JP2009279586A - 混合物からの成分の連続的な磁気的分離方法 - Google Patents

Abstract

【課題】化学的物質の混合物、例えば全血サンプルから成分を連続的にオン−ラインで分離するための多次元的勾配を有する磁気装置を提供する。
【解決手段】内部に磁気粒子を含む微小球体は混合チャンバー１２の中で全血サンプルと共に攪拌され、微小球体が全血サンプルの血液成分（赤血球）に結合する。微小球体が結合した血液成分を含有する血液サンプルが分離チャンバー２２を有する第１の磁気装置２０の中に導入される。サンプルはチャンバー２２の中にその入口２３を通って入る。チャンバー２２は複数の溝部２５および複数の磁石２７を有している。これらの磁石２７は互いに接触している。また、これらの磁石は一定の磁場を形成しており、この磁場は溝部２５内の微小球体が付着した血液成分を捕捉し、残りの血液（白血球、血小板およびプラズマ）が溝部２５を通過して分離チャンバー２２の出口２４から送り出される。
【選択図】図１

Description

本発明は化学的物質の混合物から成分を連続的にオン−ラインで分離するための多次元的勾配を有する磁気システムおよび装置に関する。本発明のシステムおよび装置は特に全血サンプルから血液成分を分離するために使用できる。また、本発明は多次元的勾配を用いて化学的物質の混合物から成分を連続的かつ磁気的に分離する方法、および連続的な磁気的分離装置を製造する方法に関する。

全血サンプルからの血液成分の分離および単離は当該血液成分の処理および臨床的かつ研究的検査における重要な態様であり、血液成分の分離のための多くの方法および装置がある。

全血は低速の遠心分離により（あるいは血液凝固防止剤が存在している場合に）血清と呼ばれる無細胞流体および細胞および血小板を含有するペレットに分離できる。この分離した流体は約９２％の水を含む他に、電解質、リポ蛋白、蛋白、ホルモン、およびビタミン等の栄養物質を含んでいる。リポ蛋白は脂質の主な運搬分子であり、ビタミンＥおよびベータカロチン（プロビタミンＡ）も運搬する。また、リポ蛋白はさらに超低密度のリポ蛋白、低密度リポ蛋白および高密度リポ蛋白に分けられる。多量の低密度リポ蛋白はアテローム硬化症および心臓血管病に関連する。これに対して、多量の高密度リポ蛋白はアテローム硬化症に対する保護作用を有すると考えられている。

プラズマ（血漿）内に見られる主な蛋白質はアルブミン、グロブリン、フィブリノーゲンである。とりわけ、アルブミンは最も豊富なプラズマ蛋白（約６０％）であり、非エステル化脂肪酸に対応するキャリヤ分子である。また、アルブミンは血液の浸透圧を維持する役割を果たす。グロブリンはさらに分割されてアルファ−、ベータ−、およびガンマ−グロブリンになる。このガンマ−グロブリンの部分は体液性免疫系における抗体として機能する分子を含んでいる。また、フィブリノーゲンは血塊（clot）形成において機能する。

赤血球細胞（または赤血球）は血液内に見られる主な細胞である。この特異的な細胞は膜を有しているが、他の膜様の小器官を有しておらず、細胞核も存在しない。この赤血球の主な機能は組織への酸素の運搬および二酸化炭素の除去である。この赤血球の中の酸素運搬分子はヘモグロビンである。赤血球は両凹形状をしていて、極めて変形しやすく、毛細管（capillaries）中で移動できる。貧血症の場合において、血液の一定容量中の赤血球の数が少なく、組織への酸素供給能力が低下する。この場合、栄養的および／または遺伝的な因子が貧血症に起因すると考えられる。

さらに、血液は白血球および血小板を含んでいる。白血球細胞（または白血球）は単核細胞、リンパ球、好中球、好酸球、好塩基球を含む。好中球、好酸球、好塩基球（これら３種類の細胞は全て顆粒球と呼ばれる）、および単核細胞は食細胞である。これらの食細胞およびリンパ球は免疫系統において重要な役割を果たす。また、血小板は血塊形成において機能する。

血液成分は磁化特性を有しているので、このような血液成分を磁気を利用して分離および単離する多くの試みが行われてきた。このような従来技術における最も一般的な問題は連続的な様式で分離処理を行うことができないことと、多次元的な勾配を使用していないことである。さらに、このような従来技術はデカップリング処理を行わず、これらの従来技術の一部は一定の流動段階ではなく静止した段階において分離処理を行っている。

Sorenson他に発行された米国特許第４，９１０，１４８号は磁気ビーズに細胞を連結するためにモノクローン抗体を使用する生物流体、特に白血球から磁化した粒子を分離するための方法および装置に関係している。本発明とは対照的に、このSorensonの分離方法は静止（すなわち、流動していない）状態でプラスチックの血液袋の中で行われる。（このSorensonの方法では、）磁気ビーズが攪拌処理により癌の白血球に連結した後に磁場をかけることにより、この磁気ビーズを伴う白血球が廃棄可能なプラスチックバッグ内に保持される。また、Sorensonの装置は磁気勾配（磁力）を最適化しない磁石の間の空間部を必要とする。さらに、このSorenson装置の背面プレートは軟質磁性体であり、磁石はサマリウム−コバルト合金である。このSorensonの方法は血液袋（１５０ｍｌ）を使用してビーズと白血球との間のデカップリング処理がないために処理容量が制限される。実際において、これらの細胞は分離後に廃棄可能な血液袋の中に残る。

Lansdorp他に発行された米国特許第５，５１４，３４０号は磁場をかけてサンプル中の磁気的にラベル化した細胞を分離するための装置に関係している。このLansdorp（の装置）は磁気粒子を誘引するための磁化したスクリーンを用いて当該スクリーンの磁気ワイヤ中に生物流体を捕捉することを可能にしている。このLansdorp（の装置）において使用される磁石は血液細胞と接触するために常に洗浄することが必要である。

Ekenberg他に発行された米国特許第５，５６７，３２６号は磁気応答性の粒子が懸濁されている非磁性体の試験媒体から当該磁気応答性の粒子を分離するための装置および方法に関係している。このEkenberg（の方法）においては、少量ずつの生物流体がチューブの中に配置された後に、分離用の磁気ピンが流体の中に挿入される。

Wang他に発行された米国特許第５，５４１，０７２号は非磁性体の付随物質および媒体から磁性体粒子および／または磁性体の付随物質を分離するための方法および装置に関係している。本発明とは異なり、このWangの方法は磁石を２個の対向する側に配置しているために、利用できる最適な磁気勾配（磁力）を利用していない。

Li他に発行された米国特許第４，９８８，６１８号はイムノアッセイまたはハイブリダイゼーションアッセイにおいて使用するための磁気分離装置に関係している。このLiの装置は鉄金属粒子を含むサンプルおよび検定成分を保持する非鉄金属コンテナを受容するための複数のオリフィスを有する基台部分により構成されている。これらのオリフィスは当該オリフィスの周囲に離間する複数の磁石により囲まれている。

Ullman他に発行された米国特許第４，９３５，１４７号は液体媒体から物質を分離するための方法に関しており、特に、水性懸濁液からの細胞および微生物の分離、および被検体の決定に適用できる。このUllman（の特許）は可逆的な非特異的カップリング処理を伴う方法について述べているが、この方法は連続的ではなく、多次元的勾配も利用していない。

本発明は多次元的勾配を用いて化学的物質の混合物から成分を連続的に分離するためのシステム、装置および方法を提供することにより上記の問題を解消する。

従って、本発明の目的は化学的物質の混合物から成分を連続的にオン−ラインで分離するための多次元的勾配を有する磁気システムおよび装置を提供することである。

本発明の別の目的は全血サンプルから血液成分を連続的にオン−ラインで分離するための装置およびシステムを提供することである。

本発明のさらに別の目的は多次元的勾配を利用して化学的物質の混合物から血液成分を連続的かつ磁気的に分離するための方法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は連続的磁気血液分離装置を製造する方法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は連続的な血流を使用し、デカップリング処理を有する全血サンプルから血液成分を連続的かつ磁気的に分離するためのシステムおよび方法を提供することである。

本発明は化学的物質の混合物から成分を連続的にオン−ラインで分離するための多次元的勾配を有する磁気システムに関する。このシステムは、（ａ）上記混合物および磁気粒子を攪拌して、この攪拌により当該粒子を混合物の成分に付着させるための少なくとも１個の混合チャンバーと、（ｂ）少なくとも１個の分離チャンバーにより構成されている。この分離チャンバーは複数の磁石と、入口および出口を有する複数の溝部を備えている。これらの磁石は溝部の一方の側に配置されていて、互いに接触して一定の磁場を形成する。（磁気）粒子が付着した成分を含有する混合物は分離チャンバーの溝部の入口内に導入され、磁石の磁場はこの粒子が付着した成分を溝部内において捕捉し、残りの混合物は分離チャンバーの溝部の出口から送り出される。

本発明の別の実施形態においては、上記磁気システムがさらに溝部の入口を通して溶液を導入して磁場の不活性化時に分離チャンバーの溝部の出口を通して粒子が付着した成分を流し出すための溶液溜めを備えている。さらに、この磁気システムはデカップリング剤を粒子が付着した成分に誘導するためのデカップリング剤溜めと、デカップリング剤および粒子が付着した成分を攪拌して当該粒子および成分を分離可能にするための付加的な混合チャンバーを備えている。実施形態の一例において、このデカップリング剤が上記成分に付着して、磁気粒子が離脱する。このデカップリング剤が付着した成分および粒子の混合物は分離チャンバー内に再導入され、磁石が再活性化されて当該磁気粒子を捕捉する磁場が形成され、残りのデカップリング剤／成分が分離チャンバーの溝部の出口から送り出される。このような成分および磁気粒子の分離は多数の方法で行うことができる。また、温度または圧力を調節することにより、上記の成分および粒子を物理的に分離できる。さらに、糖、塩またはｐＨ変化剤のようなデカップリング剤が上記の成分および粒子を化学的に分離するために使用できる。

さらに、上記磁気システムは残りの混合物を処理するための処理装置、当該処理した混合物に上記の成分を再導入するための回収チャンバー、混合物、成分、溶液およびデカップリング剤の流れを制御するための複数の方向弁を備えている。

実施形態の一例において、上記磁気システムの分離チャンバーはさらに磁石を支持するための床部を備えている。この床部の好ましい材料は軟質磁性体の鉄材である。

上記の磁石はＮｄＦｅＢ磁石またはＳｍＣｏ磁石のような任意の高エネルギー希土類磁石とすることができる。各磁石は対向するＳ極およびＮ極を伴う軸を有しており、これらの極の一方が床部上にあって、他方の極が上記複数の溝部に対向している。各磁石はその他の磁石に対して横並びに配列されている。各磁石の軸は床部に対して垂直である。また、別の実施形態においては、各磁石の軸はその他の磁石の軸に対して平行で、上記溝部に対して垂直である。

上記化学的物質の混合物は全血サンプルとすることができ、上記成分は赤血球、白血球、血小板およびその他のプラズマから生じる成分のような任意の生物学的微小分子とすることができる。

実施形態の一例において、上記複数の磁石はそれらの磁極が交互になるように配列して、Ｎ−Ｓ−Ｎ−Ｓの配列構成で横並びに配置したり、当該横並びの配列構成からわずかにずらすことができる。

さらに別の実施形態においては、上記複数の磁石はそれらの磁極が交互になるように垂直に配列して、Ｓ極の垂直列に横並びに配列したＮ極の垂直列を形成したり、当該横並びの配列構成から僅かにずらすことができる。

さらに別の実施形態においては、上記複数の磁石はそれらの磁極が交互になるように水平に配列して、Ｓ極の水平列に横並びに配列したＮ極の水平列を形成したり、当該横並びの配列構成から僅かにずらすことができる。

また、別の実施形態においては、一方の磁極を持つ１個の磁石が他方の磁極の別の磁石により四方から囲まれているように上記磁石が配列されている。

実施形態の一例において、上記の各溝部は変化する幅を有しており、この溝部の幅は上記入口の近くの流入口において増大していて、上記出口の近くの流出口においてテーパー状になっている。さらに、上記複数の磁石は上記分離チャンバーの入口および出口の近くにおける溝部の下方に配置できる。また、上記床部は上記分離チャンバーに対して一方の側において突出していてもよい。この床部の突出している側は分離チャンバーの一方の側に接しており、当該床部の突出していない側は分離チャンバーから約０．５ｃｍ乃至約３ｃｍ離れている。

さらに、上記磁気システムは、分離チャンバーを複数の磁石および磁石床部に接触させて当該磁石により生じた磁場を活性化し、また、分離チャンバーを複数の磁石および床部から離して磁場を不活性化するための切替機構を備えている。この切替機構は複数のガイドレールおよび電磁コイル、ラックおよびピニオン、またはベルト駆動式機構を含むが、これらに限らない。

実施形態の一例において、上記磁気粒子は被覆されてカップリング剤が結合しているリガンドである微小球体（microspheres）とすることができる。このリガンドは蛋白であり、カップリング剤はレクチンである。

また、本発明は化学的物質の混合物から成分を分離するための多次元的勾配を有する磁気装置に関する。この装置は複数の磁石、および入口および出口を有する複数の溝部を備えている分離チャンバーにより構成されている。この磁石は溝部の一方の面に配置されていて、互いに接触して磁場を形成する。磁気粒子が付着した成分を含有する混合物は分離チャンバーの溝部の入口内に導入され、磁石の磁場はこの粒子が付着した成分を溝部内において捕捉し、残りの混合物は分離チャンバーの溝部の出口から送り出される。

実施形態の一例において、上記分離チャンバーはさらに磁石を支持するための床部を備えており、この床部は軟質磁性体の鉄材により構成されているのが好ましい。この磁石を設置する床部は平坦状であってもよく、千鳥足状であってもよい。

上記の磁石は高エネルギー希土類磁石であり、好ましくはＮｄＦｅＢ磁石またはＳｍＣｏ磁石である。各磁石は対向するＳ極およびＮ極を伴う軸を有しており、これらの極の一方が上記の磁石床部上にあって、他方の極が上記複数の溝部に対向している。各磁石はその他の磁石に対して横並びに配列されている。各磁石の軸は床部に対して垂直であるが、別の実施形態においては、当該軸をその他の磁石の軸に対して平行にして、上記溝部に対して垂直にすることができる。

実施形態の一例において、上記複数の磁石はそれらの磁極が交互になるように配列して、Ｎ−Ｓ−Ｎ−Ｓの配列構成で横並びに配置したり、当該横並びの配列構成からわずかにずらすことができる。

さらに別の実施形態においては、上記複数の磁石はそれらの磁極が交互になるように垂直に配列して、Ｓ極の垂直列に横並びに配列したＮ極の垂直列を形成したり、当該横並びの配列構成から僅かにずらすことができる。

さらに別の実施形態においては、上記複数の磁石はそれらの磁極が交互になるように水平に配列して、Ｓ極の水平列に横並びに配列したＮ極の水平列を形成したり、当該横並びの配列構成から僅かにずらすことができる。

また、別の実施形態においては、一方の磁極を持つ１個の磁石が他方の磁極の別の磁石により四方から囲まれるように上記磁石を配列できる。

本発明の実施形態の一例において、上記の各溝部は変化する幅を有しており、この溝部の幅は上記入口の近くの流入口において増大していて、上記出口の近くの流出口においてテーパー状になっている。さらに、上記複数の磁石は上記分離チャンバーの入口および出口の近くにおける溝部の下方に配置できる。また、上記床部は上記分離チャンバーに対して一方の側において突出していてもよい。この床部の突出している側は分離チャンバーの一方の側に接しており、当該磁石床部の突出していない側は分離チャンバーから約０．５ｃｍ乃至約３ｃｍ離れている。

さらに、別の実施形態において、上記磁気装置は、分離チャンバーを複数の磁石および磁石床部に接触させて当該磁石により生じた磁場を活性化し、また、分離チャンバーを複数の磁石および床部から離して磁場を不活性化するための切替機構を備えている。この切替機構は複数のガイドレールおよび電磁コイル、ラックおよびピニオン、またはベルト駆動式機構とすることができる。

上記化学的物質の混合物は全血サンプルとすることができ、上記成分は赤血球、白血球、血小板およびその他のプラズマから生じる成分のような任意の生物学的微小分子とすることができる。

本発明は全血から血液成分を連続的にオン−ラインで分離するための多次元的勾配を有する磁気システムを提供する。このシステムは、（ａ）血液サンプルおよび磁気粒子を攪拌して、この攪拌により当該粒子を血液サンプルにおける血液成分に付着させるための少なくとも１個の混合チャンバーと、（ｂ）少なくとも１個の分離チャンバーにより構成されている。この分離チャンバーは複数の磁石と、入口および出口を有する複数の溝部を備えている。これらの磁石は溝部の一方の面に配置されていて、互いに接触して一定の磁場を形成する。（磁気）粒子が付着した血液成分を含有する血液サンプルは分離チャンバーの溝部の入口内に導入され、磁石の磁場はこの粒子が付着した血液成分を溝部内において捕捉し、残りの血液サンプルは分離チャンバーの溝部の出口から送り出される。

本発明の別の実施形態においては、上記磁気システムがさらに溝部の入口を通して溶液を導入して磁場の不活性化時に分離チャンバーの溝部の出口を通して粒子が付着した血液成分を流し出すための溶液溜めを備えている。さらに、この磁気システムはデカップリング剤を粒子が付着した血液成分に誘導するためのデカップリング剤溜めと、デカップリング剤および粒子が付着した血液成分を攪拌して当該粒子および成分を分離可能にするための付加的な混合チャンバーを備えている。実施形態の一例において、このデカップリング剤が上記血液成分に付着して、磁気粒子が離脱する。このデカップリング剤が付着した成分および微小球体の混合物は分離チャンバー内に再導入され、磁石が再活性化されて当該磁気粒子を捕捉する磁場が形成され、残りのデカップリング剤／血液成分が分離チャンバーの溝部の出口から送り出される。上記のデカップリング剤は圧力および温度のような物理的なもの、あるいは、糖、塩またはｐＨ変化剤のような化学的なもののいずれかである。

さらに、上記磁気システムは残りの血液サンプルを処理するための処理装置、当該残りの血液サンプルに上記の血液成分を再導入するための回収チャンバー、血液サンプル、血液成分、溶液およびデカップリング剤の流れを制御するための複数の方向弁を備えている。

上記の溝部はへび形の形状を含む多数の形状を有することができる。実施形態の一例において、各溝部は変化する幅を有しており、この溝部の幅は上記入口の近くの流入口において増大していて、上記出口の近くの流出口においてテーパー状になっている。さらに、上記複数の磁石は上記分離チャンバーの入口および出口の近くにおける溝部の下方に配置できる。また、床部が上記分離チャンバーに対して一方の側において突出していてもよい。この床部の突出している側は分離チャンバーの一方の側に接しており、当該床部の突出していない側は分離チャンバーから約０．５ｃｍ乃至約３ｃｍ離れている。

また、本発明は全血から血液成分を分離するための多次元的勾配を有する磁気装置を提供する。この装置は、複数の磁石と、入口および出口を有する複数の溝部を備えている分離チャンバーにより構成されている。これらの磁石は溝部の一方の面に配置されていて、互いに接触して一定の磁場を形成する。磁気粒子が付着した血液成分を含有する血液サンプルは分離チャンバーの溝部の入口内に導入され、磁石の磁場はこの粒子が付着した血液成分を溝部内において捕捉し、残りの血液サンプルは分離チャンバーの溝部の出口から送り出される。

実施形態の一例において、上記分離チャンバーはさらに磁石を支持するための床部を備えている。この床部は軟鉄材のような磁化可能な材料により構成されている。

さらに、本発明は多次元的勾配を利用して化学的物質の混合物から一定の成分を連続的かつ磁気的に分離する方法を提供する。この方法は、（ａ）複数の磁気微小球体に血液サンプルを誘導する工程と、（ｂ）当該血液サンプルおよび微小球体を攪拌して、微小球体を血液サンプルの血液成分に付着させる工程と、（ｃ）分離チャンバーを備える工程とから成り、当該分離チャンバーが複数の磁石と、入口および出口を有する複数の溝部により構成されており、当該磁石が溝部の一方の面に配置されていて互いに接触して磁場を形成し、さらに、（ｄ）上記微小球体が付着した血液成分を含有する血液サンプルを上記入口から分離チャンバーの溝部の中に導入する工程と、（ｅ）上記磁石を活性化して磁場を生じることにより溝部内における微小球体の付着した血液成分を捕捉する工程と、（ｆ）残りの血液サンプルを分離チャンバーの溝部の出口から送り出す工程とにより構成されている。

この工程はさらに、（ｇ）溶液溜めを備えて、上記磁場の不活性化時に、溶液を上記入口および溝部を通して導入して上記微小球体が付着した血液成分を上記出口から流し出す工程により構成されている。さらに、この方法は、（ｈ）デカップリング剤を上記微小球体が付着した血液成分に対して導入する工程と、（ｉ）当該デカップリング剤により上記磁気粒子および血液成分を分離する工程と、（ｊ）当該デカップリング剤が付着した血液成分および磁気粒子の混合物を分離チャンバー内に再導入して磁場を再活性化することにより磁気粒子を捕捉すると共にデカップリング剤が付着した血液成分を分離チャンバーから送り出す工程とにより構成できる。実施形態の一例において、上記磁気粒子および血液成分の分離がデカップリング剤を血液成分に付着させて微小球体を離脱させることにより行われる。さらに、この方法は、工程（ｆ）の残りの血液サンプルを処理する工程、および磁場の不活性化時において溶液を上記入口から溝部の中に導入して磁気粒子を上記出口から流し出す工程（ｋ）により構成できる。

実施形態の一例において、上記の方法は、さらに、回収チャンバーを用いて血液成分を上記残りの血液サンプルに再導入して、当該血液サンプル、血液成分、溶液およびデカップリング剤の流れを複数の方向弁により調節する工程により構成できる。

また、上記の方法は上記磁石を支持するための床部を有する分離チャンバーを備える工程により構成することもできる。この床部は軟鉄材のような磁化可能な材料により構成されているのが好ましい。また、磁石は高エネルギー希土類磁石であり、好ましくはＮｄＦｅＢ磁石またはＳｍＣｏ磁石である。

各磁石は対向するＳ極およびＮ極を伴う軸を有しており、（本発明の方法は）さらに、これらの極の一方が磁石床部上にあって、他方の極が上記複数の溝部に対向していて、各磁石がその他の磁石に対して横並びになるようにこれらの磁石を配列する工程により構成されている。各磁石の軸は磁石床部に対して垂直である。実施形態の一例においては、各磁石の軸はその他の磁石の軸に対して平行で、上記溝部に対して垂直である。

実施形態の一例において、本発明の方法は、上記磁石の磁極をＮ−Ｓ−Ｎ−Ｓの配列構成で交互に配置したり、このような横並びの配列構成からわずかにずれるように磁石を配列する工程により構成されている。

また、別の実施形態において、本発明は方法は、上記磁石のＳ極の垂直列に横並びに配列したＮ極の垂直列を形成したり、このような横並びの配列構成から僅かにずれるように複数の磁石の磁極を交互にしてこれらの磁石を垂直に配置する工程により構成されている。

さらに別の実施形態において、本発明の方法は、上記磁石のＳ極の水平列に横並びに配列したＮ極の水平列を形成したり、このような横並びの配列構成から僅かにずれるように複数の磁石の磁極を交互にしてこれらの磁石を水平に配置する工程により構成されている。

また、別の実施形態において、本発明の方法は、一方の磁極を有する１個の磁石が他方の磁極の別の磁石により四方から囲まれているように上記磁石を配列する工程により構成されている。

さらに、本発明の方法は上記溝部の幅を変化させる工程により構成できる。この溝部の幅は上記入口の近くの流入口において増大していて、上記出口の近くの流出口においてテーパー状になっている。さらに、本発明の方法は、上記複数の磁石を上記分離チャンバーの入口および出口の近くにおける溝部の下方に配置する工程により構成できる。また、この方法は、床部を上記分離チャンバーに対してその一方の側において突出させる工程を含む。この床部の突出した側は分離チャンバーの一方の側に接しており、当該床部の突出していない側は分離チャンバーから約０．５ｃｍ乃至約３ｃｍ離れている。

さらに、本発明の方法は、分離チャンバーを床部および磁石に接触させることにより磁場を活性化する切替機構を備える工程により構成できる。また、この方法は、分離チャンバーと磁石／床部とを離間するためのガイドレールおよび電磁コイルを備えることにより磁場を不活性化する工程も含むことができる。

さらに、本発明は連続血液分離装置を製造する方法を提供する。この方法は、（ａ）分離チャンバーを備える工程から成り、当該分離チャンバーは複数の磁石と、入口および出口を有する複数の溝部により構成されており、当該磁石は溝部の一方の面に配列されていて、互いに接触して磁場を形成し、さらに、（ｂ）これらの磁石を支持するための床部を備える工程から成る。

本発明のさらに完全な理解および本発明に伴う利点の多くが図面に基づく以下の説明により容易に認識されることとなる。

以下の幾つかの図面において同一の参照番号は同一または相当する部品を示しており、特に図１において、本発明のシステムおよび方法を示している。混合チャンバー１０の中で微小球体のような蛋白被覆した磁気粒子にレクチンが結合し、このレクチンが結合した微小粒子は混合チャンバー１２の中で全血サンプルと共に攪拌される。この攪拌により、微小球体が全血サンプルの血液成分（赤血球）に結合する。その後、このような微小球体が結合した血液成分を含有する血液サンプルが分離チャンバー２２を有する第１の磁気装置２０の中に導入される。サンプルはチャンバー２２の中にその入口２３を通って入る。チャンバー２２は複数の溝部２５および複数の磁石２７を有している。これらの磁石２７は互いに接触している。また、これらの磁石は一定の磁場を形成しており、この磁場は溝部２５内の微小球体が付着した血液成分を捕捉し、残りの血液（白血球、血小板およびプラズマ）が溝部２５を通過して分離チャンバー２２の出口２４から送り出される。

その後、この送出された残りの血液サンプルはＵＶＡＲフォトフォレーシス装置のような処理装置３０の中に入る。一方、磁場が不活性化されて、溶液が溶液溜め１４から分離チャンバー２２の中に導入される。この溶液は入口２３から入り、溝部２５を通過して、微小球体が付着した血液成分を分離チャンバー２２の出口２４から流し出す。この結果、微小球体が付着した血液成分は方向弁１６を通過して別の混合チャンバー１７に入り、このチャンバー１７にデカップリング剤溜め１８からデカップリング剤（糖または塩等）が導入される。この混合チャンバー１７の中において、微小球体が付着した血液成分およびデカップリング剤が攪拌されて、デカップリング剤が血液成分に付着すると共に、微小球体が離脱する。さらに、このデカップリング剤が付着した血液成分および微小球体の混合物が分離チャンバー４２を有する第２の磁気装置４０に導入される。すなわち、この混合物はチャンバー４２の中にその入口４３を通って入る。さらに、この混合物は複数の溝部４５および当該溝部４５の下方に配置された複数の磁石４７を通過して流れる。磁石４７の磁場が活性化されて、微小球体が分離チャンバー４２の中で捕捉される。一方、デカップリング剤が付着した血液成分は溝部４５を通過して、チャンバー４２の出口４４から送り出される。その後、このように処理された血液および血液成分が回収チャンバー１９により互いに再導入される。

図２は分離チャンバー５２および床部５８から成る組み立てた状態の磁気装置５０の斜視図である。この分離チャンバー５２は複数の磁石５７と、入口５３および出口５４を有する複数の溝部５５を備えている。床部５８は軟鉄の磁性体材料により構成できる。また、磁石５７は高エネルギー希土類磁石であり、ＮｄＦｅＢ磁石またはＳｍＣｏ磁石であるのが好ましい。これらの磁石５７は対向するＮ極およびＳ極を有する軸を有しており、これらの磁極の一方が磁石床部５８上に支持されていて、他方の磁極が溝部５５に対向している。各磁石５７はその他の磁石に対して横並びに配列されている。

図３は分解した磁気装置５０の斜視図であり、特に、装置５０の種々の構成部品を中心に示している図である。すなわち、床部５８は複数の磁石５７が配列されている表面を有している。この床部５８は少なくとも２個の高床の端部５９を有しており、分離チャンバー５２はこの床部５８の端部５９の間で複数の磁石５７の上方に設置される。

図４は本発明の磁気分離装置５０の別の実施形態を示している図である。この装置５０は分離チャンバー５２および床部５８を備えている。分離チャンバー５２は複数の溝部５５、および入口５３および出口５４を有している。また、このチャンバー５２は床部５８上に配置された複数の磁石５７を有している。床部５８は少なくとも２個の高床の端部５９および当該端部５９における穴６１を有している。さらに、この装置５０は複数の電磁コイル６２を備えており、各コイル６２は少なくとも２個のガイドレール６０を有している。これらのコイル６２はチャンバー５２に取り付けられ、ガイドレール６０は床部５８の端部５９の穴６１の中に挿入される。コイル６２がガイドレール６０に沿って昇降してチャンバー５２と磁石５７との間の距離を決定することにより、磁気装置５０の磁場の活性化および不活性化を可能にする。

図５ａは脱励磁状態あるいは磁場の不活性化状態における本発明の磁気装置５０の破断図である。磁石５７は高床の端部５９を有する床部５８の上に設置されている。分離チャンバー５２は電磁コイル６２に接続している。コイル６２と端部５９との間には一定の距離があって、チャンバー５２と床部５８上の磁石５７との間に一定の距離を設けている。

図５ｂは励磁状態すなわち磁場の活性化状態における本発明の磁気装置５０の破断図である。コイル６２は端部５９と接触していて、チャンバー５２および床部５８上の磁石５７が接触している。

図６ａ乃至図６ｇは本発明における磁石の種々の配列構成を示している図である。すなわち、図６ａは複数の磁石の磁極が交互に配列されていて、磁石がＮ−Ｓ−Ｎ−Ｓの配列構成で横並びに配置されている図である。図６ｂは図６ａにおける磁石が横並びの配列構成から僅かにずれている状態を示している図である。図６ｃは複数の磁石がそれらの磁極を交互にした状態で垂直に配列されていて、Ｓ極の垂直列に対してＮ極の垂直列が横並びに配列されている図である。図６ｄは複数の磁石がそれらの磁極を交互にした状態で水平に配列されていて、Ｓ極の水平列に対してＮ極の水平列が横並びに配列されている図である。図６ｅは図６ｄの構成から僅かにずれた状態を示している図である。また、図６ｆは図６ｃの構成から僅かにずれた状態を示している図である。さらに、図６ｇは一方の磁極を有する１個の磁石が他方の磁極を有する別の磁石によって四方から囲まれるように配列された複数の磁石を示している図である。

図７は本発明の磁気分離装置５０の別の実施形態を示しており、この実施形態においては、床部５８が一方の側７０において分離チャンバー５２に対して突出している図である。この床部５８の突出した側７０はチャンバー５２の一方の側に接触できるが、床部５８の突き出ていない側７１はチャンバー５２から約０．５ｃｍ乃至約３ｃｍの距離で離間する。

上記の教示により本発明の多数の変形および変更が可能になることは明らかである。それゆえ、本発明は、特許請求の範囲に逸脱しない限りにおいて、本明細書において特定的に記載した以外の態様においても実施可能であると理解するべきである。

本発明による磁気システムの斜視図である。 本発明の磁気装置の斜視図である。 分離チャンバー、床部および複数の磁石を含む本発明の磁気装置の斜視図である。 ガイドレールおよび電磁コイルを含む本発明の磁気装置の切替機構の一実施形態の斜視図である。 脱励磁状態におけるガイドレールおよび電磁コイルを伴う磁気装置の破断図である。 励磁状態における磁気装置の破断図である。 本発明の磁気装置の種々の磁気配列構成の上面図である。 本発明の磁気装置の種々の磁気配列構成の上面図である。 本発明の磁気装置の種々の磁気配列構成の上面図である。 本発明の磁気装置の種々の磁気配列構成の上面図である。 本発明の磁気装置の種々の磁気配列構成の上面図である。 本発明の磁気装置の種々の磁気配列構成の上面図である。 本発明の磁気装置の種々の磁気配列構成の上面図である。 床部が突出した構成になっている磁気装置の斜視図である。

１０，１２ 混合チャンバー
２０ 磁気装置
２２ 分離チャンバー
２３ 入口
２４ 出口
２５ 溝部
２７ 磁石
３０ 処理装置

Claims (45)

1. 化学的物質の混合物から成分を分離するための多次元的勾配を有する磁気装置において、
   （Ａ）複数の溝部を備え、入口および出口を有する分離チャンバー、
   （Ｂ）前記分離チャンバーの一方の側の床部の外部に当該床部に接して配置されている複数の磁石であって、当該複数の磁石が互いに磁気的に接触して磁場を形成する複数の磁石、および、
   （Ｃ）前記磁石により前記分離チャンバーに形成される磁場を活性化し、また、不活性化するための切替機構
   を備える、磁気装置。
2. 請求項１に記載の磁気装置において、
   前記床部が磁化可能な軟鉄金属材料により構成されている、磁気装置。
3. 請求項１に記載の磁気装置において、
   前記磁石がＮｄＦｅＢ磁石である、磁気装置。
4. 請求項１に記載の磁気装置において、
   前記磁石がＳｍＣｏ磁石である、磁気装置。
5. 請求項１〜４のいずれかに記載の磁気装置において、
   前記各磁石が対向するＳ極およびＮ極を伴う軸を有しており、これらの磁極の一方が前記床部の上面上に支持されていて、他方の磁極が前記複数の溝部に対向しており、各磁石の軸が前記床部に対して垂直であり、各磁石がその他の磁石に対して横並びに配列されている、磁気装置。
6. 請求項５に記載の磁気装置において、
   前記各磁石の軸がその他の磁石の軸に対して平行であり、前記溝部に対して垂直である、磁気装置。
7. 請求項５または６に記載の磁気装置において、
   前記複数の磁石の磁極が交互になるように当該磁石が配列されて、当該磁石がＮ−Ｓ−Ｎ−Ｓの配列構成で横並びに配置されている、磁気装置。
8. 請求項７に記載の磁気装置において、
   前記磁石が前記横並びの配列構成から僅かにずれている、磁気装置。
9. 請求項５に記載の磁気装置において、
   前記複数の磁石の磁極が交互になるように当該磁石が垂直に配列されて、Ｓ極の垂直列に対してＮ極の垂直列が横並びに配置されている、磁気装置。
10. 請求項９に記載の磁気装置において、
    前記磁石が前記横並びの配列構成から僅かにずれている、磁気装置。
11. 請求項５に記載の磁気装置において、
    前記複数の磁石の磁極が交互になるように当該磁石が水平に配列されて、Ｓ極の水平列に対してＮ極の水平列が横並びに配置されている、磁気装置。
12. 請求項１１に記載の磁気装置において、
    前記複数の磁石が前記横並びの配列構成から僅かにずれている、磁気装置。
13. 請求項５に記載の磁気装置において、
    一方の磁極を有する１個の磁石が他方の磁極の別の磁石により四方から囲まれるように前記磁石が配列されている、磁気装置。
14. 請求項１〜１３のいずれかに記載の磁気装置において、
    前記各溝部が変化する幅を有しており、当該溝部の幅が前記入口の近くの流入口において増大していて、前記出口の近くの流出口においてテーパー状になっている、磁気装置。
15. 請求項１〜１４のいずれかに記載の磁気装置において、
    前記複数の磁石が前記分離チャンバーの入口および出口の近くの前記溝部の下方に配置されている、磁気装置。
16. 請求項１〜１５のいずれかに記載の磁気装置において、
    前記床部が前記分離チャンバーに対して一方の側において突出している、磁気装置。
17. 請求項１６に記載の磁気装置において、
    前記床部の突出した側が前記分離チャンバーの一方の側に接触し、前記床部の突出していない側が前記チャンバーから０．５ｃｍ乃至３ｃｍ離れている、磁気装置。
18. 請求項１〜１７のいずれかに記載の磁気装置において、
    前記切替機構が複数のガイドレールおよび電磁コイルを備える、磁気装置。
19. 請求項１〜１８のいずれかに記載の磁気装置において、
    前記磁石が、一より多くの前記磁石と磁気的に接触する、磁気装置。
20. 請求項１〜１９のいずれかに記載の磁気装置において、
    前記切替機構が、前記磁石により前記分離チャンバーに形成される磁場を活性化するために当該分離チャンバーを前記床部に接触させるようにし、また、前記磁石により前記分離チャンバーに形成される磁場を不活性化するために当該分離チャンバーを前記床部から離れさせるための機構を備えている、磁気装置。
21. 請求項１〜２０のいずれかに記載の磁気装置において、
    前記磁気粒子はリガンドで被覆されてカップリング剤が結合している微小球体である、磁気装置。
22. 請求項２１に記載の磁気装置において、
    前記リガンドが蛋白質であり、前記カップリング剤がレクチンである、磁気装置。
23. 請求項１〜２２のいずれかに記載の磁気装置において、
    前記化学的物質の混合物が血液サンプルであり、前記成分が、当該血液サンプルからの血液成分である、磁気装置。
24. 連続的磁気分離装置を製造する方法において、
    （ａ）複数の溝部を備え、入口および出口を有する分離チャンバーを供給するステップ、
    （ｂ）複数の磁石であって、前記分離チャンバーの一方の側の床部の外部に当該床部に接して配列され、互いに磁気的に接触して磁場を形成する複数の磁石を供給するステップ、および、
    （ｃ）前記磁石により前記分離チャンバーに形成される磁場を活性化し、また、不活性化するための切替機構を供給するステップ
    を含む方法。
25. 請求項２４に記載の方法において、
    前記床部が磁化可能な軟鉄金属材料により構成されている、方法。
26. 請求項２４に記載の方法において、
    前記磁石がＮｄＦｅＢ磁石である、方法。
27. 請求項２４に記載の方法において、
    前記磁石がＳｍＣｏ磁石である、方法。
28. 請求項２４〜２７のいずれかに記載の方法において、
    前記各磁石が対向するＳ極およびＮ極を伴う軸を有しており、各磁石の軸が前記床部に対して垂直である、方法。
29. 請求項２８に記載の方法において、
    前記各磁石の軸がその他の磁石の軸に対して平行であり、前記溝部に対して垂直である、方法。
30. 請求項２７または２８に記載の方法において、
    前記磁極の一方が前記床部の上面上に支持されていて、他方の磁極が前記複数の溝部に対向しており、各磁石がその他の磁石に対して横並びに配列されるように磁石を配置するステップをさらに含む、方法。
31. 請求項２４〜３０のいずれかに記載の方法において、
    磁極をＮ−Ｓ−Ｎ−Ｓの配列構成にした状態で、前記複数の磁石をそれらの磁極が交互になるように配列するステップをさらに含む、方法。
32. 請求項３１に記載の方法において、
    前記磁石が前記横並びの配列構成から僅かにずれている、方法。
33. 請求項２４に記載の方法において、
    前記複数の磁石の磁極が交互になるように当該磁石を垂直に配列して、Ｓ極の垂直列に対してＮ極の垂直列を横並びに配置するステップをさらに含む、方法。
34. 請求項３３に記載の方法において、
    前記複数の磁石が前記横並びの配列構成から僅かにずれている、方法。
35. 請求項２４に記載の方法において、
    前記複数の磁石の磁極が交互になるように当該磁石を水平に配列して、Ｓ極の水平列に対してＮ極の水平列を横並びに配置するステップをさらに含む、方法。
36. 請求項３５に記載の方法において、
    前記複数の磁石が前記横並びの配列構成から僅かにずれている、方法。
37. 請求項２４に記載の方法において、
    一方の磁極を有する１個の磁石が他方の磁極の別の磁石により四方から囲まれるように前記磁石を配列するステップをさらに含む、方法。
38. 請求項２４〜３７のいずれかに記載の方法において、
    前記溝部の幅を変化して、当該溝部の幅が前記入口の近くの流入口において増大して、前記出口の近くの流出口においてテーパー状になるようにするステップをさらに含む、方法。
39. 請求項２４〜３８のいずれかに記載の方法において、
    前記複数の磁石を前記分離チャンバーの入口および出口の近くの前記溝部の下方に配置するステップをさらに含む、方法。
40. 請求項２４〜３９のいずれかに記載の方法において、
    前記磁石床部を前記分離チャンバーに対してその一方の側において突出させるステップをさらに含む、方法。
41. 請求項４０に記載の方法において、
    前記床部の突出した側が前記分離チャンバーの一方の側に接触し、前記床部の突出していない側が前記チャンバーから０．５ｃｍ乃至３ｃｍ離れている、方法。
42. 請求項２４〜４１のいずれかに記載の方法において、
    前記磁石が、一より多くの前記磁石と磁気的に接触する、方法。
43. 請求項２４〜４２のいずれかに記載の方法において、
    前記切替機構が、前記磁石により前記分離チャンバーに形成される磁場を活性化するために当該分離チャンバーを前記床部に接触させるようにし、また、前記磁石により前記分離チャンバーに形成される磁場を不活性化するために当該分離チャンバーを前記床部から離れさせるための機構を備える、方法。
44. 請求項２４〜４３のいずれかに記載の方法において、
    前記切替機構が複数のガイドレールおよび電磁コイルを備える、方法。
45. 請求項２４〜４４のいずれかに記載の方法において、
    前記連続的磁気分離装置が、請求項１〜２３のいずれかに記載の磁気装置である、方法。

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