JP2009500370A - ピリダジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル（式中、Ｒ１からＲ４は請求項１で記載された意味を有する）を医薬組成物の形態で使用できる。

Description

本発明は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）として有用な新規ピリダジン誘導体に関する。
本発明は特に、式Ｉ
Figure 2009500370
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールオキシアルキルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールオキシアルキルであるか；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成し、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、ベンジル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アダマンチル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、ベンジル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、フェニル、および置換フェニル（アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシである］
の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステルに関するが；ただし、３−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−シンノリンを除き、Ｒ４が非置換フェニルの場合、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１個は、水素またはメチルではない。
グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール、マウスおよびラットではコルチコステロン）は、多くの代謝過程および恒常性維持過程を調節し、ストレス応答の重要な成分を形成するアドレノコルチコステロイドの重要な分類である。グルココルチコイドは、細胞内グルココルチコイド受容体、および一部の組織では鉱質コルチコイド受容体（両者とも核内の転写因子である）を介して作用する。標的組織に対するグルココルチコイドの作用は、循環するステロイドの濃度および受容体の細胞発現だけでなく、グルココルチコイドによる活性形態の受容体への接近の度合いを決定的に確定する細胞内酵素にも依存する。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）は、主な活性型１１−ヒドロキシグルココルチコイド（ヒトではコルチゾーゾル）とその不活性型１１−ケト代謝産物（ヒトではコルチゾン）の間の相互変換を触媒する。
酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型（１１β−ＨＳＤ１）は、不活性型グルココルチコイドを活性型グルココルチコイドに変換し、それにより細胞内のアゴニスト濃度を局所的に調整し、したがって標的組織におけるコルチコステロイド受容体の活性化において主要な役割を演じる。F. Hoffmann-La Rocheにより行われた近年の試験において、インスリン抵抗性または変性代謝に関連しうる遺伝子発現の特異的変化を同定するために、遺伝子アレイ技術を用いて、やせた男性と肥満男性の間の遺伝子発現の差を分析した。この試験により、１１β−ＨＳＤ１のためのｍＲＮＡが、肥満患者の脂肪組織で約２倍に調節されることが明らかとなった。その上、マウスの脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、内臓肥満およびＸ症候群様の表現型をもたらした（Masuzaki H.ら、Science. 2001 Dec 7; 294(5549): 2166-70）。総括すると、これらのデータは、肥満の誘導、ならびにグルコース恒常性および脂質パラメータの機能障害における１１β−ＨＳＤ１の重要な役割を非常に強く裏付けている。したがって、この酵素の選択的阻害により、２型糖尿病患者の血糖レベルが低下し、高い脂質パラメータが正常化し、および／または肥満患者の体重を減量することが可能である。
ヒトにおける１１β−ＨＳＤ１阻害が有益な効果を有しうるという最初の薬理学的指摘は、カルベノキソロン（１１β−ＨＳＤ１および関連酵素１１β−ＨＳＤ２の両方を阻害する抗潰瘍剤）を使用することにより得られた。カルベノキソロンによる処置は、インスリン感受性を上昇させ、１１β−ＨＳＤ１の阻害により細胞内コルチゾールレベルが低下し、そのためその有害作用の一部が最小限となる可能性が示された（Walkerら、1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 31155-3159）。
１１β−ＨＳＤ１は、肝臓、脂肪組織、血管平滑筋、膵臓および脳を含む多くの組織で発現される。その活性は、ＮＡＤＰ（Ｈ）に依存し、それは、基質と比較的低い親和力を有する（１１β−ＨＳＤ２と比較した場合）。組織ホモジネート中にあり、精製されたときに、１１β−ＨＳＤ１は二方向性で、１１β−デヒドロゲナーゼおよび１１β−リダクターゼの両反応を示し、デヒドロゲナーゼ活性の方の安定性が高い（P. M. StewartおよびZ. S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999), pp. 249-324）。しかし、酵素活性を無傷細胞内で試験した場合、不活性型１１−ケト型から活性型グルココルチコイドを再生する１１β−リダクターゼ活性が優位である。そのようなグルココルチコイド再生は、有効な細胞内グルココルチコイドレベルを上昇させ、それによりグルココルチコイド活性を増幅させる。この高い細胞内コルチゾール濃度が、肝臓グルコース産生、脂肪細胞分化およびインスリン抵抗性を上昇させる可能性がある。
１１β−ＨＳＤ１の阻害は、代表的なＸ症候群／糖尿病に関連する症状を低減しなければならないだけでなく、安全であり主要な副作用を含んでいてはならない。非特異的阻害剤カルベノキソロンを用いた研究から、特異的１１β−ＨＳＤ１阻害剤を開発する重要性が強調された。１１β−ＨＳＤ２酵素の阻害は、耐容性が不良であり、血圧上昇をもたらす。これに対して、１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスは健常で、肥満またはストレスによって発症した高血糖に抵抗することが見出されたため、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、耐容性が良好なはずである（Kotelevtsev Y.ら、Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec 23; 94(26): 14924-9）。同様に、絶食時にはこの種のマウスは、糖新生に関与する重要な肝臓酵素の活性化が弱まった。加えてこの種のマウスは、脂質およびリポタンパク質プロファイルの改善を示し、ＨＳＤ１の阻害が非常に有効かつ安全であることが示唆された。近年の報告で、１１β−ＨＳＤ１阻害剤が高血圧を低下し（Masuzaki H.ら、J Clin Invest. 2003 July; 112(1): 83-90; Rauz S.ら、 QJM. 2003 July; 96(7): 481-90）、認知力を改善すること（Sandeep TC.ら、Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Apr. 27; 101 (17):6734-9）、またはアルツハイマー病関連障害を改善することでも有益となり得ることが示された。総括すると、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、糖尿病、肥満、および他の疾患の症状を処置するための安全で有効なアプローチとなるであろう。
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステルは、新規であり、貴重な薬理学的性質を有する。特にそれらは１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）であり、それらは関連の１１β−ＨＳＤ２酵素に対する選択性を示す。したがって、特異的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）である化合物は、例えば、標的組織（肝臓、脂肪組織）において活性型グルココルチコイドコルチゾールの局所濃度を調整することにより、２型糖尿病患者の血中グルコースレベルを低下させ、脂質パラメータを正常化するアプローチを示す。
本発明の化合物は、代謝障害、肥満、脂質代謝異常、高血圧、および／または糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の予防および／または治療に使用できる。
本発明の化合物は、さらに、高眼圧、認知、アルツハイマー病および／または神経変性の予防および／または治療に使用できる。
さらに、本発明の化合物は、特に局所適用により、創傷治癒を促進するために使用できる。さらに、本発明の化合物は、認知障害、特に加齢に伴う障害の改善、および記憶の改善に使用できる。
本発明の目的は、式Ｉの化合物、その前述の塩およびエステルそれ自体；治療活性物質としてのその使用；前記化合物の製造方法、中間体、および医薬組成物；前記化合物、その薬学的に許容されうる塩およびエステルを含む医薬；疾病の予防および／または治療、特に摂食障害、肥満、脂質代謝異常、高血圧および／または糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療または予防のための前記化合物、そのエステルおよび塩の使用；ならびに代謝障害、肥満、脂質代謝異常、高血圧、および／または糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療または予防用の医薬を製造するための前記化合物、その塩およびエステルの使用である。
本発明の化合物は、さらに、ＰＰＡＲ（α、γ、δ）アゴニスト、ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）、ＤＰＰＩＶ阻害剤、インスリン、および／またはリパーゼ阻害剤、特にオーリスタットと併用することができる。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせで、炭素原子を１〜８個含む直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。直鎖および分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体、ヘキシルの異性体、ヘプチルの異性体、およびオクチルの異性体であり、好ましくはメチルおよびエチルであり、最も好ましくはメチルである。
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせで、３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル環を表す。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。好ましいシクロアルキルは、メチル−シクロプロピル、特に１−メチル−シクロプロピルである。特に好ましいのは、シクロプロピルである。
用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせで、式：アルキル−Ｏ−（ここで、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する）で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブトキシを表し、好ましくはメトキシおよびエトキシ、最も好ましくはメトキシを表す。
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独でまたは組み合わせで、水素原子１個以上が、好ましくは水素原子１個がヒドロキシ基に置き換えられている、先に定義したアルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルである。
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせで、場合により、それぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ２−、アミノ−ＳＯ２−、シクロアルキルなどから独立して選択される置換基を１個以上、好ましくは１〜３個含む、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基を表す。例としては、場合により、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される置換基１〜３個、好ましくは１または２個によって置換された、フェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
用語「アリールオキシ」は、単独でまたは組み合わせで、アリール−Ｏ−基（ここで、用語「アリール」は、先に示した意味を有する）を表す。
用語「ヘテロシクリル」は、単独でまたは組み合わせで、窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和または芳香族５〜１０員ヘテロ環を表す。所望により、これは、１個以上の炭素原子上で、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等により、および／または第二級窒素原子（すなわち、−ＮＨ−）上で、アルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニルまたはフェニルアルキルにより、あるいは第三級窒素原子（すなわち、＝Ｎ−）上で、オキシドにより置換され得、ハロゲン、アルキル、シクロアルキルおよびアルコキシが好ましい。このようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾイル、イミダゾイル（例えば、イミダゾール−４−イルおよび１−ベンジルオキシカルボニル−イミダゾール−４−イル）、ピラゾイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル（例えば、２−インドリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリルおよび１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリルおよび３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル），１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリル）およびキノキサリニルである。
用語「アミノ」は、単独でまたは組み合わせで、窒素原子を介して結合した第一級、第二級または第三級アミノ基（第二級アミノ基はアルキルまたはシクロアルキル置換基を含み、第三級アミノ基は同一もしくは異なるアルキルもしくシクロアルキル置換基を２個含むか、または窒素置換基２個と一緒になって環を形成している）を表し、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、またはピペリジノなど、好ましくは、第一級アミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ、特にジメチルアミノを表す。
用語「ハロゲン」は、単独でまたは組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表し、好ましくはフッ素、塩素または臭素を表す。
用語「カルボニル」は、単独でまたは組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
用語「オキシ」は、単独でまたは組み合わせで、−Ｏ−基を表す。
用語「ニトロ」は、単独でまたは組み合わせで、−ＮＯ２基を表す。
用語「シアノ」は、単独でまたは組み合わせで、基−ＣＮを表す。
用語「薬学的に許容されうる塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および性質を保有し、生物学的または他に関しても望ましくないものを含まないその塩を意味する。その塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）により形成される。加えてこれらの塩は、無機塩基または有機塩基の、遊離酸への添加により製造してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの塩、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂などが挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、両性イオンの形態で存在してもよい。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容されうる塩は、塩酸塩である。
式Ｉの化合物は、溶媒和、例えば水和されていてもよい。溶媒和は、製造過程で実行してもよく、または、例えば最初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性特性の結果として起こってもよい（水和）。用語「薬学的に許容されうる塩」は、生理学的に許容されうる溶媒和物も包含する。
「薬学的に許容されうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、官能基で誘導体化されて誘導体を得、それがインビボで再び親化合物に変換されうることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容され代謝により変化し易いエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステルおよびピバロイルオキシメチルエステルが挙げられる。加えて、一般式Ｉの化合物の生理学的に許容されうる均等物は、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成しうる代謝により変化し易いエステルと同様に、本発明の範囲に含まれる。
式Ｉの化合物は、複数の不斉中心を含んでいてもよく、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在してもよい。
用語「不斉炭素原子」（Ｃ＊）は、異なる４個の置換基を含む炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」配置でありうる。
好ましいものは、式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容されうる塩であり、特に式Ｉの化合物である。
好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アダマンチル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、アリールシクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、およびフェニル（アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている）である。
さらに好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３は、水素またはアルキルである）である。特に好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はメチルである）である。さらに特に好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３は水素である）である。
好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４の定義で使用される用語「ヘテロシクリル」は、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキセタニルまたはインドリルを表す）である。特に好ましいのは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４の定義で使用される用語「ヘテロシクリル」は、ピラゾリル、チアゾリルまたはインドリルを表し、特に、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、チアゾール−４−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルを表す）である。
好ましいものは、式Ｉの化合物［式中、Ｒ４は、ベンジル、シクロアルキル、フェニルシクロアルキル、アダマンチル、フェニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、またはチアゾリルであり、ここで、ベンジル、シクロアルキル、フェニルシクロアルキル、フェニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、およびチアゾリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、フェニル、および置換フェニル（アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている］である。
さらに好ましいものは、式Ｉの化合物［式中、Ｒ４は、ベンジル、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、シクロブチル、フェニルシクロプロピル、フェニルシクロブチル、アダマンチル、フェニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、またはチアゾリルであり、ここで、ベンジル、シクロプロピル、フェニルシクロプロピル、フェニルシクロブチル、フェニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、およびチアゾリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、フェニル、および置換フェニル（アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている］である。
本発明の他の好ましい実施態様は、式Ｉの化合物［式中、Ｒ４は、シクロアルキル、フェニルシクロアルキル、アダマンチル、フェニル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、またはチアゾリルであり、ここで、フェニルシクロアルキル、フェニル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、およびチアゾリルは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、および置換フェニル（アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている］である。
さらに好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、オキセタニル、またはアルキルで置換されたオキセタニルである）である。
特に好ましいものは、式Ｉの化合物［式中、Ｒ４は、シクロプロピル、フェニルシクロプロピル、フェニルシクロブチル、アダマンチル、フェニル、インドリル、ピラゾリル、またはチアゾリルであり、ここで、フェニルシクロプロピル、フェニルシクロブチル、フェニル、インドリル、ピラゾリル、およびチアゾリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、および置換フェニル（アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている］である。
他の好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ２がシクロアルキルのものである。特に好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２はシクロプロピルである）である。
さらに好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１はシクロアルキルであり、好ましくはシクロプロピルである）である。
好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）である。
さらに好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）であり、以下の式
Figure 2009500370
を有する。
また好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）であり、以下の式
Figure 2009500370
を有する。
好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）であり、以下の式
Figure 2009500370
を有する。
さらに好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）であり、以下の式
Figure 2009500370
を有する。
さらに好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）であり、以下の式
Figure 2009500370
を有する。
さらに好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）であり、以下の式
Figure 2009500370
を有する。
さらに好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）であり、以下の式
Figure 2009500370
を有する。
また好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）であり、以下の式
Figure 2009500370
を有する。
好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）であり、以下の式
Figure 2009500370
を有する。
特に好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）である。
好ましいものは、式Ｉのキラル化合物である。
好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）であり、ここで、１位の炭素原子はＲ配置のものであり、８位の炭素原子はＳ配置のものである。
さらに好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）であり、ここで、１位の炭素原子はＳ配置のものであり、８位の炭素原子はＲ配置のものである。
特に好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）であり、ここで、１位の炭素原子はＳ配置のものであり、８位の炭素原子はＲ配置のものである。
さらに特に好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）であり、ここで、１位の炭素原子はＲ配置のものであり、８位の炭素原子はＳ配置のものである。
さらに特に好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）である。
上記の式に従って、１位の炭素原子はＳ配置のものであり、８位の炭素原子はＲ配置のものである。
本発明の他の特に好ましい態様は式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって
Figure 2009500370
を形成する）である。
上記の式に従って、１位の炭素原子はＳ配置のものであり、８位の炭素原子はＲ配置のものである。
好ましいものは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素またはアルキルから独立して選択される）である。特に好ましいものは、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素のものである。
好ましい式（Ｉ）の化合物の例は：
１．（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２．（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３．（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
４．（１Ｓ，８Ｒ）−５−アダマンタン−１−イル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
５．（１Ｓ，８Ｒ）−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
６．（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２−クロロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
７．（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−フェニル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
８．（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−フェニル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
９．（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１０．（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１１．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１２．（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１３．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１４．（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１５．（１Ｒ，８Ｓ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１６．（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１７．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１８．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１９．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
２０．（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２１．（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
２２．（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
２３．（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
２４．３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン；
２５．３−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン；
２６．３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン；
２７．３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン；
２８．３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
２９．３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
３０．３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
３１．３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
３２．３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
３３．（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３４．（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３５．３，４−ジシクロプロピル−６−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン；
３６．３，４−ジシクロプロピル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン；
３７．６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−３，４−ジシクロプロピル−ピリダジン；
３８．６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジシクロプロピル−ピリダジン；
３９．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
４０．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
４１．３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
４２．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
４３．３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
４４．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
４５．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
４６．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
４７．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
４８．３−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
４９．３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
５０．３−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
５１．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
５２．３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
５３．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
５４．３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
５５．３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
５６．３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
５７．３−（２−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
５８．（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
５９．３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
６０．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−ブトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
６１．３−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
６２．３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
６３．３，４−ジシクロプロピル−６−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン；
６４．３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；および
６５．３−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
である。
さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は：
６６．３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
６７．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
６８．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロプロピル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
６９．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
７０．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
７１．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
７２．３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
７３．３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
７４．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
７５．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
７６．３−シクロプロピル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
７７．３−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
７８．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
７９．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
８０．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
８１．３−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
８２．（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
８３．３−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
８４．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
８５．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−ｏ−トリル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
８６．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
８７．（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−ｏ−トリル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
８８．３−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
８９．３−（２−メトキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
９０．３−ｏ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
９１．３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
９２．３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
９３．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
９４．（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
９５．３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
９６．３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
９７．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
９８．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
９９．３−（１−メチル−シクロプロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
１００．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０１．６，６−ジメチル−３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
１０２．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１０３．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１０４．６，６−ジメチル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
１０５．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０６．３−（２−クロロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
１０７．３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［Ｃ］ピリダジン；
１０８．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１０９．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１１０．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１１１．（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１１２．（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１１３．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１１４．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１１５．６，６−ジメチル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
１１６．３−（１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
１１７．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１１８．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１１９．３−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
１２０．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１２１．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１２２．３−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
１２３．（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１２４．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロブチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１２５．３−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
１２６．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１２７．（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１２８．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１２９．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１３０．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１３１．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロプロピル−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１３２．（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−１，６，１１，１１−テトラメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１３３．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−tert−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１３４．（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−クロロ−ベンジル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１３５．（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１３６．３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
１３７．（１Ｒ，８Ｓ）−５−シクロプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
１３８．３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
１３９．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
１４０．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，３−ジメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
１４１．３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
１４２．３−（２，３−ジメチル−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
１４３．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
１４４．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
１４５．（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，４−ジメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
１４６．（１Ｒ，８Ｓ）−５−シクロプロピル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエンおよび
１４７．（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
である。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は：
（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−フェニル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン；
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン；
３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；および
３−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
である。
さらに特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−１，６，１１，１１−テトラメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジンおよび
（１Ｒ，８Ｓ）−５−シクロプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
である。
式Ｉの化合物の製造方法は、本発明の目的である。
本発明の式Ｉの化合物の調製を、連続型または収斂型合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下のスキームに示す。反応および得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に既知である。下記の工程で使用される置換基および指数は、特記のない限り上記で示された意味を有する。
一般に、Ｉ型の化合物は、式ＩＩの化合物をヒドラジンで処理することにより容易に入手可能であり：異なる反応条件を、縮合反応を行うのに使用できる（例えば：ＩＩをヒドラジン一水和物とトルエン中でｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下で加熱するか、（ｉｉ）ＩＩおよびヒドラジン一水和物を水／酢酸の混合物中で還流温度で加熱するか、（ｉｉｉ）ＩＩおよびヒドラジン一水和物を水／酢酸の混合物中で還流温度で加熱し、次に、ｎ−ブタノール中で還流温度でＮａＯＭｅによる塩基処理により処理した後、ピリダジンへの閉環反応を完了させる）。
異なる条件の適用は、それぞれ使用される出発物質に依存し、実験の部に概説する。ＩＩ型の化合物の二重結合の配置は、ＥまたはＺ、あるいはＥおよびＺの混合物でありうる。二重結合の配置とは無関係に、上記に概説され、また実験の部に例示される、最も適切な反応条件を選択することで、これらはＩに変換しうる。
Ｒ１およびＲ２が、５〜８員環を形成する場合、Horner-Wittig反応（下記の章）を介する式ＩＩの類似体の合成は、環系、および式ＩＩａに例示される７員環系に移動する二重結合を有する異性化合物を生み出すことができる。また、これらの異性体は、上記に概説する反応条件を用いてＩＩに直接変換することができる。
Figure 2009500370
ＩＩ型の化合物は、スキーム１で出発物質として用いるが、スキーム２に要約するように調製できる。
したがって、Horner-Emmons（またはWittig-Horner）反応において式ＩＩＩの１，２−ジケトンを式ＩＶのホスホナートと反応させることで、式ＩＩの化合物を生み出す。使用できる条件としては、例えば：還流条件下でカリウムtert−ブトキシドを塩基とし、tert−ブタノールを溶媒とすることである。出発物質に依存して、Ｒ１、Ｒ２が７員環を形成する化合物について式ＩＩａで示すように、また実験の部に例示するように、二重結合の移動は起こりうる。
式ＩＩの化合物の二重結合の配置は、Ｒ１、Ｒ２；Ｒ３、Ｒ４基に依存して、Ｅ、Ｚ、またはＥおよびＺの混合物であり得る。多くの場合、１個の異性体（熱力学的にさらに安定なＥ異性体）のみを主に形成する。混合物を得た場合、これらをクロマトグラフィーにより分離でき、または環形成反応において混合物として使用できる。二重結合の立体化学は、式ＩＩの化合物に対してＮＭＲにより割り当てることができる（実験の部）。ＩＶ型ホスホナートの代わりに対応するα−ハロケトン類似体を使用して、Reformatsky反応を行い、続いて水分除去（この型の反応例として：Huang, J. Chem. Soc, PerkinTrans. 1, 1989, 2397）することもできる。
対称ではない式ＩＩＩの化合物について、Ｃｂカルボニル基がＣａカルボニルよりさらに反応性がある場合、式ＩＩの化合物を直接得る。２個のカルボニル基が同様の場合、混合物が得られ、それをクロマトグラフィーにより分離し、適宜さらに処理することができる。
Ｃａカルボニル基がHorner-Emmons（またはWittig-Horner）反応に関してより反応性がある場合、式ＩＩの化合物は幾つかの経路、例えば：（ｉ）例えば、エタン−１，２−ジオールを用いる反応において、Ｃａカルボニルを環状ケタール基へ変換し（Boeckman, J. Am. Chem. Soc, 1986, 5549と同様に）、Wittig-Horner反応をＣｂで行い、続いてＣａケタールを開裂させる経路；あるいはまた：（ｉｉ）Ｃａカルボニル基をヒドロキシに還元し、例えば、ｔ−ブチル−ジメチル−シリルエーテルとして保護し（例として：Boeckman, J. Am. Chem. Soc, 1986, 5549）、次にHorner-Wittig反応をＣｂで行い、脱保護し、例えば、Swern酸化条件（反応の例として：Albright, J. Org. Chem., 1965 30, 1107）を用いて、ヒドロキシをカルボニルに戻す最終的な酸化を行う経路、を介して得ることができる。
Figure 2009500370
スキームＩＩで使用される１，２−ジケトン類ＩＩＩは、市販であるか、文献により公知であるか、または当該技術において既知の方法の組み合わせにより調製できる。
式ＩＶのホスホナート類は、文献により公知であるか、標準手順により調製できる。化合物ＩＶ調製の例は、アルキル−ホスホン酸ジメチルエステルをＮ−ブチルリチウムのような塩基で、溶媒としてＴＨＦ中で−７８℃で処理し、続くアルキルカルボキシラートとの反応により、ＩＶを得ることを含む。あるいはまた、メチル−ホスホン酸ジメチルエステル（Ｒ３＝Ｈ）をその反応において使用し、続くＲ３を導入するアルキル化工程［ＩＶ（Ｒ＝Ｈ）をアルキル化試薬（Ｒ３−ｈａｌ）と共に塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドまたはＮ−ブチルリチウムまたは炭酸カリウムの存在下で反応させる］を行うことができる（同様の反応として：B. Kirschberger, Synthesis, 1986, 11, 926）。
式ＩＩの化合物を調製する代替方法は、スキーム３に従って、式Ｖのケトンの式ＶＩの化合物との反応を含む。その反応を、Mukaiyama（J. Am. Chem. Soc, 1974, 96, 7503）により記載の方法と同様に、交差アルドール反応を介して、Ｖをそのあらかじめ形成したシリルエノール−エーテルを介して、式ＶＩのホルミルカルボニルと四塩化チタンの存在下で反応させて、第一カップリング生成物の脱水の後、ＩＩを得ることで達成できる。化合物ＶＩは、市販であるか、文献に記載の方法と同様に、例えば対応するメチルケトン類およびＳｅＯ２酸化（文献例として：KC. Joshi, Heterocycles, 1981, 16, 1545）から、またはα−ハロケトン類およびSwern酸化（例として；D. Swern, Synthesis, 1981, 165）から調製した。
Figure 2009500370
式Ｖの化合物は、市販であるか、文献に記載されているか、または既知の方法を適用することにより調製できる。
式Ｉの化合物を調製するさらなる代替方法をスキーム４に概説する：これは、式ＶＩＩの１，４−ジケトン類をヒドラジンと上記に論じた条件下で反応させて、式ＶＩＩＩのジヒドロピリダジン類（幾つかの可能性のある異性体の１つを描写）を得ることを含む。次にこれらを、例えば、炭上Ｐｄまたは他の酸化試薬、例えばＢｒ２（同様の手順として：Baumgarten, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6609）で芳香族化して、式Ｉの化合物を得ることができる。式ＶＩＩの１，４ジケトン類は、広く使用される合成構成単位であり、それらの調製のための多数の方法は、文献により公知である（例えば：Corey J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4926; Katritzky, J. Org. Chem. 1991, 56, 6917）。これらの化合物を調製するさらに最近の例は、A.Baba（J. Org. Chem, 1997, 62, 8282）により発表された手順を用いることである：これは、ケトンＶを、対応するスズエノラートへの変換を先に介してから、α−ハロケトンＩＸと触媒量のＺｎＣｌ２の存在下で反応させることを含む（スキーム４）。
Figure 2009500370
式
Figure 2009500370
の化合物の好ましい調製方法は、式Ｉの化合物を得るために、式
Figure 2009500370
の化合物のヒドラジンとの反応を含み；
式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記と同義である。
好ましい中間体は：
［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタ−（Ｅ）イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
［２−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｒ，４Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンおよび（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−フェニル−エタ−（Ｚ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンおよび（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−フェニル−エタ−（Ｚ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン｝−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
（１Ｒ，４Ｓ）−３−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン｝−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンおよび（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
２−［２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−シクロヘキサノン；
２−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−シクロヘキサノン；
２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘキサ−２−エノン；
２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘキサ−２−エノン；
２−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン；
２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン；
２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン；
２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン；
［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
２−［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン；
｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン｝−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−シクロプロピル−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
（ＥまたはＺ）−１，２−ジシクロプロピル−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタ−２−エン−１，４−ジオン；
（Ｚ／Ｅ）−１，２−ジシクロプロピル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−２−エン−１，４−ジオン；
（Ｅ／Ｚ）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−１，２−ジシクロプロピル−ブタ−２−エン−１，４−ジオン；
（Ｚ／Ｅ）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２−ジシクロプロピル−ブタ−２−エン−１，４−ジオン；
（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
（ＥまたはＺ）−（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
２−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−シクロオクタ−２−エノン；
［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
２−［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
（Ｚ）−２−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−シクロオクタ−２−エノン；
（Ｚ）−２−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロオクタ−２−エノン；
（Ｚ）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロオクタ−２−エノン；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
２−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン；
２−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン；
２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン；
２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン；
（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−Ｅ−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
（Ｚ）−２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−シクロオクタ−２−エノン；
［２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル；
（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；
２−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン；
（Ｚ）−２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−シクロオクタ−２−エノン；
（ＥまたはＺ）−１，２−ジシクロプロピル−４−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタ−２−エン−１，４−ジオン；
２−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン；
［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステルおよび
２−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン
である。
治療上活性な物質として使用する上記の式Ｉの化合物は、さらなる本発明の目的である。
本発明の目的はまた、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１ｂＨＳＤ１）に関連する障害により引き起こされる疾病の予防および治療用の医薬を製造するための上述のような化合物である。
同様に、本発明の目的は、上述のような式Ｉの化合物および治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
さらに好ましい本発明の態様は、糖尿病、肥満、摂食障害、脂質代謝異常および高血圧の治療および予防用の医薬を製造するための上述のような式Ｉの化合物の使用である。
特に好ましいのは、ＩＩ型糖尿病の治療および予防用の医薬を製造するための上述のような式Ｉの化合物の使用である。
さらなる本発明の目的は、記載の方法のいずれかに従って製造される、上述のような式Ｉの化合物を含む。
また、本発明の目的は、糖尿病、肥満、摂食障害、脂質代謝異常および高血圧の治療および予防方法であり、この方法は上述のような式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む。
特に好ましいのは、ＩＩ型糖尿病の治療および予防方法であり、この方法は上述のような式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む。
アッセイ手順
一時的発現および部分精製：
ヒト１１β−ＨＳＤ１タンパク質をコードするｃＤＮＡを、発現ベクター：ｐｃＤＮＡ３（Stratagene）にクローニングした。この構築物（詳細には、Alex Odermattら、J. Biol. Chem., 1999, Vol. 274, Issue 40, 28762-28770参照）を用い、リポフェクタミンを使用してタンパク質をＨＥＫ２９３細胞（ATCC番号：CRL-1573、Graham, F. L., Smiley, J., Russell, W. C., Nairn, R.; (19977)に記載））に一時的に発現させた。トランスフェクションの４８時間後に、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で２回洗浄した。ＰＢＳ中の細胞懸濁液１容量に、氷冷した溶解緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ、pH７．５；１mM ＥＤＴＡ；１００mM ＮａＣｌ）２容量を加えた。細胞をPotter均質化（２０ストローク）により溶解した。得られたホモジネートをチップ式超音波装置により超音波処理して（１０％出力；２×３０秒）、低速遠心（１０分×９０００ｇ、４℃）により透明化させた。ミクロソーム画分を高速遠心（６０分×１１０，０００ｇ）により回収した。得られたペレットを貯蔵用緩衝液（２０mM Ｔｒｉｓ pH７．５；１mM ＥＤＴＡ；１０％グリセロール）に再懸濁して、遠心を繰り返し行った。ミクロソーム画分を含む得られたペレットを、貯蔵用緩衝液に再度取り、アリコートを使用するまで液体窒素で凍結貯蔵した。
１１β−ＨＳＤ１を発現する安定した細胞系の作製
ヒト１１β−ＨＳＤ１の一時的発現に用いたものと同一の構築物をまた使用して、そのタンパク質を安定発現する細胞系を確立した。簡潔には、リポフェクタミン試薬（Gibco BRL）を用いて製造業者の使用説明書に従い、（ＨＥＫ２９３）細胞を１１β−ＨＳＤ１でトランスフェクトした。トランスフェクトの２日後に、ジェネティシン選択（０．８mg／ml）を開始し、複数の安定したクローンを単離した。１種のクローンを、さらに薬理学的特徴づけに使用した。
ミクロソームアッセイ
ヒト１１β−ＨＳＤ１を一時的に発現するＨＥＫ２９３細胞から単離したミクロソーム（詳細は上記参照）を、異なる濃度の試験物質と共にアッセイ緩衝液（１００mM ＮａＣｌ；１mM ＥＤＴＡ；１mM ＥＧＴＡ；１mM ＭｇＣｌ；２５０mM ショ糖；２０mM Ｔｒｉｓ、 pH７．４；コルチゾン５０〜２００nM、およびＮＡＤＰＨ １mM）中でインキュベートした。３７℃で６０分間インキュベートした後、８０℃に加熱して（５分間）阻害剤カルベノキソロン（１μM）を加えることにより、アッセイを停止させた。このアッセイで生成したコルチゾールの量を、市販のＥＬＩＳＡに基づくコルチゾール検出キット（Assay Design, Inc.から販売）を用いて測定した。そこでのＩＣ５０値（例えば、コルチゾールの生成を５０％減少させる濃度）により、阻害剤を特徴づけた。
このテストにおいて、上記の好ましい化合物は、１０００nM未満のＩＣ５０値を有し、より好ましい化合物は、１００nM未満のＩＣ５０値を有する。最も好ましい化合物は、１０nM未満のＩＣ５０を有する。
細胞アッセイ
無傷細胞における阻害剤の効果を測定するために、ヒト１１β−ＨＳＤ１を安定発現するＨＥＫ２９３細胞（上記参照）を９６ウェルプレート中、ＤＭＥＭで培養した。最初は阻害剤を、そして６０分後にコルチゾンを細胞に加えた。５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で６０分間インキュベートした後、培地の一部を除去し、コルチゾンからコルチゾールへの変換を、市販のＥＬＩＳＡキット（Assay Dsign, Inc.から販売）を用いて測定した。
本発明の代表的な化合物を試験化合物として用いたミクロソームアッセイで得られた結果を、以下の表に示す。
Figure 2009500370
上記の化合物は、１０００nM未満のＩＣ５０値を有し、好ましい化合物は、１００nM未満のＩＣ５０値を有する。より好ましい化合物は、１０nM未満のＩＣ５０を有する。これらの結果は、上述のテストを用いて得られた。
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）用いることができる。医薬製剤は、体内に、例えば経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば鼻孔スプレーの形態で）、または経直腸的に（例えば坐剤の形態で）投与することができる。しかし投与は、非経口、例えば筋肉内または静脈内に（例えば注射剤の形態で）実施してもよい。
式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に許容されうる塩およびエステルは、錠剤、コーティング錠、糖剤、および硬ゼラチンカプセル剤の製造用の薬学的に不活性の無機または有機佐剤と共に加工してもよい。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、糖剤および硬ゼラチンカプセル剤用のそのような佐剤として用いてもよい。
軟ゼラチンカプセル剤用の適切な佐剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質、および液体ポリオールなどである。
液剤およびシロップ剤の製造用の適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
注射剤用の適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤用の適切な佐剤は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、半固体ポリオール、または液体ポリオールなどである。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含んでいてもよい。それらは、さらに別の薬学的に有用な物質を含んでいてもよい。
本発明によれば、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容されうる塩を、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害および肥満の予防および治療に用いることができる。投与量は、広い限界内で変動してもよいが、もちろん、各例で個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、１日用量約０．１mg〜２０mg／kg体重、好ましくは約０．５mg〜４mg／kg体重（例えば、約３００mg／人）を、好ましくは１〜３単位用量（例えば同量で構成されてもよい）に分割すれば適切となるはずである。しかし、適切であることが示されていれば、上記の上限を超えていてもよいことは明らかである。
本発明を、実施例により以下に説明するが、これは制限的ではない。
実施例
実施例１：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
工程Ａ］：［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
ＴＨＦ（２０mL）中のメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（２．１ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却し、ヘキサン中のＮ−ブチルリチウムの１．６M溶液１０．９８mLを反応混合物の温度を−６５℃未満に保ちながら滴下して処理した。１５分間撹拌した後、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ＴＨＦ ２ml中１．９ｇ）をゆっくりと加え、混合物を３０分間（温度−６５℃未満）撹拌した。反応混合物を０℃まで温め、１N ＨＣｌ水溶液でクエンチし、次にＡＣＯＥｔと水に分配した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（２．３４ｇ）を暗褐色の油状物として得て、次の反応にさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．１（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン）
tert−ブタノール（６０mL）中の［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（１．１ｇ）を、カリウムtert−ブトキシド（０．４１２ｇ）でアルゴン雰囲気下室温で処理し、混合物を３０分間撹拌した。次に、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．４９９ｇ）を室温で加え、混合物をアルゴン雰囲気下１２時間加熱還流した。反応混合物を水とＡｃＯＥｔに分配し、層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １００％〜８０％）により精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．７８ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３４８．２（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
（ｉ）エタノール（６０ml）中の（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．７８ｇ）の溶液を、水（１０ml）、ヒドラジン一水和物（１．０９ml）および酢酸（１０ml）で室温で処理し、次に混合物を２０時間加熱還流した（油浴温：１０５℃）。反応混合物を水とＡｃＯＥｔに分配した。合わせた有機層を２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣は、ヒドラゾン中間体［ＭＳ（ＥＩ）：３６２．２（Ｍ＋）］および所望の閉環ピリダジン［ＭＳ（ＥＩ）：３４４．２（Ｍ＋）］の２：１混合物でいくらかの不純物とともに構成されている。この段階で、所望の生成物をクロマトグラフィーにより分離できるが、混合物を以下のような閉環手順に付すことで高い収率を得た：
（ｉｉ）まず、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １００％〜７５％）に付して不純物を除去し、得られた白色の泡状物（０．５５６ｇ）をｎ−ブタノール（２０mL）に溶解し、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの５．４M溶液０．５６mLで室温で処理し、１２時間（ＴＬＣおよびＭＳ分析に従って、全てのヒドラゾン中間体が閉環して所望のピリダジンになるまで）加熱還流した。残渣をＡｃＯＥｔとブラインに分配し、層を分離し、有機層を１M ＨＣＬ水溶液で、次に２M ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １００％〜７０％）により精製し、得られた物質をジエチルエーテル／ヘプタンから結晶化して、（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン、０．３２ｇをオフホワイト色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３４４．２（Ｍ＋）。
実施例２：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
工程Ａ］：２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、２−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（５ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（５．６８７ｇ）から得て、２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（５．８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９６．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．８９ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．５ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．７４９ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３６．１（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１３ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１９３ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（０．０２３ｇ）を明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３２．０（Ｍ＋）。
実施例３：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
工程Ａ］：［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（４．３５ｇ）から得て、［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（４．３８４ｇ）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２．９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（１．２ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（１．０９７ｇ）から得て、（１Ｓ．４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１．５ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４０２．１（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１．５ｇ）およびヒドラジン一水和物（１．８６６ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（０．９ｇ）を黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３９８．１（Ｍ＋）。
実施例４：（１Ｓ，８Ｒ）−５−アダマンタン−１−イル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、アダマンタン−１−カルボン酸エチルエステル（５ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（５．５９７ｇ）から得て、（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（８．２ｇ）を無色の油状物として得て、それを次の工程でさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６．９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（１．７２ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（１ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１．５７ｇ）を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３２６．３（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−アダマンタン−１−イル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］に従って、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１１７ｇ）から、以下の変更（トルエン（５ml）を溶媒としてｐ−トルエンスルホン酸（０．１１７ｇ）の存在下）により、還流温度で１２時間加熱し、クロマトグラフィー（実施例１工程Ｃにおいて更なるＮａＯＭｅ処理を行わない）により所望の生成物を単離して調製した。これにより、（１Ｓ，８Ｒ）−５−アダマンタン−１−イル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０２７ｇ）を無定形の明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３２２．４（Ｍ＋）。
実施例５：（１Ｓ，８Ｒ）−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．９３ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（１．７８９ｇ）から得て、｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（２．８ｇ）を暗赤色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．１（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．７３２ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．３５ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．６４３ｇ）を明褐色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３８５．１（Ｍ＋）。立体化学の暫定的な割り当て。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例４工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０９９ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０２１ｇ）を無定形のオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３８１．２（Ｍ＋）。
実施例６：（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２−クロロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：［２−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、２−クロロ−安息香酸メチルエステル（５ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（７．２７３ｇ）から得て、［２−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（１０ｇ）を無色の液体として得て、それをさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）：２６３．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｒ，４Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（１．５８ｇ）および（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（１ｇ）から得て、（１Ｒ，４Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．７７２ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０２（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２−クロロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｒ，４Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１６５ｇ）から得て、（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２−クロロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０３６ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９８．２（Ｍ＋）。
実施例７：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−フェニル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンおよび（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−フェニル−エタ−（Ｚ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１．６９ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（１ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．９６２ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−フェニル−エタ−（Ｚ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．６７２ｇ）をそれぞれ黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６８．２（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−フェニル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例４工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１８７ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−フェニル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０３６ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．２（ＭＨ＋）。
実施例８：（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−フェニル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンおよび（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−フェニル−エタ−（Ｚ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１．６９ｇ）および（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（１ｇ）から得て、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−フェニル−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．５１５ｇ）および（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−フェニル−エタ−（Ｚ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．４７８ｇ）をそれぞれ黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６８．２（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−フェニル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例４工程Ｃ］と同様に、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−フェニル−エタ−（Ｚ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１８７ｇ）から得て、（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−フェニル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０４２ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．２（ＭＨ＋）。
実施例９：（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．３１２ｇ）および（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．３５ｇ）から得て、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２３７ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３６．２（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２３ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１７ｇ）から得て、（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０２４ｇ）を明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３３．０（ＭＨ＋）。
実施例１０：（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．５３４ｇ、DE 2322142に記載の合成）および（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．３ｇ）から得て、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．４７６ｇ）を黄色の固体とし得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３６．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例４工程Ｃ］と同様に、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１４９ｇ）から得て、（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０３ｇ）を無定形の明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３２．１（Ｍ＋）。
実施例１１：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（８．０５ｇ）から得て、［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（７．４ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４６．９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．５ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．６７５ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．４６ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２８６．１（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１７５ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０３３ｇ）を黄色の固体とした。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８２．２（ＭＨ＋）。
実施例１２：（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（１．９４ｇ）から得て、｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（３．１ｇ）を黄色の油状物として得て、それを次の工程でさらに精製しないで使用した。
工程Ｂ］：（１Ｓ，４Ｒ）−３−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（１．６９ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（１．４６８ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン｝−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１．２３６ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３６．１（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−３−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン｝−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．８７ｇ）およびヒドラジン一水和物（１ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．２５６ｇ）を結晶質の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．０（ＭＨ＋）。
実施例１３：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．３１６ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．４ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０２．２（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１９ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１５７ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０６ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９８．０（Ｍ＋）。
実施例１４：（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４３４ｇ）および（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．１６６ｇ）から得て、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３２ｇ）を明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４０２．２（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３１８ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．３９６ｇ）から得て、（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．２５ｇ）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３９８．２（Ｍ＋）。
実施例１５：（１Ｒ，８Ｓ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：（１Ｒ，４Ｓ）−３−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４５９ｇ）および（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．１６６ｇ）から得て、（１Ｒ，４Ｓ）−３−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン｝−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３６７ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３６．２（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｒ，８Ｓ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｒ，４Ｓ）−３−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン｝−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１８ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．２０６ｇ）から得て、（１Ｒ，８Ｓ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．１ｇ）を結晶質の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３２．２（Ｍ＋）。
実施例１６：（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．２９６ｇ）および（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．１３３ｇ）から得て、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１４８ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３４８．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１４５ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．２０８ｇ）から得て、（１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０３３ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３４４．２（Ｍ＋）。
実施例１７：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、２，４−ジフルオロ−安息香酸エチルエステル（５ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（６．６５ｇ）から得て、［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（５．７５５ｇ）を無色の液体とした。（ＥＳＩ）：２６４．９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．３８ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．２ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３２４ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０４．１（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１６４ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０６２ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３００．２（Ｍ＋）。
実施例１８：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、２−フルオロ−安息香酸エチルエステル（５ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（７．３７８ｇ）から得て、［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（４．９３５ｇ）を無色の液体として得た。（ＥＳＩ）：２４６．９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．３５５ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．２ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３２１ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２８６．２（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．２６２ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．１ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２８２．２（Ｍ＋）。
実施例１９：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、２，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（４．９ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（７．１２２ｇ）から得て、［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（８．１６６ｇ）を明黄色の液体とし、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６４．９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．３８ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．２ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．４７４ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０４．１（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１６４ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０６３ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３００．２（Ｍ＋）。
実施例２０：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
工程Ａ］：［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（４．８ｇ）から得て、［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（６．３２ｇ）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、２−オキソ−２−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．１９８ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１３２ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．３（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１３２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０８８ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（０．０４４ｇ）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３７２．２（Ｍ＋）。
実施例２１：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
工程Ａ］：［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．７ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（０．９０８ｇ）から得て、［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．８ｇ）を明黄色の液体として得た。（ＥＳＩ）：２８２．０（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンおよび（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４０６ｇ）と（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．２ｇ）との反応を実施例１工程Ｂ］のと同様に行い、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．０９８ｇ）、明黄色の油状物、および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．０７９ｇ）、明黄色の固体をそれぞれ得た。ＭＳ（ＥＩ）：３２１．３（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．０７ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０５５ｇ）からＮａＯＭｅ処理をせずに得て、（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（０．０５４ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１７．２（Ｍ＋）。
実施例２２：（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（５．２９ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（６．２３ｇ）から得て、｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（７．２８ｇ）をオフホワイト色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．０（ＭＨ＋）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４３７ｇ）と（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．２ｇ）との反応を実施例１工程Ｂ］のと同様に行い、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３３４ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３４２．１（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．２３４ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．１３４ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３８．２（Ｍ＋）。
実施例２３：（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（５．４９３ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（６．０６７ｇ）から得て、｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（７．４５８ｇ）をオフホワイト色の液体として得た。（ＥＳＩ）：３１７．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４８ｇ）と（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．２ｇ）との反応を実施例１工程Ｂ］のと同様に行い、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３４７ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３５７．２（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３３ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．２３１ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０３３ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３５２．１（Ｍ＋）。
実施例２４：３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン
工程Ａ］：２−［２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−シクロヘキサノン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（０．８９４ｇ）およびシクロヘキサン−１，２−ジオン（０．３５ｇ）から得て、２−［２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−シクロヘキサノン（０．１７３ｇ）を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２７２．３（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン
この物質を、実施例４工程Ｃ］と同様に、２−［２−アダマンタン−１−イル−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−シクロヘキサノン（０．１３ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１１９ｇ）から得て、３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン（０．０３７ｇ）を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６８．３（Ｍ＋）。
実施例２５：３−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン
工程Ａ］：２−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−シクロヘキサノン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．６４６ｇ）およびシクロヘキサン−１，２−ジオン（０．４ｇ）から得て、２−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−シクロヘキサノン（０．５０４ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、２−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−シクロヘキサノン（０．４８ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．３４５ｇ）から得て、３−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン（０．１８８ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３４４．１（Ｍ＋）。
実施例２６：３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン
工程Ａ］：２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘキサ−２−エノン
｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．５９４ｇ）とシクロヘキサン−１，２−ジオン（０．２ｇ）との反応を実施例１工程Ｂ］のと同様に行い、２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘキサ−２−エノン（０．０９７ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３８８．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘキサ−２−エノン（０．０９ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０７８ｇ）からＮａＯＭｅ処理をせずに得て、３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン（０．０６７ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２７４．２（Ｍ＋）。
実施例２７：３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン
工程Ａ］：２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘキサ−２−エノン
｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．６５３ｇ）とシクロヘキサン−１，２−ジオン（０．２ｇ）との反応を実施例１工程Ｂ］のと同様に行い、２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘキサ−２−エノン（０．０７８ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘキサ−２−エノン（０．０７ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０５８８ｇ）からＮａＯＭｅ処理をせずに得て、３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン（０．０４５ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９８．２（Ｍ＋）。
実施例２８：３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：２−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン
２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．２９６ｇ）とシクロへプタン−１，２−ジオン（０．２５２ｇ）との反応を実施例１工程Ｂ］（R. W. Vander Haar, J. Org. Chem. 14, 1949, 836に従う合成）のと同様に行い、２−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．０３ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９６．１（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、２−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．０３ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０２５ｇ）からＮａＯＭｅ処理をせずに得て、３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン（０．０１７ｇ）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．２（Ｍ＋）。
実施例２９：３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン
｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．３３４ｇ）とシクロへプタン−１，２−ジオン（０．２ｇ）との反応を実施例１工程Ｂ］のと同様に行い、２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン（０．０３４ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３９６．０（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン（０．０３ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０１９ｇ）からＮａＯＭｅ処理をせずに得て、３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン（０．００７ｇ）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．１（ＭＨ＋）。
実施例３０：３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン
｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．３１９ｇ）とシクロへプタン−１，２−ジオン（０．６３１ｇ）との反応を実施例１工程Ｂ］のと同様に行い、２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン（０．１５７ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０４．２．０（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン（０．１４ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１１６ｇ）からＮａＯＭｅ処理をせずに得て、３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン（０．０９７ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９８．２（Ｍ＋）。
実施例３１：３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン
｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．３１７ｇ）とシクロへプタン−１，２−ジオン（０．６３１ｇ）との反応を実施例１工程Ｂ］のと同様に行い、２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン（０．０８６ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．２（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン（０．０７５ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０５９ｇ）からＮａＯＭｅ処理をせずに得て、３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン（０．０４１ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１２．２（Ｍ＋）。
実施例３２：３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３．６５９ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（４．０８７ｇ）から得て、［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（５．４１８ｇ）を明黄色の油状物として得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４．９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ：２−［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン
［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．５９８ｇ）とシクロへプタン−１，２−ジオン（０．２ｇ）との反応を実施例１工程Ｂ］のと同様に行い、２−［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．０９２ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１４．１（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、２−［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．０７ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０５６ｇ）からＮａＯＭｅ処理をせずに得て、３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン（０．０５８ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１０．１（Ｍ＋）。
実施例３３：（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
工程Ａ］：｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（３．９２３ｇ）から得て、｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（６．６３５ｇ）を明褐色の油状物として得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．１（ＭＨ＋）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ）−３−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン｝−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．１７５ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン｝−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．０８２ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．２（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−３−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン｝−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．０８２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０４９ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（０．０２５ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．０（ＭＨ＋）。
実施例３４：（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
工程Ａ］：（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４．０ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（９．９１４ｇ）から得て、（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（１．５４６ｇ）を無色の液体として得た。（ＥＳＩ）：１９３．０（ＭＨ＋）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−シクロプロピル−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４１６ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．３ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−シクロプロピル−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３１５ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２３２．１（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−シクロプロピル−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．３２３ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（０．１６８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２８．２（Ｍ＋）。
実施例３５：３，４−ジシクロプロピル−６−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン
工程Ａ］：（ＥまたはＺ）−１，２−ジシクロプロピル−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタ−２−エン−１，４−ジオン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４５９ｇ）および１，２−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジオン（０．２４５ｇ）（J. Kelder, Synth. Commun., 2 , 1972, 125に従う調製）から得て、（ＥまたはＺ）−１，２−ジシクロプロピル−４−（５−メチル−１−フェニル−ＩＨ−ピラゾール−４−イル）−ブタ−２−エン−１，４−ジオン（０．１７５ｇ）を結晶質のオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．１（Ｍ＋）。ならびに、他の二重結合異性体（極性の小さい成分としてクロマトグラフィーにより単離）（ＴＬＣ分析による）：（ＺまたはＥ）−１，２−ジシクロプロピル−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタ−２−エン−１，４−ジオン（０．０５３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３，４−ジシクロプロピル−６−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（ＥまたはＺ）−１，２−ジシクロプロピル−４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタ−２−エン−１，４−ジオン（０．１７ｇ、上記工程Ｂ］の主な異性体）およびヒドラジン一水和物（０．２６６ｇ）から得て、３，４−ジシクロプロピル−６−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン（０．１２ｇ）を結晶質のオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６．９（ＭＨ＋）。
実施例３６：３，４−ジシクロプロピル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン
工程Ａ］：（Ｚ／Ｅ）−１，２−ジシクロプロピル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−２−エン−１，４−ジオン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４６２ｇ）および１，２−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジオン（０．１８ｇ）から得て、（Ｚ／Ｅ）−１，２−ジシクロプロピル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−２−エン−１，４−ジオン（０．２７５ｇ）をＺ／Ｅ：２．３／１混合物（ＮＭＲ分析より）として、結晶質の明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８．２。
工程Ｂ］：３，４−ジシクロプロピル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（Ｚ／Ｅ）−１，２−ジシクロプロピル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−２−エン−１，４−ジオン（０．２８ｇ、上記のＺ／Ｅ混合物）およびヒドラジン一水和物（０．４５５ｇ）から得て、３，４−ジシクロプロピル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン（０．０４９ｇ）をオフホワイト色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．１（ＭＨ＋）。
実施例３７：６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−３，４−ジシクロプロピル−ピリダジン
工程Ａ］：（Ｅ／Ｚ）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−１，２−ジシクロプロピル−ブタ−２−エン−１，４−ジオン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４９２ｇ）および１，２−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジオン（０．１８ｇ）から得て、（Ｚ／Ｅ）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−１，２−ジシクロプロピル−ブタ−２−エン−１，４−ジオン（０．３０６ｇ）をＺ／Ｅ：３／１混合物（ＮＭＲ分析より）として、結晶質の明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４．２。
工程Ｂ］：６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−３，４−ジシクロプロピル−ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（Ｚ／Ｅ）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−１，２−ジシクロプロピル−ブタ−２−エン−１，４−ジオン（０．３ｇ、上記のＺ／Ｅ混合物）およびヒドラジン一水和物（０．４７７ｇ）から得て、６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−３，４−ジシクロプロピル−ピリダジン（０．１６４ｇ）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１（ＭＨ＋）。
実施例３８：６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジシクロプロピル−ピリダジン
工程Ａ］：（Ｚ／Ｅ）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２−ジシクロプロピル−ブタ−２−エン−１，４−ジオン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４９４ｇ）および１，２−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジオン（０．１８ｇ）から得て、混合物（Ｚ／Ｅ）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２−ジシクロプロピル−ブタ−２−エン−１，４−ジオン（０．２６５ｇ）をＺ／Ｅ：４／１混合物（ＮＭＲ分析より）として、明黄色の固体で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９．４。
工程Ｂ］：６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジシクロプロピル−ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（Ｚ／Ｅ）−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２−ジシクロプロピル−ブタ−２−エン−１，４−ジオン（０．２６ｇ、上記のＺ／Ｅ混合物）およびヒドラジン一水和物（０．３９６ｇ）から得て、６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジシクロプロピル−ピリダジン（０．１２９ｇ）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．１（ＭＨ＋）。
実施例３９：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
工程Ａ］：（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．３８６ｇ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．１３５ｇ）（Alderら、Justus Iiebigs Ann. Chem., 593, 1955, 1 , 17 により記載の調製）から得て、（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１５５ｇ）を黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．２。
工程Ｂ］：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１５ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．２４５ｇ）から得て、（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（０．０８５ｇ）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．１（ＭＨ＋）。
実施例４０：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
工程Ａ］：（ＥまたはＺ）−（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．５７３ｇ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．２ｇ）から得て、（ＥまたはＺ）−（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３９ｇ）を黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９４．１。
工程Ｂ］：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（ＥまたはＺ）−（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３９ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．６６３ｇ）から得て、（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（０．２３ｇ）を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９０．２（Ｍ＋）。
ラセミ化合物を、キラルカラム、キラルＣｅｌ ＯＤを使用し、９５％ヘプタン／イソプロパノールを溶離剤として用いる、分取ＨＰＬＣに付して、２種の光学異性体を光学的に純粋な形状で分離した。
実施例４１：３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：２−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−シクロオクタ−２−エノン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．６３４ｇ）およびシクロオクタン−１，２−ジオン（０．２５ｇ）（H. Meier, Synthesis, 1971, 215 により記載の調製）から得て、（Ｚ）−２−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−シクロオクタ−２−エノン（０．２３ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１０．１。
工程Ｂ］：３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（Ｚ）−２−［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−シクロオクタ−２−エノン（０．２３１ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１８７ｇ）から得て、３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン（０．１２８ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０６．２（Ｍ＋）。
実施例４２：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（２．４ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（２．６８ｇ）から得て、［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（２．７ｇ）を無色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．０（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４５４ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．２ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１１５ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３５４．２（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１０５ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０７４ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン（０．００８ｇ）をオフホワイト色の明固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３５０．１（Ｍ＋）。
実施例４３：３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：２−［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．５９８ｇ）およびシクロへプタン−１，２−ジオン（０．２ｇジオン（０．２ｇ）から得て、２−［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．２１６ｇ）を黄色の液体として得た。（ＥＩ）：３１４．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、２−［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１５９ｇ）から得て、３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン（０．１４１ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１０．１（Ｍ＋）。
実施例４４：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４１８ｇ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．１２５ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２６ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３７８．１。
工程Ｂ］：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２６ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．３４４ｇ）から得て、（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０９４ｇ）を明黄色の結晶質固体とした。ＭＳ（ＥＩ）：３７４．２（Ｍ＋）。
実施例４５：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．２１９ｇ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．１２４ｇ）から得て、（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１８ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６２．１。
工程Ｂ］：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１８ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．３４４ｇ）から得て、（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．１０４ｇ）を明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２５８．１（Ｍ＋）。
実施例４６：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．２７ｇ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．１２４ｇ）から得て、（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２０ｇ）を黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４４．１。
工程Ｂ］：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１９８ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．４０６ｇ）から得て、（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０９２ｇ）を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４０．２（Ｍ＋）。
実施例４７：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（４．４６８ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（４．９９ｇ）から得て、［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（５．６８７ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４．９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ：（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．３４６ｇ）およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．１２４ｇ）から得て、（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２４２ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１２．１。
工程Ｃ］：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．２３８ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．３８２ｇ）から得て、（１ＳＲ，４ＲＳ）−３−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．０８３ｇ）を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０８（Ｍ＋）。
実施例４８：３−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（５．５８５ｇ）から得て、［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（５．４６２ｇ）をオフホワイト色の固体として得て、それをさらに精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６．８（ＭＨ＋）。
工程Ｂ：（Ｚ）−２−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−シクロオクタ−２−エノン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．６１２ｇ）およびシクロオクタン−１，２−ジオン（０．２５ｇ）から得て、（Ｚ）−２−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−シクロオクタ−２−エノン（０．０６９ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３００（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：３−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（Ｚ）−２−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−シクロオクタ−２−エノン（０．０６ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０５ｇ）から得て、３−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン（０．０１９ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９６．２（Ｍ＋）。
実施例４９：３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：（Ｚ）−２−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロオクタ−２−エノン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．６７２ｇ）およびシクロオクタン−１，２−ジオン（０．２５ｇ）から得て、（Ｚ）−２−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロオクタ−２−エノン（０．２２４ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３２８．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（Ｚ）−２−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロオクタ−２−エノン（０．２１５ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１６４ｇ）から得て、３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン（０．１９４ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３２４．１（Ｍ＋）。
実施例５０：３−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：（Ｚ）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロオクタ−２−エノン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．５２７ｇ）およびシクロオクタン−１，２−ジオン（０．２５ｇ）から得て、（Ｚ）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロオクタ−２−エノン（０．３０５ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６０．２（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（Ｚ）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロオクタ−２−エノン（０．３０５ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．２９４ｇ）から得て、３−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン（０．１７１ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２５６．２（Ｍ＋）。
実施例５１：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４１６ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．２ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１３９ｇ）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３５４．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様だが、ＮａＯＭｅ処理においてフルオロ／メトキシ変換が起こって、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．１２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０８２ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０１９ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３６２．２（Ｍ＋）。
実施例５２：３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：２−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．３５７ｇ）およびシクロへプタン−１，２−ジオン（０．１３３ｇ）から得て、２−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．０２４ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、２−［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．０２４ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０３９ｇ）から得て、３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン（０．０１ｇ）を結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．１（ＭＨ＋）。
実施例５３：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４１６ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．２ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３８９ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３５４．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．３８ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．２６８ｇ）から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０８９ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３５０（Ｍ＋）。
実施例５４：３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン
［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．３１７ｇ）とシクロへプタン−１，２−ジオン（０．１２６ｇ）との反応を実施例１工程Ｂ］のと同様に行い、２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．１６３ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６４．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．１６ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．３０３ｇ）からＮａＯＭｅ処理をせずに得て、３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン（０．０５７ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６０．２（Ｍ＋）。
実施例５５：３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：２−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン
｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４５６ｇ）とシクロへプタン−１，２−ジオン（０．１２６ｇ）との反応を実施例１工程Ｂ］のと同様に行い、２−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン（０．２０３ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３８０．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、２−｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−シクロヘプタ−２−エノン（０．２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．２６ｇ）からＮａＯＭｅ処理をせずに得て、３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン（０．０６９ｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３７６．２（Ｍ＋）。
実施例５６：３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン
［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．５０３ｇ）とシクロへプタン−１，２−ジオン（０．２ｇ）との反応を実施例１工程Ｂ］のと同様に行い、２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．１２ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６４．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．１ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．１０４ｇ）からＮａＯＭｅ処理をせずに得て、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン（０．０７３ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６０．２（Ｍ＋）。
実施例５７：３−（２−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン
［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４６８ｇ）とシクロへプタン−１，２−ジオン（０．２ｇ）との反応を実施例１工程Ｂ］のと同様に行い、２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．０７５ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４６．２（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３−（２−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．０８５ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０８６ｇ）から得て、３−（２−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン（０．０４８ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４２．１（Ｍ＋）。
実施例５８：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−Ｅ−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステルおよび（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオンから得て、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−Ｅ−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンを得て、それをさらに精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）：３２６．３（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−３−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタ−Ｅ−イリデン］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンおよびヒドラジン一水和物から得て、（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエンをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３２２．２（Ｍ＋）。
実施例５９：３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：（Ｚ）−２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−シクロオクタ−２−エノン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４３２ｇ）およびシクロオクタン−１，２−ジオン（０．２ｇ）から得て、（Ｚ）−２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−シクロオクタ−２−エノン（０．１４６ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１６．２（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（Ｚ）−２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−２−オキソ−エチル｝−シクロオクタ−２−エノン（０．１２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０９５ｇ）から得て、３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン（０．０６７ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１２．３（Ｍ＋）。
実施例６０：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−ブトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
工程Ａ］：［２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例１工程Ａ］と同様に、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（６．５７８ｇ）から得て、［２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（２．１８ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６．９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．５７７ｇ）および（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（０．３ｇ）から得て、（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．５３４ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０６．１（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−ブトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−（１Ｓ，４Ｒ）−３−［２−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（０．５２ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．４２４ｇ）から得るが、クロロ対ブタノールの変換が、閉環を完了させるＮａＯＭｅ／ブタノール処理工程において起こって、（１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−ブトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン（０．０６８ｇ）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３４２．２（Ｍ＋）。
実施例６１：３−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：２−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．３７ｇ）およびシクロへプタン−１，２−ジオン（０．１２６ｇ）から得て、２−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．１５ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３６．２（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、２−［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．１５ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．２２３ｇ）から得て、３−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン（０．０５９ｇ）をオフホワイト色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３２．３（Ｍ＋）。
実施例６２：３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：（Ｚ）−２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−シクロオクタ−２−エノン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（０．４７５ｇ）およびシクロオクタン−１，２−ジオン（０．２ｇ）から得て、（Ｚ）−２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−シクロオクタ−２−エノン（０．１０６ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、（Ｚ）−２−｛２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−オキソ−エチル｝−シクロオクタ−２−エノン（０．１ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．０７６ｇ）から得て、３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン（０．０４ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７．１（ＭＨ＋）。
実施例６３：３，４−ジシクロプロピル−６−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン
工程Ａ］：（ＥまたはＺ）−１，２−ジシクロプロピル−４−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタ−２−エン−１，４−ジオン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．５２５ｇ）および１，２−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジオン（０．１８ｇ）から得て、（ＥまたはＺ）−１，２−ジシクロプロピル−４−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタ−２−エン−１，４−ジオン（０．１９ｇ）を結晶質の明黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：３，４−ジシクロプロピル−６−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様にするがＮａＯＭｅ処理をせずに、（ＥまたはＺ）−１，２−ジシクロプロピル−４−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ブタ−２−エン−１，４−ジオン（０．１９ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．２７３ｇ）から得て、３，４−ジシクロプロピル−６−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン（０．０８４ｇ）を結晶質のオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．１（ＭＨ＋）。
実施例６４：３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：２−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．７４７ｇ）およびシクロへプタン−１，２−ジオン（０．８ｇ）から得て、（２−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．４０８ｇ）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１４．１（Ｍ＋）。
工程Ｂ］：３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、２−［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．４ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．３１９ｇ）から得て、３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン（０．２２ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１０．１（Ｍ＋）。
実施例６５：３−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］：［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル
この物質を、実施例工程Ａ］と同様に、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３．３．ｇ）およびメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（３．９３４ｇ）から得て、［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（４．４８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．０（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］：２−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン
この物質を、実施例１工程Ｂ］と同様に、［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（０．７１４ｇ）およびシクロへプタン−１，２−ジオン（０．２５ｇ）から得て、２−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．２６３ｇ）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３００．１（Ｍ＋）。
工程Ｃ］：３−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
この物質を、実施例１工程Ｃ］と同様に、ＮａＯＭｅ処理をせずに、２−［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−シクロヘプタ−２−エノン（０．２５ｇ）およびヒドラジン一水和物（０．２０８ｇ）から得て、３−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン（０．０６ｇ）を明赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９６．２（Ｍ＋）。
さらなる化合物を、実施例１、工程Ａ］〜Ｃ］に従って調製した：
実施例６６：３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
オフホワイト色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：３９０．１（Ｍ＋）。シクロオクタン−１，２−ジオン、｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例６７：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明黄色のガム状物。ＭＳ（ＥＩ）：３０８．１（Ｍ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例６８：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロプロピル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
ＭＳ（ＥＩ）：１８６．２（Ｍ＋）、オフホワイト色の結晶質固体。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例６９：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色のガム状物。ＭＳ（ＥＩ）：３０８．０（Ｍ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例７０：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
オフホワイト色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＩ）：２９４．２（Ｍ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例７１：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：３１６．０（Ｍ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例７２：３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
ＭＳ（ＥＩ）：３２４．２（Ｍ＋）、明黄色の固体。シクロオクタン−１，２−ジオン、［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例７３：３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
黄色の油状物。ＭＳ（ＥＩ）：３２４．２（Ｍ＋）。シクロオクタン−１，２−ジオン、［２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例７４：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：３４７．１（Ｍ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例７５：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の油状物。ＭＳ（ＥＩ）：３３４．１（Ｍ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例７６：３−シクロプロピル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．９（ＭＨ＋）。シクロオクタン−１，２−ジオン、（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例７７：３−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０．１（ＭＨ＋）。シクロオクタン−１，２−ジオン、［２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例７８：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
黄色のガム状物。ＭＳ（ＥＩ）：２７４．１（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例７９：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
黄色のガム状物。ＭＳ（ＥＩ）：３２４．１（Ｍ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例８０：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：２９２．１（Ｍ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例８１：３−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：３７２．３（Ｍ＋）。シクロオクタン−１，２−ジオン、［２−オキソ−２−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例８２：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
橙色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：３６１．０（Ｍ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例８３：３−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．１（Ｍ＋）。シクロオクタン−１，２−ジオン、［２−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例８４：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明黄色のガム状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５３．３（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例８５：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−ｏ−トリル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明黄色のガム状物。ＭＳ（ＥＩ）：２３６．３（Ｍ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（２−オキソ−２−ｏ−トリル−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例８６：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：２９４．３（Ｍ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例８７：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−ｏ−トリル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色のガム状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７８．２（ＭＨ−）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（２−オキソ−２−ｏ−トリル−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例８８：３−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
黄色の油状物。ＭＳ（ＥＩ）：２６８．２（Ｍ＋）。シクロオクタン−１，２−ジオン、［２−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例８９：３−（２−メトキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
明黄色のガム状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５５．２（ＭＨ＋）。シクロへプタン−１，２−ジオン、［２−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例９０：３−ｏ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：２３８．２（Ｍ＋）。シクロへプタン−１，２−ジオン、（２−オキソ−２−ｏ−トリル−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例９１：３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：２８６．１（Ｍ＋）。シクロオクタン−１，２−ジオン、［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例９２：３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：２７２．２（Ｍ＋）。シクロへプタン−１，２−ジオン、［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例９３：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
ＭＳ（ＥＩ）：２７０．２（Ｍ＋）、黄色のロウ状の固体。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例９４：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明褐色の無定形の固体。ＭＳ（ＥＩ）：２６７．２（Ｍ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例９５：３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
オフホワイト色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．２（Ｍ＋）。シクロオクタン−１，２−ジオン、［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例９６：３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
明褐色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：２２７．２（Ｍ＋）。シクロへプタン−１，２−ジオン、［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例９７：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
オフホワイト色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：２２５．２９（Ｍ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例９８：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：３１２．２（Ｍ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例９９：３−（１−メチル−シクロプロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
明黄色の油状物。ＭＳ（ＥＩ）：２１６．３（Ｍ＋）。シクロオクタン−１，２−ジオン、［２−（１−メチル−シクロプロピル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１００：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
黄色の油状物。ＭＳ（ＥＩ）：２５４．２（Ｍ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１０１：６，６−ジメチル−３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
明黄色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．２（ＭＨ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン（J. Chem. Soc, 121, 1922, p523に記載の合成）、［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１０２：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１２．９（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１０３：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１．１（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１０４：６，６−ジメチル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
黄色の油状物。ＭＳ（ＥＩ）：２９２．２（Ｍ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１０５：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９７．３（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１０６：３−（２−クロロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
黄色の粘性油状物。ＭＳ（ＥＩ）：２５８．２（Ｍ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、［２−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１０７：３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：２６０．１（Ｍ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、［［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１０８：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明黄色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６．９（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１０９：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．２（ＭＨ＋）。１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１１０：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色のガム状物。ＭＳ（ＥＩ）：３０６．２（Ｍ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１１１：３（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３．２（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−メチル−シクロプロピル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１１２：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：３４８．０（Ｍ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１１３：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．２（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１１４：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明黄色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８３．２（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１１５：６，６−ジメチル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
明黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．０（ＭＨ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、［２−オキソ−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１１６：３−（１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
明黄色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．０（ＭＨ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、［２−（１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１１７：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
オフホワイト色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．１（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１１８：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．２（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１１９：３−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：３２６．２（Ｍ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、［２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１２０：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１．１１．１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．１（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１２１：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の泡状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６７．１（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１２２：３−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−６、７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
黄色のガム状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．２（ＭＨ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、［２−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１２３：（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：２４２．２（Ｍ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（２−シクロブチル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１２４：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロブチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２００．２（Ｍ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（２−シクロブチル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１２５：３−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
黄色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８５．１（ＭＨ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、［２−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１２６：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：２８２．３（Ｍ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１２７：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３７．０（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１２８：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の油状物。ＭＳ（ＥＩ）：４１３．２（Ｍ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１２９：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明褐色の無定形の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５９．１（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１３０：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５９．１（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１３１：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロプロピル−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
オフホワイト色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＩ）：２００．２（Ｍ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（２−シクロプロピル−１−メチル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１３２：（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−１，６，１１，１１−テトラメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：２４２．２（Ｍ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（２−シクロプロピル−１−メチル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１３３：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−tert−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：３８６．３（Ｍ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（１−tert−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１３４：（１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−クロロ−ベンジル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
明黄色の油状物。ＭＳ（ＥＩ）：３１３．２（Ｍ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［３−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１３５：（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９７．１（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［［２−オキソ−２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１３６：３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
明黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１．０（ＭＨ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１３７：（１Ｒ，８Ｓ）−５−シクロプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
無色の油状物。ＭＳ（ＥＩ）：２２８．３（Ｍ＋）。（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１３８：３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
明黄色の固体。ＭＳ（ＥＩ）：３１０．２（Ｍ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、［２−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１３９：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
黄色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．０（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１４０：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，３−ジメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
明黄色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５１．０（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（２，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１４１：３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
明黄色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＩ）：２９４．２（ＭＨ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１４２：３−（２，３−ジメチル−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
明黄色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＩ）：２５２．３（Ｍ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、［２−（２，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１４３：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
明黄色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．０（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１４４：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
黄色の粘性油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．０（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１４５：（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，４−ジメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
オフホワイト色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５１．０（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［２−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製。
実施例１４６：（１Ｒ，８Ｓ）−５−シクロプロピル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９．０（ＭＨ＋）。本化合物を、実施例３４の調製において、対応する実施例３４の位置異性体として微量成分として得て、単離し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
実施例１４７：（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９．１（ＭＨ＋）。本化合物を、実施例１３７の調製において、対応する実施例１３７の位置異性体として微量成分として得て、単離し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
実施例Ａ
式Ｉの化合物を、それ自体公知の方法で、活性成分として、以下の組成の錠剤を生成するために用いることができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式Ｉの化合物を、それ自体公知の方法で、活性成分として、以下の組成のカプセル剤を生成するために用いることができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (26)

  1. 式
    Figure 2009500370
    ［式中、
    Ｒ１は、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールオキシアルキルであり；
    Ｒ２は、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールオキシアルキルであるか；または、
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって、
    Figure 2009500370
    を形成し、
    Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｒ４は、ベンジル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アダマンチル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、ベンジル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、フェニル、および置換フェニル（アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシであり；
    Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシであり；
    Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアルコキシである］
    の化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩およびエステルであるが；ただし、３−（２−フラニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−シンノリンを除き、Ｒ４が非置換フェニルの場合、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１個は、水素またはメチルではない。
  2. Ｒ４が、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アダマンチル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、アリールシクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、および置換フェニル（アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ３が水素である、請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｒ３がメチルである、請求項１または２記載の化合物。
  5. Ｒ４が、ベンジル、シクロアルキル、フェニルシクロアルキル、アダマンチル、フェニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、またはチアゾリルであり、ここで、ベンジル、シクロアルキル、フェニルシクロアルキル、フェニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、およびチアゾリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、フェニル、および置換フェニル（アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒ４が、ベンジル、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、シクロブチル、フェニルシクロプロピル、フェニルシクロブチル、アダマンチル、フェニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、またはチアゾリルであり、ここで、ベンジル、シクロプロピル、フェニルシクロプロピル、フェニルシクロブチル、フェニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、およびチアゾリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、フェニル、および置換フェニル（アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されている）から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ２がシクロプロピルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ１がシクロプロピルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって、
    Figure 2009500370
    を形成する、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって、
    Figure 2009500370
    を形成する、請求項１〜６および９のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子ＣａおよびＣｂと一緒になって、
    Figure 2009500370
    を形成する、請求項１〜６および９のいずれか一項記載の化合物。
  12. Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素である、請求項１〜６および９のいずれか一項記載の化合物。
  13. （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−アダマンタン−１−イル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｒ，８Ｓ）−５−（２−クロロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−フェニル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−フェニル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｒ，８Ｓ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｒ，８Ｓ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−アダマンタン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン；
    ３−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン；
    ３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン；
    ３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン；
    ３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    ３，４−ジシクロプロピル−６−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン；
    ３，４−ジシクロプロピル−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリダジン；
    ６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−３，４−ジシクロプロピル−ピリダジン；
    ６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジシクロプロピル−ピリダジン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    ３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（２−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（２−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−ブトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    ３，４−ジシクロプロピル−６−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン；
    ３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；および
    ３−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
    から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. ３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロプロピル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−シクロプロピル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    ３−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−ｏ−トリル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−メトキシ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−ｏ−トリル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（２−メトキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−ｏ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    ３−（１−メチル−シクロプロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    ６，６−ジメチル−３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ６，６−ジメチル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［Ｃ］ピリダジン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ６，６−ジメチル−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（１−tert−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−tert−ブチル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロブチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−ベンジル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロプロピル−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−１，６，１１，１１−テトラメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（１−tert−ブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−クロロ−ベンジル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｒ，８Ｓ）−５−シクロプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    ３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，３−ジメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    ３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（２，３−ジメチル−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，４−ジメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１Ｒ，８Ｓ）−５−シクロプロピル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエンおよび
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
    から選択される、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
  15. （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−フェニル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−クロロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジアザトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン；
    ３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−シンノリン；
    ３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    ３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    ３−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン；および
    ３−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン
    から選択される、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物。
  16. （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    ３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
    （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−メチル−シクロプロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピル−１，６，１１，１１−テトラメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
    ３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン、および
    （１Ｒ，８Ｓ）−５−シクロプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
    から選択される、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物。
  17. 式
    Figure 2009500370
    （式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１に定義されている）の化合物のヒドラジンとの反応を含む、請求項１〜１６のいずれか記載の化合物の製造方法。
  18. 治療上活性な物質として用いるための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  19. 酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１に関連する障害により引き起こされる疾病の予防および治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  20. 請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物および治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
  21. 糖尿病、肥満、摂食障害、脂質代謝異常および高血圧の治療および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
  22. ＩＩ型糖尿病の治療および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
  23. 請求項１７の方法により製造される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  24. 請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物を有効量投与することを含む、糖尿病、肥満、摂食障害、脂質代謝異常および高血圧の治療および予防方法。
  25. 請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物を有効量投与することを含む、ＩＩ型糖尿病の治療および予防方法。
  26. 本明細書に記載の発明。
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