JP2009254370A - ヘパリン結合増殖因子(hbgf)ポリペプチド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】マイトジェン活性を有するものとして同定されたヘパリン結合ポリペプチド(HBGFポリペプチド)、およびそのポリペプチドをコードする核酸。HBGFに結合する抗体。HBGFをコードする核酸配列と特異的にハイブリダイズに十分な長さを有する核酸分子を含んでなる核酸プローブ。創傷治癒、組織形成、硬化性もしくは細胞増殖性障害、動脈硬化または繊維症疾患に影響を及ぼすためのHBGF、HBGFをコードする核酸分子、もしくはHBGFをコードする核酸分子に対するアンチセンス配列を使用する方法。
【選択図】なし
Description
HBGFポリペプチドの特徴付け及び精製
月齢が約8ヶ月以下の屠殺場のブタからランダムに子宮を集めた。各々の子宮角を冷(4℃)リン酸緩衝生理食塩水(PBS)でフラッシュし、子宮管腔(luminal)成分を集めた。120頭までの動物から得られたULFの4リットルプールに対して増殖因子の精製を行った。子宮管腔フラッシュ液(ULF)を13,500×gで30分間、4℃で遠心分離することによって清澄化し、その上清をガラスウールに通過させた。
HBGFポリペプチドの配列決定
HPLC精製増殖因子を含む画分をプールして乾燥させ、分離用SDS−PAGEにかけた。ゲル中のタンパク質を、300mAで90分間、10mM CAPSバッファ(pH11)を用いて二フッ化ポリビニリデン膜に転写した。そのブロットを50%メタノール中の0.1%クーマシーR250で2分間染色することにより目的のタンパク質の位置を決定し、次いで50%メタノール、10%酢酸で脱染した。各々の10kDaタンパク質バンドの半分を切り出し、モデル470A気相シーケンサー(Applied BioSystems、Foster City、CA)でのN末端アミノ酸配列決定に処した。フェニルチオヒダントイン誘導体をC18逆相HPLCによって同定した。HBGF−0.8−P1については16残基の配列(第10残基は未決定)が得られ、HBGF−0.8−P2については12残基の配列(第9残基は未決定)が得られた(表2)。これらのデータは、HBGF−0.8−P1及び−P2が、HBGF−0.8−P1のN末端に付加したGlu残基の存在を除いて、N末端同一であることを示した。GenBankTMを検索したところ、これらの配列が、hCTGF及びマウスfisp−12(別名βIG−M2)、CTGFのマウス相同体の推定内部配列と完全に整列することが明らかとなった(Bradham, D.M.ら, (1991) J.Cell Biol. 114, 1285-1294;Ryseck, R-P.ら, (1991) Cell Growth Differ. 2, 225-233;Brunner, A.ら, (1991) DNA Cell Biol. 10, 293-300)。HBGF−0.8−P1のサイクル10及びHBGF−0.8−P2のサイクル9に存在する指定のない残基は、hCTGFのCys256及びfisp−12のCys255に対応する(表2)。
HBGF抗体の産生
HBGFは末端切断型CTGFの微小不均一形態を表すので、CTGFに対するHBGFの関係を調べた。出発物質における10kDaタンパク質の存在を、非分画ULFサンプルのウェスタンブロッティングにより、HPLC精製HBGFポリペプチドと反応するCTGF抗体を用いて確認した。
10kDa HBGFポリペプチドの生成
ウェスタンブロッティングを文献に記載されている通りに行った(Harlow及びLane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 現行版)。簡単に述べると、SDS−PAGEは、文献に記載されているように(Kim, G.Y.ら, Biol. Reprod. 52, 561-571 (1995))、還元条件下で18%ポリアクリルアミドミニゲルを用いて行った。タンパク質の銀染色は文献に記載されている通りに行った(Wray, W.ら, Anal. Biochem. 118, 197-203 (1981))。ウェスタンブロッティングは、(i)HPLC精製増殖因子、(ii)8μlの非分画ULF、又は(iii)10mMトリス−HCl、0.5M NaCl(pH7.4)の存在下でヘパリン−セファロースの20μl床を通過させ、続いてSDS−PAGEサンプルバッファでそのヘパリンビーズを抽出処理した後のULF 100μlに対して行った。ゲルを文献に記載されている通りにブロット及びブロックし(Kim, G.Y.ら, Biol. Reprod. 52, 561-571 (1995))、ウサギ免疫前血清の1:1,000希釈液又はウサギ抗pCTGF−(247−260)ペプチド抗血清(ウサギA)の1:1,00希釈液と共にインキュベートした。免疫反応性バンドを、アルカリホスファターゼ結合ヤギ抗ウサギIgG、次いでニトロブルーテトラゾリウム/リン酸5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリル色素生成基質を用いて可視化した。
HBGFポリペプチドのヘパリン結合特性
HBGFポリペプチド0.8−P1のN末端のさらなる酸性Glu残基の存在は、HBGF−0.8−P2と比較した場合のこの分子の低いヘパリン親和性に相関しており、これはHBGFペプチド−0.8のN末端がヘパリン結合ドメインの一部であり得ることを示唆している。CTGF分子のN末端領域に加えて他の部分のヘパリン結合特性を試験するため、hCTGFの全C末端103残基にまたがる18のポリペプチドの[3H]ヘパリンと結合する能力を調べた。
HBGFマイトジェン性アッセイ
IGF−1、EGF、bFGF、及びPDGF−ABに対するHBGFの相対マイトジェニック能を評価するため、3T3細胞でのDNA合成アッセイを行った(表4)。Bio−Rexカラムからの0.3−0.6M NaCl溶出液を含む生物学的に活性の画分をプールし、0.1%CHAPSを含む20mMトリス−HCl(pH7.4)で3倍希釈し、0.45μmメンブランフィルターを通過させ、シリコン処理ポリプロピレン容器に入れ、蠕動ポンプを用いてEconoPacヘパリンカラム(0.7×3.6cm;Bio-Rad)に2ml/分でかけた。次に、そのヘパリンカラムを50mlの20mMトリス−HClバッファ、0.2M NaCl、0.1%CHAPSで洗浄し、高速タンパク質液体クロマトグラフィー(FPLC)システム(Pharmacia Biotech Inc.)を用い、20mMトリス−HCl、0.1%CHAPS(pH 7.4)中の0.1−2.0M NaClの勾配40mlを用いて、1ml/分で展開した。NaCl勾配溶出の間に画分(1ml)をシリコン処理チューブに集め、3T3細胞マイトジェン活性について試験した。
Claims (35)
- 実質的に純粋なポリペプチドであって、
a)結合組織増殖因子(CTGF)タンパク質のカルボキシ末端アミノ酸に対応するアミノ酸配列を有し、
b)ヘパリンに結合し、かつ約0.8Mの塩でヘパリンから溶出され、かつ
c)還元SDS-PAGEにより約10kDaの分子量を有する、
ことを特徴とするポリペプチド。 - ポリペプチドがCTGFのN末端から247個目のアミノ酸残基から始まるアミノ酸配列を有する、請求項1記載のポリペプチド。
- ポリペプチドがCTGFのN末端から248個目のアミノ酸残基から始まるアミノ酸配列を有する、請求項1記載のポリペプチド。
- 請求項1、2、または3のいずれか1項に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする、単離されたポリヌクレオチド配列。
- 請求項4記載のポリヌクレオチドを含有する組換え発現ベクター。
- 請求項5記載の発現ベクターを含有する宿主細胞。
- 原核細胞である、請求項6記載の宿主細胞。
- 真核細胞である、請求項6記載の宿主細胞。
- 請求項1記載のポリペプチドと結合し、かつそのポリペプチドの免疫反応性断片と結合する抗体。
- ポリクローナルである、請求項9記載の抗体。
- モノクローナルである、請求項9記載の抗体。
- 動脈硬化、または線維症性、硬化性、もしくは細胞増殖性障害を治療する方法であって、
a)結合組織増殖因子(CTGF)タンパク質のカルボキシ末端アミノ酸に由来するアミノ酸配列を有し、
b)ヘパリンに結合し、かつ約0.8Mの塩でヘパリンから溶出され、かつ
c)還元SDS-PAGEにより約10kDaの分子量を有する、
ことを特徴とするポリペプチドのアンタゴニストの治療的有効量を細胞と接触させることを含んでなる方法。 - 創傷治癒促進をそのような治療を必要とする対象に行う方法であって、
a)結合組織増殖因子(CTGF)タンパク質のカルボキシ末端アミノ酸に由来するアミノ酸配列を有し、
b)ヘパリンに結合し、かつ約0.8Mの塩でヘパリンから溶出され、かつ
c)還元SDS-PAGEにより約10kDaの分子量を有する、
ことを特徴とするポリペプチドを含有する組成物の治療的有効量を細胞と接触させることを含んでなる方法。 - 細胞が上皮細胞、筋細胞、結合組織細胞および内皮細胞からなる群から選択されたものである、請求項12または13記載の方法。
- 結合組織細胞が大グリア細胞、線維芽細胞、破骨細胞、骨芽細胞、および軟骨細胞からなる群から選択されたものである、請求項14記載の方法。
- 筋細胞が平滑筋細胞である、請求項14記載の方法。
- 筋細胞が心筋細胞である、請求項14記載の方法。
- 内皮細胞が毛細血管内皮細胞である、請求項14記載の方法。
- 上皮細胞が分泌上皮細胞である、請求項14記載の方法。
- インスリン様増殖因子(IGF-I)、血小板由来増殖因子(PDGF)、上皮増殖因子(EGF)、トランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)、および塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)からなる群から選択された増殖因子を細胞と接触させることをさらに含んでなる、請求項12または13記載の方法。
- ヘパリンを細胞と接触させることをさらに含んでなる、請求項20記載の方法。
- ヘパリンの濃度が約1μg/mlから100μg/mlである、請求項21記載の方法。
- 請求項1記載のポリペプチドの活性に影響を及ぼす化合物を同定するための方法であって、
a)化合物を、請求項1記載のポリペプチドもしくはそのポリペプチドの生物学的に活性な断片、または請求項1記載のポリペプチドを発現している組換え細胞と共に、それらの成分が相互作用するために十分な条件下でインキュベートし、
b)請求項1記載のポリペプチドの活性もしくは発現に対するその化合物の影響を求める、
ことを含んでなる方法。 - 影響が請求項1記載のポリペプチドの活性もしくは発現の阻害である、請求項23記載の方法。
- 影響が請求項1記載のポリペプチドの活性もしくは発現の刺激である、請求項23記載の方法。
- HBGFに関連することを特徴とする状態を有することが疑われる対象においてHBGF状態を診断するための方法であって、対象からHBGFを含有している可能性のあるサンプルを得て、該サンプル中のHBGFのレベルを測定し、該サンプル中のHBGFレベルを正常な標準サンプルと比較すること、を含んでなる方法。
- 状態が、動脈硬化、線維症、硬化症もしくは細胞増殖性障害からなる群から選択されたものである、請求項26記載の方法。
- HBGFに関連する状態を治療する方法であって、その状態を有している対象に対して製薬上許容される担体中のHBGF反応性試薬の治療的有効量を投与することを含んでなる方法。
- 状態が細胞増殖の過剰によって特徴づけられる細胞増殖性障害である、請求項28記載の方法。
- 細胞増殖の過剰が結合組織細胞の過剰によるものである、請求項29記載の方法。
- HBGF反応性試薬がHBGFのアンタゴニストである、請求項28記載の方法。
- アンタゴニストがHBGFポリペプチドと特異的に結合する抗体である、請求項31記載の方法。
- 状態が細胞増殖障害であって、かつ細胞増殖の欠陥によって特徴づけられる、請求項28記載の方法。
- 製薬上許容される担体中の治療的有効量のHBGFからなる医薬組成物。
- 子宮内膜もしくは胎盤膜の増殖を変調させる方法。
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