JP2009501917A - 痴呆及び神経炎症性疾患の診断のためのＣＳＦ診断ｉｎｖｉｔｒｏ方法 - Google Patents

痴呆及び神経炎症性疾患の診断のためのＣＳＦ診断ｉｎｖｉｔｒｏ方法 Download PDF

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Abstract

痴呆及び神経炎症性疾患の検出、重篤さの測定、並びにモニター及び予後のための脳脊髄液（ＣＳＦ）診断in vitro方法であって、プロカルシトニンの免疫活性（ＰＣＴ免疫活性）の測定を、痴呆または神経炎症性疾患に罹患している患者、あるいはそのような疾患に罹患する疑いのある患者のＣＳＦのサンプルで実施し、痴呆または神経炎症性疾患の存在、過程、重篤さ、及び治療の成功についての結論を、測定したＰＣＴ免疫活性から引き出し、それが健康なコントロール患者について典型的な値の閾値を超えるものであることを特徴とする方法。

Description

本発明は、痴呆及び神経炎症性疾患の診断のための新規なＣＳＦ診断in vitro方法に関する。
本発明の文脈では、用語「診断」は、測定が実施される患者の臨床上の状態に依存して、各種の問題に基づいてよく、特に検出及び早期検出、重篤さの測定、及び治療の間のモニターを含むモニター、並びに疾患の更なる過程の予後のために機能する医学的測定のための一般用語として使用される。
本発明に係る方法は、ＣＳＦ診断in vitro方法である。ＣＳＦ診断方法は、神経学的疾患の診断の過程で通常実施され、診断目的のために有益である脳脊髄液（ＣＳＦ）と称されるものの特性を測定することが重要である方法を意味するように解される。本発明の場合、特定の特性は、ＣＳＦにおける生体分子の免疫診断的に測定可能な内容である。
本発明によって診断される疾患は、特に初老期の痴呆（本願でより詳細に議論されるであろう）、及び更に非感染性の病因の慢性神経炎症性疾患である。
痴呆は、共通の特徴が後天的な知能、特に記憶の損失、及び脳損傷の結果としての通常レベルの人格の損失である疾患として一般的に規定されている。痴呆は一般的に、慢性的な特徴の疾患に比較的ゆっくりと進行するものである。痴呆の症状が高齢前の中年の人に現れたら、それらは初老期の痴呆として称され、それらの典型的な症状と脳の病理学的な変化に基づいて、以下の四種の疾患または疾患の群の間で特に分類がなされる：
アルツハイマー痴呆（ＡＤ）（アルツハイマー病）は、最も頻出の神経変性痴呆であり、痴呆の全てのケースの２／３を数える。ＡＤは、アミロイドプラークの形成、神経原腺維束の形成、及び神経細胞の損失という三種の重要な病理学的特徴によって分類される（概要として非特許文献２４を参照）。アミロイドプラークは、アミロイド−β−タンパク質のニューロン外の凝集物からなり、神経原腺維束は、タウ−タンパク質と神経腺維を主に含む。プラークと神経原腺維束の形成は、神経細胞の死の原因であると推測されている。
ＡＤの最も重要な症状は、比較的永久的な情動の反応性を有する記憶と知性の増大していく機能不全であり、これらの症状は、他の形態の痴呆からＡＤを区別することを困難とする更により不特定的な混乱を伴う。
レヴィー小体を有する痴呆（ＤＬＢ）は、アルツハイマー痴呆に次いで二番目に痴呆の主たる原因となるものである（非特許文献１１及び１８）。神経病理学的に、ＤＬＢは、脳幹及び大脳皮質におけるレヴィー小体と称されるものの出現によって特徴づけされる。これらのレヴィー小体は、主にシナプス前タンパク質（α−シヌクレイン）とユビキチンの凝集物からなる。レヴィー小体の病理は、アルツハイマー病とパーキンソン病に典型的な神経病理学的変化と異なる度合いに関連している。かくして、ＤＬＢにおいても、β−アミロイドと老年プラークの形成が存在するが、神経原腺維束は存在しない（概要として非特許文献６参照）。レヴィー小体はまた、異なる分布であったとしても、パーキンソン病を有する患者の脳にも存在する（概要として非特許文献１９参照）。
ＤＬＢの鍵となる症状は、進行性の認識障害、不安定な注意力と自覚を伴う混乱の出現、パーキンソン病、頻発する転倒と失神（短い発作的無意識）である（非特許文献１７）。診断指標の感度及び特異性（非特許文献１７）は、全体に高い特異性を示すが、ある場合に非常に低い感度を示す。これは、ＤＬＢがしばしば臨床上のルーチンであまり診断されていないことを意味する。特にアルツハイマー病との区別は、更に改良されなければならない。
前頭側頭型痴呆（ＦＴＤ）はピック病とも称され、初老性痴呆の約２０％を数える。ＦＴＤはある場合に遺伝的であり、タウオプシーとも称されるものであり、タウ−タンパク質の過剰発現または抑制発現によって（非特許文献３４）、あるいは突然変異したタウ−タンパク質の発現によって（非特許文献２３）区別される。神経病理学的症状は、前頭及び／または側頭皮質、及び黒質、及び脳底神経節の局所的萎縮である。これは、各種の段階の言語障害、人格の変化、挙動の異常を引き起こす。全体として、ＦＴＤは９３％の感度とわずか２３％の特異性で診断されており、ＡＤが最も頻繁な誤診である（非特許文献３０）。
用語「血管痴呆」（ＶＡＤ）は、痴呆が引き金となって脳の血流が破壊された疾患を包含する。各種のタイプのＶＡＤが存在し、その中では多不完全骨折痴呆（ＭＩＤ）及び皮質下ＶＡＤ（ビンスヴァンガー病とも称される）が最も頻繁な形態である。
ビンスヴァンガー病は、白脳物質における脳血管性病変によって病理学的に特徴づけされるゆっくりと進行性の痴呆である。臨床的にこれは、挙動の異常、例えば興奮、癇癪、欝及び多幸症、並びにわずかな記憶障害を引き起こす（非特許文献４）。
多不完全骨折痴呆は、一過性虚血性侵襲（ＴＩＡ）とも称される数回の小さな発作の結果として次第に生じ、それは大脳皮質及び／または皮質下領域における脳組織の破壊を導く（非特許文献９）。この発作は完全に無意識的であり続けても良く、この場合痴呆は第一の知覚可能な結果である。ＭＩＤの存在では、重篤な欝、気分の揺らぎ、及び癲癇と関連する認識能力の減少が徐々に生じる。
痴呆の診断は今日では、精神神経学的な調査、及び疾患の発達の観察、特定形態の痴呆についての排除指標を使用する過程に基づいて主に実施されている。非常の多数の場合で、これらの調査は不明確な結果を与え、それは痴呆の診察された形態についての前述の数、及び不正確に診断された場合を説明している。疾患に典型的な大脳の変化は、生きている患者で直接的に確立することはもちろんできず、例えばＸ線撮影またはＭＲＩによる脳機能の技術的に医学的な調査が完成しているが高価である。
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痴呆の診断を可能にし、特に同様なまたはおぼろげな臨床上の症状を有する各種の形態の痴呆の区別を容易にする予備的な調査方法に対して必要性が存在しており、適切な特異性と感度のバイオマーカーの免疫診断的測定が特に所望されている。
本発明は、請求項１によれば、痴呆及び神経炎症性疾患の検出及び早期検出のための、重篤さの測定のための、並びにモニター及び予後のためのＣＳＦ診断in vitro方法の形態のそのような調査方法を提供し、プロカルシトニンの免疫活性（ＰＣＴ免疫活性）の測定を、痴呆または神経炎症性疾患に罹患している患者、あるいはそのような疾患に罹患する疑いのある患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプルで実施し、痴呆または神経炎症性疾患の存在、タイプ、過程、重篤さ、及び治療の成功についての結論を、測定したＰＣＴ免疫活性から引き出し、それが健康なコントロール患者について典型的な値の閾値を超えるものである。
特に、ＣＳＦにおけるＰＣＴ測定は、請求項２に強調されているように、ｌ当たり１００ｎｇを超える、特に５０ｎｇ／ｌを超える、特に好ましくは１０ｎｇ／ｌを超えるＰＣＴの機能的なアッセイ感度（ＦＡＳ）を有する高感度ＰＣＴ免疫アッセイの補助で実施される。
請求項１及び２に係る方法の有利な発展型は、従属請求項３から１２に記載されている。
以下により詳細に記載される測定は、ＣＳＦにおけるＰＣＴ免疫活性が、敗血症の診断について利用可能な市販のＰＣＴ免疫アッセイのものよりかなり好適である機能的なアッセイ感度（ＦＡＳ）を有する高感度免疫アッセイによって、高い精度と信頼性で測定され得る一方、以下に説明されるように、既知のアッセイによるＣＳＦにおけるＰＣＴ測定に関するデータに対する単独の試みは、ほとんど情報を提供しない矛盾した結果を導くことが示され、本発明は更に非常に一般的に、請求項１３によれば、脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるプロカルシトニン免疫活性の測定のための、５０ｎｇ／ｌ以上、特に１０ｎｇ／ｌ以上の機能的なアッセイ感度（ＦＡＳ）を有するプロカルシトニン測定のための高感度免疫アッセイの使用に関する。
機能的なアッセイ感度（ＦＡＳ；機能的な内部アッセイ感度とも称される）は、２０％以下の内部アッセイ精度（内部アッセイ変動係数）を有する各方法によって測定される分析物濃度を示すパラメーターとして規定される（非特許文献３５）。
本発明は、痴呆の診断、特に最初により詳細に説明された既知の形態の初老期の痴呆が、痴呆の発達、症状、及び過程について必須であると考慮される炎症工程を各種の度合いで伴うという発見を適用することにより、各種の形態の初老期の痴呆を区別するための示差的分析を改良するための本発明者らによる考察に基づく。
かくしてアルツハイマー病は、補体因子、急性期のタンパク質、及び炎症後サイトカインのような各種の炎症性タンパク質の関与を有する脳における慢性の局所的炎症反応の出現によって、それ自体特徴づけされる（非特許文献１及び３０）。
炎症工程はまた、血管痴呆（ＶＡＤ）の起源において役割を果たす。ＴＮＦα、ＴＧＦβ、ＩＬ−６、及びＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子）のレベルは、ＶＡＤを有する患者において実質的に上昇する（非特許文献２８及び２９）。
ＡＤの場合とＶＡＤの場合の両者で、同様のサイトカイン生産カスケードがニューロン損傷に応答して開始するが、これら二つの形態の神経変性の誘引因子は異なり、脳における各種の神経病理学的変化を導くと推測される（非特許文献２８）。
ＤＬＢでも、炎症工程は役割を果たすようである。かくして、ＤＬＢを有する患者の脳における活性化ミクログリア細胞の数が増大し（非特許文献１５）、ＴＮＦαのような炎症後サイトカインは、小脳扁桃及び海馬のような脳の特定の領域で過剰発現する（非特許文献１３）。
ＦＴＤ患者の脳における炎症反応の出現については、わずかにのみ散在する指標しか存在しない。Sjogren等の研究では、あるＦＴＤ患者の脳脊髄液において、炎症後サイトカインＴＮＦα、及び抗炎症性サイトカインＴＧＦβの有意に上昇した濃度が測定可能であった（非特許文献２６）。
敗血症患者及び他の患者の血清及び血漿におけるペプチドプロカルシトニン（ＰＣＴ）の出現に関する本出願人の一部についての過度の臨床上の材料及び過度の経験の背景に反し、本発明者らは、痴呆及び他の神経炎症性疾患に対して診断学的に関連した態様で関連することができるＰＣＴ濃度の変化が、ＣＳＦにおいて測定できるかどうかを測定することが注目に値する問題であると考えた。
プロカルシトニン（ＰＣＴ）は、１１６アミノ酸からなり、重要なホルモンカルシトニン（チレオカルシトニン）の前駆体として最初に議論され、その完全アミノ酸配列が知られているペプチドであり、成熟ホルモンカルシトニン、並びに特にカタカルシン（プロカルシトニン９６−１１６）及びｎ−末端ペプチド（ｎ−プロカルシトニン１−５７）を含む他の短いペプチド（ここで「ＰＣＴ部分ペプチド」と称される）の均衡を導くタンパク質溶解性分解について詳細に議論されている。より詳細に説明すると、例えば特許EP 0 656 121 B1及びUS 5,639,617、並びに非特許文献２では、全身性の反応を有する重篤な細菌性炎症が、循環中にＰＣＴの放出を導き、非常に高い容易に測定可能な量で見出される（非特許文献２；非特許文献２２の要約も参照；非特許文献３３；非特許文献３）。本明細書を補足するために、前記特許及び文献で記録された一般的技術的知見に対して明らかに参照がなされる。他方で、ウイルス、自己免疫、及びアレルギー疾患は、血液中のＰＣＴ濃度の有意な増大を導かない。ＰＣＴは細菌感染の重篤性を反映し、敗血症、重篤敗血症、及び敗血性ショックの診断及び治療モニターのためのマーカーとして使用される（火特許文献５；非特許文献７；非特許文献２７；非特許文献３２；非特許文献２１）。
感染性の病因の炎症性疾患は、血清及び血漿中の測定可能なＰＣＴ濃度に基づいて、非感染性の病因のものと区別できるため、ＰＣＴの測定は示差的診断目的のためにも使用されて良い（EP 0 880 702 B1参照）。
上述の特許及び文献に記載された通り、カルシトニンの放出で完全にプロセッシングされたＰＣＴは検出しないが、全ての未プロセッシングＰＣＴ、及び任意にアッセイで使用される抗体のための両結合部位を有するＰＣＴ部分ペプチドより長いものは検出するように、完全ＰＣＴペプチドのアミノ酸配列に結合する二つの抗体を使用するサンドイッチタイプの免疫アッセイにより、適切な態様でＰＣＴは測定される。使用されるサンドイッチアッセイは完全な未プロセッシングＰＣＴを排他的に検出するようなものではないため、完全ＰＣＴ配列を有する分子の排他的測定のための操作の出現を避けなければならないという結果を有するＰＣＴ測定の変わりに、ＰＣＴ免疫活性の測定を参照することが、本願では好ましい。一般的に、ＰＣＴ免疫活性の測定は、カルシトニンの形成でＰＣＴのタンパク質分解性のプロセッシングにおいて、形成されたＰＣＴ部分ペプチドの各種のメンバーに位置する、またはカルシトニン配列を含まないＰＣＴ部分ペプチドに位置する完全ＰＣＴペプチドのセグメントに結合する、二つの抗体を使用するサンドイッチ免疫アッセイによる測定としてデザインできる。
敗血症の場合に血清または血漿で測定される完全ＰＣＴ１−１１６ではなく、二つのアミノ酸によって短くされたＰＣＴ３−１１６であるという事実は、EP 1 121 600 A1、及びEP 1 48 334 A1、またはUS 6,756,483において説明されており、これらは本明細書を補足するものとして参照される。
血清／血漿におけるプロカルシトニン免疫活性の測定のために、例えば市販の化学発光アッセイLUMItest(登録商標)PCT (B.R.A.H.M.S. AG)が存在し、それは３００ｎｇ／ｌの機能的なアッセイ感度（ＦＡＳ）を有し、非常に高いＰＣＴ濃度が出現できる敗血症におけるＰＣＴ測定用に作られている。より高感度のＰＣＴ測定のために、アフィニティー精製ポリクローナル抗体で操作し、非特許文献２０により詳細に記載されており、LUMItest(登録商標)PCTsensitiv (B.R.A.H.M.S AG)として入手可能である修飾サンドイッチ免疫アッセイが最近開発された。このアッセイは７ｎｇ／ｌの明らかに好適なＦＡＳを有する（非特許文献２０）。このアッセイの補助で、健康な患者で１３．５ｎｇ／ｌ（１３．５ｐｇ／ｍｌ）の平均ＰＣＴ血清濃度を測定することが可能であり、＜７から６３ｎｇ／ｌの値が見出され、９７．５％の百分位数が４２．５ｎｇ／ｌである。
ＣＳＦにおけるＰＣＴを測定するための実験のデータも、科学文献でわずかにのみであるが存在し、記載された全ての測定は、本発明に係る痴呆及び更なる免疫炎症性疾患の診断のためのＣＳＦ中のＰＣＴの測定に理論的に関連することはできない前提で実施されていた。
感染マーカーとしてのＰＣＴの妥当性から開始して、髄膜炎（非特許文献８；非特許文献１２；非特許文献２５）またはライムボレリア症（非特許文献１４）を有する患者のＣＳＦ中のＰＣＴ濃度が測定可能であり、細菌性髄膜炎とウイルス性髄膜炎の区別が可能であるか測定する試みが実施された。増大した測定値が全く得られなかったか（非特許文献８；非特許文献２５）、わずかにのみ弱い指標が可能であった（非特許文献１２）という点で、この発見は矛盾していた。
ＰＣＴとペプチドＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）と外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を有する子供のＣＳＦで上昇したレベルで測定されるアドレノメデュリンに対するホモローグ配列指標との間の遺伝的関係から開始して、上昇したＰＣＴ濃度が、そのような子供の場合でもＣＳＦで見出せるかが更に調査された（非特許文献１０）。全体としての観察の有意性は依然として明らかではないとしても、外傷に対する急性期の反応に関連する上昇したＰＣＴ濃度を見出すことができた。本発明の主題を形成する痴呆及び更なる神経炎症性疾患の場合の測定といずれかの認識可能な論理的関係を見出すことはできない。
ＣＳＦにおけるＰＣＴを測定する試みがなされた全ての場合で、わずか３００ｎｇ／ｌのＦＡＳしか有さない、血清または血漿における敗血症診断のために開発された市販のアッセイが使用された。
本発明の基礎を形成し、実施例で記載された測定の場合で使用されたように、例えば非特許文献８及び非特許文献１２に記載された測定を、非特許文献２０に従って高感度ＰＣＴアッセイにより実施するならば、例えば細菌性髄膜炎のような感染性疾患の場合でも、好適な診断有意性を有するかなり改良された測定結果が得られると推測する理由を本出願人は有する。記載された条件下でのそのような高感度アッセイによって、健康な患者に対する明らかな標準濃度が測定できることが指摘されるべきである。それ故本願は更に、診断目的のための高感度免疫アッセイによる、ＣＳＦ中のＰＣＴの測定に非常に一般的に関する。
以下では、測定結果と図面を参考にして、より詳細に本発明が説明される。
アッセイの記載
脳脊髄液におけるプロカルシトニンの測定を、非特許文献２０に記載されたように実施した。しかしながら、凍結乾燥スタンダードを、ゼロの血清ではなくＰＢＳに溶解した（１％ＢＳＡを有する）。
健康なコントロールと初老期の痴呆を有する患者の脳脊髄液におけるＰＣＴ免疫活性の測定
健康なコントロール患者の脳脊髄液で、LUMItest(登録商標)PCTsensitv（非特許文献２０参照）を使用してプロカルシトニンを検出した。濃度は１２から１３３ｎｇ／ｌ（平均濃度５０ｎｇ／ｌ）の間の範囲に存在することを示すことが可能であった。健康な患者の血清における平均ＰＣＴ濃度はわずか１３．５ｎｇ／ｌとして測定されたため（非特許文献２０）、健康な患者では約１：４の血液とＣＳＦの間のＰＣＴ濃度勾配が存在する。
健康な患者と、各種の形態の初老期の痴呆を有する患者の脳脊髄液中の測定されたＰＣＴ濃度が図１に示されている。
各種の初老期の痴呆の診断の高感度LUMItest PCTsensitvアッセイの各感度と特異性が、表１に示されている。
表１：各種の痴呆を有する患者のＣＳＦにおけるＰＣＴ免疫活性の測定の特異性と感度
Figure 2009501917
 *「恐らくアルツハイマー病」（ｐＡＤ）と診断された患者の群、診断の慣例は、９０％のアルツハイマー診断についての平均統計的信頼性を有する。
図１によれば、各患者群についての各種の平均濃度を測定結果は示しており、ＦＴＤ患者の群（主観的認識障害を有する患者）は、健康な患者よりわずかにのみ高く、他の患者群とは実質的に異なる平均的測定値を与え、他の患者群では、平均ＰＣＴ濃度は健康な患者と比較してかなり上昇しており（ｉ）、群によっても異なっている（ｉｉ）。ＤＬＢ患者は最も高い測定可能なＰＣＴ濃度を有し、７５％の高感度でポジティブであると見出された（臨床的に事前に仕分けられた群；特異性１００％）。
図１は、健康な正常患者のＣＳＦ（ＨＣ）と、四種の異なる診断タイプの初老期の痴呆、特に前頭側頭型痴呆（ＦＴＤ）、アルツハイマー痴呆（ＡＤ）、血管痴呆（ＶＡＤ）、及びレヴィー小体を有する痴呆（ＤＬＢ）を有する患者のＣＳＦにおける、ＰＣＴ免疫活性の測定結果が、患者の測定群についての個々の形態の痴呆についての平均濃度と感度と共に示されている。

Claims (13)

  1. 痴呆及び神経炎症性疾患の検出、重篤さの測定、並びにモニター及び予後のための脳脊髄液（ＣＳＦ）診断in vitro方法であって、プロカルシトニンの免疫活性（ＰＣＴ免疫活性）の測定を、痴呆または神経炎症性疾患に罹患している患者、あるいはそのような疾患に罹患する疑いのある患者のＣＳＦのサンプルで実施し、痴呆または神経炎症性疾患の存在、過程、重篤さ、及び治療の成功についての結論を、測定したＰＣＴ免疫活性から引き出し、それが健康なコントロール患者について典型的な値の閾値を超えるものであることを特徴とする方法。
  2. 前記ＰＣＴ免疫活性が、ｌ当たり１００ｎｇ（１００ｎｇ／ｌまたは１００ｐｇ／ｍｌ）のＰＣＴを超える、好ましくは１０ｎｇ／ｌを超える機能的なアッセイ感度（ＦＡＳ）を有する高感度ＰＣＴ免疫アッセイの補助で測定されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 健康なコントロール患者について測定され、約５０ｐｇ／ｍｌである平均値が、「神経炎症性疾患の疑いがある」との診断についての閾値として使用されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記ＰＣＴ免疫活性の測定のためのＰＣＴ免疫アッセイが、カルシトニンの形成でＰＣＴのタンパク質溶解性のプロセッシングにおいて形成された各種のメンバーのＰＣＴ部分ペプチドに位置する、またはカルシトニン配列を含まないＰＣＴ部分ペプチドに位置する完全ＰＣＴペプチドのセグメントに結合する二種類の抗体を使用するサンドイッチ免疫アッセイであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記抗体の一方がカルシトニン配列のセグメントに結合し、前記抗体の他方がカタカルシン配列のセグメントに結合し、二種類の抗体の少なくとも一つがアフィニティー精製ポリクローナル抗体であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
  6. 前記痴呆が、アルツハイマー痴呆（ＡＤ）、レヴィー小体を有する痴呆（ＤＬＢ）、前頭側頭型痴呆（ＦＴＤ）、及び各種の形態の血管痴呆からなる群から選択され、示差的診断の一部として実施されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 測定されたＰＣＴ免疫活性の値が、痴呆の個々の形態について典型的な値の範囲に関連する示差的診断方法として実施され、考え得る痴呆の形態の一つの存在の可能性が測定されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
  8. 前記神経炎症性疾患が、非感染性の病因の慢性神経炎症性疾患であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 各臨床像について有益な少なくとも一つの更なる生化学的または生理学的なパラメーターが同時に測定され、測定された結果が痴呆または神経炎症性疾患の細かい診断のために評価される少なくとも二つの測定された変数のセットの形態で得られるマルチパラメーター測定の一部として実施されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. ＰＣＴ免疫活性に加えて、前記マルチパラメーター測定の一部として、補体成分、サイトカイン、ケモカイン、血液凝固成分及び線維素溶解性因子、急性期のタンパク質、並びにフリーラジカル化合物からなる群から選択される、少なくとも一つの更なる炎症メディーエーターが測定されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  11. 前記マルチパラメーター測定が、チップテクノロジー測定装置または免疫クロマトグラフィー測定装置によって同時の測定として実施されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の方法。
  12. 前記マルチパラメーター測定の複雑な測定結果の評価が、コンピュータープログラムの補助で実施されることを特徴とする、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 脳脊髄液におけるプロカルシトニン免疫活性の測定のための、５０ｎｇ／ｌ以上、特に１０ｎｇ／ｌ以上の機能的なアッセイ感度（ＦＡＳ）を有するプロカルシトニン測定のための免疫アッセイの使用。
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