JP2009280518A - エテンザミドの昇華が抑制されたエテンザミド含有製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】エテンザミドの昇華が抑制された、エテンザミドを含有する固形製剤を提供すること。
【解決手段】エテンザミドを含有する固形製剤に、亜硫酸水素ナトリウムを含有させることにより、エテンザミドの昇華を抑制する。
【選択図】なし

Description

本発明は、エテンザミドを含有する固形製剤であって、エテンザミドの昇華が抑制された固形製剤に関する。

エテンザミドは、解熱、鎮痛などに有効なサリチル酸系の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として広く使用されている薬物であるが、昇華性であるため、ガラス瓶等の密閉容器に保存した場合、経時的に内壁に曇りが生じる。この昇華を防止する方法についてはこれまでいくつか報告されている（特許文献１−５）。しかしながら、エテンザミドの昇華の抑制を具体的に確認しているのは特許文献２のみであり、この方法は汎用性が無い機械が必要なことから生産効率やコストを考えると現実的な方法ではない。

簡便なエテンザミドの昇華の防止方法についてはこれまで報告されていない。
特開昭61-129138号 国際公開95/13794号 特開2000-247870号 特開2002-179559号 特開2005-162619号

本発明は、エテンザミドの昇華が抑制された、エテンザミドを含有する固形製剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、エテンザミドを含む解熱鎮痛剤について種々検討している際に、エテンザミドを含む製剤におけるエテンザミドの昇華が、製剤に亜硫酸水素ナトリウムを含有させることにより抑制することができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、エテンザミドを含有する固形製剤であって、亜硫酸水素ナトリウムを含有することを特徴とする固形製剤である。
また、本発明は、エテンザミドを含有する固形製剤におけるエテンザミドの昇華を抑制する方法であって、固形製剤に亜硫酸水素ナトリウムを含有させることを特徴とする方法を提供する。

本発明によれば、昇華を抑制したエテンザミドを含有する固形製剤を得ることができる。

本発明で用いる亜硫酸水素ナトリウムは、一般的に安定化剤や抗酸化剤として汎用されているが、これまでにエテンザミドの昇華の抑制を目的として使用されたことは知られていない。

本発明の製剤はエテンザミドを含む固形製剤である。本発明の製剤は、エテンザミドを含む固形製剤であって、亜硫酸水素ナトリウムを含有することを特徴とする。
従来の処方では、エテンザミドが昇華して、瓶の内壁に曇りが生じることがあるが、亜
硫酸水素ナトリウムを製剤に含有させることにより、エテンザミドの昇華を抑制することができる。昇華とは、固体から気体、または気体から固体へと、液体を経ずに相転移する現象であるが、本発明においては、固体から気体、又は気体から固体への相変化のいずれの抑制であるかにかかわらず、ウィスカーの発生、及び／又は、瓶の内壁の曇りが抑制されれば、「エテンザミドの昇華の抑制」に含まれる。

エテンザミド自体昇華しやすい薬剤であるが、亜硫酸水素ナトリウムを製剤に含有させると、エテンザミドの昇華は抑制される。本発明の固形製剤は、通常、瓶などの容器に充填される。容器は、不透明、半透明、又は透明のいずれでもよいが、特に半透明又は透明の容器の場合には、瓶の内壁の曇りを防止する効果が高い。容器の素材としては、ガラス又はプラスチチック等が挙げられる。

本発明における亜硫酸水素ナトリウムの含有量は、固形製剤全体に対して０．１〜４０質量％が好ましく、１〜２０質量％が更に好ましく、５〜１０質量％が特に好ましい。
本発明におけるエテンザミドの含有量は、固形製剤全体に対して１〜７０質量％が好ましく、５〜６０質量％が更に好ましく、７〜５０質量％が特に好ましい。

エテンザミドの他に昇華性のある薬剤として、例えば、カフェイン、カルバマゼピン、サリチル酸、バルプロ酸ナトリウムなどが知られているが、本発明を用いればこれらの薬剤に対しても昇華の抑制は可能であることが期待される。

本発明の固形製剤には、エテンザミドの昇華の抑制を妨げない限り、エテンザミド以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。

解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム等が挙げられる。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等が挙げられる。

鎮咳剤としては、例えば、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン等が挙げられる。

ノスカピン類としては、例えば、塩酸ノスカピン、ノスカピン等が挙げられる。

気管支拡張剤としては、例えば、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンや、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩等が挙げられる。

去痰剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン等が挙
げられる。

催眠鎮静剤としては、ブロムワレリル尿素やアリルイソプロピルアセチル尿素等が挙げられる。

ビタミン類としては、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等が挙げられる。

抗炎症剤としては、グリチルリチン酸及びその類縁物質等が挙げられる。

胃粘膜保護剤としては、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩(
アルミニウムグリシネート)、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグ
ネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる．

生薬類としては、オキソアミヂン、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆(ユウタンを含む)、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン等が挙げられる。

漢方処方としては、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。

カフェイン類としては、例えば、無水カフェインや、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。

更に本発明の固形製剤には、添加物として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含んでいても良い。

賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ステアリン酸、タルク等が挙げられる。

本発明の固形製剤としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、錠剤、散剤等が挙げられ、特に錠剤が好ましい。前記固形製剤は糖衣やフィルムコーティング等により被覆されていても良い。

本発明の固形製剤は、常法に従って製造することができる。例えば、固形製剤が錠剤である場合、エテンザミド、亜硫酸水素ナトリウムに必要に応じて各種薬物や各種添加物を加えて湿式造粒した後、得られた顆粒に滑沢剤を混合して打錠することで出来上がる。

以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

〔実施例１〕
エテンザミド９００ｇ（エーピーアイコーポレーション製：商品名 エテンザミド）、亜硫酸水素ナトリウム３２０ｇ（片山化学工業製：商品名 亜硫酸水素ナトリウム）、ヒドロキシプロピルセルロース１０６ｇ、結晶セルロース２９７４ｇ、クロスカルメロースナトリウム３６０ｇを高速攪拌造粒機（深江工業製：ＦＳ−１０型）に投入して混合後、精製水４６６ｇを添加して練合した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業製：ＦＬＯ−５型）に投入して乾燥後、整粒機（岡田精工製：ＮＤ−１０型）を用いて整粒した。この整粒物４６６０ｇ及びタルク２００ｇを混合機（コトブキ製：ＰＭ５０型）に投入して混合した後、直径８．５ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所製：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）を用いて打錠し、１錠の質量が２７０ｍｇの錠剤１８０００錠を得た。

〔比較例１〕
実施例１の亜硫酸水素ナトリウムに代わりに結晶セルロース３２０ｇを添加し、その他は実施例１と同様にして錠剤を得た。

〔昇華抑制の評価〕
実施例１及び比較例１で得た錠剤を、各３錠ずつガラス瓶（２Ｋ規格）に入れ、密栓した後、６０℃で２週間保存した。該保存期間経過後、目視によって、ビン内壁の曇りの有無を以下の基準により判定した。結果を表１に示す。

表１より、比較例１では、ビン内壁の曇りが認められた。一方、亜硫酸水素ナトリウムを配合した実施例１では、ビン内壁の曇りは全く認められなかった。

Claims (2)

1. エテンザミドを含有する固形製剤であって、亜硫酸水素ナトリウムを含有することを特徴とする固形製剤。
2. エテンザミドを含有する固形製剤におけるエテンザミドの昇華を抑制する方法であって、固形製剤に亜硫酸水素ナトリウムを含有させることを特徴とする方法。