KR20240107372A - 사트랄리주맙을 사용하는 중추 신경계(cns)의 탈수초화 질환의 치료 - Google Patents
사트랄리주맙을 사용하는 중추 신경계(cns)의 탈수초화 질환의 치료Info
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Abstract
본 발명은 항수초 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 항체의 존재를 특징으로 하는 중추 신경계(CNS)의 탈수초화 질환의 치료, 및 또한 탈수초화 질환의 재발 위험 감소를 위한, 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 수단을 제공한다.
Description
본 발명은 항(anti)수초 희소돌기아교세포 당단백질(myelin oligodendrocyte glycoprotein; MOG) 항체의 존재를 특징으로 하는 중추 신경계(CNS)의 탈수초화 질환(demyelinating disease)의 치료를 위한, 또는 재발 위험 감소를 위한 약제 또는 의약 조성물로서, 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 필요로 하는 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것에 의한 상기 탈수초화 질환의 치료, 또는 재발 위험 저감 방법에 관한 것이다.
수초 희소돌기아교세포 당단백질 항체 관련 질환(MOGAD)은 성인 및 소아에 있어서의 항수초 희소돌기아교세포 당단백질 항체(MOG-IgG)의 존재를 특징으로 하는, 희소한 CNS의 자가면역 탈수초화 질환이다. MOG는 희소돌기아교세포 및 미엘린초(myelin sheath)의 외각 상에서 발현하는 막관통 단백질이다(비특허문헌 19). 상기 질환은 시신경염, 횡단 척수염, 뇌 또는 뇌간 염증, 또는 이들의 조합의 발병을 특징으로 한다(비특허문헌 1). 진단을 확립하기 위해서는 양립 가능한 임상적 및 방사선학적 표현형과 MOG-IgG에 대한 혈청 반응 양성의 조합이 필요하다. 성인 환자의 약 80%에서, 상기 질환은 재발 과정을 특징으로 하는 만성이다(비특허문헌 2, 비특허문헌 3 및 비특허문헌 4). 재발성 질환 과정을 갖는 청소년의 비율은 성인과 유사할 것으로 생각된다(비특허문헌 5 및 6). MOGAD 관련 장애는 발작/재발로 유발되므로, 재발 예방이 중요하다. MOGAD에 대한 승인된 치료법은 없으며, 합의 기반 치료 지침도 없다. MOGAD는 인터페론-베타(IFN-베타), 글라티라머 아세테이트, 테리플루노미드, 다이메틸 푸마레이트, 클라드리빈, 핀골리모드, 나탈리주맙 및 알렘투주맙을 포함하는 몇몇 다발성 경화증(MS) 질환 완화(modifying) 치료제에 의해 악화된다(비특허문헌 7, 비특허문헌 8, 비특허문헌 9 및 비특허문헌 6). 현행 MOGAD 치료 패러다임은 발작의 급성 치료를 위한 정맥내 면역글로불린(IVIg) 또는 혈장 교환(PLEX) 유무의 코르티코스테로이드의 사용, 및 재발 예방을 위한 경험적으로 선택된 통상적인 스테로이드 결핍 면역억제제 치료(IST) 및 리툭시맙(RTX)의 사용을 포함한다(비특허문헌 10, 비특허문헌 9, 비특허문헌 11, 비특허문헌 12 및 비특허문헌 13). 가장 최근 문헌은, 상기 약제들이, 수많은 단기 및 장기 부작용과 관련되어, 종종 부분적으로만 효과적임을 시사한다(비특허문헌 9, 비특허문헌 14, 비특허문헌 15 및 비특허문헌 6). MOGAD에 대한 안전하고 입증될 정도로 효과적이며 편리한 만성 치료법에 대한 요구가 계속되고 있다.
MOGAD에 대한 또는 MOGAD 재발 예방에 대한 승인된 치료법은 없다. 경험적으로 오프라벨(off-label)로 사용되는 IST는 종종 부분적으로만 효과적이며, 다수는 수많은 단기 및 장기적 부작용과 관련되어 있다. 최근, 뇌척수액(CSF) 및 혈장 중의 상승된 인터류킨(IL)-6 수준이 MOGAD를 갖는 환자에게서 보고되었다(비특허문헌 16). MOGAD를 갖는 환자에 있어서 항IL-6 수용체 항체인 토실리주맙의 오프라벨 사용과 연관된 몇몇 보고가 있다. 그러나, MOGAD에 있어서 IL-6의 정확한 역할은 분명하지 않다(비특허문헌 17, 비특허문헌 18, 및 비특허문헌 19).
토실리주맙과 같은 인간화 항체는 제1세대 항체 약물이다. 제1세대 항체 약물의 개선에 의해, 개선된 효능, 편의성, 및 비용을 갖는 제2세대 항체 약물이 개발되고 있다(특허문헌 2 및 특허문헌 3). 제2세대 항체 약물 중에는 사트랄리주맙(SA237)이 있으며, 이는 항원 결합능, 약동학(pharmacokinetics), 및 안정성의 강화, 및 면역원성 위험의 감소와 같은 개선된 기술이 적용된 신규한 항IL-6 수용체 항체이다.
사트랄리주맙은 pH 의존성 항원 결합을 갖는 인간화 항IL-6 수용체 모노클로날 항체이다. 사트랄리주맙은 인간 IL-6 수용체(IL-6R)를 특이적으로 타겟으로 하여, 멤브레인 결합된 IL-6R 및 가용성 IL-6R로의 IL-6의 결합을 저해하는 것에 의해 IL-6 신호전달을 억제한다. 사트랄리주맙은 토실리주맙의 아미노산 서열을 그 혈장중 반감기를 연장하도록 개변하는 것에 의해 수립되었다. 또한, 사트랄리주맙은 토실리주맙과 비교하여 감소된 항체 분자 등전점 및 더 강한 FcRn에 대한 결합을 나타낸다. 더욱이, 그의 Fc 영역은 토실리주맙과 비교하여 항체 의존적 세포 독성 및 보체 의존적 세포 독성 이펙터 활성을 최소화하도록 개변되었다.
본 출원 발명과 관련된 선행기술 문헌 정보를 이하에 나타낸다.
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Mult Scler Relat Disord. 2020 Nov;46:102483
Neurology. 2019 Apr 16;92(16):765-767
MOGAD 또는 MOGAD 재발 예방을 위한 승인된 치료법은 없다. 경험적으로 오프라벨로 이용되는 IST는 종종 부분적으로만 효과적이며, 다수는 수많은 단기 및 장기적 부작용과 관련되어 있다. MOGAD의 치료 및 MOGAD를 갖는 환자에 있어서 차후 장기간 예후를 개선할 MOGAD 재발 예방에 대한 충족되지 않은 상당한 요구가 있다.
전술한 문제를 해결하기 위해, 본 발명자들은 단일요법으로서 또는 MOGAD 재발 예방을 위한 기준선/배경 IST에 추가하여(애드온(add-on)) 플라세보와 비교한 사트랄리주맙의 효능, 안전성, 약동학, 및 약력학(pharmacodynamics)을 평가하기 위한 제III상, 무작위, 이중 맹검(DB), 플라세보 대조, 다시설 공동 연구를 설계했다. 본 명세서에 있어서의 제III상 연구가 효과적으로 MOGAD를 치료하고, MOGAD 발작/재발을 예방하고, MOGAD 발작/재발의 위험을 감소시킬 것으로 기대된다.
본 개시는 이하에 예시적으로 기술하는 실시태양을 포함하지만 그들로 한정되지 않는다.
[A1.1] 항수초 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 항체 양성인 대상에 있어서의 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 중추 신경계(CNS)의 탈수초화 질환을 치료하기 위한, 또는 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 재발성 탈수초화 질환에 있어서 재발 위험 감소를 위한 약제로서, 활성 성분으로서 IL-6 저해제를 포함하는 약제.
[A1.2] IL-6 저해제가 항IL-6 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, A1.1의 약제.
[A1.3] IL-6 저해제가 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, A1.1 또는 A1.2의 약제.
[A1.4] IL-6 저해제가 인간화 항체인, A1.1-A1.3 중 어느 하나의 약제.
[A1.5] IL-6 저해제가 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) CDR1, 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) CDR1, 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, A1.1-A1.4 중 어느 하나의 약제.
[A1.6] 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, A1.5의 약제.
[A1.7] IL-6 저해제가 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항IL-6 수용체 항체인, A1.5 또는 A1.6의 약제.
[A1.8] IL-6 저해제가 사트랄리주맙인, A1.5-A1.7 중 어느 하나의 약제.
[A1.9] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환에 있어서 재발의 지연, 재발 빈도의 감소, 또는 재발 심각도의 감소를 위한, A1.1-A1.8 중 어느 하나의 약제.
[A1.10] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성 NMOSD 및 다발성 경화증(MS) 이외의 질환인, A1.1-A1.9중 어느 하나의 약제.
[A1.11] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성 NMOSD, 다발성 경화증(MS) 및 항NMDAR 자기면역 뇌염 이외의 질환인, A1.1-A1.10 중 어느 하나의 약제.
[A1.12] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 수초 희소돌기아교세포 당단백질 항체 관련 질환(MOGAD)인, A1.1-A1.11 중 어느 하나의 약제.
[A1.13] MOGAD가, (i) 세포 기반 어세이에 의한 MOG-IgG에 대한 혈청 반응 양성, 및 (ii) 이하 중 하나 이상의 2 이상의 발작을 특징으로 하는, A1.12의 약제: 시신경염(ON); 횡단 척수염(TM); 또는 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 뇌간 뇌염, 피질 뇌염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌염; 탈수초화와 양립 가능한 뇌간 증후군, 탈수초화와 양립 가능한 소뇌 증후군, 및 탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군.
[A1.14] (i) 대상이 세포 기반 어세이에 의해 MOG-IgG-혈청 반응 양성인 것으로 결정되고, 및 (ii) 대상이 이하 중 하나 이상의 2 이상의 발작을 경험한, A1.1-A1.13 중 어느 하나의 약제: 시신경염(ON); 횡단 척수염(TM); 또는 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 뇌간 뇌염, 피질 뇌염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌염, 탈수초화와 양립 가능한 뇌간 증후군, 탈수초화와 양립 가능한 소뇌 증후군, 및 탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군.
[A1.15] 대상이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 음성인, A1.1-A1.14 중 어느 하나의 약제.
[A1.16] 대상이 12세 이상인, A1.1-A1.15 중 어느 하나의 약제.
[A1.17] 대상이 진행 중의 만성 면역 억제 요법을 받고 있지 않는, A1.1-A1.16 중 어느 하나의 약제.
[A1.18] 대상이 안정적 용량의 아자티오프린(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 경구용 코르티코스테로이드(OCS), 또는 AZA 또는 MMF와 OCS의 조합으로 진행 중의 치료를 받고 있는, A1.1-A1.16 중 어느 하나의 약제.
[A1.19] 약제가, 각 투여마다 체중 40kg 미만, 체중 40 내지 100kg, 및 체중 100kg 초과의 대상에게 각각 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 60mg 또는 120mg, 120mg 또는 180mg, 및 180mg 또는 240mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A1.5-A1.18 중 어느 하나의 약제.
[A1.20] 약제가, 각 투여마다 체중 40kg 미만의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 60mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A1.5-A1.18 중 어느 하나의 약제.
[A1.21] 약제가, 각 투여마다 체중 40kg 미만의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 120mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A1.5-A1.18 중 어느 하나의 약제.
[A1.22] 약제가, 각 투여마다 체중 40 내지 100kg의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 120mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A1.5-A1.18 중 어느 하나의 약제.
[A1.23] 약제가, 각 투여마다 체중 40 내지 100kg의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 180mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A1.5-A1.18 중 어느 하나의 약제.
[A1.24] 약제가, 각 투여마다 체중 100kg 초과의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 180mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A1.5-A1.18 중 어느 하나의 약제.
[A1.25] 약제가, 각 투여마다 체중 100kg 초과의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 240mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A1.5-A1.18 중 어느 하나의 약제.
[A1.26] 약제가, 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상에게 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A1.5-A1.25 중 어느 하나의 약제.
[A1.27] 약제가, 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상에게 3회 동안은 2주에 1회(Q2W), 이후는 4주에 1회(Q4W) 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A1.5-A1.26 중 어느 하나의 약제.
[A1.28] 약제가 면역 억제 요법(IST)과 조합하여 사용되는 것을 특징으로 하는, A1.1-A1.27 중 어느 하나의 약제.
[A1.29] IST가 아자티오프린(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 및 경구용 코르티코스테로이드(OCS)로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 면역 억제제를 사용하는 요법인, A1.28의 약제.
[A1.30] 면역 억제제가 프레드니손 또는 프레드니솔론을 포함하는, A1.29의 약제.
[A1.31] IL-6 저해제의 투여로부터 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발의 첫 번째 발생까지의 시간을 지연시키는, A1.1-A1.30 중 어느 하나의 약제.
[A1.32] 이하 중 하나 이상을 감소시키는, A1.31의 약제:
(a) 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발률;
(b) 신경축의 MRI 상의 활성 병변율;
(c) 구조 요법을 받는 대상의 비율; 또는
(d) 입원 환자 입원율.
[A1.33] 대상의 고대비 최대 교정 시력(BCVA), 또는 저대비 시력(LCVA), 미국 국립안과연구소 시각 기능 설문지-25(NEI VFQ-25) 총점 또는 하위척도 점수, EuroQol EQ-5D-5L 점수, 또는 SF-36v2 보건 조사(SF-36v2) 점수를 증가시키거나; 또는 대상의 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수, EDSS의 기능계 점수(FSS), 축약형 맥길 통증 설문지(SF-MPQ-2) 점수, 또는 MOG-IgG 역가를 감소시키는, A1.1-A1.32 중 어느 하나의 약제.
[A2.1] 항수초 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 항체 양성인 대상에 있어서의 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 중추 신경계(CNS)의 탈수초화 질환을 치료하기 위한, 또는 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 재발성 탈수초화 질환에 있어서 재발 위험을 감소시키기 위한 의약 조성물로서, IL-6 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
[A2.2] IL-6 저해제가 항IL-6 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, A2.1의 의약 조성물.
[A2.3] IL-6 저해제가 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, A2.1 또는 A2.2의 의약 조성물.
[A2.4] IL-6 저해제가 인간화 항체인, A2.1-A2.3 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.5] IL-6 저해제가 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) CDR1, 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) CDR1, 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, A2.1-A2.4 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.6] 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, A2.5의 의약 조성물.
[A2.7] IL-6 저해제가 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항IL-6 수용체 항체인, A2.5 또는 A2.6의 의약 조성물.
[A2.8] IL-6 저해제가 사트랄리주맙인, A2.5-A2.7 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.9] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발의 지연, 재발 빈도의 감소, 또는 재발 심각도의 감소를 위한, A2.1-A2.8 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.10] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성 NMOSD 및 다발성 경화증(MS) 이외의 질환인, A2.1-A2.9 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.11] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성 NMOSD, 다발성 경화증(MS) 및 항NMDAR 자기면역 뇌염 이외의 질환인, A2.1-A2.10 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.12] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 수초 희소돌기아교세포 당단백질 항체 관련 질환(MOGAD)인, A2.1-A2.11 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.13] MOGAD가 (i) 세포 기반 어세이에 의한 MOG-IgG에 대한 혈청 반응 양성, 및 (ii) 이하 중 하나 이상의 2 이상의 발작을 특징으로 하는, A2.12의 의약 조성물: 시신경염(ON); 횡단 척수염(TM); 또는 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 뇌간 뇌염, 피질 뇌염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌염, 탈수초화와 양립 가능한 뇌간 증후군, 탈수초화와 양립 가능한 소뇌 증후군, 및 탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군.
[A2.14] (i) 대상이 세포 기반 어세이에 의해 MOG-IgG-혈청 반응 양성인 것으로 결정되고, 및 (ii) 대상이 이하 중 하나 이상의 2 이상의 발작을 경험한, A2.1-A2.13 중 어느 하나의 의약 조성물: 시신경염(ON); 횡단 척수염(TM); 또는 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 뇌간 뇌염, 피질 뇌염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌염; 탈수초화와 양립 가능한 뇌간 증후군, 탈수초화와 양립 가능한 소뇌 증후군, 및 탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군.
[A2.15] 대상이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 음성인, A2.1-A2.14 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.16] 대상이 12세 이상인, A2.1-A2.15 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.17] 대상이 진행 중의 만성 면역 억제 요법을 받고 있지 않는, A2.1-A2.16 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.18] 대상이 안정적 용량의 아자티오프린(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 경구용 코르티코스테로이드(OCS), 또는 AZA 또는 MMF와 OCS의 조합으로 진행 중의 치료를 받고 있는, A2.1-A2.16 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.19] 의약 조성물이, 각 투여마다 체중 40kg 미만, 체중 40 내지 100kg, 및 체중 100kg 초과의 대상에게 각각 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 60mg 또는 120mg, 120mg 또는 180mg, 및 180mg 또는 240mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A2.5-A2.18 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.20] 의약 조성물이, 각 투여마다 체중 40kg 미만의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 60mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A2.5-A2.18 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.21] 의약 조성물이, 각 투여마다 체중 40kg 미만의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 120mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A2.5-A2.18 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.22] 의약 조성물이, 각 투여마다 체중 40 내지 100kg의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 120mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A2.5-A2.18 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.23] 의약 조성물이, 각 투여마다 체중 40 내지 100kg의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 180mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A2.5-A2.18 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.24] 의약 조성물이, 각 투여마다 체중 100kg 초과의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 180mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A2.5-A2.18 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.25] 의약 조성물이, 각 투여마다 체중 100kg 초과의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 240mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A2.5-A2.18 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.26] 의약 조성물이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상에게 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A2.5-A2.25 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.27] 의약 조성물이, 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상에게 3회 동안은 2주에 1회(Q2W), 이후는 4주에 1회(Q4W) 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, A2.5-A2.26 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.28] 의약 조성물이 면역 억제 요법(IST)과 조합하여 사용되는 것을 특징으로 하는, A2.1-A2.27 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.29] IST가 아자티오프린(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 및 경구용 코르티코스테로이드(OCS)로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 면역 억제제를 사용하는 요법인, A2.28의 의약 조성물.
[A2.30] 면역 억제제가 프레드니손 또는 프레드니솔론을 포함하는, A2.29의 의약 조성물.
[A2.31] IL-6 저해제의 투여로부터 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발의 첫 번째 발생까지의 시간을 지연시키는, A2.1-A2.30 중 어느 하나의 의약 조성물.
[A2.32] 이하 중 하나 이상을 감소시키는, A2.31의 의약 조성물:
(a) 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발률;
(b) 신경축의 MRI 상의 활성 병변율;
(c) 구조 요법을 받는 대상의 비율; 또는
(d) 입원 환자 입원율.
[A2.33] 대상의 고대비 최대 교정 시력(BCVA), 또는 저대비 시력(LCVA), 미국 국립안과연구소 시각 기능 설문지-25(NEI VFQ-25) 총점 또는 하위척도 점수, EuroQol EQ-5D-5L 점수, 또는 SF-36v2 보건 조사(SF-36v2) 점수를 증가시키거나; 또는 대상의 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수, EDSS의 기능계 점수(FSS), 축약형 맥길 통증 설문지(SF-MPQ-2) 점수 또는 MOG-IgG 역가를 감소시키는, A2.1-A2.32 중 어느 하나의 의약 조성물.
[B1] 항수초 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 항체 양성인 대상에 있어서의 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 중추 신경계(CNS)의 탈수초화 질환을 치료하기 위한, 또는 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 재발성 탈수초화 질환에 있어서 재발 위험 감소를 위한 약제의 제조에 있어서, IL-6 저해제의 사용.
[B2] IL-6 저해제가 항IL-6 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, B1의 사용.
[B3] IL-6 저해제가 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, B1 또는 B2의 사용.
[B4] IL-6 저해제가 인간화 항체인, B1-B3 중 어느 하나의 사용.
[B5] IL-6 저해제가 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) CDR1, 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) CDR1, 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, B1-B4 중 어느 하나의 사용.
[B6] 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, B5의 사용.
[B7] IL-6 저해제가 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항IL-6 수용체 항체인, B5 또는 B6의 사용.
[B8] IL-6 저해제가 사트랄리주맙인, B5-B7 중 어느 하나의 사용.
[B9] 약제가, 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환에 있어서 재발의 지연, 재발 빈도의 감소, 또는 재발 심각도의 감소를 위한 것인, B1-B8 중 어느 하나의 사용.
[B10] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성 NMOSD 및 다발성 경화증(MS) 이외의 질환인, B1-B9 중 어느 하나의 사용.
[B11] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성 NMOSD, 다발성 경화증(MS) 및 항NMDAR 자기면역 뇌염 이외의 질환인, B1-B10 중 어느 하나의 사용.
[B12] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 수초 희소돌기아교세포 당단백질 항체 관련 질환(MOGAD)인, B1-B11 중 어느 하나의 사용.
[B13] MOGAD가, (i) 세포 기반 어세이에 의한 MOG-IgG에 대한 혈청 반응 양성, 및 (ii) 이하 중 하나 이상의 2 이상의 발작을 특징으로 하는, B12의 사용: 시신경염(ON); 횡단 척수염(TM); 또는 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 뇌간 뇌염, 피질 뇌염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌염; 탈수초화와 양립 가능한 뇌간 증후군, 탈수초화와 양립 가능한 소뇌 증후군, 및 탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군.
[B14] (i) 대상이 세포 기반 어세이에 의해 MOG-IgG-혈청 반응 양성인 것으로 결정되고, 및 (ii) 대상이 이하 중 하나 이상의 2 이상의 발작을 경험한, B1-B13 중 어느 하나의 사용: 시신경염(ON); 횡단 척수염(TM); 또는 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 뇌간 뇌염, 피질 뇌염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌염, 탈수초화와 양립 가능한 뇌간 증후군, 탈수초화와 양립 가능한 소뇌 증후군, 및 탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군.
[B15] 대상이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 음성인, B1-B14 중 어느 하나의 사용.
[B16] 대상이 12세 이상인, B1-B15 중 어느 하나의 사용.
[B17] 대상이 진행 중의 만성 면역 억제 요법을 받고 있지 않는, B1-B16 중 어느 하나의 사용.
[B18] 대상이 안정적 용량의 아자티오프린(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 경구용 코르티코스테로이드(OCS), 또는 AZA 또는 MMF와 OCS의 조합으로 진행 중의 치료를 받고 있는, B1-B16 중 어느 하나의 사용.
[B19] 약제가, 각 투여마다 체중 40kg 미만, 체중 40 내지 100kg, 및 체중 100kg 초과의 대상에게 각각 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 60mg 또는 120mg, 120mg 또는 180mg, 및 180mg 또는 240mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, B5-B18 중 어느 하나의 사용.
[B20] 약제가, 각 투여마다 체중 40kg 미만의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 60mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, B5-B18 중 어느 하나의 사용.
[B21] 약제가, 각 투여마다 체중 40kg 미만의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 120mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, B5-B18 중 어느 하나의 사용.
[B22] 약제가, 각 투여마다 체중 40 내지 100kg의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 120mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, B5-B18 중 어느 하나의 사용.
[B23] 약제가, 각 투여마다 체중 40 내지 100kg의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 180mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, B5-B18 중 어느 하나의 사용.
[B24] 약제가, 각 투여마다 체중 100kg 초과의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 180mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, B5-B18 중 어느 하나의 사용.
[B25] 약제가, 각 투여마다 체중 100kg 초과의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 240mg이 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, B5-B18 중 어느 하나의 사용.
[B26] 약제가, 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상에게 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, B5-B25 중 어느 하나의 사용.
[B27] 약제가, 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상에게 3회 동안은 2주에 1회(Q2W), 이후는 4주에 1회(Q4W) 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, B5-B26 중 어느 하나의 사용.
[B28] 약제가 면역 억제 요법(IST)과 조합하여 사용되는 것을 특징으로 하는, B1-B27 중 어느 하나의 사용.
[B29] IST가 아자티오프린(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 및 경구용 코르티코스테로이드(OCS)로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 면역 억제제를 사용하는 요법인, B28의 사용.
[B30] 면역 억제제가 프레드니손 또는 프레드니솔론을 포함하는, B29의 사용.
[B31] 약제가, IL-6 저해제의 투여로부터 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발의 첫 번째 발생까지의 시간을 지연시키는, B1-B30 중 어느 하나의 사용.
[B32] 약제가, 이하 중 하나 이상을 감소시키는, B31의 사용:
(a) 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발률;
(b) 신경축의 MRI 상의 활성 병변율;
(c) 구조 요법을 받는 대상의 비율; 또는
(d) 입원 환자 입원율.
[B33] 약제가, 대상의 고대비 최대 교정 시력(BCVA), 또는 저대비 시력(LCVA), 미국 국립안과연구소 시각 기능 설문지-25(NEI VFQ-25) 총점 또는 하위척도 점수, EuroQol EQ-5D-5L 점수, 또는 SF-36v2 보건 조사(SF-36v2) 점수를 증가시키거나; 또는 대상의 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수, EDSS의 기능계 점수(FSS), 축약형 맥길 통증 설문지(SF-MPQ-2) 점수, 또는 MOG-IgG 역가를 감소시키는, B1-B32 중 어느 하나의 사용.
[C1] 항수초 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 항체 양성인 대상에 있어서의 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 중추 신경계(CNS)의 탈수초화 질환의 치료에 사용하기 위한, 또는 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 재발성 탈수초화 질환에 있어서 재발 위험의 감소에 사용하기 위한 IL-6 저해제.
[C2] IL-6 저해제가 항IL-6 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, C1의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C3] IL-6 저해제가 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, C1 또는 C2의 IL-6 저해제.
[C4] IL-6 저해제가 인간화 항체인, C1-C3 중 어느 하나의 Il-6 저해제.
[C5] IL-6 저해제가 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) CDR1, 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) CDR1, 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, C1-C4 중 어느 하나의 Il-6 저해제.
[C6] 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, C5의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C7] IL-6 저해제가 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항IL-6 수용체 항체인, C5 또는 C6의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C8] IL-6 저해제가 사트랄리주맙인, C5-C7 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C9] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환에 있어서 재발의 지연, 재발 빈도의 감소, 또는 재발 심각도의 감소를 위한, C1-C8 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C10] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성 NMOSD 및 다발성 경화증(MS) 이외의 질환인, C1-C9 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C11] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성 NMOSD, 다발성 경화증(MS) 및 항NMDAR 자기면역 뇌염 이외의 질환인, C1-C10 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C12] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 수초 희소돌기아교세포 당단백질 항체 관련 질환(MOGAD)인, C1-C11 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C13] MOGAD가, (i) 세포 기반 어세이에 의한 MOG-IgG에 대한 혈청 반응 양성, 및 (ii) 이하 중 하나 이상의 2 이상의 발작을 특징으로 하는, C12의 사용을 위한 IL-6 저해제: 시신경염(ON); 횡단 척수염(TM); 또는 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 뇌간 뇌염, 피질 뇌염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌염; 탈수초화와 양립 가능한 뇌간 증후군, 탈수초화와 양립 가능한 소뇌 증후군, 및 탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군.
[C14] (i) 대상이 세포 기반 어세이에 의해 MOG-IgG-혈청 반응 양성인 것으로 결정되고, 및 (ii) 대상이 이하 중 하나 이상의 2 이상의 발작을 경험한, C1-C13 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제: 시신경염(ON); 횡단 척수염(TM); 또는 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 뇌간 뇌염, 피질 뇌염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌염, 탈수초화와 양립 가능한 뇌간 증후군, 탈수초화와 양립 가능한 소뇌 증후군, 및 탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군.
[C15] 대상이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 음성인, C1-C14 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C16] 대상이 12세 이상인, C1-C15 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C17] 대상이 진행 중의 만성 면역 억제 요법을 받고 있지 않는, C1-C16 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C18] 대상이 안정적 용량의 아자티오프린(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 경구용 코르티코스테로이드(OCS), 또는 AZA 또는 MMF와 OCS의 조합으로 진행 중의 치료를 받고 있는, C1-C16 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C19] 각 투여마다 체중 40kg 미만, 체중 40 내지 100kg, 및 체중 100kg 초과의 대상에게 각각 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 60mg 또는 120mg, 120mg 또는 180mg, 및 180mg 또는 240mg이 피하 투여되는 것을 특징으로 하는, C5-C18 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C20] 각 투여마다 체중 40kg 미만의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 60mg이 피하 투여되는 것을 특징으로 하는, C5-C18 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C21] 각 투여마다 체중 40kg 미만의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 120mg이 피하 투여되는 것을 특징으로 하는, C5-C18 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C22] 각 투여마다 체중 40 내지 100kg의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 120mg이 피하 투여되는 것을 특징으로 하는, C5-C18 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C23] 각 투여마다 체중 40 내지 100kg의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 180mg이 피하 투여되는 것을 특징으로 하는, C5-C18 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C24] 각 투여마다 체중 100kg 초과의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 180mg이 피하 투여되는 것을 특징으로 하는, C5-C18 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C25] 각 투여마다 체중 100kg 초과의 대상에게 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 240mg이 피하 투여되는 것을 특징으로 하는, C5-C18 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C26] 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상에게 피하 투여되는 것을 특징으로 하는, C5-C25 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C27] 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상에게 3회 동안은 2주에 1회(Q2W), 이후는 4주에 1회(Q4W) 투여되는 것을 특징으로 하는, C5-C26 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C28] 면역 억제 요법(IST)과 조합하여 사용되는, C1-C27 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C29] IST가 아자티오프린(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 및 경구용 코르티코스테로이드(OCS)로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 면역 억제제를 사용하는 요법인, C28의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C30] 면역 억제제가 프레드니손 또는 프레드니솔론을 포함하는, C29의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C31] IL-6 저해제의 투여로부터 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발의 첫 번째 발생까지의 시간을 지연시키는, C1-C30 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[C32] 이하 중 하나 이상을 감소시키는, C31의 사용을 위한 IL-6 저해제:
(a) 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발률;
(b) 신경축의 MRI 상의 활성 병변율;
(c) 구조 요법을 받는 대상의 비율; 또는
(d) 입원 환자 입원율.
[C33] 대상의 고대비 최대 교정 시력(BCVA), 또는 저대비 시력(LCVA), 미국 국립안과연구소 시각 기능 설문지-25(NEI VFQ-25) 총점 또는 하위척도 점수, EuroQol EQ-5D-5L 점수, 또는 SF-36v2 보건 조사(SF-36v2) 점수를 증가시키거나; 또는 대상의 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수, EDSS의 기능계 점수(FSS), 축약형 맥길 통증 설문지(SF-MPQ-2) 점수, 또는 MOG-IgG 역가를 감소시키는, C1-C32 중 어느 하나의 사용을 위한 IL-6 저해제.
[D1] 항수초 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 항체 양성인 대상에 있어서의 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 중추 신경계(CNS)의 탈수초화 질환을 치료하기 위한, 또는 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 재발성 탈수초화 질환에 있어서 재발 위험을 감소시키기 위한 키트로서, 이하를 포함하는 키트:
(1) A2.1-A2.33 중 어느 하나의 의약 조성물; 및
(2) 대상에의 의약 조성물의 투여를 지시하는 첨부 문서 또는 라벨.
[D2] 약학적으로 허용되는 부형제 중에 사트랄리주맙 60mg의 고정된 용량을 포함하는 피하 투여 장치.
[D3] 약학적으로 허용되는 부형제 중에 사트랄리주맙 240mg의 고정된 용량을 포함하는 피하 투여 장치.
[D4] 상기 장치가 프리필드 시린지인, D2 또는 D3의 피하 투여 장치.
[D5] 상기 장치가 자기주사기인, D2 또는 D3의 피하 투여 장치.
[E1] 항수초 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 항체의 존재를 특징으로 하는 중추 신경계(CNS)의 탈수초화 질환을 갖는 대상을 치료하는 방법으로서, 유효량의 IL-6 저해제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
[E2] IL-6 저해제가 항IL-6 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, E1의 방법.
[E3] IL-6 저해제가 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, E1 또는 E2의 방법.
[E4] IL-6 저해제가 인간화 항체인, E1-E3 중 어느 하나의 방법.
[E5] IL-6 저해제가 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) CDR1, 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) CDR1, 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, E1-E4 중 어느 하나의 방법.
[E6] 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, E5의 방법.
[E7] IL-6 저해제가 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항IL-6 수용체 항체인, E5 또는 E6의 방법.
[E8] IL-6 저해제가 사트랄리주맙인, E5-E7 중 어느 하나의 방법.
[E9] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성 NMOSD 및 다발성 경화증(MS) 이외의 질환인, E1-E8 중 어느 하나의 방법.
[E10] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성 NMOSD, 다발성 경화증(MS) 및 항NMDAR 자기면역 뇌염 이외의 질환인, E1-E9 중 어느 하나의 방법.
[E11] 질환이 수초 희소돌기아교세포 당단백질 항체 관련 질환(MOGAD)인, E1-E10 중 어느 하나의 방법.
[E12] 대상의 MOGAD가, (i) 세포 기반 어세이에 의한 MOG-IgG에 대한 혈청 반응 양성, 및 (ii) 이하 중 하나 이상의 2 이상의 발작을 특징으로 하는, E11의 방법: 시신경염(ON); 횡단 척수염(TM); 또는 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 뇌간 뇌염, 피질 뇌염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌염; 탈수초화와 양립 가능한 뇌간 증후군, 탈수초화와 양립 가능한 소뇌 증후군, 및 탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군.
[E13] (i) 대상이 세포 기반 어세이에 의해 MOG-IgG-혈청 반응 양성인 것으로 결정되고, 및 (ii) 대상이 이하 중 하나 이상의 2 이상의 발작을 경험한, E1-E12 중 어느 하나의 방법: 시신경염(ON); 횡단 척수염(TM); 또는 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 뇌간 뇌염, 피질 뇌염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌염, 탈수초화와 양립 가능한 뇌간 증후군, 탈수초화와 양립 가능한 소뇌 증후군, 및 탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군.
[E14] 대상이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 음성인 것으로 결정된, E1-E13 중 어느 하나의 방법.
[E15] 대상이 12세 이상인, E1-E15 중 어느 하나의 방법.
[E16] 대상이 진행 중의 만성 면역 억제 요법을 받고 있지 않는, E1-E16 중 어느 하나의 방법.
[E17] 대상이 안정적 용량의 아자티오프린(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 경구용 코르티코스테로이드(OCS), 또는 AZA 또는 MMF와 OCS의 조합으로 진행 중의 치료를 받고 있는, E1-E16 중 어느 하나의 방법.
[E18] 대상이 40kg 미만의 체중을 갖는 것으로 결정되고, 각 투여에서 대상에게 투여되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양이 60mg인, E5-E17 중 어느 하나의 방법.
[E19] 대상이 40kg 미만의 체중을 갖는 것으로 결정되고, 각 투여에서 대상에게 투여되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양이 120mg인, E5-E17 중 어느 하나의 방법.
[E20] 대상이 40 내지 100kg의 체중을 갖는 것으로 결정되고, 각 투여에서 대상에게 투여되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양이 120mg인, E5-E17 중 어느 하나의 방법.
[E21] 대상이 40 내지 100kg의 체중을 갖는 것으로 결정되고, 각 투여에서 대상에게 투여되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양이 180mg인, E5-E17 중 어느 하나의 방법.
[E22] 대상이 100kg 초과의 체중을 갖는 것으로 결정되고, 각 투여에서 대상에게 투여되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양이 180mg인, E5-E17 중 어느 하나의 방법.
[E23] 대상이 100kg 초과의 체중을 갖는 것으로 결정되고, 각 투여에서 대상에게 투여되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양이 240mg인, E5-E17 중 어느 하나의 방법.
[E24] 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상에게 피하 투여되는 것을 특징으로 하는, E5-E23 중 어느 하나의 방법.
[E25] 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상에게 3회 동안은 2주에 1회 1회(Q2W), 이후는 4주에 1회 1회(Q4W) 투여되는 것을 특징으로 하는, E5-E24 중 어느 하나의 방법.
[E26] IL-6 저해제와 병용하여 면역 억제 요법(IST)이 투여되는, E1-E25 중 어느 하나의 방법.
[E27] IST가 아자티오프린(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 및 경구용 코르티코스테로이드(OCS)로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 면역 억제제를 포함하는, E26의 방법.
[E28] 면역 억제제가 프레드니손 또는 프레드니솔론을 포함하는, E16의 방법.
[E29] 대상에 대한 IL-6 저해제의 투여가, IL-6 저해제의 투여로부터 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발의 첫 번째 발생까지의 시간을 지연시키는, E1-E28 중 어느 하나의 방법.
[E30] 대상에 대한 IL-6 저해제의 투여가, 이하 중 하나 이상을 감소시키는, E29의 방법:
(a) 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발률;
(b) 신경축의 MRI 상의 활성 병변율;
(c) 구조 요법을 받는 대상의 비율; 또는
(d) 입원 환자 입원율.
[E31] 대상에 대한 IL-6 저해제의 투여가, 대상의 고대비 최대 교정 시력(BCVA), 또는 저대비 시력(LCVA), 미국 국립안과연구소 시각 기능 설문지-25(NEI VFQ-25) 총점 또는 하위척도 점수, EuroQol EQ-5D-5L 점수, 또는 SF-36v2 보건 조사(SF-36v2) 점수를 증가시키거나; 또는 대상의 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수, EDSS의 기능계 점수(FSS), 축약형 맥길 통증 설문지(SF-MPQ-2) 점수, 또는 MOG-IgG 역가를 감소시키는, E1-E30 중 어느 하나의 방법.
[F1] 항MOG 항체 양성인 대상에 있어서의 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 재발성 탈수초화 질환에 있어서 재발 위험을 감소시키는 방법으로서, 재발 위험을 감소시키는 유효량의 IL-6 저해제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
[F2] IL-6 저해제가 항IL-6 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, F1의 방법.
[F3] IL-6 저해제가 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, F1 또는 F2의 방법.
[F4] IL-6 저해제가 인간화 항체인, F1-F3 중 어느 하나의 방법.
[F5] IL-6 저해제가 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) CDR1, 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) CDR1, 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, F1-F4 중 어느 하나의 방법.
[F6] 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이, 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, F5의 방법.
[F7] IL-6 저해제가 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체인, F5 또는 F6의 방법.
[F8] IL-6 저해제가 사트랄리주맙인, F5-F7 중 어느 하나의 방법.
[F9] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성 NMOSD 및 다발성 경화증(MS) 이외의 질환인, F1-F8 중 어느 하나의 방법.
[F10] 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성 NMOSD, 다발성 경화증(MS) 및 항NMDAR 자기면역 뇌염 이외의 질환인, F1-F9 중 어느 하나의 방법.
[F11] 재발 위험의 감소가, 대상에 있어서 질환의 재발의 지연, 재발 빈도의 감소, 재발 심각도의 감소, 또는 재발에 대한 구조 요법의 필요성의 감소를 포함하는, F1-F10 중 어느 하나의 방법.
[F12] 질환이 수초 희소돌기아교세포 당단백질 항체 관련 질환(MOGAD)인, F1-F11 중 어느 하나의 방법.
[F13] 대상의 MOGAD가, (i) 세포 기반 어세이에 의한 MOG-IgG에 대한 혈청 반응 양성, 및 (ii) 이하 중 하나 이상의 2 이상의 발작을 특징으로 하는, F10의 방법: 시신경염(ON); 횡단 척수염(TM); 또는 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 뇌간 뇌염, 피질 뇌염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌염, 탈수초화와 양립 가능한 뇌간 증후군, 탈수초화와 양립 가능한 소뇌 증후군, 및 탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군.
[F14] (i) 대상이 세포 기반 어세이에 의해 MOG-IgG-혈청 반응 양성인 것으로 결정되고, 및 (ii) 대상이 이하 중 하나 이상의 2 이상의 발작을 경험하는, F1-F12 중 어느 하나의 방법: 시신경염 (ON); 횡단 척수염 (TM); 또는 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 뇌간 뇌염, 피질 뇌염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 뇌염; 탈수초화와 양립 가능한 뇌간 증후군, 탈수초화와 양립 가능한 소뇌 증후군, 및 탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군.
[F15] 대상이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 음성인 것으로 결정된, F1-F14 중 어느 하나의 방법.
[F16] 대상이 12세 이상인, F1-F15 중 어느 하나의 방법.
[F17] 대상이 진행 중의 만성 면역 억제 요법을 받고 있지 않는, F1-F16 중 어느 하나의 방법.
[F18] 대상이 안정적 용량의 아자티오프린(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 경구용 코르티코스테로이드(OCS), 또는 AZA 또는 MMF와 OCS의 조합으로 진행 중의 치료를 받고 있는, F1-F17 중 어느 하나의 방법.
[F19] 대상이 40kg 미만의 체중을 갖는 것으로 결정되고, 각 투여에서 대상에게 투여되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양이 60mg인, F5-F18 중 어느 하나의 방법.
[F20] 대상이 40kg 미만의 체중을 갖는 것으로 결정되고, 각 투여에서 대상에게 투여되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양이 120mg인, F5-E18 중 어느 하나의 방법.
[F21] 대상이 40 내지 100kg의 체중을 갖는 것으로 결정되고, 각 투여에서 대상에게 투여되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양이 120mg인, F5-F18 중 어느 하나의 방법.
[F22] 대상이 40 내지 100kg의 체중을 갖는 것으로 결정되고, 각 투여에서 대상에게 투여되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양이 180mg인, F5-F18 중 어느 하나의 방법.
[F23] 대상이 100kg 초과의 체중을 갖는 것으로 결정되고, 각 투여에서 대상에게 투여되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양이 180mg인, F5-F18 중 어느 하나의 방법.
[F24] 대상이 100kg 초과의 체중을 갖는 것으로 결정되고, 각 투여에서 대상에게 투여되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 양이 240mg인, F5-F18 중 어느 하나의 방법.
[F25] 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상에게 피하 투여되는, F5-F24 중 어느 하나의 방법.
[F26] 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상에게 3회 동안은 2주에 1회(Q2W), 이후는 4주에 1회(Q4W) 투여되는, F5-F25 중 어느 하나의 방법.
[F27] IL-6 저해제와 병용하여 면역 억제 요법(IST)이 대상에게 투여되는, F1-F26 중 어느 하나의 방법.
[F28] IST가 아자티오프린(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 및 경구용 코르티코스테로이드(OCS)로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 면역 억제제를 포함하는, F27의 방법.
[F29] 면역 억제제가 프레드니손 또는 프레드니솔론을 포함하는, F28의 방법.
[F30] 대상에 대한 IL-6 저해제의 투여가, IL-6 저해제의 투여로부터 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발의 첫 번째 발생까지의 시간을 지연시키는, F1-F29 중 어느 하나의 방법.
[F31] 대상에 대한 IL-6 저해제의 투여가 이하 중 하나 이상을 감소시키는, F30의 방법:
(a) 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발률;
(b) 신경축의 MRI 상의 활성 병변율;
(c) 구조 요법을 받는 대상의 비율; 또는
(d) 입원 환자 입원율.
[F32] 대상에 대한 IL-6 저해제의 투여가, 대상의 고대비 최대 교정 시력(BCVA), 또는 저대비 시력(LCVA), 미국 국립안과연구소 시각 기능 설문지-25(NEI VFQ-25) 총점 또는 하위척도 점수, EuroQol EQ-5D-5L 점수, 또는 SF-36v2 보건 조사(SF-36v2) 점수를 증가시키거나; 또는 대상의 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수, EDSS의 기능계 점수(FSS), 축약형 맥길 통증 설문지(SF-MPQ-2) 점수 또는 MOG-IgG 역가를 감소시키는, F1-F31 중 어느 하나의 방법.
본 발명은 MOGAD 치료, MOGAD 발작/재발 예방, 또는 MOGAD 발작/재발 위험 감소를 위한, 사트랄리주맙을 포함하는 약제(의약 조성물)를 제공할 수 있다.
도 1은 이 제III상, 무작위화, 이중맹검, 플라세보-대조, 다시설 공동 연구의 연구 설계를 나타낸다. DB = 이중맹검; IST = (기준선/배경) 면역억제 치료; LA = 최종 평가; LO = 최종 관찰; PK = 약동학; RA = 재발 평가; RFA = 재발 후속 평가. 비고: 군 A 및 B: 사트랄리주맙 +/- IST 또는 플라세보 +/- IST로의 1:1 무작위화. 사트랄리주맙 또는 대응 플라세보를 체중 40kg 미만: 60mg 또는 120mg; 체중 40 내지 100kg: 120mg 또는 180mg; 체중 100kg 초과: 180mg 또는 240mg에 기초한 단계적 투약 스킴(tiered dosing scheme)에 기초하여 투여할 것이다.
도 2는 체중 40kg 미만(30-40kg)의 환자, 체중 100kg 이하(40-100kg)의 환자 및 체중 100kg 초과(100-160kg)의 환자에게 4주에 1회 각각 사트랄리주맙 60mg, 120mg 및 180mg을 투여한 후의 예측되는 정상 상태(steady-state) 노출 파라미터(최대 농도(Cmax), 최소(trough) 농도(Ctrough)) 및 혈청중 수용체 점유율(RO)값이다. 시뮬레이션은 2000명의 개인에 기초한다. Cmax의 예측치를 상단 패널에 나타내고, Ctrough를 중단 패널에 나타내고(Ctr = 투여 주기 종말에서의 정상 상태 농도), RO를 하단 패널에 나타낸다. 점들은 시신경척수염 스펙트럼 장애(NMOSD) 연구에서 관찰된 바와 유사한 참가자 비율로 항약물 항체(ADA) 양성이라고 가정하는 모의실험 데이터이다. 수평 점선들은 참고를 위해 부가했다. 이 제III상 연구를 위한 초기 용량 설정에서의 가정은 MOGAD에 있어서의 사트랄리주맙의 약동학이 NMOSD에 있어서와 유사하다는 것이다.
도 2는 체중 40kg 미만(30-40kg)의 환자, 체중 100kg 이하(40-100kg)의 환자 및 체중 100kg 초과(100-160kg)의 환자에게 4주에 1회 각각 사트랄리주맙 60mg, 120mg 및 180mg을 투여한 후의 예측되는 정상 상태(steady-state) 노출 파라미터(최대 농도(Cmax), 최소(trough) 농도(Ctrough)) 및 혈청중 수용체 점유율(RO)값이다. 시뮬레이션은 2000명의 개인에 기초한다. Cmax의 예측치를 상단 패널에 나타내고, Ctrough를 중단 패널에 나타내고(Ctr = 투여 주기 종말에서의 정상 상태 농도), RO를 하단 패널에 나타낸다. 점들은 시신경척수염 스펙트럼 장애(NMOSD) 연구에서 관찰된 바와 유사한 참가자 비율로 항약물 항체(ADA) 양성이라고 가정하는 모의실험 데이터이다. 수평 점선들은 참고를 위해 부가했다. 이 제III상 연구를 위한 초기 용량 설정에서의 가정은 MOGAD에 있어서의 사트랄리주맙의 약동학이 NMOSD에 있어서와 유사하다는 것이다.
본 발명은 항수초 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 항체 양성인 대상에 있어서의 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 중추 신경계(CNS)의 탈수초화 질환을 치료하기 위한, 또는 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 재발성 탈수초화 질환에 있어서 재발 위험을 감소시키기 위한, 활성 성분으로서 IL-6 저해제를 포함하는 약제(의약 조성물)에 관한 것이다. 재발은 최종 발작 후 30일(최종 발작이 ADEM이었을 경우 90일) 이상에서 나타나는 신규한 임상적 삽화(episode)(급성 탈수초화의 MRI 증거가 동반될 수 있는, 새로운 또는 악화되는, 급성 증상 및 임상적 신호)로서 정의된다.
다른 국면에 있어서, 본 발명은 또한 항MOG 항체 양성인 대상에 있어서의 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환을 치료하기 위한, 또는 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 재발성 탈수초화 질환에 있어서 재발 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서 IL-6 저해제의 사용에 관한 것이다.
또 다른 국면에 있어서, 본 발명은 항MOG 항체 양성인 대상에 있어서의 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환을 치료하는 데, 또는 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발에 있어서 재발 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 IL-6 저해제에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 또한, 항MOG 항체 양성인 대상에 있어서의 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 치료를 위한, 또는 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 재발성 탈수초화 질환에 있어서 재발 위험 감소를 위한 키트로서, IL-6 저해제를 포함하는 의약 조성물, 및 대상에 대한 의약 조성물의 투여를 지시하는 첨부 문서 또는 라벨을 포함하는 키트에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 또한 항MOG 항체 양성인 대상에 있어서의 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환을 갖는 대상을 치료하는 방법, 또는 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 재발성 탈수초화 질환에 있어서 재발 위험을 감소시키는 방법으로서, 대상에게 유효량의 IL-6 저해제를 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 개시의 "IL-6 저해제"는 IL-6에 의한 신호 전달을 차단하여 IL-6의 생물학적 활성을 저해하는 물질이다. IL-6 저해제는 바람직하게는 IL-6과 IL-6 수용체 사이 및/또는 IL-6/IL-6 수용체 착체와 gp130 사이의 결합을 저해하는 물질이다. 본 개시의 IL-6 저해제의 예는 항IL-6 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 항gp130 항체 또는 그의 항원 결합 단편, IL-6 변이체, 가용성 IL-6 수용체 변이체, 또는 IL-6 또는 IL-6 수용체의 부분 펩타이드, 및 유사한 활성을 나타내는 저분자량 물질을 포함하나 그것으로 특별히 한정되지 않는다. 본 개시의 IL-6 저해제의 예는 바람직하게는 항IL-6 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 보다 바람직하게는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 임의적으로 인간화 항체일 수 있다.
본 개시의 몇몇 실시태양에 있어서, IL-6 저해제는 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) CDR1, 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) CDR1, 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 본 개시의 특정 실시태양에 있어서, 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 본 개시의 특정 실시태양에 있어서, IL-6 저해제는 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항IL-6 수용체 항체이다. 본 개시의 특정 실시태양에 있어서, IL-6 저해제는 항IL-6 수용체 항체인 사트랄리주맙이다.
본 개시의 특정 실시태양에 있어서, 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환은 수초 희소돌기아교세포 당단백질 항체 관련 질환(MOGAD)이다. 특정 실시태양에 있어서, MOGAD는 (i) 세포 기반 어세이에 의한 MOG-IgG에 대한 혈청 반응 양성, 및 (ii) 시신경염(ON)(예컨대, 만성 재발성 염증성 시신경염(chronic relapsing inflammatory optic neuropathy; CRION)), 횡단 척수염(TM)(예컨대, 종방향으로 광범위한 횡단 척수염(LETM), 단분절 횡단 척수염(STM)), 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 뇌간 뇌염, 피질 뇌염, 탈수초화와 양립 가능한 뇌간 증후군, 탈수초화와 양립 가능한 소뇌 증후군, 및 탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군 중 하나 이상의 2 이상의 발작을 특징으로 한다. 특정 실시태양에 있어서, MOGAD는 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 양성 NMOSD, 다발성 경화증(MS), 및 항NMDAR 자기면역 뇌염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것 이외의 질환이다.
전술한 증상 중 많은 것이 AQP4-양성 NMOSD 및 MS의 전형적인 표출(representation)과 중복되지만, MOGAD는 혈청 또는 CSF 중의 항MOG-IgG의 검출에 의해 이들 다른 자가면역성 질환과 구별된다. 따라서, 특정 실시태양에 있어서, 본 발명은 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 음성인 대상에게 적용될 수 있다. MOG-IgG 혈청 반응 양성은 Lopez-Chiriboga AS et al., JAMA Neurol. 2018 Nov 1;75(11):1355-1363에 기재된 바와 같은 세포 기반 어세이(CBA)를 이용하여 결정할 수 있다. 양립 가능한 임상적 및 방사선학적 표현형(예를 들어 Jarius S et al., J Neuroinflammation. 2016;13(1):280; and Chen JJ et al., Curr Opin Neurol. 2020;33(1):47-54에 기재된 바와 같은)과 MOG-IgG에 대한 혈청 반응 양성의 조합이 진단을 확립하는 데 요구된다.
일부 환자, 특히 아동이, 단위상 경과(monophasic course)를 가질 수 있지만, 성인 환자의 약 80%는 고도의 재발 경과를 나타낸다(Jarius et al. J Neuroinflammation. 2016;13(1):280; Hyun et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88(10):811-817; Mult Scler Relat Disord. 2019;30:231-235). 재발 질환 경과를 갖는 청소년의 비율은 성인과 유사할 것으로 생각된다(Bruijstens et al. Eur J Paediatr Neurol 2020b;29:32-40; Cobo-Calvo et al. Ann Neurol. 2021;89(1):30-41), MOGAD 관련 장애는 발작/재발로 유발되며, 따라서 재발 예방이 중요하다. 현행 MOGAD 치료 파라다임은 발작의 급성 치료를 위한 정맥 면역글로불린(IVIg) 또는 혈장 교환(PLEX) 유무의 코르티코스테로이드의 사용, 및 재발 예방을 위한 경험적으로 선택된 통상적인 스테로이드-절약(sparing) IST 및 리툭시맙(RTX)의 사용을 포함한다(Stiebel-Kalish et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019;6(4):e572; Chen et al. Neurology. 2020;95(2):e111-e120; Chen and Bhatti Curr Opin Neurol. 2020;33(1):47-54; Hegen and Reindl, Ther Adv Neurol Disord. 2020;13:1756286420945135; Whittam et al. J Neurol. 2020a;267(12):3565-3577). 최근의 대부분의 문헌은 상기 약제가, 다수의 단기적 및 장기적 부작용과 연관되어, 종종 부분적으로만 효과적임을 시사하고 있다(Chen et al. 2020;95(2):e111-e120, Whittam et al. Mult Scler Relat Disord. 2020b;44:102251; Durozard et al. Ann Neurol. 2020;87(2):256-266; Cobo-Calvo et al. Ann Neurol. 2021;89(1):30-41).
특정 실시태양에 있어서, 본 발명의 약제 또는 의약 조성물은 면역 억제 요법(IST)과 조합하여 이용된다. 특정 실시태양에 있어서, IST는 하나 이상의 면역 억제제, 예를 들어, 아자티오프린(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 및 경구용 코르티코스테로이드(OCS), 예컨대 프레드니손 및 프레드니솔론이다.
특정 실시태양에 있어서, 본 발명의 약제 또는 의약 조성물은 IL-6 저해제의 투여로부터 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발의 첫 번째 발생까지의 시간을 지연시킬 수 있다. 특정 실시태양에 있어서, 본 발명의 약제 또는 의약 조성물은 추가로 이하 중 하나 이상을 감소시킬 수 있다:
(a) 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발률;
(b) 신경축의 MRI 상의 활성 병변율;
(c) 구조 요법을 받는 대상의 비율; 또는
(d) 입원 환자 입원율.
항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환(MOGAD)은 완전 관해를 달성하기가 곤란한 자가면역 질환이다. 따라서, 완전 관해가 달성되지 않더라도, 최소 징후(MM)가 유지될 수 있거나, 이러한 상태를 유지하고 있는 수준으로 증상을 완화 또는 개선하는 것도, "항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 치료"에 포함된다.
MOGAD의 심각도는 예컨대 MOG-IgG 역가(예를 들어 혈청 샘플 중의)뿐만 아니라 EDSS, FSS, BCVA, HCVA, LCVA, NEI VFQ-25, EQ-5D-5L, SF-36v2, 및/또는 SF-MPQ-2를 이용하여 평가할 수 있다. 이들 평가의 상세는 이하의 실시예에 기재한다. 예를 들어, NEI VFQ-25에 대해, 총점 및 하위척도 점수는 0 내지 100의 범위이고, 더 높은 점수는 더 양호한 시각-관련 기능을 가리킨다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물은 대상의 NEI VFQ-25 점수를 증가시킬 수 있다. EQ-5D-5L에 대해, 더 높은 점수는 더 양호한 건강을 가리킨다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물은 EQ-5D-5L 점수를 증가시킬 수 있다. SF-36v2에 대해, 더 높은 점수는 더 양호한 건강을 가리킨다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물은 SF-36v2 점수를 증가시킬 수 있다. SF-MPQ-2에 대해, 더 낮은 점수는 더 낮은 통증과 동등하고, 더 높은 점수는 더 높은 통증과 동등하다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물은 SF-MPQ-2 점수를 감소시킬 수 있다. 더 높은 MOG-IgG 역가(예를 들어 혈청 샘플 중)는 MOGAD 발작/재발의 더 높은 위험으로 간주될 수 있다.
따라서, 특정 실시태양에 있어서, 본 발명이 적용되지 않은 대상에 비해 본 발명이 적용된 대상에서 MOG-IgG 역가를 감소시키고 및/또는 EDSS, FSS, BCVA, LCVA, NEI VFQ-25, EQ-5D-5L, SF-36v2, 및/또는 SF-MPQ-2 중 하나 이상의 점수를 개선할 수 있다.
MOGAD의 치료 또는 재발성 MOGAD에 있어서 재발 위험의 감소를 위한 본 발명의 효능은 상기한 평가 항목을 이용하고 본 발명을 대상(예컨대 환자)에게 적용하기 전후의 MOGAD의 심각도를 정량적으로 측정하여 심각도의 변화가 통계학적으로 유의한지를 확인하는 것에 의해 평가될 수 있다. 혹은, 본 발명이 적용된 환자군 및 본 발명이 적용되지 않은 환자군(즉, 플라세보군)에 있어서의 변화 또는 차이를 비교할 수 있다. 예를 들어, 전술한 바와 같은 MOGAD의 심각도 측정을 위한 점수 중 하나 이상을 본 발명을 적용하기 전의 기준선으로서의 환자에서 결정할 수 있고; 특정 기간 동안 본 발명을 적용한 후, 환자의 MOGAD 심각도를 결정할 수 있고, 이후 기준선과 비교한 심각도의 개선을 결정할 수 있다. 전술한 평가 기준은 정량적 평가를 위한 표준으로서 이용할 수 있다. 상기 평가 표준 중 어느 것에 있어서, 본 발명을 적용하기 전(기준선)과 비교한 투여 후의 소여의 환자에 있어서의 점수의 변화, 또는 본 발명이 적용된 환자군과 본 발명이 적용되지 않은 환자군 사이의 점수의 차이가, 통계학적으로 유의할 경우, 본 발명은 MOGAD의 치료 또는 MOGAD 재발의 예방(또는 위험의 감소)에 유효하다고 말할 수 있다. 환자의 MOGAD 정도가 심각할 경우, 일부 MOGAD 평가 점수, 예를 들어 EDSS 점수, EDSS의 FSSs, SF-MPQ-2 점수, 및/또는 MOG-IgG 역가는, 높을 것이고, 다른 것들은 낮을 것이며, 정도가 가벼울 경우, 이들은 낮아진다. 따라서, 상기 평가 표준의 점수에 있어서의 변화 또는 차이가 감소하는 것이 바람직하다. 다른 한편으로, 환자의 MOGAD 정도가 심각할 경우, 다른 MOGAD 평가 점수, 예를 들어 고대비 최대 교정 시력(BCVA), 또는 저대비 시력(LCVA), 미국 국립안과연구소 시각 기능 설문지-25(NEI VFQ-25) 총점 또는 하위척도 점수, EuroQol EQ-5D-5L 점수, 또는 SF-36v2 보건 조사(SF-36v2) 점수가 낮을 것이고, 다른 것들은 높을 것이며, 정도가 가벼울 경우, 이들은 높아질 것이다. 따라서, 상기 평가 표준의 점수에 있어서의 변화 또는 차이가 증가하는 것이 바람직하다.
효능을 평가하기 위해 본 발명을 적용하는(예컨대 본 발명의 약제 또는 의약 조성물을 투여하는) 소여의 기간은 특별히 한정되지 않고, 1주, 2주, 4주, 8주, 12주, 24주, 48주, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년을 포함하며, 해당 기간은 예시된 기간보다 길거나 짧을 수 있다.
본 발명에 있어서, 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환을 갖는 환자는 본 발명(예컨대 약제, 의약 조성물, 방법 등)의 치료를, 예컨대 3회 동안은 2주에 1회(Q2W)(즉, 시간 0 및 다시 2주 및 4주에), 이후에는 4주에 1회(Q4W) 받을 수 있다. 몇몇 실시태양에 있어서, 환자는 피하 투여 루트를 통해 본 발명의 약제 또는 조성물에 함유된 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 받을 수 있다.
본 발명의 항MOG 항체 양성인 대상에 있어서의 항수초 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 항체의 존재를 특징으로 하는 중추 신경계(CNS)의 탈수초화 질환의 치료에 더하여, 본 발명은 항MOG 항체 양성인 대상에 있어서의 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 재발성 탈수초화 질환, 예를 들어 MOGAD에 있어서 재발 위험의 감소를 위해 이용될 수 있다. 본 발명에 있어서, 재발 위험의 감소는 재발의 지연, 재발 빈도의 감소, 또는 재발 심각도의 감소, 또는 항MOG 항체의 존재를 특징으로 하는 CNS의 탈수초화 질환의 재발에 대한 구조 치료에 대한 요구의 감소를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에 이용되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 IL-6 수용체에 결합하여, IL-6의 IL-6 수용체로의 결합을 저해하고, IL-6에 의한 신호 전달을 차단하며, IL-6의 생물학적 활성을 저해한다.
본 발명에 있어서 이용되는 항IL-6 수용체 항체는 공지된 방법을 이용하여 수득할 수 있다. 특히, 본 발명에 있어서 이용되는 항IL-6 수용체 항체는 바람직하게는 포유동물에서 유래하는 모노클로날 항체이다. 포유동물에서 유래하는 모노클로날 항체는 하이브리도마에 의해 산생되는 것, 및 유전자 공학법을 이용하여 항체 유전자를 함유하는 발현 벡터로 형질변환된 호스트에 의해 산생되는 것을 포함한다.
본 발명에 있어서 "IL-6 수용체 항체"의 바람직한 예는 토실리주맙의 가변 및 정상 영역을 개변하는 것에 의해 산생된 인간화 항IL-6 수용체 항체, 구체적으로는, 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하는 항체를 포함한다.
본 발명에 있어서 보다 바람직한 항체는 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다. 보다 더 바람직한 것은 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄(사트랄리주맙(일반명); SA237(전용명)의 중쇄) 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(사트랄리주맙의 경쇄)를 포함하는 항체이다. 사트랄리주맙(전용명: SA237)가 특히 바람직하다.
사트랄리주맙의 정부 마케팅 승인은 지시 "시신경척수염 스펙트럼 장애(시신경척수염 포함)의 재발 예방"에 기초하여 일본, 미국 및 유럽을 포함하는 많은 나라에서 얻어졌다. 시신경척수염 스펙트럼 장애(NMOSD) 및/또는 시신경척수염(NMO)을 갖는 환자의 모집단을 표적으로 하는, 국제 공동 제III상 임상 시험(SA-307JG/BN40898 연구 및 SA-309JG/BN40900 연구) 동안 확인된 안전 프로파일(profile)은 대부분 유리했다. 사망 사례는 보고되지 않았다. 사트랄리주맙군에서 심각한 부작용(adverse event)을 경험한 환자의 백분율은 플라세보군의 것과 대략 동일했다. 시험 약물의 투여 중단을 초래한 부작용의 빈도, 또는 약물 철회를 초래한 부작용의 빈도는 두 군 사이에서 큰 차이가 없었다. 안전 프로파일은 단제 시험이었던 SA-309JG 연구와, 기존 요법(경구 스테로이드 및/또는 면역 억제제)과의 병용 시험이었던 SA-307JG 연구 사이에서 유사했다.
이와 같은 항체는 WO2010/035769, WO2010/107108, WO2010/106812 등에 개시된 방법에 따라 얻을 수 있다. 구체적으로, 항체는 전술한 IL-6 수용체 항체의 서열에 기초하여 당업자에게 공지된 유전자 재조합 기법을 이용하여 생성할 수 있다(예를 들어, Borrebaeck CAK and Larrick JW, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990 참조). 재조합 항체는 하이브리도마 또는 항체 산생 감작 림프구와 같은 항체 산생 세포로부터 항체를 코딩하는 DNA를 클로닝하고, 그 DNA를 적절한 벡터에 삽입하고, 그 벡터를 호스트(호스트 세포)에 도입하여 항체를 산생하는 것에 의해 얻을 수 있다.
이와 같은 항체는 항체 정제에 통상적으로 이용되는 단리 및 정제 방법을 이용하여 제한 없이 단리 및 정제될 수 있다. 예를 들어, 항체는 칼럼 크로마토그래피, 여과, 한외여과, 염석, 용매 침강, 용매 추출, 증류, 면역 침강, SDS-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동, 등전점 전기영동, 투석, 재결정 등을 적절하게 선택 조합하는 것에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
본 발명에 있어서 이용되는 항체는 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 방사능 물질, 및 독소와 같은 다양한 분자에 결합한 컨주게이트 항체일 수 있다. 이와 같은 컨주게이트 항체는 얻어진 항체를 화학적으로 개변하는 것에 의해 얻을 수 있다. 항체 개변 방법은 당해 분야에 이미 확립되었다. 따라서, 본 발명에 있어서 "항체"란 용어는 이와 같은 컨주게이트 항체를 포괄한다.
본 발명에 있어서 이용되는 항체는 본 발명에 있어서 적합하게 이용될 수 있는 한, 항체 단편(일명 항체의 항원 결합 단편) 또는 그의 개변된 생성물일 수 있다. 예를 들어, 항체 단편은 Fab, F(ab')2, Fv, 및 H쇄 및 L쇄가 적절한 링커로 연결된 단쇄 Fv(scFv)를 포함한다.
구체적으로, 항체 단편은 항체를 파파인 또는 펩신과 같은 효소로 처리하는 것에 의해, 혹은 상기 항체 단편을 코딩하는 유전자를 수립하여 발현 벡터에 도입한 후, 적절한 호스트 세포에서 벡터를 발현시키는 것에 의해 산생된다(예를 들어, Co, M. S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976; Better, M. & Horwitz, A. H., Methods in Enzymology (1989) 178, 476-496; Plueckthun, A. & Skerra, A., Methods in Enzymology (1989) 178, 497-515; Lamoyi, E., Methods in Enzymology (1989) 121, 652-663; Rousseaux, J. et al., Methods in Enzymology (1989) 121, 663-666; 및 Bird, R. E. et al., TIBTECH (1991) 9, 132-137 참조).
scFv는 항체의 H쇄 V 영역과 L쇄 V 영역을 연결하는 것에 의해 얻을 수 있다. 이 scFv에 있어서, H쇄 V 영역 및 L쇄 V 영역은 링커를 통해, 바람직하게는 펩타이드 링커를 통해 연결된다(Huston, J. S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1988) 85, 5879-5883). scFv 중의 H쇄 및 L쇄의 V 영역은 전술한 항체 중 어느 하나로부터 유도될 수 있다. V 영역을 연결하기 위한 펩타이드 링커는, 예를 들어, 12 내지 19 아미노산 잔기로 이루어지는 임의의 단쇄 펩타이드를 포함한다.
scFv를 코딩하는 DNA는 주형 서열 중의 목적하는 아미노산 서열을 코딩하는 DNA 부분을, 해당 부분의 말단을 정의하는 프라이머 페어를 이용하여 PCR로 증폭하는 것에 의해 얻을 수 있으며, 여기에서 상기 항체의 H쇄 또는 H쇄 V 영역을 코딩하는 DNA 및 L쇄 또는 L쇄 V 영역을 코딩하는 DNA를 주형으로서 이용하고, 이후 증폭된 DNA 부분을 펩타이드 링커 부분 및 해당 링커의 양단을 정의하는 프라이머 페어를 코딩하는 DNA로 추가로 증폭하여 각각의 H 및 L쇄에 연결될 수 있도록 한다.
일단 scFv 코딩 DNA가 조제되면, 해당 DNA를 포함하는 발현 벡터 및 해당 발현 벡터로 형질변환된(transformed) 호스트를 통상적 방법에 따라 얻을 수 있다. 더욱이, 해당 호스트를 이용하는 것에 의해 통상적인 방법에 따라 scFv를 얻을 수 있다.
전술과 마찬가지로, 항체 단편은 그들의 유전자를 얻고, 그들을 발현시킨 후, 호스트를 이용하는 것에 의해 산생될 수 있다.
본 발명에 있어서, "활성 성분으로서"는 해당 성분이 1차적 활성 성분으로서 의약 조성물 중에 함유되고, 본 발명을 위해 이용하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 약효 성분으로서 포함되는 한, 그의 함량은 구체적으로 언급되지 않았다면 한정되지 않는다.
본 발명의 약제 또는 조성물 중에 함유되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용량은 특별히 한정되지 않으며, 그 예는 투여당 항체 50 내지 800mg, 바람직하게는 항체 60 내지 240mg, 보다 바람직하게는 투여당 항체 60mg, 120mg, 180mg, 또는 240mg이다. 본 발명의 약제 또는 조성물 중에 함유되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용량은 환자의 체중에 의존하여 변화할 수 있다. 본 발명의 특정 실시태양에 있어서, 항IL-6 수용체 항체 또는 항원 결합 단편의 체중 40kg 미만의 대상에 대한 적합한 용량은 60mg 또는 120mg이고; 체중 40kg 내지 100kg의 대상에 대한 적합한 용량은 120mg 또는 180mg이고; 체중 100kg 초과의 대상에 대한 적합한 용량은 180mg 또는 240mg이다. 본 발명의 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 약제 또는 조성물은 대상에게 피하, 정맥내, 근육내, 및 주입을 포함하나 그에 한정되지 않는 임의의 경로로 투여된다. 바람직한 실시태양은 피하 투여이다.
본 발명의 특정 실시태양에 있어서, 본 발명의 약제 또는 조성물 중에 함유되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 2 이상의 순차적 용량을 초기 기간 동안 대상에게 투여하되, 해당 초기 기간 동안 투여되는 용량은 제1 투약 간격(통상적인 투약 간격보다 짧은 투약 간격이라고도 칭한다), 예를 들어 20주, 8주, 4주, 또는 2주 띄워지고; 초기 기간의 최종 용량 투여 후, 제1 투약 간격보다 긴 제2 투약 간격동안 기다린 후, 본 발명의 약제 또는 조성물 중에 함유되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용량을 인간 환자에게 투여하며, 임의적으로 복수의 연속되는 용량을 초기 기간의 최종 용량 투여 후에 투여하고, 이는 제1 투약 간격보다 긴 것을 제외하고는 특별히 한정되지 않는 제2 투약 간격("통상적 투약 간격"이라고도 칭한다)으로 띄워져 있다. 제2 투약 간격의 예는 1일 내지 24주, 바람직하게는 2주 내지 8주, 보다 바람직하게는 3 내지 5주, 보다 더 바람직하게는 4주를 포함한다.
본 발명의 특정 실시태양에 있어서, 본 발명의 약제 또는 조성물 중에 함유되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 대상에게 3회 동안 2주에 1회(Q2W), 이후 4주에 1회(Q4W) 투여된다.
본 발명의 약제 또는 조성물 중에 함유되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 위한 바람직한 투여 스케줄은 예를 들어 질환의 상태 및 혈액 시험치의 변화를 감시하여 투여 간격을 적절히 연장하는 것에 의해 조정할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 의약 조성물 또는 약제를 함유하는, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 키트, 장치 등과 같은 제품을 제공한다. 본 발명의 의약 조성물 또는 약제는 본원에 기재한 바와 같은 IL-6 저해제를 포함한다. 상기 제품은 추가적인 약학적으로 허용되는 담체 또는 매체, 또는 키트 사용 방법을 설명하는 취급 설명서 등과 함께 포장될 수 있다.
하나의 실시태양에 있어서, 상기 제품은 용기 및 해당 용기 상의 라벨 또는 해당 용기에 부속되는 첨부 문서를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 시린지(프리필드 시린지 및 자기주사기 포함), IV 용액 백 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱 등의 다양한 재료로 형성될 수 있다. 하나의 실시태양에 있어서, 용기는 조성물을 단독으로 보유하거나 증상의 치료, 예방 및/또는 진단을 위해서 유효한 다른 조성물과 조합하여 보유할 수 있고, 무균적인 액세스 포트를 가질 수 있다(예를 들어 용기는 시린지, 자기주사기, 피하 주사바늘에 의해 꿰뚫을 수 있는 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 조성물 중의 하나 이상의 활성 성분은 본 개시에 기재되는 바와 같은 IL-6 저해제, 바람직하게는 항IL-6 수용체 항체, 보다 바람직하게는 사트랄리주맙이다.
하나의 실시태양에 있어서, 전술한 바와 같은 본 발명의 제품으로서의 장치는 약학적으로 허용되는 부형제 중에 본 개시에서 기술한 바와 같은 IL-6 저해제, 바람직하게는 항IL-6 수용체 항체, 보다 바람직하게는 사트랄리주맙의 고정된 용량을 포함하는, 정맥내, 피하 등과 같은 임의의 투여 경로를 통한 주사를 위한 프리필드 시린지일 수 있다. 다른 실시태양에 있어서, 장치는 약학적으로 허용되는 부형제 중에 본 개시에서 기술한 바와 같은 IL-6 저해제, 바람직하게는 항IL-6 수용체 항체, 보다 바람직하게는 사트랄리주맙의 고정된 용량을 포함하는 피하 투여용 자기주사기일 수 있다. 특정 실시태양에 있어서, 프리필드 시린지 및 자기주사기와 같은 장치는 사트랄리주맙 60mg, 120mg, 180mg, 또는 240mg을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 라벨 또는 첨부 문서는 의약 조성물 또는 약제가 선택된 증상을 치료하기 위해서 사용되는 것임을 나타낸다. 더욱이, 제품은, (a) 제1 용기로서, 그 속에 담긴 전술한 바와 같은 IL-6 저해제, 바람직하게는 항IL-6 수용체 항체, 보다 바람직하게는 사트랄리주맙을 포함하는 조성물을 갖는, 제1 용기; 및 (b) 제2 용기로서, 그 속에 담긴 추가적인 치료제를 포함하는 조성물을 갖는, 제2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 이 태양에 있어서의 제품은, 조성물이 특정 증상을 치료하기 위해서 사용될 수 있음을 나타내는 첨부 문서를 추가로 포함할 수 있다. 혹은, 또는 더하여, 제품은 주사용 제균수(MWFI), 인산 완충 생리 식염수, 링거 용액 및 덱스트로서 용액 등의, 약학적으로 허용되는 완충액을 포함하는, 제2(또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘, 및 시린지 등의, 상업적 및 유저 관점에서 바람직한 다른 기재를 추가로 포함할 수 있다.
첨부 문서
용어 "첨부 문서"는 치료 제품의 상업적 포장에 관례적으로 포함되는 설명서로, 해당 치료 제품의 사용과 관련하여 지시, 용법, 용량, 투여법, 병용 요법, 사용 금지 사유 및/또는 경고에 대한 정보를 담고 있다.
본 발명의 의약 조성물 또는 약제는, 필요 시 적합한 약학적으로 허용되는 담체, 비히클 등과 혼합하는 것에 의해 배합되어 동결건조 제형 또는 용액 제형이 될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 비히클은 예를 들어 멸균수, 생리 식염수, 안정제, 부형제, 산화방지제(예를 들어 아스코르브산), 완충액(예를 들어 인산염, 시트르산염, 히스티딘, 및 다른 유기산), 소독제, 계면활성제(예를 들어 PEG 및 Tween), 킬레이트제(예를 들어 EDTA), 및 결착제를 포함한다. 다른 저분자량 폴리펩타이드, 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 및 면역글로불린, 아미노산, 예를 들어 글라이신, 글루타민, 아스파라긴, 글루탐산, 아스파르트산, 메티오닌, 아르기닌, 및 리신, 당 및 탄수화물, 예를 들어 다당류 및 단당류, 및 당 알코올, 예를 들어 만니톨 및 소르비톨이 또한 제형 중에 함유될 수 있다. 주사용 수용액을 조제할 경우, 생리 식염수 및 글루코스 및 D-소르비톨, D-만노스, D-만니톨 등의 다른 아주반트, 및 염화 나트륨을 포함하는 등장 용액을 이용할 수 있고; 알코올(예를 들어, 에탄올), 다가 알코올(예를 들어 프로필렌 글라이콜 및 PEG), 및 비이온성 계면활성제(예를 들어 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 188, 및 HCO-50)와 같은 적절한 가용화제를 조합하여 이용할 수 있다. 하이알루로니다제를 제제 중에 혼합하는 것에 의해, 더 큰 유체 체적이 피하 투여될 수 있다(Expert Opin. Drug Deliv. 2007 Jul; 4(4): 427-40). 더욱이, 주사기에 본 발명의 의약 조성물을 예비 충전(prefill)할 수 있다. 용액 제형은 WO2011/090088에 기재된 방법에 따라 조제할 수 있다.
필요 시, 본 발명의 의약 조성물 또는 약제는 마이크로캡슐(예컨대 하이드록시메틸셀룰로스, 젤라틴, 및 폴리(메틸메타크릴레이트)로 제조된 것) 중에 캡슐화되거나, 또는 콜로이드상 약물 송달 시스템(예컨대, 리포솜, 알부민 소구체, 마이크로에멀션, 나노입자, 및 나노캡슐)에 편입될 수 있다(예를 들어, "Remington's Pharmaceutical Science 16th edition", Oslo Ed. (1980) 참조). 서방성 약학적 제제와 같은 약학적 제제를 제조하는 방법도 공지되어 있고, 이러한 방법은 본 발명의 의약 조성물에 적용할 수 있다(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15: 267-277 (1981); Langer, Chemtech. 12: 98-105 (1982); U.S. Patent No. 3,773,919; European Patent Application Publication No. EP 58,481; Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556 (1983); 및 EP 133,988).
본 발명의 약제 또는 조성물에 함유되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 적절한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 특정한 시간 간격으로, 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의한 정맥내, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 경피, 피하, 관절내, 설하, 활막내, 경구, 흡입, 국소적, 또는 외용으로 투여될 수 있다. 정맥내 투여 또는 피하 투여가 바람직하다. 본 발명의 특정 실시태양에 있어서, 본 발명의 약제 또는 조성물에 함유되는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 대상에게 피하 투여된다.
본원에서 인용되는 모든 선행기술 문헌은 참고로 본 명세서에 원용된다.
실시예
이하에, 실시예를 참조하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 그것으로 한정되는 것으로 이해되어서는 안 된다.
실시예 1: 사트랄리주맙(SA237)의 조제
서열 번호: 26의 아미노산 서열을 갖는 중쇄(본 명세서에 있어서 서열 번호: 3) 및 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 경쇄(본 명세서에 있어서 서열 번호: 4)를 포함하는 것으로 특허문헌 WO 2010/035769에 기재된 IL-6 수용체 항체인 일반명 사트랄리주맙(전용명 SA237)를 갖는 항체를, 상기 특허문헌의 기재에 따라 조제했다. 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 서열 번호: 1에 나타내고, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 서열 번호: 2에 나타낸다. 조제된 항체를 이용하여, 특허문헌 WO 2011/090088에 기재된 방법에 의해 피하 투여 제제를 조제했다.
실시예 2: 제III상, 무작위화, 이중맹검, 플라세보-대조, 다시설 공동 연구
1. 연구 설계
1.1 전체 설계
1.1.1 연구 설계의 개관
플라세보와 비교한 사트랄리주맙의 효능, 안전성, 약동학, 및 약력학을 평가하기 위해 단일 요법으로서 또는 MOGAD 재발 예방을 위한 기준선/배경 IST에 부가하여(애드온) 이 제III상, 무작위화, 이중맹검(DB), 플라세보-대조, 다시설 공동 연구를 설계한다.
연구는 28일 이하의 스크리닝 기간, 및 사건 주도(event-driven) DB 치료 기간을 포함할 것이다.
스크리닝 기간 동안, 연구 참가에 대한 개체의 적격성을 평가할 것이다.
이 연구은 세계 등록 단계에서의 모든 사이트에 걸쳐 MOGAD를 갖는 대략 152명의 참가자를 등록시킬 것이다.
시험 스킴을 도 1에 제공한다.
1.1.2 이중 맹검 치료 기간
DB 치료 기간 동안, 참가자들을 1:1 비율로 무작위화하여 사트랄리주맙(체중당 60, 120, 또는 180mg) 또는 플라세보를 단일 요법 또는 MOGAD 재발 예방을 위해 이용되는 기준선/배경 IST에 대한 애드온 요법으로서 받도록 할 것이다.
무작위화는 이하에 기초하여 계층화될 것이다:
-- 기준선/배경 IST의 사용
-- 지역(Region)
맹검화된 시험 약물을 모든 참가자들에게 0주, 2주, 4주, 및 이후 DB 치료 기간의 종말까지 4주에 1회(Q4W) 피하 투여할 것이다.
약동학 중간 분석
약동학(PK) 데이터의 중간 분석을 DB 치료 기간 동안 행할 것이다.
중간 분석의 목적은 사트랄리주맙에 대한 달성된 노출(및 예측된 수용체 점유율[RO])이 표적 범위 내에 있는지를 확인하는 것이다. 중간 PK 분석으로부터의 결과 및 소정의 기준에 기초하여, 표적 농도에 도달하기 위해 필요하다면 연구 약물 용량을 증가시킬 수 있다(섹션 1.3 참조).
기준선/배경 면역 억제 요법
본 연구에서 실시되는 기준선/배경 면역 억제 요법은 AZA, MMF, 시험 중에 프로토콜(protocol)-정의된 OCS 테이퍼(taper)를 갖는 기준선 OCS, 및 AZA 또는 MMF와 시험 중에 프로토콜-정의된 OCS 테이퍼를 갖는 기준선 OCS의 조합이다.
참가자는 AZA 또는 MMF의 안정된 용량을 유지해야 한다(안전상의 이유로 인한 용량 감소 또는 중단은 제외, 섹션 3.2.1.1 참조).
1.1.3 MOGAD 재발의 진단 기준
본 연구에 있어서 정의되는 MOGAD 재발은 임상적(신경학적 및 안과학적) 검사에서 조사원에 의해 확인되는, 24시간을 초과하여 지속되는 객관적인 변화(임상적 관찰 또는 신호)를 갖는 새로운 또는 악화되는, 급성 신경학적 증상의 발생이다. 증상은 MOGAD에 기인하는 것이어야 한다. 즉, 교란시키는 임상적 인자(예컨대, 열, 감염, 부상, 기분 변화, 약에 대한 부작용, 또는 다른 신경 장애)는 배제되어야 한다. MOGAD 발작은 CNS의 4개의 주 영역에 영향을 주어, 상응하는 임상적 증상(표출, 징후 또는 표현형)을 초래할 수 있다:
-- 시신경, 시신경염 초래
-- 척수, 횡단 척수염 초래
-- 뇌간 및/또는 소뇌, 뇌간/소뇌 증후군 초래
-- 뇌, 급성 산재성 뇌척수염(ADEM) 또는 탈수초화와 양립 가능한 다른 뇌 증후군(종창성 병변, 발작 동반 대뇌피질 질환) 초래.
상기 영역들은 발작 동안 동시에 영향을 받을 수 있다(예컨대, 발작은 동시성 시신경염 및 횡단 척수염, 또는 시신경염 및 ADEM으로 이루어질 수 있다).
4개의 관련 도메인/CNS 영역(시신경, 척수, 뇌간 및/또는 소뇌, 뇌) 중의 MOGAD 재발의 진단(표 1 참조)은 이하를 포함하는 기준에 기초할 것이다:
-- 24시간을 초과하여 지속되는 새로운 또는 악화되는, 급성 신경학적 증상에 대한 기술
-- 신체 검사(신경계 포함) 및 활력 징후 소견
-- 독립적인 평가자에 의해 결정되는 확장 장애 상태 척도(EDSS)의 기능계 점수(FSS)
-- 독립적인 평가자에 의해 결정되는 고대비 시력(HCVA) 및 저대비 시력(LCVA)을 포함하는 안과 검사 결과, 상대 구심성 동공 결함(RAPD)의 평가, 및 시신경 유두의 외관(새로운 시신경 유두 부종의 존재)
-- 가돌리늄을 이용한 전체 신경축 자기 공명 영상(MRI) 스캔
신경축 MRI에 있어서 적어도 하나의 상응하는 활성 병변의 증거는 임상 소견이 모호하거나 비특이적인 경우 확인을 위해 사용된다.
시신경염 발작은 LCVA 변화, RAPD(특히 영향을 받은 눈의 새로운 RAPD 또는 반대쪽 눈의 RAPD 상실), 또는 영향을 받은 눈 중의 새로운 시신경 유두 부종을 포함하는 추가적인 임상 신호와 조합된 고대비 최고 교정 시력(BCVA) 변화에 기초한다. 추가적인 임상 신호가 없거나 모호하고, 재발 전 방문 시에 참가자의 시력이 손가락 꼽기(count-finger; CF) 이하인 상황에서는 전방 시각 경로 중의 활성 병변의 존재를 입증하기 위한 MRI가 필요하다.
횡단 척수염 발작은 이러한 유형의 발작에 의해 영향을 받는 EDSS의 피라미드, 감각 또는 장 및 방광 FSS의 변화에 기초한다. 경미한 척수염의 경우, 확인은 척수의 MRI에 있어서 활성 병변의 동정을 필요로 한다.
뇌간 및/또는 소뇌와 관련된 발작(탈수초화와 양립 가능한 뇌간 및/또는 소뇌 증후군)의 경우, 뇌간 및/또는 소뇌 중의 1개 이상의 적절하게 위치한 활성 MRI 병변의 동정과 함께 뇌간 및/또는 소뇌 FSS의 변화가 요구될 것이다.
뇌와 관련된 발작(탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군)의 경우, 적절하게 위치한 1개 이상의 활성 MRI 뇌 병변 또는 ADEM 특이적 화상 기준의 동정(Pohl et al. 2016)과 함께 대뇌, 감각, 또는 피라미드 FSS의 변화가 요구될 것이다.
a 새로운 증상의 급성 시작(onset) 또는 24시간 이상 지속되어야 하는 기존 증상의 악화.
b 양측성 시신경염(ON)의 진단은 양쪽 눈에서 증상, 핵심 임상 신호 및 추가적인 진단 요건의 존재를 필요로 한다.
MOGAD 재발 발병으로부터 30일 이내에(또는 ADEM의 경우 90일 이내에) 발생하는 MOGAD에 기인하는 새로운 또는 악화되는, 급성 신경학적 증상 및 임상 신호는 동일한 재발로 간주된다. 구조 요법 개시 후 증상의 재발생 및 새로운 재발에 대한 기준 불충족은 소위 MOGAD 급재발(flare-up) 삽화에 상당한다(Bruijstens et al. 2020b; Bruijstens et al. 2020c).
개별 참가자에 대한 후속 재발 및 MOGAD 급재발 삽화의 진단은 첫 번째 MOGAD 재발과 동일한 기준에 기초하며 동일한 평가를 포함할 것이다.
재발 평가는 구조 요법의 착수 전에 행해져야 한다. 상세에 대해서는 섹션 4.1.1 참조.
1.2 연구 설계의 근거(Rationale)
1.2.1 연구 모집단의 근거
이 연구에서는 MOGAD를 갖는 참가자에 있어서 사트랄리주맙의 효능 및 안전성을 조사할 것이다. 스크리닝 시 MOG-IgG 혈청 반응 양성은 세포 기반 어세이(CBA)를 이용하여 결정해야 하는데, 이것이 질환 관련 항MOG 항체를 검출할 수 있는 유일한 유형의 어세이이기 때문이다. MS를 포함하여, 임상 특징이 중복되는 대안적 진단은 배제되어야 한다.
이 연구는 스크리닝 전 12개월 이내에 문서화된 MOGAD 재발이 1회 이상 있었거나, 지난 24개월 이내에 2회 이상 발작이 있었으며, EDSS 점수가 0 내지 6.5이고 양쪽 눈의 BCVA가 20/800보다 양호한 참가자를 등록할 것을 계획으로 한다. 안정적 용량의 AZA 또는 MMF로 연구에 참여한 참가자는 배경 요법을 받는 동안 MOGAD 발작을 겪었어야 한다. 최근 질환 활성의 증거가 있는 MOGAD를 갖는 참가자의 선택은 단기간 소규모 연구 모집단에서 사트랄리주맙의 치료 효과를 평가하는 데 적절한 것으로 생각된다.
1.2.2 청소년 참가자 포함의 근거
청소년 참가자의 포함은 여러 주장에 의해 뒷받침된다. 첫째, 기본적 발병 기전은 BBB 방해의 환경에서 탈수초화를 초래하는 말초 산생된 항MOG-IgG에 의해 유발되어, MOGAD를 갖는 소아 및 성인 환자에서 동일한 것으로 생각된다(Spadaro et al. 2018; Reindl and Waters 2019). 둘째, 임상 표현형(MOGAD 발작/재발의 유형)과 질환 경과는 MOGAD를 갖는 청소년 및 성인 환자에서 유사하다. ADEM 및 기타 유형의 뇌 관여는 11세 초과의 환자(청소년 및 성인)에서 훨씬 덜 빈번하다(Hacohen et al. 2018, Baumann et al. 2018). 이들 환자에서는, 시신경염과 횡단 척수염이, 고립적으로 또는 조합되어, 가장 흔한 유형의 발작이다. 연령 관련 표현형 차이는 아동기의 뇌 발달 및 CNS 성숙의 다양한 단계 동안의 MOG 발현의 변화에 기인했다(Bruijtens et al. 2020a). 셋째, 발작/재발에 대한 구조 치료 및 재발 예방을 위한 만성/유지 치료를 포함하는 치료의 주된 유형은 MOGAD를 갖는 성인 및 소아 환자에 있어서 동일하다.
제III상 연구는 참가자들이 장애, 통증, 및 일반 건강의 평가의 점에서 신뢰할 수 있는 증인이 될 것을 필요로 한다. 청소년은 재판 절차에 협조할 수 있는 것으로 간주된다.
사트랄리주맙은 고지에 입각한 동의(informed consent) 시에 12세 내지 <18세였던(평균 연령 15세) NMOSD를 갖는 청소년 환자 9명에 있어서 연구되었으며, 그 중 7명의 참가자는 1차 효능 및 안전성 보고를 위한 임상 중단(cutoff)일(CCOD) 이전에 연구 BN40898의 DB 치료 기간 중에 무작위화되었다. 이들 NMOSD를 갖는 소아과 환자에 있어서의 사트랄리주맙의 안전성 프로파일은 일반적으로 성인 집단에서 관찰된 프로파일과 일치했다. 청소년 참가자에게서 보고된 모든 부작용은 경도 또는 중등도였으며 해결되었다. 청소년 참가자 중 부작용으로 인해 연구를 중단한 사람은 없었다. 성인 투약 레지멘(120mg Q4W)을 받은 12세 내지 <18세의 NMOSD를 갖는 환자에서 얻은 데이터는, 체중을 고려할 경우 사트랄리주맙에 대한 노출이 성인 모집단의 노출과 유의하게 상이하지 않은 것을 보여줬다.
1.2.3 허용된 기준선/배경 치료 선택의 근거
이 제III상 연구는, 연구의 목표가 치료 이력 전반에 걸쳐 대표적이고 일반화 가능한 모집단을 구성하는 것이기 때문에, 차선책인 재발 예방을 갖는 안정적 용량의 AZA 또는 MMF 상에서의, 또는 기준선 OCS 상에서의 MOGAD에 대한 유지 관리(만성 재발 예방 치료)가 없는 참가자를 등록할 것이다.
1.2.4 대조 요법 선택의 근거
본 연구에서는, 실험적 요법에 노출된 참가자로부터의 안전성 및 효능 데이터의 객관적 증거를 제공하기 위한 비교자로서 플라세보를 이용할 것이다. 무작위화된 제어된 개입(interventional) 시험에서 확립된 안전성 및 효능 프로필을 갖는 MOGAD에 대한 치료법은 없다. 더욱이, 소급되는 일련의 사례들은 몇몇 MS 질환 완화 요법(IFN-감마, 글라티라머 아세테이트, 테리플루노마이드, 다이메틸 푸마레이트, 클라드리빈, 핀골리모드, 나탈리주맙, 및 알렘투주맙)이 질환을 악화시킨다는 것을 강력히 시사한다(Cobo-Calvo et al. 2021). MOGAD 재발 예방을 위한 확립된 효과적인 치료법이 없는 경우, 기준선/배경 IST 유무의 플라세보의 사용이 허용되는 것으로 생각되며, 특히 활성 비교자(comparator)의 선택이 단일한 미승인 제제의 사용을 의미하는 경우에 그러하다. MOGAD 재발 예방을 위해 통상적으로 오프라벨로 사용되는 치료의 보류를 피하기 위해 기준선/배경 요법의 사용이 허용된다.
1.2.5 1차 평가지표(endpoint) 선택의 근거
무작위화부터 첫 번째 판정된 재발의 시작까지의 시간의 1차 평가지표는 여러 인자, 즉 재발성 질환 경과, 전적으로 발작에 의해 유발되는 신경 장애를 기초로 선택되었다.
1.2.6 2차 평가지표 선택의 근거
판정된 MOGAD 재발의 연간 비율, 신경축의 MRI 상의 활성 병변의 연간 비율, 구조 요법를 받는 참가자의 비율 및 입원 환자의 입원의 연간 비율(선택 시술(elective procedure)을 위한 것을 제외한 1박 초과의 체류로 정의)을, 사트랄리주맙 대 플라세보의 효능을 비교하기 위한 2차 평가지표로서 선택했다.
재발 예방 및 구조 요법의 연관된 사용, 및 보건 의료 활용의 척도로서의 입원 환자의 입원의 예방은 MOGAD를 갖는 환자의 만성 치료에 있어서 의미 있는 목표이다.
MOGAD에 있어서의 장애 진행은 오로지 발작과 관련된 것으로 생각되며 재발 활성과 독립적인 진행에 의해 유발되지 않는다는 사실로 인해 재발 예방의 중요성이 강조되어 왔다(Akaishi et al. 2021). 게다가, CNS(전체 신경축)의 MRI는 MOGAD 병리의 정도와 진전을 연구하기 위한 가장 객관적인 이용 가능한 방법이다.
1.2.7 재발 후속 평가 방문의 근거
RFA 방문은 판정된 MOGAD 재발의 결과를 평가하기 위해 RA 방문 후 12주로 예정될 것이다. 12주 기간은 MS 및 특발성 탈수초화 시신경염을 포함하는 탈수초화 질환에 있어서 발작/재발 후 대부분의 회복이 첫 3개월 이내에 발생한다는 것을 나타내는 문헌에 기초하여 정의했다(Kantarci et al. 2019, Galetta et al. 2015). 모든 참가자에 있어서 12주 기간 내에 완전 회복이 예상되는 것은 아니지만, 이 간격은 플라세보군 중의 판정된 재발을 경험한 참가자가 재발 시작 후 비교적 단기간 내에 오픈-라벨 사트랄리주맙으로 전환할 수 있게 한다. 고용량 코르티코스테로이드 및 후속되는 OCS 테이퍼는 MOGAD 발작을 치료하고 급재발 삽화 및 반동(rebound) 재발을 예방하기 위해 정례적으로 사용되고(Jarius et al. 2016; Ramanathan et al. 2018; Brujistens et al. 2020c; Whittam et al.2020a), 따라서, RFA 방문까지 프레드니손/프레드니솔론의 연속적인 사용은 모든 참가자에서 오픈-라벨 사트랄리주맙의 시작 전에 또 다른 재발 또는 급재발의 위험을 최소화하고 재발 회복의 일관적인 평가를 가능하게 한다.
1.2.8 바이오마커 평가의 근거
이 연구는 바이오마커가 MOGAD에 있어서 사트랄리주맙의 작용 기전을 특성화하는 데 도움을 줄 수 있는지, MOGAD에 있어서 사트랄리주맙 활성의 증거를 제공하는지, MOGAD 질환 생물학에 대한 지식과 이해를 증가시키는지를 평가할 것이다. 탐사적인 바이오마커 샘플은 신경염증, CNS 손상, 질환 활성, 또는 환자 면역 표현형을 반영하는 것을 포함하되 이것으로 한정되지 않는 경로 및/또는 질환 바이오마커를 동정하기 위한 연구 목적으로 사용될 것이다.
약력학(PD) 바이오마커 샘플은 사트랄리주맙 치료에 대한 반응으로 표적 참여(engagement)(예컨대 IL-6 및 sIL-6R)를 평가하기 위해 수집할 것이다.
1.2.9 약동학 시료 수집 스케줄의 근거
MOGAD 모집단 중의 사트랄리주맙의 약동학을 조사하기 위해 각 연구 약물 투여 전에 사트랄리주맙의 혈청 농도를 평가하기 위한 샘플을 채취할 것이다. 이 평가는 사트랄리주맙의 약동학에 대한 다양한 공변량(예컨대, 성별, 인종, 연령, 및 체중)의 영향, 및 노출과 PD, 효능, 면역원성, 및 MOGAD 모집단에 있어서 사트랄리주맙의 권장 용량을 뒷받침하기 위한 안전성 평가지표 사이의 관계가 포함된다. PK 평가는 또한 MOGAD 모집단에 있어서 사트랄리주맙의 적절한 용량을 확인하기 위한 PK 중간 분석을 알아내는 데 사용될 것이다.
1.2.10 중간 약동학 분석의 근거
류마티스 관절염을 갖는 환자에 있어서의 제I상 연구로부터 수집된 사트랄리주맙 PK 및 PD 데이터를 사용하여 NMOSD를 갖는 환자에 대한 제III상 연구의 용량 선택(120mg Q4W)을 알아냈으며, 이 레지멘은 안전하고 효과적인 것으로 나타났다. MOGAD를 갖는 환자에 있어서 사트랄리주맙의 PK는 NMOSD를 갖는 환자의 것과 유사할 것으로 가정되지만, 후원자는 사트랄리주맙에 대한 약동학에 있어서 모집단간 차이가 가능하다는 점을 염두에 둔다. 따라서, MOGAD의 제III상 설계에서는 후원자가 맹검 상태를 유지하면서, 참가자가 이 중추적 연구의 무결성을 유지하도록 표적 노출(NMOSD 환자에 있어서 최대 부근 RO와 관련된 것에 기초하여)을 달성할 수 있도록 PK 데이터의 중간 분석을 계획한다. 기존 모집단 PK(popPK) 모델(건강한 지원자 및 NMOSD를 갖는 환자에 있어서의 데이터에 기초하는)을 이용하는 시뮬레이션을 사용하여 초기에 제안된 용량이 표적 노출을 달성하지 못하는 경우에 있어서 대안적 용량을 정의했다.
PK 중간 분석에 대한 상세는 섹션 1.3 및 5.4.1에 제공된다.
1.2.11 면역원성 샘플 수집의 근거
항약물 항체(ADA)는 제III상 연구에서 등록된 NMOSD를 갖는 환자의 대다수에서 검출되었다. PK에 대한 ADA의 영향이 관찰되었지만, 치료 이익에는 영향을 미치지 않았다.
ADA에 대한 혈청 샘플은 MOGAD 모집단에 있어서 ADA의 발생률 및 역가-시간 프로파일, 및 사트랄리주맙 노출에 대한 영향뿐만 아니라 안전성 및 효능을 평가할 목적으로 PK 샘플과 병행하여 채취된다. ADA 데이터는 전체 연구 데이터 세트에 기초하는 후속 분석에 더하여, 사트랄리주맙 농도 데이터 해석(interpretation)의 목적으로 8주차 PK 데이터의 맹검 검토에 포함될 것이다.
1.2.12 계층화 인자 선택의 근거
무작위화는 기준선 병용 IST 및 지역에 대해 계층화될 것이다. 상기 인자들은 치료군 할당의 균형을 맞추기 위해 선택되었으며 1차 평가지표에 대해 예후적 가치가 있을 것으로 예상된다. 치료에 의존하는 효능 및 안전성에 있어서의 잠재적인 차이를 고려하기 위해 병용 IST의 사용이 포함된다. 지역은 잠재적인 지역적 차이를 고려하기 위해 포함된다.
1.3 용량 및 스케줄의 타당한 이유(justification)
표 2에 나타낸 바와 같이 MOGAD에 있어서 사트랄리주맙의 효능 및 안전성을 조사하기 위해 이 연구에서는 SC 주사를 통한 체중 단계별 투여를 사용할 것이다.
PK = 약동학; Q4W = 4주에 1회.
투여 레지멘은 NMOSD에 있어서 초기 발달에 대한 사트랄리주맙의 PK, PD 및 안전성 데이터를 포함하는 정보 원천의 조합에 기초한다.
NMOSD에 있어서의 제III상 연구에서 조사된 120mg 고정 투약 레지멘은 대부분의 참가자에서 정상 상태(ROtr,ss)값에서 높은 예측 중위 최저 RO(95% 이상)와 관련이 있었으며, 모든 체중군에서 안전하고 효과적인 것으로 나타났다. MOGAD에 있어서 예상되는 유사한 표적 발현에 비추어, NMOSD에 있어서와 유사한 노출은 MOGAD에 있어서도 효과적일 것으로 예상된다.
ROtr,ss값이 80% 미만으로 예측된 소수의 NMOSD를 갖는 환자는 일반적으로 기준선 체중이 100kg을 초과했으며, 안전성 프로파일은 체중군 전체에 걸쳐 유사했지만, 가장 가벼운 참가자에서의 노출은 최고 부근 ROtr,ss를 유지하는 데 필요한 것에 비해 과잉이었다. 따라서 후원자는 기존 popPK 모델(건강한 지원자 및 NMOSD를 갖는 환자에 있어서의 데이터에 기초)을 사용하여 시뮬레이션을 행하여, 예상되는 체중 범위에 걸쳐 MOGAD를 갖는 환자에 대해 동일한 최고 부근 ROtr,ss값을 달성하는 데 필요하고, 효능 잠재력을 극대화하는 용량을 추산했다. 두 적응증(NMOSD 및 MOGAD)에 있어서 표적이 동일하고, MOGAD에 대해서 유사한 표적 발현이 예상된다는 점을 고려하면 이 목적을 위해 기존 RO 모델을 사용하는 것이 적절하다고 생각된다.
상기 시뮬레이션(도 2 참조)은 제안된 체중 단계별 용량 레지멘이 투약 간격 전체에 걸쳐 최대 부근 RO와 관련되는, NMOSD 제III상 연구에서 관찰된 것과 유사한 중위 최대 정상 상태 혈장 약물 농도값 및 정상 상태값에서의 최저 농도를 달성할 것으로 예측된다는 것을 시사한다. 180mg을 투여받은 체중이 100kg을 초과하는 참가자의 예상 노출 범위는 NMOSD에 있어서의 제III상 시험에서 달성된 최대 노출을 초과하지 않고, 따라서 기존의 노출-안전 보장 범위 내로 유지된다. 반대로, 체중이 20 내지 40kg 미만인 환자에서 60mg 레지멘에 대한 예상 노출은 투약 간격에 걸쳐 높은 표적 참여를 유지하고 불필요한 과노출을 피하는 데 충분할 것으로 예상된다.
전술한 바와 같이, 이 제III상 연구를 위한 초기 용량 설정에서의 가정은 MOGAD에 있어서의 사트랄리주맙의 약동학은 NMOSD에 있어서의 것과 유사하다는 것이다. 그러나, 후원자는 NMOSD 모집단과 비교하여 건강한 지원자의 더 높은 전체 클리어런스(CL)값에서 보이듯이 모집단간 차이가 가능하다는 점을 염두에 둔다(공변량값[95%CI] 95.8%[67.5, 124.1]). 따라서 제안된 연구 설계는 PK 데이터의 중간 분석을 제공한다(섹션 1.2.10 및 5.4.1 참조).
기존 popPK 모델을 사용한 시뮬레이션은 초기에 제안된 용량이 표적 노출을 달성하지 못하는 경우 대안적 용량을 정의하는 데 사용되었다. MOGAD에 있어서의 CL값이 건강한 지원자의 CL값(NMOSD 모집단에 있어서의 CL값보다 높음)을 반영하고, 따라서 표적 노출이 충족되지 않는 경우, 용량 적응 선택지는 체중이 40kg 미만, 100kg 이하, 및 100kg 초과인 참가자에 대해 각각 120mg, 180mg, 및 240mg의 사전 정의된 투약 레지멘으로 용량을 증가시키는 것일 것이다.
두 경우 모두, 선택된 투약 레지멘은 NMOSD 시험에 기초한 기존의 노출 안전 보장 범위를 유의하게 초과하지 않는 노출과 연관될 것이다.
NMOSD를 갖는 청소년 환자의 PK 파라미터는 성인 환자의 것과 유사했으며, 제안된 체중 단계별 투약 레지멘으로 인한 예상되는 노출은 120mg의 고정 용량으로 치료된 NMOSD를 갖는 성인 및 청소년 환자에 있어서의 제III상 연구에서 확립된 기존 안전성 프로파일에 의해 뒷받침된다.
1.4 연구 종료 정의
참가자는, 연구의 모든 기간을 완료한 경우, 연구를 완료한 것으로 간주된다.
본 연구의 종료는 연구에 있어서 최후 참가자의 최후 방문 일자 또는 SFU에 필요한 최후 데이터 포인트를 최후 참가자로부터 받은 일자 중 더 늦은 일자로 정의된다. 연구 종료는 사건 주도 DB 치료 기간 종료 후 2.5년이 될 것으로 예상된다. 더욱이, 후원자는 언제든지 연구 종결을 결정할 수 있다.
1.5 참여 지속
참가자들은 최대 44개월 동안 DB 치료 기간을 유지할 것으로 추정된다.
2. 연구 모집단
MOGAD를 갖는 약 152명의 참가자가 이 연구에 등록될 것이다. PK 중간 분석(섹션 5.4.1) 결과에 의존하여 참가자 수는 증가할 수 있다.
2.1 포함 기준
참가자는 다음 기준이 적용되는 경우에만 연구에 포함될 자격이 있다.
-- 사전 동의서에 서명할 당시 12세 이상인 참가자
-- 청소년 참가자의 경우: 부모 또는 법적 보호자가 서명한 연구 참여 동의서 및 현지 요구 사항에 따라 얻은 동의서
-- 이하의 기준을 충족시키는 MOGAD의 확인된 진단
- 이하와 같은 표출/증후군을 나타내는 2 이상의 MOGAD 발작(첫 번째 발작 및 1 이상의 재발)의 문서화된 이력: 시신경염; 횡단 척수염; ADEM; 탈수초화와 양립 가능한 다른 뇌, 뇌간, 또는 소뇌 증후군; 및 전술한 것의 임의의 조합.
- 24시간 이상 지속된 신경학적 및/또는 안과적 검사에서의 객관적 변화(상응하는 CNS 영역[즉, 시신경, 척수, 뇌간, 소뇌 및 /또는 뇌]에서의 임상적 신호 또는 MRI 발견 또는 둘 다)를 갖는 새로운 또는 악화되는, 급성 신경학적 증상에 기초하는 MOGAD 발작의 진단, 및
- CBA에 의한 MOG-IgG에 대한 혈청 반응 양성, 및
- MS를 포함하는 대안적 진단의 배제.
-- 중앙 실험실에서 평가한 스크리닝에서 확인된 MOG-IgG에 대한 혈청 반응 양성
-- 스크리닝에서 체중 20kg 이상
-- 스크리닝에서 EDSS 점수 0-6.5
-- 스크리닝에서 양쪽 눈의 BCVA가 20/800보다 양호
-- 스크리닝 전 12개월 동안 1 이상의 MOGAD 재발 또는 스크리닝 전 24개월 동안 2 이상의 재발(첫 번째 발작 포함 가능) 이력.
재발은 최후 발작 후 30일 이상(최후 발작이 ADEM인 경우 90일 이상)에서 나타나는 새로운 임상적 삽화(급성 탈수초화의 MRI 증거가 수반될 수 있는 새로운 또는 악화되는, 급성 증상 및 임상 신호)로서 정의된다.
-- 스크리닝 시에 MOGAD에 대한 진행 중인 만성 IST를 받고 있지 않거나 또는 스크리닝 전에 AZA, MMF, OCS 또는 AZA 또는 MMF와 OCS의 조합으로 진행 중인 치료를 받고 있는 참가자.
-- 코르티코스테로이드 및 적어도 하나의 다른 두 구조 치료(IVIg 또는 PLEX)에 대한 금기 없음.
-- MRI에 대한 금기 없음(예컨대, Gd 함유 MRI 조영제, 이식된 심박 조율기, 제세동기, 또는 MRI 스캔 수행을 제한하는 신체 상 또는 신체 내의 다른 금속성 물체에 대한 과민성).
-- 가임 여성의 경우: 치료 기간 동안 및 사트랄리주맙 최종 투여 후 적어도 3개월 동안 금욕(이성애 성교 자제)을 유지하거나 적절한 피임법을 사용하는 데 동의한 참가자.
2.2 배제 기준 MOGAD 관련 배제 기준
이하의 기준 중 어느 것이라도 해당되는 경우 참가자는 연구에서 배제된다.
-- 혈청 중 AQP4-IgG 존재
-- CSF 중의 항NMDAR 항체의 존재로 정의되는 항N-메틸-d-아스파테이트 수용체(NMDAR) 뇌염을 포함하는, MOGAD와 관련 없는 뇌염 이력
-- 중앙 판독 센터에서 평가한 스크리닝에서 뇌 MRI에 존재하는 MS에 전형적인 MRI 시퀀스
-- 스크리닝에서 EDSS가 0이 아닌 경우, 기준선 전 12주 이내에 MOGAD 재발을 경험한 참가자
-- 연구 동안 21일 초과 동안 1일당 20mg 초과의 프리드니존 등량의 용량으로의 IST 또는 OCS, 또는 IV 코르티코스테로이드를 사용하는 치료를 필요로 할 수 있는, MOGAD 이외의 임의의 수반되는 질환
종래 또는 병용 요법과 관련된 배제 기준 종래 또는 병용 요법의 사용과 관련된 이하의 기준 중 어느 것이라도 충족하는 참가자는 연구에서 배제된다.
-- 스크리닝 전 4주 이내의 IVIg
-- 스크리닝 전 4주 이내의 PLEX
-- 스크리닝 전 4주 이내의 OCS, AZA 또는 MMF(연구에서 기준선/배경 IST로서 연속되지 않는 경우)
-- 스크리닝 전 6주 이내의 타클로리무스 또는 사이클로스포린
-- 스크리닝 전 6개월 이내의 RTX 및 오크렐리주맙을 포함하는 B 세포 고갈제
-- 스크리닝 전 3개월 이내의 메토트렉세이트
-- 스크리닝 전 6개월 이내의 신생아 Fc 수용체 길항제
-- 스크리닝 전 6개월 이내의 IV 사이클로포스파마이드
-- 스크리닝 전 6개월 이내의 보체 저해제(예컨대, 에쿨리주맙)
-- 스크리닝 전 1개월 이내의 글라티라머 아세테이트 및 IFN-베타
-- 스크리닝 전 2개월 이내의 푸마레이트(푸마르산 에스터)
-- 현지 처방 정보에 따라 콜레스티라민 또는 활성탄을 이용한 테리플루노마이드에 대한 가속된 제거 절차의 결과로서 스크리닝 전 테리플루노마이드의 혈청/혈장 농도가 <0.020마이크로g/mL(<20ng/mL)인 경우를 제외하고, 스크리닝 전 2년 이내의 테리플루노마이드
-- 스크리닝 전 6개월 이내의, 나탈리주맙 및 S1P 수용체 조절제(예: 핑골리모드, 시포니모드, 오자니모드)를 포함하는 다른 MS 질환 완화 치료
-- 임의의 시간의 IL-6 저해 요법(예컨대, 토실리주맙)
-- 임의의 시간의 전신 방사선 조사, 골수 이식, 및 자가 조혈모세포 이식
-- 임의의 시간의 알렘투주맙을 포함하되 이에 한정되지 않는 T 세포 고갈제
-- 임의의 시간의 항B-림프구 자극제 모노클로날 항체(예컨대, 벨리무맙)
-- 임의의 시간의 클라드리빈, 미톡산트론, 또는 경구 사이클로포스파마이드
-- 스크리닝 전 24주 또는 조사 약물의 약물 제거 반감기 5배(둘 중 더 긴 쪽) 이내의 조사제를 사용하는 치료
재시험을 실시하는 경우, 무작위화 전의 최후 재시험값이 연구 기준을 충족시켜야 한다.
3. 연구 치료 및 병용 요법
연구 치료는 연구 프로토콜에 따라 연구 참가자에게 투여되도록 의도된 모든 조사용 치료, 시판 제품, 플라세보 또는 의료 기기로 정의된다.
IMP는 후원자에 의해 사트랄리주맙 120mg에 상응하는 SC 주사용 프리필드 시린지(PFS)로서 공급될 것이다. 플라세보 PFS는 사트랄리주맙 PFS와 동일한 조성이지만 사트랄리주맙 활성 성분을 함유하지 않는다. 외관 및 포장은 사트랄리주맙과 동일할 것이다.
3.1 투여되는 연구 치료
DB 치료 기간 동안, 참가자는 사트랄리주맙 또는 플라세보를 0주, 2주, 4주(부하 용량)에, 이후에는 유지 용량으로 Q4W로 받을 것이다. 연구 치료의 용량은 체중 기준으로 결정된다. 참가자는 체중에 따라 60mg(40kg 미만), 120mg(40 내지 100kg) 또는 180mg(100kg 초과)의 사트랄리주맙을 받을 것이다.
연구 약물은 현장 방문에서 다른 모든 연구 관련 절차를 행한 후 복부 또는 대퇴부 부위에 SC 주사에 의해 투여될 것이다.
용량은 중간 PK 분석 결과에 기초하여 수정될 수 있다(섹션 1.2.10, 섹션 5.4.1 참조).
3.2 병용 요법
3.2.1 허용된 치료
일반적으로, 조사자는 금지된 치료법을 제외하고 충고성 치료법을 고려하여 임상적으로 지시된 바와 같이 현지 표준 관행에 따라 지지 요법의 사용을 통해 참가자의 간호(care)(기존 질환 포함)를 관리할 수 있다.
3.2.1.1 기준선/배경 면역억제 치료
하기 열거된 약제를 사용하는 배경 치료는 허용된다.
-- AZA:
-- MMF:
4. 연구 평가 및 절차
4.1 효능 평가
4.1.1 재발 평가
연구 개시에 앞서, 참가자는 시신경염, 척수염, 또는 다른 CNS 영역과 관련된 재발의 잠재적 재발을 시사할 수 있는 신호 및 증상에 대해 교육 받을 것이고, 잠재적 재발과 관련되는 증상의 시작 및 지속 시간을 기억하도록 지시 받을 것이고, 그들이 이와 같은 증상을 가질 경우 즉시 연구 기관과 접촉하도록 요청 받을 것이다.
이하를 포함하는 보고된 삽화 및 상응하는 재발 평가 데이터는, 잠재적 재발이 프로토콜에 정의된 MOGAD 재발 기준을 충족하는지 여부에 대한 치료 조사자의 평가와 관계없이 CEC에 제출될 것이다.
-- 24시간 이상 지속되는 새로운 또는 악화되는 신경학적 증상의 기술
-- 신체 검사(신경계 포함) 및 활력 징후 소견
-- 독립적인 평가자에 의해 결정된 EDSS의 FSS
-- 독립적인 평가자에 의해 결정된 HCVA 및 LCVA, RAPD의 평가, 시신경 유두의 외관(새로운 시신경 유두 부종의 존재)을 포함하는 안과 검사 결과
-- Gd를 사용하는 전체 신경축 MRI 스캔
DB 치료 기간 동안 독립적인 CEC는 RA 방문에서 얻은 데이터를 검토하고 보고된 삽화가 MOGAD 재발 기준을 충족하고 1차 평가지표에 기여하는 MOGAD 재발인지 판정할 것이다. CEC는 필요하다고 판단되는 경우 보고된 에피소드를 평가하는 데 도움이 되는 추가 정보를 요청할 수 있을 것이다.
4.1.2 기능계 점수 및 확장 장애 상태 척도 평가
EDSS 및 관련 FSS는 장애를 정량화하고 시간 경과에 따른 장애 수준의 변화를 모니터링하는 시스템을 제공한다. 7가지 기능계(FS; 시각 FS, 뇌간 FS, 피라미드 FS, 소뇌 FS, 감각 FS, 장 및 방광 FS, 대뇌 FS)의 점수는 이하를 위해 사용된다: 1) MOGAD 재발의 특정한 유형을 정의한다(섹션 1.1.3, 표 1 참조), 2) MOGAD 재발의 심각도를 평가한다, 3) 재발 후 재발/잔류성 장애로부터의 회복을 평가한다. EDSS는 재발 후 재발/잔류성 장애로부터의 회복을 평가하는 데 사용될 것이다.
FSS/EDSS 평가는 Neurostatus 인증된 독립적인 평가자(즉, 치료 조사자가 아닌)가 행할 것이다. 가능한 한, 동일한 평가자가 연구 전반에 걸쳐 참가자에 대해 EDSS/FSS 평가를 실시해야 한다.
4.1.3 안과적 검사
안과적 평가는 HCVA 및 LCVA, RAPD 평가, 및 시신경 유두의 모양을 평가하기 위한 안저 검사로 구성될 것이다.
안과적 평가는 독립적인 평가자(즉, 치료 조사자가 아닌), 예를 들어 안과 의사, 검안사, 또는 적절한 훈련과 경험을 갖춘 다른 현장 직원에 의해 행해질 것이다. 가능한 한, 각 참가자에 대해, 모든 안과적 평가는 연구 전체에 걸쳐 동일한 독립적인 평가자에 의해 실시되어야 한다.
4.1.3.1 상대 구심성 동공 결함의 평가
이 연구의 목적을 위해, RAPD는 한 번에 한쪽 눈에 비치는 빛에 눈동자가 반응하는 방식에서 두 눈 사이의 차이를 검출하는 방법인 교대 불빛 시험(swinging light test)에 의해 평가될 것이다.
RAPD 시험은 시신경의 편측의 또는 비대칭의 기능 장애(시신경병증)를 평가하는 데 사용된다. 시험의 생리학적 기초는 공감성인 동공 광 반사, 즉, 한쪽 눈에 밝은 빛이 비치면 양쪽 동공이 동일하게 수축되는 것이다. 초기 공감성 동공 수축이 초기 직접 동공 수축보다 크면 RAPD가 존재한다. RAPD 결과는 양쪽 눈에 있어서 RAPD의 존재 여부로서 보고될 것이다.
4.1.3.2 시신경 유두 부종 평가를 위한 안저 검사
시신경 유두 부종의 존재를 평가하기 위해 검안경 검사를 실시할 것이다.
4.1.4 자기 공명 영상
MS에 대해 고도로 특이적인 영상 특징을 갖는 참가자를 배제하기 위해 스크리닝에서 1차적으로 뇌 MRI(Gd 무)가 필요하다.
4.2 약동학
사트랄리주맙의 혈청 농도를 측정하기 위해 혈청 PK 샘플을 수집할 것이다.
조사자와 후원자 사이에서 보증되고 합의된 경우, 연구 중 추가적인 시점에서 샘플을 수집할 수 있다.
생물학적 샘플의 수집 및 취급에 대한 지침은 후원자가 제공할 것이다. 각 샘플의 실제 일자 및 시간(24시간제 시간)이 기록될 것이다.
샘플은 사트랄리주맙의 약동학을 평가하는 데 사용될 것이다. 사트랄리주맙(혈청) 농도 분석을 위해 수집된 샘플은 연구 도중 또는 연구 후에 발생하는 우려 사항과 관련된 안전성 또는 효능 측면을 평가하는 데에도 사용될 수 있다.
4.3 약력학
PD 바이오마커에 대한 정보는 섹션 4.4를 참조할 것.
4.4 바이오마커 평가
적용 가능한 경우, 이하의 바이오마커 샘플이 모든 현장의 참가자로부터 수집될 것이다.
-- 스크리닝에서 적격성을 결정하기 위한 혈청 샘플: 자가항체(MOG-IgG, AQP4-IgG)
-- 시간 경과에 따른 MOG-IgG 역가를 측정하기 위한 혈청 샘플
-- PD 바이오마커 측정용 혈청 샘플: IL-6 및 sIL-6R
-- 바이오마커 탐색 연구를 위한 혈청, 혈장, 혈액 샘플
탐색적 바이오마커 연구는 이하를 포함할 수 있으나 그것으로 한정되지 않는다:
-- 혈액 중의 면역 세포 또는 그 수용체(CD19+ B 세포 및 CD3+ T 세포, 및/또는 T 또는 B 세포 수용체 또는 다른 마커)의 변화
-- 혈청 및/또는 혈장 중의 신경염증과 관련된 분자 바이오마커의 변화
-- 신경염증, 질환 활성, 또는 혈액 중 면역 세포 레퍼토리와 관련된 RNA의 변화
-- 혈청 중 MOG-IgG를 포함하되 이에 한정되지 않는 자가항체 역가의 변화
4.5 면역원성 평가
사트랄리주맙에 대한 항체는 모든 참가자로부터 수집된 혈청 샘플에서 평가될 것이다. 추가로, 연구 치료를 중단했거나 연구에서 탈퇴한 참가자로부터 최종 방문 시에 혈청 샘플을 수집해야 한다. 이러한 샘플은 후원자 또는 후원자의 지정인이 시험할 것이다.
사트랄리주맙에 결합하는 항체에 대해 혈청 샘플을 스크리닝하고 확인된 양성 샘플의 역가를 보고할 것이다. 사트랄리주맙에 대한 항체의 안정성을 확인하고/하거나 사트랄리주맙의 면역원성을 추가로 특성화하기 위해 다른 분석을 실시할 수 있다.
사트랄리주맙에 대한 항체의 검출 및 특성화는 후원자에 의해 또는 후원자의 감독 하에 검증된 어세이 방법의 사용을 통해 실시될 것이다.
연구 치료에 대한 항체 검출을 위해 수집된 모든 샘플은 항체 데이터 해석을 가능하게 하기 위해 사트랄리주맙 혈청 농도에 대해서도 평가될 것이다.
항체는 연구 치료제의 활성을 중화시키는 능력에 대해 추가로 특성화 및/또는 평가될 수 있다. 사트랄리주맙에 대한 면역 반응의 추가 분석을 가능하게 하기 위해 후원자가 선택한 시설에서 최후 참가자의 최후 연구 방문 후 최대 5년 동안(또는 현지 규정에 따라) 샘플을 보관할 수 있다.
4.6 임상 결과 평가
참가자 보고 결과(PRO) 서면(instrument)은 서면의 설명에 명시된 대로 사트랄리주맙의 치료 이득 또는 약리경제적 평가를 평가하기 위해 작성될 것이다.
PRO 데이터는 이하의 서면 사용을 통해 수집될 것이다: NEI VFQ-25, EQ-5D-5L, SF-36v2, 및 SF-MPQ-2.
4.6.1 임상 결과 평가를 위한 데이터 수집 방법
PRO 서면은 연구 동안 명시된 시점에서 클리닉에서 면접관이 운영할 것이다. 클리닉에서는, 가능한 한, 안전성 평가 및 다른 비PRO 평가, 채혈 및 연구 치료제 투여를 포함하는 다른 현장 활동 전에 서면을 운영할 것이다. PRO 서면은 독립적인 평가자에 의해 운영되어서는 안 된다.
적절하게 현지 언어로 번역된 PRO 서면은 후원자에 의해 제공되는 전자 장치를 사용하여 작성될 것이다. 장치는 각각의 명시된 시점에서 적절한 서면이 운영될 수 있도록 사전 프로그래밍될 것이다. 클리닉 방문 동안, PRO 서면은 하기에 개괄하는 바와 같이 운영되어야 한다.
-- 서면 운영 전에 참가자의 건강 상태에 대해 논의해서는 안 된다.
-- 현장에서는 후원자가 제공한 대로 각 서면의 공식 판본을 운영해야 한다. 서면은 프로토콜로부터 복사되어서는 안 된다.
-- 현장에서는, 각각의 명시된 방문에서 30-40분으로 추측되는, 참가자가 서면을 작성하는 데 충분한 시간을 허용해야 한다.
-- 서면은 산만함과 방해가 최소화된 조용한 장소에서 작성되어야 한다.
-- 참가자는 최선을 다해 질문에 답하도록 지시받아야 한다. 정답이나 오답은 없다.
-- 현장 직원은 질문을 해석하거나 설명해서는 안 되지만, 요청 시 질문을 그대로 읽을 수 있다.
-- 참가자는 서면을 작성할 때 다른 사람(예컨대, 가족이나 친구)으로부터 조언이나 도움을 받아서는 안 된다.
4.6.2 임상 결과 평가 서면에 대한 설명
4.6.2.1 미국 국립안과연구소 시각 기능 설문지-25(NEI VFQ-25)
NEI VFQ-25는 시력 관련 기능 및 시력 관련 삶의 질에 대한 참가자의 인식을 포착한다. 핵심 측정법은 시력 관련 하위척도 11개와 일반 건강에 관한 항목 1개를 포함하는 25개 항목을 포함한다(Mangione, et al. 2001). 총점과 하위 점수는 0 내지 100의 범위이며, 더 높은 점수는 더 양호한 시력 관련 기능을 시사한다. 하위척도 점수는 일반 시력, 안구 통증, 근거리 활동, 원거리 활동, 사회적 기능, 정신 건강, 역할 곤란성, 의존성, 운전, 색각 및 주변 시력을 포함한다. NEI VFQ-25는 시신경염 치료 시험(Optic Neuritis Treatment Trial)을 통해 시신경염에서 검증되었다(Cole et al. 2000). NEI VFQ-25는 면접관 양식으로 운영하는 데 평균 약 10분이 소요된다. NEI VFQ-25 면접관 운영 양식은 미국 국립안과연구소(National Eye Institute; NEI)에서 제공되고, 예를 들어 버전 2000은 https://www.nei.nih.gov/sites/default/files/2019-06/vfq_ia.pdf 에서 온라인으로 제공된다.
4.6.2.2 EuroQol EQ-5D-5L
EQ-5D-5L은 건강 경제 분석에 사용하기 위한 건강 상태 효용 점수를 계산하는 데 사용되는 검증된 자가 보고 건강 상태 설문지이다(EuroQol Group 1990; Brooks 1996; Herdman et al. 2011; Janssen et al. 2013). EQ-5D-5L에는 두 가지 구성 요소가 있다: 이동성, 자기 관리, 일상 활동, 통증/불편함, 및 불안/우울증을 평가하는 5개 항목 건강 상태 프로파일, 및 건강 상태를 측정하는 시각적 아날로그 척도(VAS)이다. EQ-5D-5L은 참가자의 현재 건강 상태를 포착하도록 설계되었다. 공개된 가중치 시스템을 사용하면 참가자의 건강 상태에 대한 단일한 총점을 생성할 수 있다. EQ-5D-5L을 완료하는 데 약 3분이 소요된다. 이는 약리경제학적 평가를 알아내기 위해 본 연구에서 사용될 것이다. EQ-5D-5L 사용자 가이드는 EuroQol 그룹으로부터 입수 가능하고, 예를 들어 버전 3.0은 https://euroqol.org/wp-content/uploads/2021/01/EQ-5D-5LUserguide-08-0421.pdf 에서 온라인으로 제공된다.
4.6.2.3 SF-36v2 보건 조사(SF-36v2)
SF-36v2는 참가자의 건강 관련 삶의 질(QoL)을 평가하는 환자 보고 결과 측정법이다(Ware and Sherbourne 1992). 본 36항목 설문지는 신체 기능(10개 항목), 역할-신체적(4개 항목), 신체 통증(2개 항목), 일반 건강(5개 항목), 활력(4개 항목), 사회적 기능(2개 항목), 역할-정서적(3개 항목), 정신 건강(5개 항목)의 8개 영역 및 보고된 건강 전이에 대한 추가 항목으로 구성되어 있다. SF-36v2은 1주간의 회상 상술(recall specification)을 가지며 항목들은 3점, 5점, 6점 Likert 척도로 평가된다. 더 높은 점수는 더 양호한 건강을 시사한다. SF-36v2를 완료하는 데 약 10분이 소요된다. SF-36v2는 QualityMetric Incorporated에 의해 제공된다.
4.6.2.4 축약형 맥길 통증 설문지(SF-MPQ-2)
축약형 맥길 통증 설문지(SF-MPQ-2)는 신경병증성 및 비신경병증성 통증 상태 모두의 통증 증상에 대한 포괄적인 측정법을 제공하기 위해 R. Melzack 및 Initiative on Methods, Measurement, Pain Assessment in Clinical Trials(IMMPACT)에 의해 영어(미국)로 개발된 22개 항목의 PRO 측정법이다(Dworkin et al. 2009). 측정법에서 다루는 영역은 연속적 통증(6개 항목), 간헐적 통증(6개 항목), 신경병증성 통증(6개 항목), 및 감정의 서술자(4개 항목)를 포함한다. 회상 기간은 "지난 주 동안"이며 각 항목에는 0 내지 10의 응답 옵션이 있으며, "없음"(0의 옆)이 하나의 닻 역할을 하고 "최악"(10 옆)이 다른 닻 역할을 한다. 글로벌 점수로 점수를 매기거나, 도메인 점수로 점수를 매기거나, 항목으로 점수를 매길 수 있다. 낮은 점수는 낮은 통증과 동등하고, 높은 점수는 높은 통증과 동등하다. 이 측정을 완료하는 데 약 10~15분이 소요된다.
5. 통계적 고려사항
5.1 통계적 가설
이 연구에서는 MOGAD를 갖는 환자에 있어서 사트랄리주맙(체중 20 내지 40kg 미만, 40 내지 100kg, 또는 100kg 초과의 참가자에 대해 각각 60mg, 120mg 또는 180mg)과 플라세보의 효능을 비교할 것이다. 기준선/배경 요법에 추가하여 사트랄리주맙 및 플라세보의 양쪽을 투여할 수 있다(섹션 1.1 참조).
1차 평가지표는 DB 기간 동안 첫 번째로 판정된 재발(TFR)까지의 시간이다.
판정된 재발까지의 시간 및 사트랄리주맙군과 플라세보군 사이의 관련 위험비(hazard ratio; HR)는 알파=0.05의 양측 유의 수준에서 테스트할 것이다.
1차 및 2차 평가지표는 전체 연구에 걸친 1종 오류율(type I error rate)을 5% 유의 수준으로 제어하기 위해 계층적 순서로 테스트할 것이다.
이하의 1차 가설은 양측 로그 순위 테스트를 통해 알파=0.05의 양측 수준에서 플라세보에 비한 사트랄리주맙의 우수성에 대해 테스트될 것이다:
여기에서 Ssatralizumab과 Splacebo는 각각 사트랄리주맙-치료 및 플라세보-치료된 참가자의 생존 함수를 나타낸다. Kaplan-Meier법을 이용하여 각 치료 그룹에 대한 생존 함수 및 TFR 분포를 추정할 것이다. 치료 그룹 사이의 차이에 대한 시각적 설명을 Kaplan-Meier 곡선으로 제공할 것이다.
용량 조정이 필요하지 않은 경우 모든 무작위화된 참가자에 기초하여 1차 분석이 행해질 것이다. 용량 조정이 있는 경우, 조정된 용량으로 무작위화된 참가자만이 1차 분석에 포함될 것이다. 모든 효능 분석에 대해, 참가자를 무작위로 분석할 것이다(치료 의향(intention-to-treat) 원칙). 안전성 분석에는 1회 용량 이상의 연구 치료를 받은 모든 등록 참가자가 포함될 것이다.
5.2 샘플 크기 결정
대략 152명의 참가자가 연구 치료에 무작위로 배정될 것이다.
본 연구의 목적은 DB 치료 기간 동안 사트랄리주맙이 TFR에 미치는 효과를 플라세보 치료와 비교하여 평가하는 것이다. 진정한 기저 HR의 점수 및 간격 추정치가 얻어질 것이다.
이 연구의 샘플 크기는 1차 추정치에 맞춰 결정되었다.
무작위화는 이하에 의해 계층화된다.
-- 병용 IST
-- 지역
5.3 통계 분석
통계 분석 계획(SAP)은 1차 분석을 위한 데이터베이스 락(lock) 전에 마무리되며, 본 섹션에 설명되는 통계 분석에 대한 보다 기술적이고 상세한 설명을 포함할 것이다. 본 섹션은 1차 및 핵심 2차 평가지표를 포함하는 가장 중요한 평가지표의 계획된 통계 분석의 요약이다.
5.3.1 일반 고려 사항
모든 분석과 CI는 양측 유의 수준 5%로 행해질 것이다. 대부분의 분석은 DB 치료 기간과 All Satra 치료 기간에 대해 행해질 것이다. All Satra 치료 기간은 사트랄리주맙의 첫 번째 투여부터 연구 종료까지의 기간이다.
대부분의 효능 분석에서, 누락된 데이터는 다르게 정의되지 않는 한, 참조문헌 기반 다중 대체법으로 대체될 것이다. 대체법에 대한 추가적인 상세는 SAP에서 제공될 것이다.
5.3.2 1차 평가지표
1차 평가지표는 판정 위원회(CEC)에 의해 결정되는, DB 치료 기간 중 무작위화로부터 MOGAD 재발의 첫 번째 발생까지의 시간이다. 진정한 기저 HR의 점수 및 간격 추정치가 얻어질 것이다. 추정된 프레임워크를 사용하여 본 연구의 설계를 보조했다(ICH Working Group 2019).
추가로, 치료 효과의 추정치는 계층화된 Cox 비례 위험 모델을 이용하는 HR 및 95% CI로 표시될 것이다. 두 치료군 사이에서 생존 함수가 동일할 경우, 추정 HR은 1일 것이고, 그렇지 않으면 1이 아닐 것이다.
본 연구에 있어서 1차 분석 시에는 중위 TFR에 도달할 것으로 예상되지 않으며; 따라서 6개월마다 1회, 무재발율과 그의 95% CI를 이용하여, HR에 더하여 TFR 분포를 기술할 것이다.
1차 추정치의 요소를 이하에 정의한다. 1차 분석 접근법과 샘플 크기 결정은 이 추정치에 맞춰 조정된다.
참가자가 치료에서 탈퇴할 경우, 탈퇴 이유는 연구 약물 또는 상태와 관련(SDCR) 또는 연구 약물 또는 상태와 관련 없음(NSDCR)으로 분류될 것이다. 이 분류에 대한 더한 상세는 SAP에서 제공될 것이다. 1차 비교에는 NSDCR 이유로 인해 탈퇴한 참가자가 연구에 계속 참여했다면 무작위화된 치료를 계속 받았을 것이라는 가정으로 탈퇴 이유와 상관없이 모든 참가자를 포함시킬 것이다.
모집단: 연구 포함 및 배제 기준에 의해 정의되는 MOGAD를 갖는 참가자(섹션 2.1 및 2.2 참조)
1차 효능 변수: 판정된 재발
치료: 사트랄리주맙 대 대응하는 플라세보
병발성 사건:
-- 판정된 재발이 아닌 보고된 삽화 때문에 구조 요법으로 치료: 치료 정책
-- 판정된 재발에 대한 기준을 평가하기 전에 구조 요법으로 치료(BCVA, FSS/EDSS, MRI 또는 그 외): 치료 정책
-- 연구 치료로부터 탈퇴:
- 연구 치료로부터 SDCR 탈퇴: 치료 정책, 이용 가능한 경우 SFU로부터의 데이터를 사용할 것이다
- 연구 치료로부터 NSDCR 탈퇴: 가설적, 환자는 탈퇴 시 검열될 것이다.
-- 치료 중단: 치료 정책
요약 측정법: DB 치료 기간 동안의 TFR(Cox 비례 위험 모델 및 로그 순위 테스트[p-값]에 기초하는 치료 비교를 위한 Kaplan-Meier 추정, HR 및 95% CI).
TFR은 DB 기간 동안 무작위화로부터 판정된 재발의 첫 번째 발생까지의 시간으로 정의된다. 재발을 경험하지 않은 환자는 1차 분석의 CCOD 당일에 또는 탈퇴가 NSDCR 이유로 인한 것일 경우의 탈퇴 시에 검열될 것이다. SDCR 이유로 인해 탈퇴하는 환자에 대해, 탈퇴 후 DB 기간 또는 SFU로부터의 모든 관찰된 데이터가 분석에서 고려될 것이다. 이들 환자가 연구 참여로부터도 탈퇴하는 경우, 누락된 데이터는 참고문헌 기반 다중 대체법으로 대체될 것이다.
추가로, 소집단 분석(즉, 지역에 의한; 중국, 일본 및 미국의 경우 국가에 의한; 기준선/배경 요법군에 의한) 및 병발 사건에 대한 다양한 접근 방식을 통합하는 보충적 평가지표의 분석이 실시될 것이다. 특히, 복합 추정치 및 가설적 추정치와 같은 다양한 추정치 접근법이 구조 요법과 관련되는 병발 사건에 적용될 것이다. 이러한 분석은 1차 분석에 대한 보충적 분석으로서 행해질 것이다.
추가적인 상세는 SAP에서 제공될 것이다.
5.3.3 2차 평가지표
5.3.3.1 핵심 2차 효능 평가지표
핵심 2차 효능 평가지표는 0.05의 1종 오류를 제어하기 위해 이하의 계층적 순서로 테스트될 것이다.
-- 판정된 MOGAD 재발의 연간 비율
-- 신경축 MRI의 활성 병변의 연간 비율
-- 구조 치료를 받은 참가자의 비율
-- 연간 입원환자 입원율(1박 초과의 입원으로 정의, 선택적 시술을 위한 것 제외)
이하의 평가지표는 핵심 2차 평가지표이며, 추정치 속성과 함께 기술된다. 모든 2차 평가지표는 DB 치료 기간 동안 평가된다.
이중 맹검 치료 기간 동안 판정된 MOGAD 재발의 연간 비율
모집단: 연구 포함 및 배제 기준에 의해 정의되는 MOGAD를 갖는 참가자(섹션 2.1 및 섹션 2.2 참조)
주요 2차 효능 변수: DB 치료 기간 동안 판정된 재발의 연간 비율(ARR)
치료: 사트랄리주맙 대 대응하는 플라세보
병발 사건:
-- 판정된 재발이 아닌 보고된 삽화 때문에 구조 요법으로 치료: 치료 정책
-- 판정된 재발에 대한 기준을 평가하기 전 구조 요법으로 치료(BCVA, FSS/EDSS, MRI 또는 그 외): 치료 정책
-- 연구 치료로부터 탈퇴:
- 연구 치료로부터 SDCR 탈퇴: 치료 정책
- 연구 치료로부터 NSDCR 탈퇴: 가설적
-- 치료 중단: 치료 정책
요약 측정법: 각 치료군에 있어서 조정된 연간 재발률은 계층화 인자에 대해 조정된 음이항 모델로 추정된 비율비를 통해 비교된다. 로그 변환된 검열 또는 사건까지의 시간은 분석 모델 중에 보상 변수로서 포함된다. 1차 추정치에 대해서와 동일한 검열 규칙이 적용될 것이다. 연구 탈퇴로 인해 누락된 데이터는 이하의 방식으로 취급될 것이다: 참가자가 효능 결여로 인해 연구로부터 탈퇴하고 탈퇴 전에 재발이 없었을 경우, 재발이 귀속될 것이다. 참가자가 다른 이유로 연구로부터 탈퇴하는 경우, 데이터는 귀속되지 않을 것이다. 두 경우 모두 탈퇴일까지의 관찰이 분석에 포함될 것이다.
신경축 MRI의 연간 활성 병변 비율
모집단: 연구 포함 및 배제 기준에 의해 정의된 MOGAD 참가자(섹션 2.1 및 섹션 2.2 참조)
핵심 2차 효능 변수: 신경축 MRI의 활성 병변의 연간 비율. 중앙 판독은 이러한 병변을 동정하는 데 사용된다.
치료: 사트랄리주맙 대 대응하는 플라세보
이중맹검 치료 기간 동안 구조 요법을 받은 참가자의 비율
모집단: 연구 포함 및 배제 기준에 의해 정의된 MOGAD를 갖는 참가자(섹션 2.1 및 섹션 2.2 참조)
핵심 2차 효능 변수: DB 치료 기간 동안 구조 요법을 받은 참가자의 비율
치료: 사트랄리주맙 대 대응하는 플라세보
병발 사건:
-- 구조 요법으로 치료: 평가지표에서 구조 요법 사용이 포함되므로 복합
-- 연구 치료로부터 탈퇴:
- 연구 치료로부터 SDCR 탈퇴: 치료 정책
- 연구 치료로부터 NSDCR 탈퇴: 가설적
-- 치료 중단: 치료 정책
요약 측정법: 구조 요법을 받는 참가자의 비율은 판정된 MOGAD 재발을 포함하는 삽화에 대해 구조 요법을 받은 참가자의 수를 기준으로 한다. 이 분석에서는 모든 참가자가 1회씩 계산된다. 참가자가 1회 이상 구조 치료를 받은 경우, 해당 참가자는 이 분석에서 응답자(responder)로 간주된다. 치료군 사이의 비율 및 관련 승산비는 계층화 인자에 대해 조정된 로지스틱 회귀 모델로 추정된다.
1박 초과 체류로 정의되고, 선택적 시술에 대한 것은 제외되는, 연간 입원환자 입원율
모집단: 연구 포함 및 배제 기준에 의해 정의된 MOGAD를 갖는 참가자(섹션 2.1 및 섹션 2.2 참조)
핵심 2차 효능 변수: 연간 입원환자 입원율(선택적 시술을 위한 것을 제외한 1박 초과 입원으로 정의)
치료: 사트랄리주맙 대 대응하는 플라세보
병발 사건:
-- 입원 환자 관리가 필요한 심각한 장애를 예방할 수 있는 구조 요법으로의, 증상 발생 후 4일 이내의 판정된 재발의 치료(Stiebel-Kalish et al. 2019): 치료 정책.
추가로, 증상 발생과 구조 약물 치료 사이의 타이밍을 조사할 것이다.
-- 연구 치료 탈퇴:
- 연구 치료로부터 SDCR 탈퇴: 치료 정책
- 연구 치료로부터 NSDCR 탈퇴: 가설적
-- 치료 중단: 치료 정책
요약 측정법: 각 치료군 중의 연간 입원환자 입원율을 계층화 인자에 대해 조정된 음이항 모델로 추정된 비율비를 통해 비교한다. 로그 변환된 검열 또는 사건까지의 시간은 분석 모델에 보상 변수로서 포함된다. 1박 초과 입원하고 선택적 시술을 위해 행해지지 않은 모든 입원은 이 분석에서 입원환자 입원으로 계산될 것이다.
5.3.3.2 보충적 2차 평가지표
보충적 2차 효능 평가지표는 6개월 간격으로 무재발인 참가자의 비율이다. 이러한 비율 및 상응하는 95% CI는 판정된 재발(1차 평가지표)에 대한 TFR에 대해 추정된 Kaplan-Meier 곡선에 기초할 것이다. 병발 사건은 1차 추정치에 대해 정의된 바와 같이 취급될 것이다.
추가적인 상세는 SAP에서 명시될 것이다.
5.3.3.3 2차 안전 평가지표
안전성은 연구 치료에 대한 노출, 부작용, 표적 임상 실험실 테스트 결과의 기준치로부터의 변화, 표적 활력 징후, 체중, 신장(청소년만 해당), ECG 및 자살 충동(C-SSRS 기준)의 요약을 통해 평가될 것이다. 모든 부작용 분석은 치료군 중의 관찰 기간의 잠재적으로 다양한 길이로 인해 100 환자-년수(100PY)당 비율 및 율로서 이루어질 것이다.
연구 치료 노출(예를 들어 치료 지속기간, 받은 총 용량, 주기(cycle) 수 및 용량 조정, 총 노출 환자-년수)을 서술적인 통계로 요약할 것이다.
모든 축어적 부작용 용어는 MedDRA 유의어 용어에 매핑될 것이고, 부작용 심각도는 NCI CTCAE v5.0에 따라 등급이 매겨질 것이다. 모든 부작용, 심각한 부작용, 치사로 이어지는 부작용, 특별 관심 부작용, 및 연구 치료의 첫번째 용량 시 또는 이후에 발생하는 연구 치료 중단으로 이어지는 부작용(즉, 치료 유발 부작용(treatment-emergent adverse event))을 매핑된 용어, 적절한 유의어 수준, 및 심각도 등급에 의해 요약할 것이다. 변화하는 심각도의 부작용에 대해서, 가장 높은 등급이 요약에서 사용될 것이다. 사망 및 사망 원인이 요약될 것이다.
관련 실험실, 활력 징후(맥박수, 호흡수, 혈압, 맥박산소측정 및 체온), 체중 및 ECG 데이터가 시간별로 표시되며, 적절한 경우 등급이 동정된다. 추가로, 선택된 실험실 테스트의 변화표(shift table)은 기준선 및 기준선-이후 최대 심각도 등급을 요약하는 데 사용될 것이다. 활력 징후, 체중 및 ECG의 변화가 요약될 것이다.
추가적인 상세는 SAP에 명시될 것이다.
5.3.4 기타 분석
5.3.4.1 약동학 분석
PK 분석 모집단은 투약 기록 및 샘플링 시간과 함께 하나 이상의 유효한 투약 후 농도 결과를 갖는 안전성 분석 세트의 모든 참가자로 이루어진다. 이 시험은 요약 통계 및 비선형 혼합 효과 분석(popPK)에 의해 사트랄리주맙 치료의 PK 특성을 평가할 것이다.
사트랄리주맙 농도 데이터와 popPK 분석 결과는 둘 다 CSR과는 별도로 보고될 것이다.
5.3.4.2 면역원성 분석
면역원성 분석 모집단은 하나 이상의 ADA 평가를 갖는 모든 참가자로 이루어질 것이다. 참가자는 받은 치료에 따라, 또는 연구 중단 이전에 치료를 받지 않은 경우, 할당된 치료에 따라 그룹화될 것이다.
기준선(기준선 유병률) 및 약물 투여 후(기준선-이후 발생률)에서 ADA 양성 참가자와 ADA 음성 참가자의 수와 비율을 치료군에 의해 요약할 것이다. 기준선-이후 발생률을 결정할 때, 참가자가 치료 유발 ADA 반응 또는 치료 강화 ADA 반응을 나타내는 경우 참가자는 ADA 양성인 것으로 간주된다. ADA 음성이거나 기준선에서 데이터가 누락되었지만 연구 약물 노출 후 ADA 반응이 생긴 참가자는 치료 유발 ADA 반응을 갖는다. 기준선에서 ADA 양성이고 하나 이상의 기준선-이후 샘플의 역가가 기준선 샘플의 역가보다 4배(0.60 역가 단위) 이상 더 큰 참가자는 치료 강화 ADA 반응을 갖는다. 참가자가 ADA 음성이거나 기준선에서 누락된 데이터가 있고 기준선-이후 샘플이 모두 음성인 경우, 또는 기준선에서 ADA 양성이지만 기준선 샘플의 역가(치료 비영향)보다 4배(0.60 역가 단위) 이상 더 큰 역가가 있는 기준선-이후 샘플이 없는 경우 ADA 음성인 것으로 간주된다.
사트랄리주맙에 대한 긍정적 또는 부정적 ADA 결과를 갖는 참가자의 백분율을 표로 작성할 것이다. PK, PD, 효능 파라미터, 및 안전성을 항사트랄리주맙 항체(즉, 사트랄리주맙 ADA) 상태에 따라 요약할 것이다.
5.3.4.3 약력학 분석
혈청 IL-6 및 sIL-6R 수준은 치료군 및 시점에 의해 적절하게 도표 및 설명으로 요약될 것이다.
5.4 중간 분석
5.4.1 계획된 중간 약동학 분석
DB 치료 기간 동안 중간 PK 분석을 실시할 것이다. 중간 분석의 목적은 사트랄리주맙에 대한 달성된 노출(및 예측 RO)이 예상 표적 범위 내에 있는지 확인하는 것이다. 달성된 노출(및 예상 RO)이 예상 표적 범위 내에 있지 않는 경우, 20-40kg 미만, 40-100kg(포함) 및 >100kg 참가자에 대해 각각 용량을 120mg, 180mg, 및 240mg으로 증가시킬 수 있다. 선택된 투약 레지멘은 기존의 노출-안전 범위를 크게 초과하지 않는 노출과 연관될 것이다.
iDMC는 1) 초기 용량으로 시험을 계속할 수 있는지 여부, 2) 용량을 소정의 더 높은 용량으로 조정해야 하는지 여부, 또는 3) 추가 고려가 있을 때까지 시험에 대한 추가 등록을 일시 중지해야 하는지 여부에 대한 권장 사항을 제시할 것이다.
5.4.2 선택적 중간 분석
본 연구 과정에서 부각될 수 있는 정보에 적응하기 위해 후원자는 1회의 중간 효능 분석을 행하도록 선택할 수 있다. 이러한 중간 분석은 예를 들어 경쟁 분자에 대한 임상 시험 결과를 이용할 수 있게 된 후에 행할 수 있다. 이하는 선택적 중간 분석이 실행될 때 연구가 최고 표준의 무결성을 계속 충족하도록 보장하기 위한 사양이다.
중간 분석이 행해지는 경우, 후원자는 맹검 상태로 유지될 것이다. 중간 분석은 외부 통계 그룹에 의해 행해지고 iDMC에 의해 검토될 것이다. iDMC와 후원자 사이의 상호 작용은 iDMC 선언서(Charter)에 명시된 바와 같이 실시될 것이다.
선택적 중간 분석을 행하기로 하는 결정은 분석의 근거, 시기, 및 통계적 세부 사항과 함께 SAP에 문서화되며, SAP는 중간 분석 실시 전 적어도 2개월에 관련 보건 당국에 제출될 것이다. iDMC 선언서는 분석 결과에 따라 iDMC가 후원자에게 제공할 수 있는 잠재적 권장 사항(예컨대 무익성(futility)으로 인한 연구 중단)을 문서화하기 위해 업데이트될 것이며, iDMC 선언서는 관련 보건 당국에도 제공될 것이다. 중간 분석 결과로서의 긍정적 효능에 대해서는 연구는 중단되지 않을 것이다.
중간 분석 결과 무익성으로 인해 연구가 중단될 가능성이 있는 경우, 무익함을 선언하기 위한 역치에는 특정한 평가지표가 통계적 유의성을 달성할 예측 확률의 평가가 포함될 것이다. 무익성으로 인해 연구를 중단하도록 권장하는 추가적인 기준이 iDMC 선언문에 추가될 수 있다. 무익성으로 인한 연구 중단을 초래할 수 있는 중간 분석은 정보의 50%(즉, 참가자의 50%) 이상이 축적되기 전에는 발생하지 않을 것이다.
본 발명은 항수초 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 항체의 존재를 특징으로 하는 중추 신경계(CNS)의 탈수초화 질환에 대한 치료를 위한, 또한 탈수초화 질환의 재발 위험의 감소를 위한, 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 수단을 제공한다. 또한, 본 발명은 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 그 필요로 하는 대상에게 투여하는 것에 의한 상기 탈수초화 질환의 치료 또는 재발 위험 감소를 위한, 약제 또는 의약 조성물을 제공한다. 나아가, 본 발명은 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 그 필요로 하는 대상에게 투여하는 것에 의한 상기 탈수초화 질환의 치료, 또는 재발 위험 감소 방법을 제공한다.
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Claims (15)
- 항(anti)수초 희소돌기아교세포 당단백질(myelin oligodendrocyte glycoprotein; MOG) 항체 양성인 대상에 있어서의 수초 희소돌기아교세포 당단백질 항체 관련 질환(MOGAD)을 치료하기 위한, 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) CDR1, 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL) CDR1, 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 약제.
- 제 1 항에 있어서,
항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 약제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
항IL-6 수용체 항체가 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체인, 약제. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
항IL-6 수용체 항체가 사트랄리주맙인, 약제. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
MOGAD의 재발의 지연, 재발 빈도의 감소, 재발의 심각도의 감소, 또는 MOGAD를 갖는 환자에 있어서 재발 위험의 감소를 위한, 약제. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
MOGAD가 (i) 세포 기반 어세이에 의한 MOG-IgG에 대한 혈청 반응 양성; 및 (ii) 시신경염(ON), 횡단 척수염(TM), 급성 산재성 뇌척수염(ADEM), 뇌간 뇌염, 피질 뇌염, 탈수초화와 양립 가능한 뇌간 증후군, 탈수초화와 양립 가능한 소뇌 증후군, 및 탈수초화와 양립 가능한 뇌 증후군 중 어느 하나 이상의 2 이상의 발작을 특징으로 하는, 약제. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
대상이 항아쿠아포린-4(AQP4) 항체 음성인, 약제. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
약제가, 체중 40kg 미만, 체중 40 내지 100kg, 및 체중 100kg 초과의 대상에게 각각 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편 60mg 또는 120mg, 120mg 또는 180mg, 및 180mg 또는 240mg이 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, 약제. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
약제가, 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상에게 피하 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, 약제. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
약제가, 항IL-6 수용체 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 대상에게 3회 동안은 2주에 1회(Q2W), 이후는 4주에 1회(Q4W) 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, 약제. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
약제가 면역 억제 요법(IST)과 조합하여 사용되는 것을 특징으로 하는, 약제. - 제 11 항에 있어서,
IST가, 아자티오프린(AZA), 미코페놀레이트 모페틸(MMF) 및 경구용 코르티코스테로이드(OCS)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 면역 억제제를 사용하는 요법인, 약제. - 제 12 항에 있어서,
면역 억제제가 프레드니손 또는 프레드니솔론을 포함하는, 약제. - 약학적으로 허용되는 부형제 중에 사트랄리주맙 60mg의 고정된 용량을 포함하는 피하 투여 장치.
- 약학적으로 허용되는 부형제 중에 사트랄리주맙 240mg의 고정된 용량을 포함하는 피하 투여 장치.
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