)。興味深いことに、UV照射されたHSV-1は、D ODNで認められたものと非常に類似した活性化パターンを示した。これらの結果は、K ODNではなく、D ODNによるCXCL16positivepDCの優先的刺激を示唆する。
ADAM-10
細胞表面に発現したCXCL16をメタロプロテイナーゼADAM-10によって開裂させる(Abel et al., J Immunol. 2004 172(10):6362-72, 2004、Gough et al., J Immunol. 172(6):3678-85, 2004)。以前の研究が、メタロプロテイナーゼ阻害剤GM6001による処理によって細胞表面発現CXCL16の量を増すことができることを実証した。高レベルのCXCL16を発現するpDCがD ODN刺激に対してより応答性であるという観測に基づき、ヒトPBMCをGM6001とでインキュベートしたのち、K ODNまたはD ODNとでインキュベートした。メタロプロテイナーゼ阻害剤処理がCXCL16の発現(図7)およびpDCのD ODN応答性を増大させたが(2倍、p<0.05)、K ODNで刺激された細胞に対しては影響を及ぼさなかった。
癌処置
癌細胞、たとえば乳癌細胞11A-1 (Cancer Res, 55:3310-7, 1995)、Meth A肉腫細胞(DeLeo et al., J Exp Med, 146:720-34, 1977)またはMC-38 (Tan et al., J Natl Cancer Inst (Bethesda), 56:871-3, 1976)である。Meth Aを腹水腫瘍として継代接種する。細胞を収穫し、計数し、PBSで洗浄したのち使用する。1〜2×106個の11A-1、MC-38またはMeth A細胞を6週齢のBALB/cマウスに接種(左脇に皮下注射)してから4日後、小さな組織化した腫瘍結節が組織学的切片に見られる。週2回、キャリパーを用いて腫瘍を三次元的に計測する。各グループの最初のマウスが死んだところで成長曲線を打ち切る。
SEQ ID NO:1〜17は、D ODNの核酸配列である。
SEQ ID NO:18〜20は、CXCL16プローブおよびプライマの核酸配列である。
SEQ ID NO:21は、D ODNのコンセンサス核酸配列である。
SEQ ID NO:22は、K ODNのコンセンサス核酸配列である。
Claims (38)
- 細胞によるDタイプオリゴデオキシヌクレオチドの取り込みを変化させる方法であって、
細胞を、CXCL16の発現または活性を変化させる薬剤の有効量と接触させ、それによってDタイプオリゴデオキシヌクレオチドの取り込みを変化させることを含む方法。 - Dオリゴデオキシヌクレオチドが、
式中、中央のCpGモチーフがメチル化されておらず、RがAまたはG (プリン)であり、YがCまたはT (ピリミジン)である、式:
5' RY-CpG-RY 3'
によって示される配列を有し、ならびに
オリゴデオキシヌクレオチドが少なくとも約18ヌクレオチドの長さである、請求項1記載の方法。 - オリゴデオキシヌクレオチドが約18〜約50ヌクレオチドの長さである、請求項3記載の方法。
- Dオリゴデオキシヌクレオチドが約18〜約50ヌクレオチドの長さである、請求項1記載の方法。
- 細胞を、CXCL16の発現または活性を増大させる薬剤と接触させ、それによってDタイプオリゴデオキシヌクレオチドの取り込みを増大させる、請求項1記載の方法。
- 薬剤がADAM-10のアンタゴニストである、請求項1記載の方法。
- ADAM-10のアンタゴニストがGW280264X、G1254023XまたはGM6001である、請求項7記載の方法。
- 薬剤がインターフェロンγ、腫瘍壊死因子αまたはそれらの組み合わせである、請求項6記載の方法。
- 細胞を、CXCL16の発現または活性を低下させる薬剤と接触させ、それによってDタイプODNの取り込みを低下させる、請求項1記載の方法。
- 薬剤が、CXCL16に特異的に結合する抗体である、請求項10記載の方法。
- CXCL16の発現または活性を低下させる薬剤が、ADAM-10の活性を増大させる薬剤である、請求項10記載の方法。
- ADAM-10の活性を増大させる薬剤がイオノマイシンである、請求項12記載の方法。
- Dタイプオリゴデオキシヌクレオチドの治療有効量ならびにCXCL16の発現および/または活性を増大させる薬剤の治療有効量を薬学的に許容される担体中に含む薬学的組成物。
- 薬剤がADAM-10の活性および/または発現を増大させる、請求項14記載の組成物。
- CXCL16の発現および/または活性を増大させる薬剤がW280264X、G1254023X、GM6001またはそれらの組み合わせを含む、請求項15記載の組成物。
- CXCL16の発現および/または活性を増大させる薬剤が腫瘍壊死因子α、インターフェロンγまたはそれらの組み合わせを含む、請求項14記載の組成物。
- Dオリゴデオキシヌクレオチドが、
中央のCpGモチーフがメチル化されておらず、RがAまたはG (プリン)であり、YがCまたはT (ピリミジン)である、式:
5' RY-CpG-RY 3'
によって示される配列を有し、ならびに
オリゴデオキシヌクレオチドが、少なくとも約18ヌクレオチドの長さである、請求項1記載の組成物。 - オリゴデオキシヌクレオチドが約18〜約50ヌクレオチドの長さである、請求項18記載の方法。
- Dオリゴデオキシヌクレオチドが約18〜約50ヌクレオチドの長さである、請求項20記載の方法。
- 対象において免疫応答を誘発する方法であって、
Dタイプオリゴデオキシヌクレオチドの治療有効量ならびにCXCL16の発現および/または活性を増大させる薬剤の治療有効量を対象に投与し、それによって免疫応答を誘発することを含む方法。 - 薬剤がADAM-10のアンタゴニストである、請求項22記載の方法。
- ADAM-10のアンタゴニストがGW280264X、G1254023XまたはGM6001である、請求項22記載の方法。
- Dオリゴデオキシヌクレオチドが、
中央のCpGモチーフがメチル化されておらず、RがAまたはG (プリン)であり、YがCまたはT (ピリミジン)である、式:
5' RY-CpG-RY 3'
によって示される配列を有し、ならびに
オリゴデオキシヌクレオチドが少なくとも約18ヌクレオチドの長さである、請求項22記載の方法。 - オリゴデオキシヌクレオチドが約18〜約50ヌクレオチドの長さである、請求項25記載の方法。
- Dオリゴデオキシヌクレオチドが約18〜約50ヌクレオチドの長さである、請求項1記載の方法。
- DタイプODNによって誘発される免疫応答を変化させる薬剤を同定する方法であって、
細胞を対象の薬剤と接触させることと、
CXCL16の活性の発現を評価することとを含み、
対照に比較した場合のCXCL16の活性の発現の変化が、薬剤がDタイプODNに対する免疫応答を変化させることを示す方法。 - 対照が、薬剤と接触しない細胞である、請求項29記載の方法。
- 免疫応答を増大させる薬剤を同定する方法であって、
対照に比較した場合のCXCL16の活性の増大が、薬剤がDタイプODNに対する免疫応答を増大させることを示す、請求項29記載の方法。 - 免疫応答を低下させる薬剤を同定する方法であって、
対照に比較した場合のCXCL16の活性の低下が、薬剤がDタイプODNに対する免疫応答を低下させることを示す、請求項29記載の方法。 - 薬剤およびDタイプオリゴデオキシヌクレオチドによって生じる免疫応答を評価することをさらに含む、請求項29記載の方法。
- Dオリゴデオキシヌクレオチドが、
中央のCpGモチーフがメチル化されておらず、RがAまたはG (プリン)であり、YがCまたはT (ピリミジン)である、式:
5' RY-CpG-RY 3'
によって示される配列を有し、ならびに
オリゴデオキシヌクレオチドが少なくとも約18ヌクレオチドの長さである、請求項29記載の方法。 - オリゴデオキシヌクレオチドが約18〜約50ヌクレオチドの長さである、請求項34記載の方法。
- Dオリゴデオキシヌクレオチドが約18〜約50ヌクレオチドの長さである、請求項36記載の方法。
- 免疫応答のパラメータを計測することをさらに含む、請求項29記載の方法。
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