JP2009242419A - 可溶性リンホトキシンβレセプターによる脱髄障害の処置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、リンホトキシン経路のインヒビターを使用して、脱髄障害を処置するための方法に関する。本発明は、LTβRの可溶性形態(例えば、LTβR−Fc)が被験体における再髄鞘形成を効率的に促進し得るという発見に一部基づく。従って、本発明は、被験体における脱髄障害(demyelinating disorder)(例えば、多発性硬化症)を処置するために、および上記被験体における再髄鞘形成をモニターするために有用な方法、組成物(例えば、可溶性LTβR融合タンパク質(例えば、LTβR−Fc))、デバイス、およびキットを提供する。
【選択図】図1
Description
virus glycoprotein D for HVEM, a receptor expressed by T lymphocytes))に結合することが公知であり、上記リガンドLIGHTは、T細胞駆動事象において(末梢および胸腺の両方において)影響した。LTおよびLIGHTは、活性化リンパ球の表面上に発現される。可溶性デコイLTβRでのLT経路のブロックは、種々の動物モデルにおける自己免疫疾患を処置するために有効であることが示された。
第1のスコア)は、第2のより低いスコア(例えば、「9」という第2のスコア)を有する患者よりも高い、患者における再髄鞘化を示す。上記分類は、1回または1回より多く行われ得る。第1の予め選択された目標点(milestone)(例えば、予め選択された投与数、予め選択された処置期間、または予め選択されたレベルの、1以上の症状の増加もしくは減少)の後に、患者を分類することが望まれ得る。分類は、必要に応じて、第2のまたはその後の目標点(例えば、同じタイプの目標点)において、再び行われ得る。関連する実施形態において、上記被験体の分類の記録(例えば、再髄鞘化の予め選択されたレベル)が行われる(例えば、コンピューター読み取り可能な記録)。
にわたって1ヶ月に1回)上記被験体に投与される。
められるときに、上記可溶性LTβRでの処置は、減少されるかまたは中止される。いくつかの実施形態において、上記ヒトは、次いで、上記可溶性LTβRでの処置が中止された後に、第2の予め選択された結果(例えば、脱髄障害の症状の悪化)についてモニターされる。上記第2の予め選択された結果が認められる場合、上記ヒトへの上記可溶性LTβRの投与は、元通りにされるかまたは増大され、あるいは、上記第1の治療の施与が元通りにされ、あるいは、上記ヒトに、可溶性LTβR(すなわち増大した量の可溶性LTβR)および上記第1の治療レジメンの両方が施される。
再髄鞘化についてモニターする工程は、脳脊髄液(腰椎穿刺(すなわち、脊髄穿刺)から得られた流体)中で、例えば、(i)異常なタンパク質(例えば、ミエリンの小さなフラグメント)、(ii)上昇したレベルのまたは特定のタイプのリンパ球、および/または(iii)異常なレベルの免疫グロブリン(IgG)分子の存在を検出する工程を包含し得る。他の実施形態において、被験体を再髄鞘化についてモニターする工程は、上記被験体の神経心理学(例えば、種々の能力(例えば、記憶力、計算能力、注意力、判断力および推理力の状態)における変化の評価を包含し得る。いくつかの実施形態において、被験体(例えば、ヒト患者)の、再髄鞘化についてのモニターは、患者の尿を、ミエリン塩基性タンパク質様物質(MBPLM)(この物質は、疾患進行の間に軸索損傷が起こるにつれて上昇する)のレベルの減少について試験する工程を包含し得る。いくつかの実施形態において、上記脱髄障害が被験体の眼または視覚に影響を及ぼす場合、被験体の再髄鞘化についてのモニターは、例えば、色盲における改善について試験する工程を包含し得る。
、指標は、記録に入れられるということを示す。
であり、上記割り当ては、第1の持続時間にわたる処置過程についての支払いを認める。いくつかの実施形態において、上記患者は、脱髄障害のための治療に対して応答しており、52週間、48週間、36週間、24週間、18週間、12週間、10週間、8週間、4週間、または2週間未満の処置持続時間が認められる。
価する工程によってなされる(例えば、脱髄障害の1種以上の症状における改善をモニターし得る)。このような症状は、本明細書に記載される脱髄障害の症状のうちのいずれかを含む。再髄鞘化はまた、上記被験体におけるミエリンの状態の直接決定を包含する方法によってモニターされ得る(例えば、核磁気共鳴画像化法(MRI)を使用して白質質量を測定し得るか、核磁気共鳴分光法(MRS)脳スキャンまたは本明細書に記載される任意の他の直接的測定値を使用してミエリン線維の厚みを測定し得る)。
び上記患者が、脱髄障害のための治療に応答していなければ第2の活動過程のための支払いについて患者を選択する工程、このような支払いを行うかもしくは認める工程を包含する。
れる。いくつかの実施形態において、上記第2の関係者は、上記被験体、ヘルスケア提供者、処置している医師、HMO、病院、政府機関、または薬物を販売もしくは供給している実体から選択される。いくつかの実施形態において、上記第1の関係者は保険会社であり、上記第2の関係者は、上記被験体、ヘルスケア提供者、処置している医師、HMO、病院、政府機関、または薬物を販売もしくは供給している実体から選択される。いくつかの実施形態において、上記第1の関係者は政府機関であり、上記第2の関係者は、上記被験体、ヘルスケア提供者、処置している医師、HMO、病院、保険会社、または薬物を販売もしくは供給している実体から選択される。
または増大した再髄鞘化から利益を被る可能性があるとして、ヒトを同定する工程を包含し得る。上記脱髄障害は、本明細書に記載される任意の脱髄障害(例えば、多発性硬化症)であり得る。上記可溶性LTβRは、本明細書に記載されるもののうちのいずれかであり得る。上記可溶性LTβRの、被験体への投与は、本明細書に記載される経路、用量、またはスケジュールのうちのいずれか(例えば、上記に記載される投与方法のうちのいずれかを参照のこと)を含み得る。いくつかの実施形態において、上記可溶性LTβR(例えば、LTβR−FcのようなLTβR融合ポリペプチド)は、単一剤療法として、または上記に記載される脱髄障害のための1種以上のさらなる治療と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、上記可溶性LTβRは、抗TNF治療(例えば、Humira、Enbrel、またはRemicade)を受けている被験体に投与され得る。被験体(例えば、ヒト患者)を再髄鞘化についてモニターする工程は、本明細書に記載される方法のうちのいずれかを含み得る。ヒト(例えば、患者)における再髄鞘化を分類するための例示的方法は、上記に記載されている。
上の要因の評価に基づいて、用量、投与頻度、および/または処置の持続時間を選択する工程、ならびに(iii)必要に応じて、適切な場合、可溶性LTβRを、工程(ii)において決定された用量、投与頻度、および/または処置の持続時間で、上記患者へ投与する工程を包含する。上記方法はまた、脱髄障害を有するかまたは脱髄障害を発症させる危険性があるとして患者を選択する工程を包含し得る。従って、上記患者は、脱髄障害を有するかまたは脱髄障害を発症させる可能性がある者であり得る。上記方法はまた、上記処置後に再髄鞘化について上記患者をモニターする工程を包含し得る。上記可溶性LTβRは、本明細書に記載されるもののうちのいずれかであり得る。
る任意の薬学的に受容可能な希釈剤であり得、そして例えば、緩衝液(例えば、リン酸緩衝化生理食塩水)または蒸留水および/または滅菌水が挙げられ得る。
MLLPWATSAPGLAWGPLVLGLFGLLAASQPQAVPPYASENQTCRDQEKEYYEPQHRICCSRCPPGTYVSAKCSRIRDTVCATCAENSYNEHWNYLTICQLCRPCDPVMGLEEIAPCTSKRKTQCRCQPGMFCAAWALECTHCELLSDCPPGTEAELKDEVGKGNNHCVPCKAGHFQNTSSPSARCQPHTRCENQGLVEAAPGTAQSDTTCKNPLEPLPPEMSGTMLMLAVLLPLAFFLLLATVFSCIWKSHPSLCRKLGSLLKRRPQGEGPNPVAGSWEPPKAHPYFPDLVQPLLPISGDVSPVSTGLPAAPVLEAGVPQQQSPLDLTREPQLEPGEQSQVAHGTNGIHVTGGSMTITGNIYIYNGPVLGGPPGPGDLPATPEPPYPIPEEGDPGPPGLSTPHQEDGKAWHLAETEHCGATPSNRGPRNQFITHD(配列番号2)。
AVPPYASENQTCRDQEKEYYEPQHRICCSRCPPGTYVSAKCSRIRDTVCATCAENSYNEHWNYLTICQLCRPCDPVMGLEEIAPCTSKRKTQCRCQPGMFCAAWALECTHCELLSDCPPGTEAELKDEVGKGNNHCVPCKAGHFQNTSSPSARCQPHTRCENQGLVEAAPGTAQSDTTCKNPLEPLPPEMSGTM(配列番号11)。
いくつかの実施形態において、全長の未成熟LTβRポリペプチドは、配列番号2に示されるヒトLTβRポリペプチドのホモログを発現する任意の種(例えば、任意の哺乳動物
(例えば、マウス、ラット、またはサル)に由来する全長の未成熟LTβRポリペプチドである。好ましい実施形態において、上記LTβRポリペプチドは、ヒトLTβRである。
も拘わらず、任意のペプチド結合したアミノ酸鎖を意味する。本発明の方法のうちのいずれかにおいて使用される上記LTβR、異種ポリペプチド、またはこれらの融合タンパク質は、ヒトタンパク質を含み得るかまたはヒトタンパク質であり得るか、あるいは多くて50(例えば、多くて1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、または50)の保存的アミノ酸置換を有する改変体であり得る。保存的置換は、代表的には、以下の群内の置換を含む:グリシンおよびアラニン;バリン、イソロイシン、およびロイシン;アスパラギン酸およびグルタミン酸;アスパラギン、グルタミン、セリンおよびスレオニン;リジン、ヒスチジンおよびアルギニン;ならびにフェニルアラニンおよびチロシン。必要であることのすべては、(i)上記可溶性LTβRポリペプチドのこのような改変体が、上記LTβR−Fc融合タンパク質(配列番号1)が被験体における再髄鞘化を誘導する能力の少なくとも25%(例えば、少なくとも:30%;40%;50%;60%;70%;75%;80%;85%;90%;95%;97%;98%;99%;99.5%または100%以上)を有することである。
(項目1)
ヒトにおける脱髄障害を処置するための方法であって、該方法は、
(i)再髄鞘化を促進するに十分な用量の可溶性LTβRをヒトに投与する工程、および
(ii)上記ヒトを再髄鞘化についてモニターする工程、
を包含する、方法。
(項目2)
上記可溶性LTβRは、再髄鞘化が上記ヒトにおいて検出されるまで該ヒトに投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記用量は、3〜10日間ごとに1回;5〜20日間ごとに少なくとも2回および多くて1回;または28〜31日間ごとに少なくとも2回および多くて1回投与される、項目1に記載の方法。
(項目4)
上記用量は1週間に1回投与される、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記用量は2週間に1回投与される、項目1に記載の方法。
(項目6)
上記用量は1ヶ月に1回投与される、項目1に記載の方法。
(項目7)
上記用量は、少なくとも4週間の過程にわたって1週間に1回投与される、項目1に記載の方法。
(項目8)
上記用量は、少なくとも6週間の過程にわたって2週間に1回投与される、項目1に記載の方法。
(項目9)
上記用量は、少なくとも3ヶ月の過程にわたって1ヶ月に1回投与される、項目1に記載の方法。
(項目10)
上記可溶性LTβRは、ヒトLTβRまたはそのLT結合フラグメントである、項目1に記載の方法。
(項目11)
上記可溶性LTβRは、IgのFc領域に連結した、ヒトLTβR(配列番号2)の細胞外領域のLT結合フラグメントを含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
上記可溶性LTβRは、配列番号1に示される配列を含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
再髄鞘化は、核磁気共鳴画像化法、陽電子放射断層撮影法、拡散強調画像法、拡散テンソル画像化法、脊髄造影法、誘発電位試験(Evoked Potential Testing)、または磁化移動によってモニターされる、項目1に記載の方法。
(項目14)
再髄鞘化は、脱髄障害の症状の改善によってモニターされる、項目1に記載の方法。
(項目15)
上記症状は、視覚障害、麻痺、四肢の衰弱、振戦、熱不耐症、言語障害、失禁、または固有感覚障害である、項目14に記載の方法。
(項目16)
上記脱髄障害は多発性硬化症である、項目1に記載の方法。
(項目17)
上記脱髄障害は、再発性/寛解型多発性硬化症、2次性進行形多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症、一次進行性多発性硬化症、および急性劇症多発性硬化症からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目18)
上記脱髄障害は、橋中心髄鞘崩壊、急性散在性脳脊髄炎、進行性多巣性白質脳症;亜急性硬化性汎脳炎、感染後脳脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、進行性多巣性白質脳症、デビック病、バロー同心円硬化症、および白質ジストロフィーからなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目19)
上記白質ジストロフィーは、異染性白質ジストロフィー、クラッベ病、副腎脳白質ジストロフィー症、ペリツェーウス・メルツバッヘル病、カナヴァン病、中枢低ミエリン化を伴う小児失調、アレキサンダー病、またはレフサム病である、項目18に記載の方法。
(項目20)
ヒトにおける脱髄障害を処置するための方法であって、該方法は、一定用量の可溶性LTβRをヒトに投与する工程を包含し、ここで単位投与量、投与頻度、および処置の持続時間は、該ヒトにおいて再髄鞘化が生じるように十分である、方法。
(項目21)
上記可溶性LTβRは、再髄鞘化が上記ヒトにおいて検出されるまで該ヒトに投与される、項目20に記載の方法。
(項目22)
上記用量は、3〜10日間ごとに1回;5〜20日間ごとに少なくとも2回および多くて1回;または28〜31日間ごとに少なくとも2回および多くて1回投与される、項目20に記載の方法。
(項目23)
上記用量は1週間に1回投与される、項目20に記載の方法。
(項目24)
上記用量は2週間に1回投与される、項目20に記載の方法。
(項目25)
上記用量は1ヶ月に1回投与される、項目20に記載の方法。
(項目26)
上記用量は、少なくとも4週間の過程にわたって1週間に1回投与される、項目20に記載の方法。
(項目27)
上記用量は、少なくとも6週間の過程にわたって2週間に1回投与される、項目20に記載の方法。
(項目28)
上記用量は、少なくとも3ヶ月の過程にわたって1ヶ月に1回投与される、項目20に記載の方法。
(項目29)
上記可溶性LTβRは、ヒトLTβRまたはそのLT結合フラグメントである、項目20に記載の方法。
(項目30)
上記LTβRは、IgのFc領域に連結した、ヒトLTβR(配列番号2)の細胞外領域の実質的部分を含む、項目29に記載の方法。
(項目31)
上記可溶性LTβRは、配列番号1に示される配列を含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
再髄鞘化は、核磁気共鳴画像化法、陽電子放射断層撮影法、拡散強調画像法、拡散テンソル画像化法、脊髄造影法、誘発電位試験(Evoked Potential Testing)、または磁化移動によってモニターされる、項目20に記載の方法。
(項目33)
再髄鞘化は、脱髄障害の症状の改善によってモニターされる、項目20に記載の方法。
(項目34)
上記症状は、視覚障害、麻痺、四肢の衰弱、振戦、熱不耐症、言語障害、失禁、または固有感覚障害である、項目33に記載の方法。
(項目35)
上記脱髄障害は多発性硬化症である、項目20に記載の方法。
(項目36)
上記脱髄障害は、再発性/寛解型多発性硬化症、2次性進行形多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症、一次進行性多発性硬化症、および急性劇症多発性硬化症からなる群より選択される、項目20に記載の方法。
(項目37)
上記脱髄障害は、橋中心髄鞘崩壊、急性散在性脳脊髄炎、進行性多巣性白質脳症;亜急性硬化性汎脳炎、感染後脳脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、進行性多巣性白質脳症、デビック病、バロー同心円硬化症、および白質ジストロフィーからなる群より選択される、項目20に記載の方法。
(項目38)
上記白質ジストロフィーは、異染性白質ジストロフィー、クラッベ病、副腎脳白質ジストロフィー症、ペリツェーウス・メルツバッヘル病、カナヴァン病、中枢低ミエリン化を伴う小児失調、アレキサンダー病、またはレフサム病である、項目37に記載の方法。
(項目39)
ヒトにおける脱髄障害を処置するための方法であって、該方法は、
(i)ヒトに、再髄鞘化を促進するに十分な用量の可溶性LTβRを投与する工程;および
(ii)該ヒトを、再髄鞘化の予め選択されたレベルを有するとして分類する工程、
を包含する、方法。
(項目40)
上記予め選択されたレベルの再髄鞘化は、再髄鞘化なし、中間レベルの再髄鞘化、または高レベルの再髄鞘化である、項目39に記載の方法。
(項目41)
上記可溶性LTβRは、再髄鞘化が上記ヒトにおいて検出されるまで該ヒトに投与される、項目39に記載の方法。
(項目42)
上記用量は、3〜10日間ごとに1回;5〜20日間ごとに少なくとも2回および多くて1回;または28〜31日間ごとに少なくとも2回および多くて1回投与される、項目39に記載の方法。
(項目43)
上記用量は1週間に1回投与される、項目39に記載の方法。
(項目44)
上記用量は2週間に1回投与される、項目39に記載の方法。
(項目45)
上記用量は1ヶ月に1回投与される、項目39に記載の方法。
(項目46)
上記用量は、少なくとも4週間の過程にわたって1週間に1回投与される、項目39に記載の方法。
(項目47)
上記用量は、少なくとも6週間の過程にわたって2週間に1回投与される、項目39に記載の方法。
(項目48)
上記用量は、少なくとも3ヶ月の過程にわたって1ヶ月に1回投与される、項目39に記載の方法。
(項目49)
上記可溶性LTβRは、ヒトLTβRまたはそのLT結合フラグメントである、項目39に記載の方法。
(項目50)
上記可溶性LTβRは、IgのFc領域に連結した、ヒトLTβR(配列番号2)の細胞外領域の実質的部分を含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
上記可溶性LTβRは、配列番号1に示される配列を含む、項目50に記載の方法。
(項目52)
再髄鞘化は、核磁気共鳴画像化法、陽電子放射断層撮影法、拡散強調画像法、拡散テンソル画像化法、脊髄造影法、誘発電位試験(Evoked Potential Testing)、または磁化移動によってモニターされる、項目39に記載の方法。
(項目53)
再髄鞘化は、脱髄障害の症状の改善によってモニターされる、項目39に記載の方法。
(項目54)
上記症状は、視覚障害、麻痺、四肢の衰弱、振戦、熱不耐症、言語障害、失禁、または固有感覚障害である、項目53に記載の方法。
(項目55)
上記脱髄障害は多発性硬化症である、項目39に記載の方法。
(項目56)
上記脱髄障害は、再発性/寛解型多発性硬化症、2次性進行形多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症、一次進行性多発性硬化症、および急性劇症多発性硬化症からなる群より選択される、項目39に記載の方法。
(項目57)
上記脱髄障害は、橋中心髄鞘崩壊、急性散在性脳脊髄炎、進行性多巣性白質脳症;亜急性硬化性汎脳炎、感染後脳脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、進行性多巣性白質脳症、デビック病、バロー同心円硬化症、および白質ジストロフィーからなる群より選択される、項目39に記載の方法。
(項目58)
上記白質ジストロフィーは、異染性白質ジストロフィー、クラッベ病、副腎脳白質ジストロフィー症、ペリツェーウス・メルツバッヘル病、カナヴァン病、中枢低ミエリン化を伴う小児失調、アレキサンダー病、またはレフサム病である、項目57に記載の方法。
(項目59)
再髄鞘化を促進するための方法であって、該方法は、
(i)抗TNF治療を受けているヒトに、該ヒトにおける再髄鞘化を促進するに十分な用量の可溶性LTβRを投与する工程、および
(ii)該ヒトを再髄鞘化についてモニターする工程、
を包含する、方法。
(項目60)
上記ヒトは自己免疫疾患を有する、項目59に記載の方法。
(項目61)
上記自己免疫疾患は関節リウマチである、項目60に記載の方法。
(項目62)
上記抗TNF治療は、Humira、Enbrel、またはRemicadeである、項目59に記載の方法。
(項目63)
上記可溶性LTβRは、再髄鞘化が上記ヒトにおいて検出されるまで該ヒトに投与される、項目59に記載の方法。
(項目64)
上記可溶性LTβRは、ヒトLTβRまたはそのLT結合フラグメントである、項目59に記載の方法。
(項目65)
上記用量は、3〜10日間ごとに1回;5〜20日間ごとに少なくとも2回および多くて1回;または28〜31日間ごとに少なくとも2回および多くて1回投与される、項目59に記載の方法。
(項目66)
上記用量は1週間に1回投与される、項目59に記載の方法。
(項目67)
上記用量は2週間に1回投与される、項目59に記載の方法。
(項目68)
上記用量は1ヶ月に1回投与される、項目59に記載の方法。
(項目69)
上記用量は、少なくとも4週間の過程にわたって1週間に1回投与される、項目59に記載の方法。
(項目70)
上記用量は、少なくとも6週間の過程にわたって2週間に1回投与される、項目59に記載の方法。
(項目71)
上記用量は、少なくとも3ヶ月の過程にわたって1ヶ月に1回投与される、項目59に記載の方法。
(項目72)
上記可溶性LTβRは、IgのFc領域に連結した、ヒトLTβR(配列番号2)の細胞外領域の実質的部分を含む、項目64に記載の方法。
(項目73)
上記可溶性LTβRは、配列番号1に示される配列を含む、項目72に記載の方法。
(項目74)
再髄鞘化は、核磁気共鳴画像化法、陽電子放射断層撮影法、拡散強調画像法、拡散テンソル画像化法、脊髄造影法、誘発電位試験(Evoked Potential Testing)、または磁化移動によってモニターされる、項目59に記載の方法。
(項目75)
再髄鞘化は、脱髄障害の症状の改善によってモニターされる、項目59に記載の方法。
(項目76)
上記症状は、視覚障害、麻痺、四肢の衰弱、振戦、熱不耐症、言語障害、失禁、または固有感覚障害である、項目75に記載の方法。
(項目77)
可溶性LTβRを、脱髄障害を有するヒトへ皮下投与または筋肉内投与するために設計された送達デバイスであって、ここで該投与は、再髄鞘化が該ヒトにおいて生じるのに十分である、デバイス。
(項目78)
上記送達デバイスは、統括乾燥した可用性LTβRを含む、項目77に記載の送達デバイス。
(項目79)
上記可溶性LTβRは、ヒトLTβRまたはそのLT結合フラグメントである、項目77に記載の送達デバイス。
(項目80)
上記可溶性LTβRは、IgのFc領域に連結した、ヒトLTβR(配列番号2)の細胞外領域の実質的部分を含む、項目79に記載の送達デバイス。
(項目81)
上記可溶性LTβRは、配列番号1に示される配列を含む、項目80に記載の送達デバイス。
(項目82)
上記送達デバイスはシリンジである、項目77に記載の送達デバイス。
(項目83)
上記脱髄障害は多発性硬化症である、項目77に記載の送達デバイス。
(項目84)
(i)可溶性LTβRの1以上の単位用量、ならびに(ii)再髄鞘化についてのアッセイ方法のための試薬および指示書を含む、キット。
(項目85)
上記キットは、多発性硬化症の処置のためのものである、項目84に記載のキット。
(項目86)
上記可溶性LTβRは、ヒトLTβRまたはそのLT結合フラグメントである、項目84に記載のキット。
(項目87)
上記可溶性LTβRは、IgのFc領域に連結した、ヒトLTβR(配列番号2)の細胞外領域の実質的部分を含む、項目86に記載のキット。
(項目88)
上記可溶性LTβRは、配列番号1に示される配列を含む、項目87に記載のキット。
(項目89)
2つの区画を含む送達デバイスであって、ここで第1の区画は、凍結乾燥した可溶性LTβRの単位用量を含み、該単位用量は、ヒトにおいて再髄鞘化が生じるように十分であり;そして第2の区画は、ヒトに投与する前に、該可溶性LTβRを再構成するための液体を含む、送達デバイス。
(項目90)
上記可溶性LTβRは、ヒトLTβRまたはそのLT結合フラグメントである、項目88に記載の送達デバイス。
(項目91)
上記可溶性LTβRは、IgのFc領域に連結した、ヒトLTβR(配列番号2)の細胞外領域の実質的部分を含む、項目90に記載の送達デバイス。
(項目92)
上記可溶性LTβRは、配列番号1に示される配列を含む、項目91に記載の送達デバイス。
(項目93)
脱髄障害を有する患者を指示して、該患者の脱髄障害を処置するための方法であって、該方法は、(i)少なくとも2つの単位用量の可溶性LTβRを該患者に提供する工程;および(ii)該患者を指示して、あるときに1用量、該単位用量を皮下に自己投与させる工程であって、ここで該単位用量の可溶性LTβRは、患者における再髄鞘化を誘導するに十分である、工程を包含する、方法。
(項目94)
上記患者を指示して、再髄鞘化について自己モニターさせる工程をさらに包含する、項目93に記載の方法。
(項目95)
上記患者は、少なくとも4週間の過程にわたって2週間に1回、上記単位用量を自己投与するように指示される、項目93に記載の方法。
(項目96)
上記患者は、少なくとも2ヶ月の過程にわたって1ヶ月に1回、上記単位用量を自己投与するように指示される、項目93に記載の方法。
(項目97)
上記脱髄障害は、多発性硬化症の形態である、項目93に記載の方法。
(項目98)
上記可溶性LTβRは、ヒトLTβRまたはそのLT結合フラグメントである、項目93に記載の方法。
(項目99)
上記可溶性LTβRは、IgのFc領域に連結した、ヒトLTβR(配列番号2)の細胞外領域の実質的部分を含む、項目98に記載の方法。
(項目100)
上記可溶性LTβRは、配列番号1に示される配列を含む、項目99に記載の方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、図面および特許請求の範囲から明らかである。
本明細書に記載される可溶性LtβRは、リンホトキシン(LT)経路インヒビターであり、再髄鞘化を促進することが示されている。従って、上記可溶性LtβRは、脱髄障害の処置に有用であり得る。脱髄障害としては、例えば、多発性硬化症(例えば、再発性/寛解型多発性硬化症、2次性進行形多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症、一次進行性多発性硬化症、または急性劇症多発性硬化症)、橋中心髄鞘崩壊、急性散在性脳脊髄炎、進行性多巣性白質脳症;亜急性硬化性汎脳炎、感染後脳脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、進行性多巣性白質脳症、デビック病、バロー同心円硬化症、および白質ジストロフィー(例えば、異染性白質ジストロフィー、クラッベ病、副腎脳白質ジストロフィー症、ペリツェーウス・メルツバッヘル病、カナヴァン病、中枢低ミエリン化を伴う小児失調、アレキサンダー病、またはレフサム病)が挙げられ得る。本明細書に記載される薬剤および方法は、多発性硬化症の処置に特に適している。
月、6ヶ月、および1年評価)評価または測定され得る。脱髄障害(例えば、多発性硬化症)の改善の進行はまた、例えば、患者における脱髄病変の大きさもしくは数における変化、または神経機能における変化(すなわち、改善)を測定または評価することを包含し得る。
ちのいずれかを用いて、患者において評価され得る。例えば、LTβR−Fcでの処置後の脱髄病変(硬化)の大きさもしくは数の改善は、MRIを使用してモニターされ得る。
本明細書に記載される方法および組成物は、脱髄障害の処置のために使用される他の治療と組み合わせて使用され得る。例えば、可溶性LTβR(例えば、LTβR−Fc)組成物は、多発性硬化症のための直接的治療(例えば、インターフェロンβ 1a(Avonex)、インターフェロンβ 1b(Rebif)、酢酸グラチラマー(Copaxone)、ミトキサントロン(Novantrone)、アザチオプリン(azathiprine)(Imuran)、シクロホスファミド(CytoxanもしくはNeosar)、シクロスポリン(Sandimmune)、メトトレキサート、クラドリビン(Leustatin)、メチルプレドニゾン(Depo−MedrolもしくはSolu−Medrol)、プレドニゾン(Deltasone)、プレドニゾロン(Delta−Cortef)、デキサメタゾン(MedrolもしくはDecadron)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、またはコルチコトロピン(Acthar)が挙げられるが、これらに限定されない)と組み合わせて使用され得る。
硬化症)のための1種以上の治療に非応答性であると決定される患者は、上記1種以上の処置を受容するのを停止し、可溶性LTβR(例えば、LTβR−Fc)での処置を始める。あるいは、上記患者は、脱髄障害のための上記1種以上の治療を受け続けると同時に、上記可溶性LTβRでの処置を受容する。
可溶性LTβR(例えば、LTβR−Fc)は、例えば、脱髄障害(例えば、多発性硬化症)を処置するために被験体に投与するための薬学的組成物として、処方され得る。代表的には、薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、生理学的に適合性の、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含む。上記組成物は、薬学的に受容可能な塩(例えば、酸付加塩もしくは塩基付加塩(例えば、Bergeら,J.Pharm.Sci.66:1−19,1977を参照のこと)を含み得る。
Pharmaceutical Association,第3版(2000)(ISBN:091733096X)にさらに記載される。
とされる場合、上記で列挙した成分のうちの1種または組み合わせとともに、本明細書に記載される薬剤を適切な溶媒中に適切な量で組み込むことによって調製され得、続いて濾過滅菌され得る。一般に、分散物は、本明細書に記載される薬剤を、上記に列挙されたものからの塩基性分散媒および必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルを組み込むことによって、調製される。滅菌注射用液剤の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め濾過滅菌したその液剤からの、本明細書に記載される薬剤と任意のさらなる所望の成分との粉末を生じる真空乾燥および凍結乾燥である。液剤の適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散物の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。注射用組成物の長期化した吸収は、吸収を遅延させる薬剤(例えば、ステアリン酸塩およびゼラチン)を上記組成物中に含めることによって引き起こされ得る。
、または別個に(例えば、同時にまたは異なるときに)投与され得る。
可溶性LTβR(例えば、LTβR−Fc)は、被験体(例えば、ヒト被験体)に、種々の方法によって投与され得る。多くの適用のために、投与経路は、以下のうちの1つである:静脈内注射または静脈内注入(IV)、皮下注射(SC)、腹腔内注射(IP)、または筋肉内注射。いくつかの場合において、投与は、CNSへ直接(例えば、鞘内、脳室内(ICV)、脳内または頭蓋内)であり得る。上記薬剤は、固定用量として、またはmg/kg用量単位で投与され得る。
場所で記載される。
可溶性LTβR(例えば、LTβR−Fc)を含む薬学的組成物は、医療用デバイスで投与され得る。上記デバイスは、携帯性、室温貯蔵、および例えば、訓練されていない被験体によって、または現場における救急人員によって、緊急状況において使用され得る(医療施設および他の医療設備に移動される)ように使用しやすさ、のような特徴とともに設計され得る。上記デバイスは、例えば、可溶性LTβRを含む薬学的調製物を貯蔵するための1つ以上のハウジングを含み得、上記薬剤の1以上の単位用量を送達するように構成され得る。
含む容器、および必要に応じて、(b)情報資料を含む。可溶性LTβRの上記単位用量は、被験体において増大した再髄鞘化を引き起こすに十分である。上記情報資料は、本明細書に記載される方法および/または治療的利益のための薬剤の使用に関する、記述的な、指示的な、マーケティングのまたは他の資料であり得る。上記キットはまた、再髄鞘化についての試験(アッセイ)において有用な試薬および指示書を含み得る。再髄鞘化についてアッセイするためのこのような方法としては、本明細書に記載される試験方法のうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、上記キットは、脱髄障害を処置するための1種以上のさらなる薬剤(例えば、多発性硬化症を処置するための1種以上の薬剤)を含む。例えば、上記キットは、上記可溶性LTβRを含む組成物を含む第1の容器、および1種以上のさらなる薬剤を含む第2の容器を含む。
可溶性LTβRの適切な作製方法は、当該分野で公知であり、例えば、WO 97/03687、WO 98/17313、WO 00/21558、WO 99/38525、WO 00/36092に記載されている。例えば、LTβR免疫グロブリン融合タンパク質は、増大した量の適切に折りたたみされた融合タンパク質を生成するのに低温で、細胞培養(例えば、哺乳動物細胞培養(例えば、サルCOS細胞もしくはチャイニーズハムスター卵巣細胞)または酵母細胞培養)において発現され得る。上記発現された融合タンパク質は、例えば、アフィニティークロマトグラフィー技術または従来からのクロマトグラフィー技術(例えば、WO 00/36092を参照のこと)によって、精製され得る。上記で言及したPCT出願すべては、それらの全体が本明細書に参考として援用される。
動物. C57BL6マウスを、Jackson Laboratories(Bar Harbor,Maine)から購入し、University of North
Carolina(UNC)の動物施設に収容して繁殖させた。LtβR−/−マウスを、上記UNC動物施設に収容して繁殖させた。すべての手順を、National Institutes of Health(NIH)に従って行い、UNC(Chapel Hill)の実験動物の動物ケアおよび使用委員会のケアおよび使用のための施設ガイドによって認可された。すべてのマウスは、クプリゾン処置の開始前には、8〜10週齡であった。
でのスケールで階級付けした。
5’プライマー:CTGGCATGGAGAGTGTGGTA(配列番号3);
3’プライマー:GATACGTCAAGCCCCTCAAG(配列番号4)。
5’プライマー,GTACTCTGCCAGCCTGGCACAGAAGCCGAGGTCACAGATG(配列番号5);
3’プライマー,GGTATGGGGTTGACAGCGGGCTCGAGGGGAGG(配列番号6);
プローブ,Fam−ACGTCAACTGTGTCCC−Tamra(配列番号7)。
マウス18SリボソームRNAについてのプライマーおよびプローブは、以下のとおりであった。
3’プライマー,CGGCTACCACATCCAAGG(配列番号9);
プローブ,Fam−CAAATTACCCACTCCCGACCCG−Tamra(配列番号10)。
サーマルサイクルパラメーターを、50℃で2分間、95℃で2分間、ならびに95℃で
15秒間の変性および56℃で1.5分間のアニーリング−伸長を含む40サイクルへと最適化した。18Sについての反応を、各実験の間にLTβRと並行して行い、cDNAの量について正規化するために使用した。
LtαおよびLtβは、広く種々の造血細胞上に見いだされている一方で、LTβRは、樹状細胞および単球、ならびに非造血細胞、濾胞性樹状細胞および高内皮細静脈の大部分の系に発現される(Gommermanら(2003)Nat.Rev.Immunol.3:642−655)。LtαおよびLtβをまた、星状細胞上で検出した一方で、LTβRを、星状細胞および単球性起源の細胞上で検出した(Cannellaら(1997)J.Neuroimmunol.78:172−179およびPlantら.Glia49:1−14)。クプリゾンモデルにおけるLTβR発現を評価するために、本発明者らは、定量的リアルタイムRT−PCRを行って、未処置マウスおよびクプリゾン処置マウスの脳におけるLTβRのレベルを試験した。脱髄時点を、クプリゾンで3週間、3.5週間、4週間または5週間にわたって処置したマウスから得たと同時に、再髄鞘化時点を、6週間にわたって処置したマウスから得、次いで、1週間、2週間または4週間(7週目、8週目および10週目に対応)にわたってクプリゾンから解放した。LTβR遺伝子およびリボソーム18Sに特異的なTaqmanプローブを使用して、脳RNAサンプルから生成したcDNAの転写物を検出した。図1に示されるように、LtβR mRNA発現は、クプリゾン処置の間(6週目までに)(脱髄相の間中)に野生型マウスにおいて穏やかに上昇した。LtβR mRNA発現レベルは、再髄鞘化相(7〜10週目)の間に正常レベルに低下した。低レベルのLTβRを、コントロール未処置マウスにおいて検出した。
essed by T lymphocytes)と相互作用する(Grangerら(2001)J.Clin.Invest.108:1741−1742)。LIGHTは、主にT細胞、未成熟樹状細胞、顆粒球および単球に位置するようである(Gommermanら.Nat.Rev.Immunol.3:642−655)が、脳においては未だ十分に特徴づけられていない。LIGHT発現がクプリゾン処置の間に変化したか否かを決定するために、脳組織を、RT−PCRによってLIGHT発現について分析した。LIGHTはコントロールの脾臓および胸腺において高レベルで見いだされるが、極めて低レベルから無視できる程度のレベルが、未処置マウスまたはクプリゾン処置マウスの脳において見いだされた。さらに、LIGHTは、LTβRを欠いているマウスは、脳において類似するレベルのLIGHTを発現するので、LTβRの存在によって調節されなかった。いかなる特定の理論にも機構にも制限されないが、これらのデータは、LIGHTがクプリゾン誘導性炎症の間に顕著な役割を果たさないことを示唆した。
Ltαの存在は、クプリゾン処置によって誘導される脱髄を悪化させた(Plantら(2005)Glia 49:1−14)。さらに、Ltαの欠如は、再髄鞘化の過程を変化させず、食餌からクプリゾンを除去した後に希突起神経膠細胞前駆体の増殖も変化させない。Ltαは、TNFレセプターを介してシグナル伝達するホモトリマー分子、および上記LTβRを介してシグナル伝達するLtβとのヘテロトリマー分子として機能し得る。上記クプリゾンモデルにおけるTNFレセプターの役割は以前に分析されていなかった(Arnettら(2001)Nat.Neurosci.4:1116−1122)が、このモデルにおけるLTβRの役割は未知であった。LTβRの役割を分析するために、この遺伝子を欠いているマウスおよび野生型コントロールを、3週間、3.5週間、4週間または5週間にわたって、それらの食餌中で、0.2% クプリゾンで処置した。野生型マウスと比較して、脱髄の有意な遅延が、LFB−PAS染色(図2)によって比較した場合に、LTβR−/−マウスによって示された。上記LFB−PAS染色したパラフィン切片を、3名の二重盲検調査者が評価した。脱髄における有意差は、3週間(p<0.02)、3.5週間(p<0.01)および4週間(p<0.001)において、wtマウスとLtBR−/−マウスとの間で認められた。いかなる特定の理論にも機構にも限定されないが、これらのデータは、LTβRを介したシグナル伝達が、上記炎症性脱髄プロセスを悪化させることを示した。この遅延は、クプリゾン処置の3週間程度の早さで見ることができた(p<0.02)が、処置の3.5週間(p<0.01)および4週間(p<0.001)で最も顕著であった。そしてこの遅延は、明確に、処置の4週間で、野生型マウスおよびLTβR−/−マウスの代表的なLFB−PAS画像によって明らかである。LTβR−/−マウスにおける脱髄の上記遅延は、Ltα−/−マウスにおいて認められる脱髄における遅延と同様であった(Plantら(2005)Glia 49:1−14)。従って、いかなる特定の理論にも機構にも限定されないが、これらのデータは、上記LTβRを介してシグナル伝達する膜結合Ltαβが、上記脱髄プロセスに関与していることが示唆された。
成熟希突起神経膠細胞が脳梁を脱髄する能力を、野生型マウスおよびLTβR−/−マウスのLFB−PAS染色したパラフィン切片において研究した。再髄鞘化における中程度であるが有意な差異は、7週間(p<0.001)および10週間(p<0.02)において、野生型マウスとLTβR−/−マウスとの間で認められた(図2)。12週間までに、LTβR−/−マウスは、野生型コントロールと同程度に脱髄した(p=0.11)。再髄鞘化の間のこれら差異は、脱髄の重篤度の本発明者らのスケールで0.5未満であったのに対して、TNFα−/−マウス 対 野生型マウスの研究において認められた差異は、上記スケールで1.5より大きく(Arnettら(2001)Nat.Neurosci.4:1116−1122)、14週間まで持続した。いかなる特定の理論に
も機構にも限定されないが、再髄鞘化は、LTβR−/−マウスにおいて遅延されるようであったが、それは、結局解決した。
LFB−PASによって認められた脱髄における遅延が希突起神経膠細胞における変化を付随することを確認するために、免疫組織化学を、LFB染色について使用した切片に隣り合うパラフィン切片において成熟希突起神経膠細胞を検出するために行った。GSTπ+を、希突起神経膠細胞についてのマーカーとして使用し、脳梁中線における細胞を定量した。野生型マウスおよびLTβR−/−マウスの両方において、未処置マウスで豊富な希突起神経膠細胞を検出した。しかし、処置の3週間および3.5週間後、より多くの希突起神経膠細胞を、野生型マウスと比較して、LTβR−/−マウスにおいて検出した(3.5週間;p<0.01)。4週間では、野生型マウスとLTβR−/−マウスとの間に、希突起神経膠細胞数における差異は見いだされなかった。これらのデータは、LFB染色がLTβR−/−マウスにおいて減少した脱髄を示した4週間の時点を除いて、LFB染色結果と類似していた。対照的に、GSTπ+染色は、LTβR−/−マウスと野生型マウスとの間で差異はなかった。いかなる特定の理論にも機構にも限定されないが、GSTπ+染色とLFB染色との間の差異は、GSTπ+細胞の消失とミエリンの実際の喪失との間の遅延から生じたようである。5週間のクプリゾン処置によって、いくつかのGSTπ+希突起神経膠細胞が、野生型マウスおよびLTβR−/−マウスの脳梁において検出された。いかなる特定の理論にも機構にも限定されないが、繰り返すと、これらのデータは、両方のマウス系統についての重篤な脱髄と一致している。
代表的再髄鞘化プロセスにおけるLTβRの関与は、7週間、8週間、10週間、および12週間(クプリゾンを食餌から除いた1週間後、2週間後、4週間後および6週間後)において、パラフィン切片を検鏡することによって調査した。上記再髄鞘化期の間の脳梁における成熟希突起神経膠細胞の存在を検出するために、GSTπ抗体を使用する免疫組織化学を、野生型マウスおよびLTβR−/−マウスのパラフィン切片で行い、続いて、GSTπ陽性細胞の定量を行った。図3に示されるように、より多くのGSTπ+細胞が、3週間において野生型マウスと比較して、LtsR−/−マウスにおいて見いだされ
(p=0.09)、顕著により多くのGSTπ+細胞が、3.5週間でLtβR−/−マウスにおいて見いだされ(p<0.03)、4週間および5週間のクプリゾン処置では、希突起神経膠細胞における差異は何ら認められなかった。クプリゾンを除去した後、脳梁の希突起神経膠細胞再集合における差異は、野生型マウスとLtβR−/−マウスとの間で何ら認められなかった。従って、希な希突起神経膠細胞が脱髄の高さにおいてこれらの脳で検出されたとしても(5週間)、クプリゾンを除去してわずか1週間後(7週間)、その脳梁において、成熟希突起神経膠細胞のそのもともとの数の約75%が再集合した。10週目までに、脳梁に存在する成熟希突起神経膠細胞の数は、野生型マウスおよびLTβR−/−マウスの両方において処置前のレベルに回復した。いかなる特定の理論にも機構にも限定されないが、これらのデータは、LTβRが、再髄鞘化期の間の希突起神経膠細胞前駆体増殖および成熟化に必要とされないことを示した。
クプリゾンは、傷害部位への活性化されたミクログリアおよびマクロファージの増加を含む、脳における慢性炎症状態を誘導する(Matsushimaら(2001)Brain Pathol.11:107−116)。LTβR−/−マウスおよび野生型マウスのパラフィン切片を、レクチンRCA−1で染色し、脳梁中線におけるミクログリア/
マクロファージを定量した。図4に示されるように、脳梁中線におけるミクログリア/マクロファージの蓄積は、LtβRの存在によって影響を受けなかった。RCA−1+細胞数の有意差は、脱髄の間のいずれの時点でも、このモデルの再髄鞘化期においても、認められなかった。
いかなる特定の理論にも機構にも限定されないが、これらの研究は、LTβRが脱髄に対して劇的に悪化させる効果を有しているが、再髄鞘化の間に潜在的に中程度の有益な効果を有していることが示唆された。しかし、生まれつきLTβRを欠いているマウスは、顕著な発生的問題を有している。例えば、LTβR−/−マウスは、腸間膜リンパ節、パイエル板、および結腸関連リンパ組織(colon−associated lymphoid tissue)を有さず、従って、完全に機能する免疫系を有さない(Futtererら(1998)Immunity 9:59−70)。さらに、ケモカインおよびサイトカイン合成のレベルは、LTβRによって制御されることが当該分野で公知であった(Chinら(2003)Immuno.Rev.195:190−201)が、CNSに対する、ケモカインおよびサイトカインのLTβRコントロールの完全な影響は、未知である。さらに、LTβR−/−マウスにおけるナチュラルキラー細胞は、そのコードする遺伝子およびLtbr遺伝子の近くにあることに起因して、NK1.1レセプターの表面発現を有さない。(Wuら.(2001)J.Immunol.166:1684−1689)。
次に、上記LTβR−IgG1処置が顕著な脱髄が既に生じた後に再髄鞘化の程度を変化させる能力を、試験した。上記クプリゾンモデルの利点は、再髄鞘化に影響を及ぼす事象を試験することができることであった。再髄鞘化のプロセスにおけるLTβRの役割を調査するために、C57BL6マウスを、0.2% クプリゾンで、6週間にわたって処置した。このクプリゾン処置の期間は、現在までのところ、野生型C57BL6マウスを含むすべての研究したマウスにおける完全な脱髄を再現可能に生じた(Arnettら(2001)Nat.Neurosci.4:1116−1122およびPlantら(2005)Glia 49:1−14)。クプリゾン処置の5週間と2日間後、マウスに、マウスLTβR−IgG−1またはコントロールマウスIgG−1のいずれかを注射した
。この次に、マウスLTβR−IgG1またはコントロールマウスIgG1のいずれかを、再髄鞘化が明確になった10週目になるまで1週間に1回投与した。ヒトFcが、この長期の実験において免疫応答を誘発する可能性があるという懸念に起因して、マウスLTβRおよびマウスIgG1 Fcからなる融合タンパク質を、この実験において使用した。LFB染色切片を、上記のように分析した。顕著にかつ驚くべきことに、mLTβR−mIgG1で処置したマウスは、コントロールmIgG1で処置したマウスよりも有意に大きな再髄鞘化を示した(p<0.007)(図6)。さらに、MBPについての免疫組織化学は、LTβR−Ig処置マウスと比較して、ヒトIgコントロールで処置したマウスにおいて減少した再髄鞘化を確認した。これらのデータを確認するために、10週間での脳梁内の成熟希突起神経膠細胞の数を定量した。GSTπ陽性希突起神経膠細胞は、コントロールマウスIg処置コントロールと比較して、mLTβR−IgG1処置マウスの脳梁においてより豊富であった(p<0.04)。結論として、クプリゾン処置マウスにおける再髄鞘化は、LTβRシグナル伝達のインヒビターでの後処置によって、有意に増強された。
Claims (9)
- リンホトキシン−βレセプター(LTβR)細胞外ドメインの一部と、免疫グロブリン定常領域の一部とを含むリンホトキシン−βレセプター(LTβR)−Ig−融合タンパク質を含む組成物であって、該LTβR細胞外ドメインの一部は、配列番号2のアミノ酸32〜225からなる、組成物。
- 前記免疫グロブリンの一部が、配列番号1において太字で示されるアミノ酸配列からなる、請求項1に記載の組成物。
- 前記LTβR細胞外ドメインの一部と、前記免疫グロブリン定常領域の一部とが、アミノ酸リンカーによって連結される、請求項1に記載の組成物。
- 前記リンカーが、バリン残基からなる、請求項3に記載の組成物。
- 前記LTβR細胞外ドメインの一部と、前記免疫グロブリン定常領域とが、アミノ酸リンカーによって連結される、請求項2に記載の組成物。
- 前記リンカーが、バリン残基からなる、請求項5に記載の組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項6に記載の組成物。
- 皮下投与のために処方された、請求項7に記載の組成物。
- 多発性硬化症を処置するための、請求項7または8に記載の組成物。
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