JP2009502176A - 免疫系の再生方法 - Google Patents

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Abstract

細胞表面上にＣＣＲ５受容体を発現できない造血幹細胞の単離及び精製された細胞株(ＣＣＲ５Δ３２)細胞)を、治療を必要とする対象において免疫系を再生するために、特に、ヒト免疫欠損ウイルス(ＨＩＶ)で感染された対象を治療するために使用される。本方法は、ＣＣＲ５Δ３２をレシピエント対象中に移植することにより行われる。なぜなら、ＣＣＲ５Δ３２細胞から生成される成熟免疫細胞は、機能的ＣＣＲ５受容体を発現できず、ＨＩＶ及び細胞に感染するためヒトＣＣＲ５受容体を用いる他の病原体による感染に対して抵抗性であるからである。本発明の実施態様は、ＣＣＲ５Δ３２細胞の移植について条件を最適化する患者への栄養療法を投与することを含む。本発明の別の組合せは、移植されたＨＳＣの成長と発達を高めるために、ＨＳＣと供に間充織細胞を共移植することを含む。

Description

本発明は、免疫系の再生、そして特にヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)に感染した対象の治療、並びに治療を行うための単離及び精製された幹細胞株に関する。
本出願は、２００５年６月２８日に出願された米国出願番号６０/７０３,０７３号の優先権の利益を主張する。当該出願の内容は、本明細書に援用される。
同種又は自家造血幹細胞(ＨＳＣ)の移植は、様々な血液学的疾患及び代謝障害の確立された治療である。移植後に、ＨＳＣは機能的免疫細胞に分化し、そして前に損傷された免疫系を再生又は再構成する。しかしながら、幹細胞移植は、再生された免疫細胞が連続して疾患を引き起こす生物により感染された場合、疾患を調節するのに効果的でなくなる。
例えば、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)は、免疫系の細胞、例えばＴ細胞、マクロファージ、及び樹状細胞に主に感染する。当該ウイルスは、細胞受容体ＣＤ４及びコレセプター（初期ＨＩＶ感染ではＣＤＲ５受容体である）を介して免疫細胞に感染する。両方の受容体は、ウイルスが複製される細胞へとウイルスが進入するために必要とされる。感染の初期段階では、ウイルスは迅速に複製し、全身、特にリンパ系器官、の細胞に感染する。この感染は、免疫系を刺激して感染細胞を攻撃し、そしてＨＩＶレベルを低下させるが、ウイルスは免疫の攻撃を避けるように迅速に変異し、そしてＨＩＶ感染は残る。感染器官においてＨＩＶが連続的に複製しているにも関わらず、感染したヒトは、数年間感染の症状を伴わない潜伏期に留まる。
例えば異なる病原体によるか又は感染リンパ系器官におけるＣＤ４+Ｔ細胞の活性化により、感染の間に免疫系が刺激された場合に、潜伏が破られる。ＨＩＶ感染Ｔ細胞は結果として破壊され、大量のウイルスが産生され、そして細胞から放出される。ある条件では、感染及び非感染Ｔ細胞の両方においてアポトーシスが引き起こされることもあり、そうしてさらにＴ細胞集合を枯渇させる。多くの機能性Ｔ細胞が急激に低下するので、免疫機能が失われ、そしてＡＩＤＳ(後天性免疫不全症候群)の症状が現れる。ＡＩＤＳの経過は、ＣＤ４+Ｔ細胞の破壊及び生産との間の合計の変化として特徴的に記載される。
ＡＩＤＳの経過は、ＨＩＶのレベル(ウイルス量)が血流中で増加するにつれて迅速に進行する。治療は、高活性高レトロウイルス治療(ＨＡＡＲＴ)についての薬剤カクテルを投与することによりＨＩＶ複製を抑制することに焦点が当てられてきた。これらの治療が疾患を遅くするか又は一時的に停止することができる一方、ＨＩＶによる免疫系の更なる感染を予防することはできない。疾患が進行するにつれて、リンパ組織、例えば胸腺、骨髄及びリンパ節が感染されそして損傷され、ＨＡＡＲＴ治療後に機能的免疫細胞を産生及び再生する免疫系の能力がさらに低下する。
ＡＩＤＳ患者へのＨＳＣ移植は、ＨＡＡＲＴと組合わされた場合でさえ、限定的にしか有用でない。移植後に、ＨＳＣは造血前駆細胞へと分化し、これらは幾つかのタイプの免疫細胞を生じさせる。Ｔ細胞を生じさせる前駆細胞は、胸腺に移動し、ここでＴ細胞分化が行われる。ＣＤ４及びＣＣＲ５受容体を有する成熟Ｔ細胞は、次に胸腺から放出される。こうして、胸腺の健康状態及び機能は、成熟Ｔ細胞の形成に決定的である。ＨＳＣ自身はＨＩＶに感染しない一方、これらの成熟Ｔ細胞は当該ウイルスにより容易に感染する。ＡＩＤＳの症状は、健常な免疫細胞が再生するのでＨＳＣ移植により一時的に減少するが、再生された細胞が感染するので元に戻ってしまう。
さらに、ＨＳＣ移植の成功は、移植された細胞の免疫拒絶を予防するためにストリンジェントな免疫抑制治療に高度に依存する。従来、ＨＳＣを移植する前にレシピエントの免疫細胞を破壊するために放射線及び/又は化学療法が使用されてきた。こうして、ＨＩＶ感染によりすでに免疫系が弱められているヒトが免疫細胞をさらに枯渇させ、そして次の感染に対して防御がない状態に患者をする治療にかけられる。
従来技術の欠点を克服するために、免疫系を再生する新たな方法が提供される。本発明の総括的実施態様によると、免疫系の再生を必要とする対象に免疫系を再生する方法は、機能的ＣＣＲ５表面受容体を発現できない単離及び精製された複数の造血幹細胞を患者に移植することを含み、ここで当該移植された細胞は、成熟免疫細胞へと分化する。
本発明の別の実施態様では、当該総括的実施態様に加えて、対象の栄養状態を改善する１以上の化合物及び１以上の抗菌性化合物を含む栄養療法(nutritional regimen)を当該対象に投与することを含む。当該栄養療法は、１以上の抗炎症性化合物及び当該対象の胸腺の増殖及び機能のうちの１又は両方を刺激する１以上の化合物をさらに含み、そしてこのような化合物は、造血幹細胞の移植と同時に、そして当該移植に続いて投与される。
本発明の別の実施態様では、ＨＩＶで感染された対照を治療する方法は、機能的ＣＣＲ５表面受容体を発現できない単離及び精製された複数の造血幹細胞を当該対象に移植することを含み、ここで、移植された細胞は成熟免疫細胞に分化する。
本発明の別の実施態様では、本発明の総括的実施態様又はＨＩＶで感染された対象を治療する方法に加えて、本方法は、複数の間充織幹細胞を対象に移植することをさらに含む。
前述の総括的記載及び以下の詳細な記載の両方が本発明の例示であるが、制限的ではないということが理解されよう。
本発明は、細胞表面上で機能的ＣＣＲ５受容体を発現できない造血幹細胞(ＨＲＣ)(ＣＣＲ５Δ３２細胞)の単離及び精製された細胞株に関する。本発明は、さらに、ＣＣＲ５Δ３２をレシピエント対象に移植することにより免疫系を再生する必要のある対象の免疫系を再生する方法にさらに関する。ＣＣＲ５Δ３２細胞から派生された成熟免疫細胞が、機能的ＣＣＲ５受容体を発現できないので、これらの細胞は、ＨＩＶ及び他の病原体であって、細胞に感染するのにＣＣＲ５受容体を使用する病原体による感染に抵抗性であろう(Agrawalら、J. Virology 78: 2277-2287, 2004; McNchollら, Emerging Inectious Diseases 3: 262-271, 1997、両文献は本明細書に援用される)。ＣＣＲ５Δ３２細胞の分化は、免疫系を再生し、そしてＣＣＲ５受容体を介して細胞に感染する病原体による免疫細胞の次なる感染を妨げる。１の実施態様では、免疫系の再生方法は、ＣＣＲ５Δ３２細胞移植について条件を最適化する栄養療法を患者に投与することを含む。
本説明において使用される主な語句を以下のように定義する：
ＡＩＤＳ - 後天性免疫不全症候群。
ＣＣＲ５受容体 - ＨＩＶが宿主細胞に感染するために利用される細胞表面タンパク質、ＨＩＶが宿主細胞に感染するためにＣＤ４受容体も必要とすることからコレセプターと呼ばれることが多い。
ＣＤ４受容体 - ＨＩＶが宿主細胞に感染するために利用される細胞表面タンパク質。
分化 - 未分化細胞がその成熟型及び機能を獲得する過程。
発現する、発現 - タンパク質の産生、つまり細胞が当該タンパク質を合成する場合、タンパク質を「発現」し；受容体などのタンパク質は、細胞により合成された場合に「発現」され；そして「受容体発現」は、受容体タンパク質の合成である。
移植片対宿主反応 - 宿主へと移植されたドナー細胞による宿主細胞の検出。
ＨＩＶ - ヒト免疫不全ウイルス。
ＨＳＣ-ヒト造血幹細胞 - 免疫系細胞の全てのタイプへと分化できる骨髄における血液形成幹細胞。Ｔ細胞及びＢ細胞は、これらの幹細胞から生じる。
宿主対移植片反応 - 宿主に移植されたドナー細胞の宿主免疫細胞による破壊。
免疫細胞 - 免疫応答をできる細胞。
免疫応答 - 外来物質に対する免疫系によりなされる反応、移植拒絶、抗体産生、炎症、及び抗原に対する抗原特異的リンパ球の応答を含む。
免疫系 - 免疫応答を作り出すことにより外来物質、細胞、及び組織から体を保護し、特に胸腺、脾臓、リンパ節、(消化管及び骨髄中に存在する)リンパ組織の別途保管場所(special deposits of lymphoid tissue)、Ｂ細胞及びＴ細胞を含むリンパ球、及び抗体を含む、体のシステム。
免疫抑制 - 免疫応答の阻止、減少、又は遅延。
成熟免疫細胞 - 別の細胞タイプへと分化できない免疫系の細胞。
ＭＳＣ-間充織幹細胞 - 軟骨、骨、筋肉、腱、靭帯、及び脂肪組織を作成する能力を有する多能性前駆細胞であるヒト骨髄間質幹細胞。
栄養補助食品 - ヒトの健康に有利な効果を有すると考えられている食品又は天然補助食品。
前駆細胞 - 分化により幹細胞から生じた細胞であって、さらに他の細胞型に分化できる細胞。
再生 - 新たな細胞又は組織の形成により置き換えること。
幹細胞 - 継続的増殖が可能であり、かつ他の細胞型に分化可能である未分化細胞。
Ｔ細胞 - 胸腺において成熟し、その細胞表面での受容体を通して特異的ペプチド抗原を認識できる任意のリンパ球、Ｔリンパ球とも呼ばれる。
移植 - ドナー幹細胞をレシピエントへと移す過程。
ウイルス量 - 血流中のウイルス濃度。
ＣＣＲ５Δ３２細胞株
ＨＳＣ細胞株ＣＣＲ５Δ３２は、染色体３上で、ＣＣＲ５遺伝子のコード領域に３２塩基対の欠失を有するヒト胎児から生成されたヒト造血幹細胞である。当該欠失は、Mcnichollらの「Host genes and HIV: the role of the chemokine receptor gene CCR5 and its allele(Δ32 CCR5)」、Emerging Infectious Diseases 3: 261-271, 1997及び米国特許6,692,938号に記載される。両文献は本明細書に援用される。
ＣＣＲ５Δ３２細胞は、ＣＣＲ５受容体を欠失する機能的免疫細胞へと分化する。当該細胞がＣＣＲ５受容体を発現しないので、細胞に感染するのにＣＣＲ５受容体を必要とするＨＩＶ及び小ポックスウイルス(small pox virus)などの病原体は、これらの細胞に進入できず、そして細胞内で複製することができない。結果として、例えばＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣがＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ患者に移植された後に、ＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣから分化するＴ細胞は、ＨＩＶ感染に抵抗性であろう。時間をかけて、レシピエントの感染Ｔ細胞は、ＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣ由来の抵抗性Ｔ細胞により置換され、それにより、ＨＩＶ感染及びウイルス複製が低減される。再生された免疫系が増殖するにつれ、抵抗性免疫細胞は、ＨＩＶ感染の結果として損傷された組織及び器官、例えば胸腺、骨髄、及びリンパ組織の修復及び再生を助け、それにより健常な免疫細胞の継続したソースを提供する。さらに、再生された免疫系がドナー細胞から生じるので、ドナーＨＳＣの同じソースからの次なる移植は、再生された免疫系により拒絶されない。
栄養療法
治療方法の１の好ましい実施態様では、特殊化した栄養療法が、ＨＳＣ移植の前、間、及び後にレシピエントに投与されて、当該レシピエントにおいてＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣが定着することを助ける条件を最適化し、そして免疫抑制に関連する外傷を低減する。ＨＩＶ感染対象では、栄養療法は、さらにウイルス量を低減しうる。栄養療法のステップは、
(１)移植された細胞が定着する健常な環境を有するように、レシピエントの栄養状態を最適化する栄養物質を投与し；(２)レシピエントにおいて感染を取り除きそして予防する抗菌性化合物を投与し；(３)レシピエントに移植されたＨＳＣの定着を高めるためにレシピエントの炎症を低減する栄養物質を投与し；そして(４)継続的増殖及び移植されたＨＳＣの分化を可能にする胸腺の機能及び大きさを刺激する化合物を投与する
を含む。
栄養療法は３つの部分を有する；移植前段階、ＨＳＣ移植の当日、及び移植後段階である。移植前フェーズ及びＨＳＣ移植の当日では、栄養療法は、ステップ(１)及び(２)：移植レシピエントの栄養状態を改善し、そしてレシピエントからの任意の感染を除去することに焦点を当てる。ステップ(１)で投与される栄養化合物は、抗酸素物質、例えばアセチル-１-カルニチン；αリポ酸；酵素、例えば補酵素Ｑ１０；ビタミン類、例えばビタミンＣ及びＥ；胸腺抽出物；及び栄養補助食品、例えば未変性乳清タンパク質、ブルーベリー抽出物及びレスベラトロルを含みうる。ステップ(２)で投与される抗微生物化合物は、天然抗菌薬、例えばアリシン、オレガバイオティック(oregabiotic)、銀コロイド、オレガノ油、シトラス種抽出物を伴うアルテメシア(Artemesia)；及びオゾンを含む。
移植後の段階では、栄養療法は、４つのステップ全てを含み、そして移植手術の後少なくとも４ヶ月から最大で１年間、およそ３０日毎の選択された間隔で投与される。移植後段階では、ステップ(１)及び(２)について上記化合物がここでも投与され、そして胸腺を刺激し、そして炎症を抑制する化合物が補われる(ステップ３及び４)。胸腺の増殖及び機能を刺激する化合物として、脂肪酸、例えばα及びγリノレン酸、エイコサペンタエン酸(ＥＰＡ)、ドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)、及びリノレン酸；ホスファチジルコリン；グルタチオン；カロテノイド；メチルコバラミン；胸腺刺激薬、例えばチロイドホルモン及びチロイド抽出物；ビタミンＡ及びＤ；ミネラル、例えば亜鉛、カルシウム、マグネシウム、カリウム、クロム、セレン、ゲルマニウム、ルビジウム；ヒト成長ホルモン；アミノ酸；アデノシン一リン酸；及びアルキルグリセロール、例えばサメ肝油が挙げられる。抗炎症性化合物として、ブトリン(butryn)、シナモン桂皮、クルクミン、カプレックス(kaprex)、RPR、クェルシチン(quercitin)、必須脂肪酸、及びビタミンＣ及びＥが挙げられる。
与えられる各化合物の治療量は、当業者に知られており、そして各段階について、量、具体的化合物、及び各化合物の投与の方法及びタイミングは、レシピエント用に最適化されうる。
移植前段階及び移植後段階
栄養療法の１の実施態様では、移植前段階は、最初の移植手術の２日前に始まる。同じ療法は、ＨＳＣ移植の当日(単数又は複数)に投与される。移植前段階及び移植後段階では、以下の化合物：
ビタミンＣ、５００００ｍｇ／日
メトカルバモール、７５０ｍｇ／日
ビタミンＥ、１０００ユニット／日
補酵素Ｑ１０、４００ｍｇ／日
アセチル-１-カルニチン、３ｇ／日
α-リポ酸、１０００ｍｇ／日
オゾン、２０ｍｌを１日あたり３回
マイルドプロテイン銀(mild silver protein)又は銀コロイド、５％ブドウ糖液中で投与される５〜１０ｍｌ
が静脈内輸液を介してレシピエントに毎日投与される。
以下の化合物：
アリシン、４５０ｍｇ、１日あたり３〜４回
アルテメシア、１５０ｍｇ／日
オレガバイオティック、５００ｍｇ、１日あたり１〜４回
レスベラトール、５０〜１００ｍｇ／日
ＡＲＭＯＵＲ(商標)チロイド、０.５〜１グレイン(Forest Pharmaceuticals, Inc.)、これは２ｍｕ／ｍｌより多い
が毎日経口投与される。
移植後段階
移植後段階の１の実施態様において、以下の化合物のいずれかが、胸腺を刺激するために、移植後２０、２９、６１、９０、１１８、及び３６５日後に投与される。
ビタミンＣ、５００００ｍｇ、静脈内。
Ｓｕｐｅｒ Ｉｍｍｕｎｅ、５００ｍｌの水溶液、静脈内。２５０００ｍｇのビタミンＣ、２００ｍｇのビタミンＢ６、１ｃｃのビタミンＢ複合体、１０ｃｃの１０％グルコン酸カルシウム、２０００ｍｇの硫酸マグネシウム、７５０ｍｇパントテン酸、１５ｍｇの葉酸、４００μｇのセレン、２ｃｃのアデノシン一リン酸、又は７ｃｃのグリチルリチン、１０ｃｃのグルタチオン、１０ｃｃの５０ｍｇ／ｍｌタウリン、２ｃｃのヒドロキシカルバルアミン(Hydroxycobalamine)又はメチルコバラミン(methylcobalamine)、２ｃｃの微量マルチミネラル、及び５ｃｃの亜鉛を含む。
ビタミンＡ、５０,０００ｉ.ｕ.、筋中。
混合カロテノイド類、２００,０００ｉ.ｕ.、経口。
亜鉛、１５０ミリグラム、経口。
ホスファチジルコリン、５００ｍｇを、１５００ｍｇのグルタチオンを含むタンドムスロー静脈内プッシュ(tandom slow intravenous push)。
ヒト成長ホルモン、８ユニット、皮下。
アデノシン一リン酸、４０ミリグラム、静脈内。
ジピリダモール、５０ｍｇ、２-３回／日、経口。
Ｎ-アセチルシステイン、８０００ｍｇ／日、経口。
ブトリン、３回／日、経口。
未変性乳清タンパク質、一さじ、２回／日、経口。
Ｌ-グルタミン、５ｇ、３回／日、経口。
Ｌ-アルギニン、６ｇ、経口。
ビタミンＤ３、１０,０００ｉ.ｕ.、筋中。
混合必須脂肪酸、１０００ｍｇ、３回／日、経口。
ＡＲＭＯＵＲ(商標)チロイド(チロイド抽出物)(Forest Pharmaceuticals, Inc.)、２ｍｕ／ｍｌの濃度超で１グレイン、経口。
メチルカルバミン、５ｍｇ、４回／日、経口。
葉酸、１５ｍｇ、経口。
ビタミンＥ、１０００i.u.、経口。
アルキルグリセロール(サメ肝油)４００ｍｇ、９０日１１８日、及び３６５日目、経口。
クエルシチン、３回／日、経口。
カプレックス(商標)(Metagenics)、１日あたり３回、１錠、経口。
シナモン桂皮、３回／日、経口。
クルクミン、３回／日、経口。
免疫抑制
移植片対宿主反応が、反応性Ｔ細胞を含まないＨＳＣの移植において生じない一方、ドナーＨＳＣ細胞の宿主拒絶反応は生じうるままである。移植された細胞の宿主による拒絶は、全ての非適合性同種移植片で生じうる。その結果、ＨＳＣ移植の前に宿主免疫細胞を抑制することが必要である。骨髄移植のレシピエントは、一般的に患者自身の造血細胞を破壊するために化学療法及び放射線などの毒性の免疫抑制方法(toxic method of immunosuppression)にかけられる。これらの方法は、貧血、好中球減少、及び感染への高い罹患性を生じうる。重篤な免疫抑制の後の感染は、レシピエントの死を招きうる。
ドナー細胞の移植を可能にするが、患者自身の造血細胞の全てを破壊しない低毒性の免疫抑制法が使用できる。これらの危険性の少ない条件では、移植されたレシピエントは、レシピエントのＨＳＣがドナーＨＳＣと共存する「混合キメラ(mixed chimerism)」を発達させる。混合キメラでは、ドナーＨＳＣとレシピエントのＨＳＣが、胸腺で分化し、そしてドナーＨＳＣを「自己」と認識しない全ての反応性Ｔ細胞を破壊する樹状細胞を形成する。結果として、新たに形成されたＴ細胞は、免疫細胞上のドナーとレシピエントの抗原の両方を寛容し、レシピエント対象の免疫細胞は、ドナー細胞を破壊せず、そして同じドナー元からの次回の細胞移植は、更なる免疫抑制を必要としなくなる(Shizuru, J. A.ら、「Purified hematopoietic stem cell grafts induce tolerance to alloantigens and can mediate positive and negative T cell selection.」P.N.A.S. USA 97: 9555-9560, 2000； Nikolic, B.ら、「Mixed hematopoietic chimerism allows cure of autoimmune diabetes through allogenic tolerance and reversal of autoimmunity.」 Diabetes 53: 376-383, 2004； Donckier, V.ら、「Donor stem cell infusion after non-myeloablative conditioning for tolerance induction to HL-A mismatched adult living-donor liver graft.」 Transpl., Immunol. 13: 139-146, 2004、これらの文献の全てを本明細書に援用する)。
その結果、免疫抑制が当業者に知られている任意の方法により達成されうる一方、外傷が少ない方法が、混合キメラを促進し、そして移植レシピエントへの外傷を最小化するのに好ましい。移植されたＨＳＣの増殖及び発達を支援する免疫抑制の１の好ましい方法は、ビタミンＤの投与と組み合わせてミコフェノール酸モフェチルで短い期間処理すること、並びにＨＳＣを間充織幹細胞(ＭＳＣ)と共移植することである。この実施態様では、ミコフェノール酸モフェチル(ＭＭＦ)は、ＨＳＣ移植が行われる各日において、移植前の２〜４時間にわたり１〜３ｇの用量でレシピエントに静脈内投与される。最後の移植手術後に、１〜３ｇ／日の用量のＭＭＦが、経口でレシピエントに１３日間投与される。ビタミンＤはまた、ＭＭＦが投与される各日において、５０,０００ＩＵで投与される。
ＭＳＣは免疫抑制活性を有し、そしてレシピエントにおいてドナーＨＳＣの定着を高めるようである。K. Le Blancら、「Mesenchymal stem cells inhibit and stimulate mixed lymphocyte cultures and mitogenic responses independently of the major histocompatibility complex.」 Scandinavian J. Immunol. 57: 11-20, 2003；A. Bacigalupo、「Mesenchymal stem cells and hematopoietic stem cell transplantation.」 Best Practice & Research Clinical Haematology 17: 387-399, 2004; W. E. Fibbe及びW.A. Noort、「Mesenchymal stem cells and hematopoietic stem cell transplantation.」 Ann. N.Y. Acad. Set. 996: 235-244 (2003)を参照のこと。これらの文献の全てが本明細書に援用される。
本実施態様では、ＭＳＣは、成人骨髄から単離され、培養で増殖され、そして例えばK. Le Blancら、「Mesenchymal stem cells inhibit and stimulate mixed lymphocyte cultures and mitogenic responses independently of the major histocompatibility complex.」 Scandinavian J. Immunol. 57: 11-20, 2003； O.N. Kogら、「Allogeneic mesenchymal stem cell infusion for treatment of metachromatic leukodystrophy (MLD) and Hurler syndrome (MPSOIH).」 Bone Marrow Transplantation 30: 215-222, 2002； Kern, S.ら、「Comparative analysis of mesenchymal stem cells from bone marrow, umbilical cord blood, or adipose tissue.」 Stem Cells 24: 1294-1301, 2006に記載され、そして、A. Bacigalupo、「Mesenchymal stem cells and haematopoietic stem cell transplantation.」 Best Practice & Research Clinical Haematology 17: 387-399, 2004に総説される様に移植用に調製されてもよい。ＭＳＣは、Cambrex Bio Science Rockland, Inc., Rockland, Maineなどの幹細胞バンクを通して移植研究用に市販もされている。
使用されうるほかの免疫抑制法として、非限定的に、シクロスポリン、ブスルファン、クロホスファミド、メトトレキサートなどの化学療法薬の投与、並びにアレムツズマブ又は他の抗体の投与抗体の投与を含む。好ましくは、本発明の方法は、対象に使用される全ての放射線の必要性を低減するか又は取り除く方法で行われる。
ＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣの移植
ＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣは、当該技術分野に知られている任意の適切な方法、例えば末梢；骨髄内注射により(例えば、Castelloら、「Intra- bone marrow injection of bone marrow and cord blood cells： An alternative way of transplantation associated with a higher seeding efficiency. Experimental Hematology 32: 782-787, 2004)；くも膜下内注射の標準方法により、胸腺内注射により(例えば、Traniら、「CD25+ immunoregulatory CD4 T cells mediate acquired central transplantation tolerance.」J. Immunology 170: 279-286, 2003)；直接的な器官内注射により、又は他の適切な手段により移植されうる。異なる方法の組合せが、ＨＳＣがレシピエント内に定着されるようになる可能性を増加させるために、一連の移植に使用されてもよい。
ＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣの連続移植は、移植された細胞が、定着し、そしてレシピエントの免疫系を再生する可能性を高めるために行われよう。免疫抑制は、キメラ形成を促進するためにＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣの初回移植に必要とされるが、その後のＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣの移植には必要とされない可能性がある。１の実施態様では、ＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣは、３日間連続して毎日移植されよう。異なる移植方法は、各移植日に使用されてもよい。例えば、ＩＢＭＩ及び抹消移植は、同日に行われてもよいし、又はＩＢＭＩは、初回移植に使用されてもよく、そして胸腺内注射又は末梢移植は、２回目及び３回目の移植に使用されてもよい。
ＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣの次回の移植は、必要に応じて１年後になされてもよい。移植の数及びＣＣＲ５Δ３２の投与様式は各レシピエントについて最適化されうる。
ＣＲ５Δ３２ＨＳＣの骨髄への移植(ＩＢＭＩ)
１の実施態様では、ＣＣＲ５ＡΔ３２ＨＳＣの移植は、連続３日間毎日行われてもよい。ＣＣＲ５ＡΔ３２ＨＳＣの３回の移植のうちの少なくとも１回は骨髄に移植される。レシピエントは、局所浸潤及び軽度の全身麻酔／無痛手術の両方を用いて麻酔される。胸骨又は他の骨髄部位を通して骨髄に侵入するために骨髄カニューレを用いる。９５％ＰＢＳ＋５％ＤＭＳＯの１ｍｌ溶液中の約４×１０5〜１×１０6のＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣを骨髄に注射する。
ＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣ移植の代わりの経路
別の実施態様では、ＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣの代替移植方法として使用されうる。レシピエントは、ＩＢＭＩについて記載される様に準備される。針を胸腺へとガイドするために超音波が使用され、そして１〜１０×１０6ＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣを直接胸腺に注射する。この外科的手術のあいだに、１ｍｌの９５％ＰＢＳ＋５％ＤＭＳＯの溶液中の２〜１０×１０6をレシピエントに静脈内移植する。
ＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣは、既知の方法に従って末梢的に移植されてもよい。この方法では、７〜９×１０6ＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣ細胞を静脈内投与する。
ＭＳＣの共移植
好ましい実施態様では、ＭＳＣは、ＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣ細胞と同時に移植される。この外科的手術の間に、３×１０6ＭＳＣを１００ｍｌの０.９％の通常生理食塩水中に懸濁し、そしてレシピエントへと静脈内移植する。
結果のモニタリング
ドナーとレシピエントの免疫細胞の両方が存在するキメラの形成を確認するために、一塩基多型(ＳＮＰ)分析を使用してＨＳＣ移植後にドナー血液細胞：レシピエント血液細胞の比をモニターしてもよい。ＳＮＰ分析は、Harries, Lら、「Analysis of haematopoietic chimaerism by quantitative real-time polymerase chain reaction.」、Bone Marrow Transplantation 35: 283-290, 2005. に従って行われてもよい。ドナーＨＳＣの分化は、ＣＤ８、ＣＤ４、及びＣＤ４５ＲＡ受容体を標的とするフローサイトメトリーによりモニターされてもい。ＣＤ４及びＣＤ４５ＲＡ受容体の相対的増加は、ＨＳＣの分化を示す。胸腺Ｔ細胞結果は、例えば、Weinberg, K.ら、「Factors affecting thymic function after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.」 Transplantation 97: 1458-1466, 2001.に記載されるＴＲＥＣ(Ｔ細胞受容体切除環(Tcell Receptor Excision Circles))定量により計測されてもよい。
機能的免疫システムがＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣから再生され、そして維持されることが予期される。レシピエントの健康は改善し、そしてＨＩＶ／ＡＩＤＳ症状が減少するであろう。レシピエントは依然としてＨＩＶを有する一方、ウイルス量は、衰弱症状を予防するのに十分に減少されるであろう。
ＡＩＤＳ患者の治療が、ＣＣＲ５Δ３２ＨＳＣ移植の重要な１の用途である一方、当該細胞は、細胞に進入するためにＣＣＲ５受容体を用いるほかの病原体により引き起こされる疾患と戦う際にも有用である可能性がある。例えば、ＣＣＲ５欠損マウスは、マイコバクテリウム ツベルクロシスにより感染された場合に肺炎を発達させず、その代わりに当該疾患の発達を防止する感染に対する保護的免疫応答を引き起こす(Algond, H.M.S.及びFlynn, J.L.、「CCR5-deficient mice control Mycobacterium tuberculosis infection despite increased pulmonary lymhphocytic infiltration.」 J. Immunol. 173: 3287-3296. 2004、本明細書に援用される)。さらに、ＣＣＲ５Δ３２変異は、小ポックスに対する保護的メカニズムとして進化してきたと考えられる(Galvani, A. P.及び Slatkin, M.、「Evaluating plague and smallpox as historical selective pressures for the CCR5Δ32 HIV-resistance allele.」、P.N.A.S. USA 100: 15276-15279, 2003、当該文献は本明細書に援用される)。
１.ＣＣＲ５Δ３２細胞株の発達及び維持
細胞株を単離及び生成する方法に従って、当該細胞株は、ＣＣＲ５受容体遺伝子において３２塩基対の欠失についてホモ接合性である胎児肝臓組織から単離、精製、及び増殖することができる。本方法及び標準細胞単離技術を用い、胎児肝臓組織をワイヤメッシュの篩を通して圧力をかけて、細胞を分離し、次に培養液中に配置した。ＨＳＣを、標準組織培養技術を用いて、２〜３回の継代をとおして選択培地中で培養及び増殖させることにより、肝臓細胞から単離した。選択培地(ＣＣＲ５Δ３２培地)は、グルコース及びＬ-グルタミン、２９.４％胎児ウシ血清(ＦＢＳ)、ペニシリン／ストレプトマイシン、リンパ球阻害因子(ＬＩＦ)２０ｎｇ／ｍｌ、塩基性線維芽細胞(ＦＧＦ)１００ｎｇ／ｍｌ、及び幹細胞因子(ＳＣＦ)４ｎｇ／ｍｌを含むるダルベッコ改変イーグル培地(１倍)から構成された。培地に４.２％非必須アミノ酸、Ｌ-グルタミン２.３４ｍｇ／ｍｌ、２-メルカプトエタノール２.２２ｍｇ／ｍｌ及びピルビン酸ナトリウム０.２２ｍｇ／ｍｌを添加した。培地のｐＨを実質的に７.４に維持した。
ＣＣＲ５Δ３２培地を、ＣＣＲ５ＡΔ３２細胞の増殖に使用した。周知の細胞培養技術を用いて、細胞を０.２マイクロメーターの換気キャップを備える７５ｃｍ2フラスコ中で１.８×１０5細胞／ｃｍ2で蒔いた。培養物を３７℃で９５％空気及び５℃ＣＯ2を含む加湿インキュベーター内に維持し、そしてコンフルエントになるまで培養した。
使用又は貯蔵するために、透析により培地から抽出した。細胞を含む培地をＭＷＣＯ２５００００透析チューブ中に配置し、そしてリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)の溶液に対して透析した。長期間の貯蔵のために、細胞を９５％ＰＢＳ／５％ＤＭＳＯ中に凍結し、そして液体窒素中で貯蔵した。
特定の具体的実施態様について本明細書に記載されそして示されたが、それにも関わらず本発明は、示された詳細に制限されることを意図しない。むしろ、特許請求の範囲及び特許請求の均等の範囲内で、そして本発明の本質から逸脱することなく、様々な変更が詳細においてなされてもよい。

Claims (22)

  1. 機能的細胞表面ＣＣＲ５受容体を発現できない造血幹細胞を含む、単離及び精製された造血幹細胞株。
  2. 免疫系の再生を必要とする対象における免疫系の再生方法であって、機能的ＣＣＲ５表面受容体を発現できない単離及び精製された複数の造血幹細胞を対象に移植することを含み、ここで移植された細胞が成熟免疫細胞へと分化する、前記方法。
  3. 免疫系の再生を必要とする対象における免疫系の再生方法であって、請求項１に記載の造血幹細胞を対象に移植することを含み、ここで移植された細胞が成熟免疫細胞に分化する、前記方法。
  4. 対象の栄養状態を改善する１以上の化合物及び１以上の抗菌性化合物を含む栄養療法を対象に投与することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
  5. 前記移植ステップの後に、前記対象の栄養状態を改善する１以上の化合物、１以上の抗菌性化合物、１以上の抗炎症性化合物、及び当該対象の胸腺の増殖及び機能の１又は両方を刺激する１以上の化合物を含む栄養療法を当該対象に投与することをさらに含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 機能的ＣＣＲ５表面受容体を発現できない単離及び精製された複数の造血幹細胞を対象に移植することを含み、ここで移植された細胞が成熟免疫細胞へと分化する、ＨＩＶで感染された対象を治療する方法。
  7. ＨＩＶで感染された対象において免疫系を再生する方法であって、当該対象に請求項１に記載の造血幹細胞を移植することを含み、ここで移植された細胞が成熟免疫細胞へと分化する、前記方法。
  8. 前記対象の栄養状態を改善する１以上の化合物及び１以上の抗菌性化合物を含む栄養療法を当該対象に投与することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
  9. 前記移植ステップの後に、前記対象の栄養状態を改善する１以上の化合物、１以上の抗菌性化合物、１以上抗炎症性化合物、及び当該対象の胸腺の増殖及び機能のうちの１又は両方を刺激する１以上の化合物を含む栄養療法を、当該対象に投与することをさらに含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記対象を免疫抑制剤で又は放射線療法で治療するステップをさらに含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記対象をミコフェノール酸モフェチル又はシクロスポリンＡからなる免疫抑制剤で治療することをさらに含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記移植が、末梢投与、骨髄内注射、胸腺内注射、及びくも膜下内注射からなる群から選ばれる方法により行われる、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記造血幹細胞が、ＣＣＲ５Δ３２細胞である、請求項２又は４に記載の方法。
  14. 前記対象に複数の間充織幹細胞を移植することをさらに含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記間充織幹細胞が、骨髄又は臍帯血に由来する、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記移植された幹細胞の成熟免疫細胞への分化をモニタリングすることをさらに含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 免疫系の再生を必要とする対象において、免疫系を再生する方法であって、以下のステップ：
    (ａ) 上記対象の栄養状態を改善する１以上の化合物及び１以上の抗菌性化合物を含む栄養療法を当該対象に投与し；
    (ｂ) 機能的ＣＣＲ５表面受容体を発現できない単離及び精製された複数の造血幹細胞を上記対象に移植し、ここで当該移植された造血幹細胞が成熟免疫細胞へと分化する；
    (ｃ) 上記対象に単離された複数の間充織幹細胞を移植し；
    (ｄ) 続いて、上記対象の栄養状態を改善する１以上の化合物、１以上の抗菌性化合物、１以上の抗炎症性化合物、及び当該対象の胸腺の増殖及び機能のうちの１又は両方を刺激する１以上の化合物を含む栄養療法を当該対象に投与する
    からなる、前記方法。
  18. 前記造血幹細胞及び前記間充織幹細胞がおよそ同じ時間で移植される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記造血幹細胞及び前記間充織幹細胞が、３日連続で移植される、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記対象の栄養状態を改善する１以上の化合物及び前記１以上の抗菌性化合物が、造血幹細胞の移植の前２日間投与される、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記対象の栄養状態を改善する１以上の化合物及び前記１以上の抗菌性化合物が、造血幹細胞の移植が行われる日に投与される、請求項１７に記載の方法。
  22. 前記対象の前記栄養状態を改善する１以上の化合物、１以上の抗菌性化合物、１以上の抗炎症性化合物、及び当該対象の胸腺の増殖及び機能のうちの１又は両方を刺激する１以上の化合物を含む栄養療法を投与する前記ステップが、少なくとも４ヶ月そして多くとも１年間、３０日に一回行われる、請求項１７に記載の方法。
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