JP2009213661A - 医療用具の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 十分な表面潤滑性および長時間において基材からのポリビニルピロリドン等の湿潤時潤滑性高分子の塗膜が剥離しない医療用具を製造する技術を提供すること。また、さらに、生体内に長時間担持しても安全性にも問題ない表面潤滑性に優れた医療用材を製造する技術を提供すること。
【解決手段】 医療用具の基材の表面を活性化処理する工程、該活性化処理した表面にポリビニルピロリドンを含有する塗膜を設ける工程、および該塗膜に活性エネルギー線を照射する工程を経て、前記活性化処理面に前記ポリビニルピロリドン等の湿潤時潤滑性高分子の塗膜を固定化した医療用具を製造する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、表面潤滑性の塗膜を有する医療用具の製造方法に関する。また、本発明はポリビニルピロリドン等の湿潤時潤滑性高分子の塗膜を設けた医療用具の製造方法に関する。さらに、本発明は、表面潤滑性の塗膜が基材表面に固定された医療用具の製造方法に関し、特に、ポリビニルピロリドン等の湿潤時潤滑性高分子の塗膜が基材表面に固定された医療用具およびその製造方法に関する。

近年、医療技術は目覚しく進歩し、その恩恵を多数の患者が受けている。例えば、一時、頻脈性不整脈の患者の治療法としては、手術により胸部を開き、異常部位を削除するという治療法が行われており、患者が受ける負担はとても大きかった。しかし、カテーテルを用いる治療法が開発され、例えば、足の付け根の動脈からカテーテルを挿入して、異常部位近くまで到達させた後に異常部位を削除するという治療法が開発され、患者が受ける負担は大きく軽減されることになった。

上記カテーテルの素材はポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン等の熱可塑性プラスチックが多用されており、これらについての開発研究は盛んに行われ、数多くの報告が見られる。
上記カテーテルを用いた治療法では、カテーテルは血管内に簡単に挿入され、血管壁を損傷させることなく、スムースに血管内を移動できる機能を有することが望まれる。その希望を満足するための改善技術の一つとして、例えば、ポリビニルピロリドン、N,N−ジメチルアクリルアミド、ビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体等の親水性樹脂からなるコート層をカテーテル基材表面に設ける潤滑性を付与したカテーテルが開発されている。しかしながら、それら潤滑性を付与したコート層を有するカテーテルは、そのコート層が剥離し易いとの不都合さが指摘されている。

その点を解決するために、例えば、イソシアネート基を含有する高分子にイソシアネート基と反応する架橋剤をコーティング材料中に予め添加しておき、その架橋剤含有コーティング材料をカテーテルの基材表面にコーティングして、架橋処理したコート層を設ける技術が報告されている（特許文献１）。この技術により、基材表面からコート層が剥離しにくくなったということができる。しかしながら、前記架橋剤含有コーティング材料中にポリビニルピロリドン等の親水性高分子を共存させたとしても、それら親水性高分子は架橋剤と反応するとは予測しにくいので、親水性を有し、しかもコート層が剥離しにくい技術を提供するとの点からみると、前記技術は満足することができるというほどではない。

さらに、カテーテルは生体内に挿入されるから、基材表面からコート層が剥離しにくいというだけでは十分とはいえないのであって、安全性の点でも問題がないことも極めて重要である。特に、近年、カテーテルを人体に挿入後所定時間、体内に留置く治療法が開発されるに従い、長い時間に渡ってコート層が剥離しにくく、しかも基材表面に設けるコート層が安全である技術の提供が望まれている。
特開平１１−３１９０７１号公報

前記のような実情において、本発明の課題は、良好な表面潤滑性を維持しながら、生体内での長時間の経時によっても塗膜が剥離することのない医療用具を製造する技術を提供することにある。

本発明者らは上記問題点を解消する上記課題を達成するためいろいろと工夫するなか、予め医療用具の基材の表面を活性化処理し、次いで、その活性化面に設けたポリビニルピロリドン等の湿潤時潤滑性高分子を含有する塗膜に活性エネルギー線を照射することにより、表面潤滑性および長時間にわたり塗膜が剥離することのない医療用具を製造することができるという知見を得、その知見に基づきさらに研究を進め、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。

請求項１の発明は、医療用具の基材の表面を活性化処理する工程、該活性化処理した表面にポリビニルピロリドンを含有する塗膜を設ける工程、および該塗膜に活性エネルギー線を照射する工程からなることを特徴とする湿潤時潤滑性高分子を含有する塗膜を設けた医療用具の製造方法である。また、医療用具の基材の表面を活性化処理する工程、該活性化処理した表面に湿潤時潤滑性高分子を含有する塗膜を設ける工程、および該塗膜に活性エネルギー線を照射する工程からなり、前記活性化処理面に前記湿潤時潤滑性高分子の塗膜を固定化することを特徴とする医療用具の製造方法でもある。さらに、請求項１の発明は、医療用具の基材の表面を活性化処理する工程、該活性化処理した表面に湿潤時潤滑性高分子を含有する塗膜を設ける工程、および該塗膜に活性エネルギー線を照射する工程からなることを特徴とする表面潤滑性医療用具の製造方法でもある。また、医療用具の基材の表面を活性化処理する工程、該活性化処理した表面に湿潤時潤滑性高分子を含有する塗膜を設ける工程、および該塗膜に活性エネルギー線を照射する工程からなり、前記活性化処理面に前記湿潤時潤滑性高分子の塗膜を固定化することを特徴とする表面潤滑性医療用具の製造方法でもある。
請求項２の発明は、請求項１に記載の医療用具の製造方法において、活性化処理が紫外線処理、プラズマ処理、及びコロナ放電処理から選ばれた少なくとも一つの活性化処理であることを特徴とする。
請求項３の発明は、請求項２に記載の医療用具の製造方法において、紫外線処理が高圧水銀灯を用いる活性化処理であることを特徴とする。

請求項４の発明は、請求項１に記載の医療用具の製造方法において、活性エネルギー線が紫外線であることを特徴とする。
請求項５の発明は、請求項１に記載の医療用具の製造方法において、基材がポリウレタンであることを特徴とする。
請求項６の発明は、請求項１に記載の医療用具の製造方法において、医療用具がカテーテルであることを特徴とする。
請求項７の発明は、請求項１に記載の医療用具の製造方法において、基材の表面に湿潤時潤滑性高分子の塗膜を設けた医療用具であって、湿潤時潤滑性高分子をアルコ−ル溶媒に溶解させた溶液を医療用具の基材表面に塗布することを特徴とする。
請求項８の発明は、基材の表面に潤時潤滑性高分子を含有する塗膜を設けた医療用具であって、前記医療用具の潤滑性抵抗値が１．０Ｎ以下であることを特徴とする医療用具の発明である。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明により製造される医療用具は、その表面が湿潤時に潤滑性であることを求められる用途に好適に使用され、例えば、カテーテル、ステントやガイドワイヤー等に適用される。カテーテルとしては、排液、薬液投与、体外循環、センサによる生体情報の入手、他の治療具補助などの種々のアクセス手段として用いられる全てのカテーテルを含む。

本発明でいう基材には、チュ−ブ状の各種プラスチックス、各種セラミックス、金属が用いられる。本発明はそれら基材の中でも、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、フッ素樹脂、珪素樹脂、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィンから選ばれた材料が好ましく、中でもポリウレタン、ポリアミド、ポリエステルが好適であり、ポリウレタンが特に好適である。
ポリウレタンはウレタン結合を主鎖に含むポリマーをいい、例えばジイソシアネート化合物を鎖延長して調製できる。
本発明を構成する基材は、前記任意の基材の表面に、例えばポリアミド、ポリエステル、本発明では、任意の基材表面に、例えばポリアミド、ポリエステル、ポリウレタン、フッ素樹脂、珪素樹脂、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィンから選ばれた層を形成させた複合基材でもよい。それら複合基材の中では、ポリアミド、ポリエステル、ポリウレタン層を形成させた複合基材が好ましく、特にポリウレタン層を形成させた複合基材が特に好適である。

本発明の製造方法を構成する一つの工程は、それら基材の表面を活性化処理することである。ここでの活性化処理は、基材の表面に、酸素あるいは窒素などを含む官能基を生成する処理を意味する。前記活性化処理のための手段は、本発明の所期の目的を達成する限り特に制限されない。例えば、基材の表面を清浄化処理した後、紫外線処理、プラズマ処理、コロナ放電処理、電子線処理等から選ばれる処理を施して、基材表面を活性化処理することが挙げられる。活性化条件は、用いる医療用具の種類、基材の素材などにより変動するので一概に規定することができないのであり、好ましい結果がもたらされるような条件を選べばよい。
例えば、紫外線照射処理として、空気中でチュ−ブ状の高分子材料からなる基材の表面に紫外線を照射する処理について説明する。紫外線を照射する光源としては、低圧水銀灯、高圧水銀灯、超高圧水銀灯等を用いることができる。これらの紫外線源を備えた紫外線照射装置に上記基材をセットし、該基材を紫外線照射する。照射する紫外線の波長や照射する時間は、最適な結果が得られるように適宜選択すればよい。高分子材料に紫外線が照射されると、高分子材料の表面領域の二重結合等の化学構造に紫外線が吸収され、吸収されたエネルギーにより化学結合が切断され、生成したラジカルに空気中の酸素が結合し、中間に過酸化物構造を経由するなどして、カルボニル基、カルボキシル基等の官能基を基材の表面に生成すると考えられる。紫外線照射処理として、高圧水銀灯を用いて、５〜３０分間、試料を回転させながら紫外線照射処理する例を挙げることができる。
プラズマ処理は、チュ−ブ状の基材をアルゴン、ネオン、ヘリウム、窒素、酸素、空気等の気体を含む容器内におき、グロー放電により生ずるプラズマにさらし、該基材の表面を酸素、窒素などを含む官能基を有する表面に改質する処理である。コロナ放電処理は、接地された金属ロールとそれに数ｍｍの間隔で置かれたナイフ状電極との間に数千ボルトの高電圧をかけてコロナ放電を発生させ、チュ−ブ状の基材表面を酸素、窒素などを含む官能基を有する表面に改質する処理である。

本発明の製造方法を構成する上記と異なる工程は、前記活性化処理された基材の表面にポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰという）等の湿潤時潤滑性高分子を含有する塗膜を設けることである。
本発明でいう湿潤時潤滑性高分子は、生体内において湿潤性を有する高分子物質であり、ＰＶＰ以外に無水マレイン酸メチルビニルエ−テル共重合体等の無水マレイン酸系ポリマ−、N,N-ジメチルアクリルアミド重合体、N,N-ジメチルアクリルアミドと他の共重合性モノマーとの共重合体等アクリルアミド系ポリマ−、N,N-ジメチルアミノエチルアクリレ−ト等のアミド基含有モノマーを主鎖に含む（メタ）アクリレート系ポリマ−、ポリビニルアルコ−ル、ポリエチレングリコ−ル等のポリエチレングリコ−ル鎖を有する重合体、ナイロンＰ−７０等の水溶性ポリアミド、メタクロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）等のリン脂質を側鎖に有するモノマ−を構成成分として含む変性（メタ）アクリル系重合体等の変性ポリマ−、スルホン酸変性ポリマ−、キトサン等の多糖類、ヒドロキシプロピルセルロ−ス等のセルロ−ス誘導体、グリコ−ゲン誘導体、アルギン酸、ムチン、コンドロイチン等の天然由来物等を例示することが出来る。
これらの湿潤時潤滑性高分子は、塗膜中に単独で用いてもよいが、複数を混合して使用してもよい。

ここで、本発明でいう潤時潤滑性高分子を代表するＰＶＰについて詳述する。ＰＶＰはすでに知られているポリマーであり、各種物性やその製法はすでに知られている。本発明で用いるＰＶＰは、医療用具の表面に潤滑性の塗膜を形成できるＰＶＰであるかぎり制限されない。例えば、重量平均分子量が２００，０００〜５００，０００程度のＰＶＰを用いることができる。

上記湿潤時潤滑性高分子を含有する塗膜を形成させる方法として、上記湿潤時潤滑性高分子を溶媒に溶かし、溶液として、上記基材表面に塗布し、乾燥することにより、潤滑性の塗膜を形成させる方法が挙げられる。上記溶液は基材表面に塗布・含浸され、潤滑性の塗膜が形成される。
上記溶媒としては、湿潤時潤滑性高分子を溶解することのできる溶媒であれば特に制限されない。溶媒としては有機溶媒や水が挙げられる。有機溶媒としてはアルコール系溶媒又はケトン系溶媒が好ましい。具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトンが挙げられる。
好ましい溶液は、湿潤時潤滑性高分子を１〜１０質量％含む溶液である。
上記溶液を医療材料の基材に塗布・含浸する条件は特に制限されない。

本発明の製造方法を構成する上記と異なる他の工程は、上記ＰＶＰ塗膜に活性エネルギー線を照射する工程である。上記ＰＶＰ塗膜面を活性エネルギー線照射することも本発明の特徴の一つである。ここで、活性エネルギー線とは、紫外線、電子線、γ線などを含む高いエネルギーを持ったエネルギー線の総称である。また、前記活性エネルギー線は高分子関連の技術分野で広く採用されているエネルギー線を意味する。このエネルギー線の中では特に紫外線が好ましい。

以下、紫外線を照射する技術について説明する。紫外線源としては、低圧水銀灯、高圧水銀灯、超高圧水銀灯、カーボンアーク灯、メタルハライドランプ、キセノンランプ等が用いられる。これらの紫外線源を備えた紫外線照射装置に上記塗膜を形成した医療材料をセットし、上記塗膜を紫外線照射する。紫外線照射する条件は、用いた紫外線源、用いた医療材料の基材などにより変動するので一概に規定することができないのであり、好ましい結果がもたらされるような条件を選べばよい。

本発明により製造された医療用具の特徴の一つとして、その基材の表面に設けたＰＶＰからなる表面潤滑性の塗膜が基材表面に固定化され、基材表面から剥がれにくいという点を挙げることができる。基材の表面に設けた塗膜が基材表面から剥がれにくいという理由は全て解明されたとはいえないが、活性化された基材表面と、塗膜を構成するＰＶＰとが活性エネルギー線照射により、化学的に結合されたことによるものと推察される。
また、本発明により製造された医療用具の特徴の一つとして、基材からの塗膜の剥がれ難さについて持続性があるために、生体内における長時間の使用に際して安全性にも優れている点を挙げることができる。安全性については塗膜の剥がれ難さのみでなく、上記ＰＶＰ層を始めとして、架橋剤等の添加剤をできるだけ添加しないことも、その根拠となる。

本発明の医療用具は、その潤滑性抵抗値が１．０Ｎ（ニュ−トン）以下であることを特徴とする。前記潤滑性抵抗値は、潤滑性と共に潤滑性を保持できることを示す指標であり、図２および図３により裏付けられている。
潤滑性抵抗値は下記測定方法によって測定される値である。
図１に示すように、ほぼ中央部に25Ｇの注射針にて穿孔して試料挿入用の穴を設けたシリコンゴム製板状物（直径20ｍｍ、厚さ6ｍｍ、ショア硬度40A）を配置した引張試験機（ORIENTEC社製 機種名「RTC-1210A」）を使用する。
シリコンゴム製板状物の上下部が水に浸かるようにして、温度が20℃の水中で、外径が1.7ｍｍの試料を、引張速度1000 mm/min 、荷重スケール2.5 Nにて上部方向に引張り上げた際の荷重を測定する。測定後は、また試料を下部方向に戻す。下部方向に戻すために試料のカテ−テルの内腔には予めステンレス製の針金を通しておき試験の操作性を補う。この上下方向の移動の1往復を1回として、１００回繰返し、試料とリコンゴム製板状物の穿孔部との間で生じる抵抗値を潤滑性抵抗値として定量する。
湿潤時潤滑性高分子の塗膜が剥離すると試料の表面の潤滑性が低下して摩擦力（引張り強度）が増大し、高い潤滑性抵抗値となる。

本発明により、生体適合性に優れ、湿潤性のある医療用具を得ることができる。そのうえ、表面潤滑性および長時間の生体内での使用に際して表面潤滑性の塗膜が剥離しないという優れた医療用具を得ることができる。さらに、塗膜が剥離されにくいうえ、湿潤時潤滑性高分子の溶出も認められず、極めて安全性に優れた医療用具でもある。
従って、本発明により製造された医療用具は、各種カテーテルやステントなどに適用することができる。

以下、本発明を、実施例や試験例を用いて具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させることは可能である。
なお、下記に記載する処方においては、特に言及しない限り、％は質量％、部は質量部を意味するものとする。

（実施例１）
［紫外線処理による基材の表面の活性化処理］
ポリウレタン製カテーテルチューブからなる基材15cm を、イソプロパノールで洗浄し、乾燥した後、該基材に対して、ＵＶ光照射装置（（株）英光社製光化学反応装置EHB-500および高圧水銀灯EHB-WIF500）を用いて、２０分間、紫外線を直接照射して、活性化処理した基材を得た。その際の水銀灯と前記基材とは約５ｃｍ距離であった。また、前記基材を約４０ｒｐｍで回転させながら紫外線を照射した。

［基材の表面への塗膜形成および固定化］
ＰＶＰ（重量平均分子量は約３６０，０００；和光純薬（株）製）をイソプロパノールに溶解し、５重量％溶液を得た。この溶液を、上記活性化処理した基材の活性化処理表面にディップコート法により塗布し、自然乾燥してＰＶＰの塗膜を基材上に形成した。このディップコ−トと自然乾燥を２回繰り返し、乾燥機中で１００℃、１時間の熱処理を加えた。
次いで、ＰＶＰの塗膜を有する基材に対して前記ＵＶ光照射装置を用いて、約４０ｒｐｍで回転させながら、約５ｃｍの距離で１０分間紫外線を照射し、ＰＶＰの塗膜を基材に固定化して本発明によるカテーテルチューブとしての医療用具（試料Ａ）を作製した。

（比較例１−１）
実施例１において、ＰＶＰの塗膜形成前に基材に紫外線処理を行わないこと以外は、実施例1と同様に操作して、比較用のカテーテルチューブとしての医療用具（試料Ａ−１）を作製した。
（比較例１−２）
実施例１において、ＰＶＰの塗膜形成後に紫外線による固定化処理を行わないこと以外は、実施例1と同様に操作して、比較用のカテーテルチューブとしての医療用具（試料Ａ−２）を作製した。

（実施例２）
実施例1における基材の表面への塗膜形成に際し、ＰＶＰの溶液をアセトン（８０重量％）とエタノ−ル（２０重量％）の混合溶媒に７重量％となるよう調製した以外は、実施例1と同様に操作して、本発明によるカテーテルチューブとしての医療用具（試料Ｂ）を作製した。

（比較例２−１）
実施例２において、ＰＶＰの塗膜形成前に基材に紫外線処理を行わないこと以外は、実施例２と同様に操作して、比較用のカテーテルチューブとしての医療用具（試料Ｂ−１）を作製した。
（比較例１−２）
実施例２において、ＰＶＰの塗膜形成後に紫外線による固定化処理を行わないこと以外は、実施例２と同様に操作して、比較用のカテーテルチューブとしての医療用具（試料Ｂ−２）を作製した。

上記により得られた各試料について、次の項目について性能評価を行った。
（試験例１）潤滑性試験
基材に対するＰＶＰの塗膜の経時による剥離性を評価するために、図１に示す引張試験機を用いて各試料の潤滑性を試験した。
水槽中に浸漬した試料（サンプルチュ−ブ）をシリコンゴムの中央に設けた細孔を介して、引張速度1000 mm/min 、荷重スケール2.5 Nにて上下方向への引張り操作（引張回数）を１００回実施した。その抵抗値を、引張試験機（ORIENTEC社製 機種名「RTC-1210A」）を用いて測定した。
測定結果を図２、図３に示す。すなわち、試料Ａ、試料Ａ−１及び試料Ａ−２の潤滑性試験の結果を図２に示し、試料Ｂ、試料Ｂ−１及び試料Ｂ−２の潤滑性試験の結果を図３に示す。
図２と図３から明らかなとおり、本発明による試料Ａと試料Ｂは、基材の表面への活性化処理とＰＶＰの塗膜への活性エネルギ−処理を施してあるので、１００回の引張回数の過程でもほとんど摩擦力（引張り強度）の増大が見られず、基材に対するＰＶＰ塗膜の安定した固着性が確認された。一方、基材の表面への活性化処理とＰＶＰの塗膜への活性エネルギ−処理のどちらかを欠いた比較例の試料は、引張回数の増加に伴い摩擦力（引張り強度）の増大が見られ（例えば試料Ａ−１では約１．０〜１．５Ｎ、試料Ａ−２では約４，０〜４．５Ｎ、試料Ｂ−１では約１．５〜２．５Ｎ、試料Ｂ−２では約３．０〜３．５Ｎ）、基材からの塗膜の剥離が想定され、カテ−テルとして実用上支障をきたすものであった。

（試験例２） 安全性試験
安全性試験の指標として、動静脈留置用ディスポ−ザブル医療器具承認基準に準じて、ＰＶＰの溶出物試験を下記のとおり行った。
実施例２で得たカテーテルチューブ（試料Ｂ）を長さ約2cmに切断し、あらかじめ煮沸冷却しておいた精製水150mlを入れた硬質ガラス容器に入れ、50℃±2℃で加温し続けた。24時間後に、加温処理を中止し、冷却した後、内溶液を取り、正確に150mlとし、試験液を得た。また、試料Ｂを入れないこと以外は、上記と同操作にてブランクとしての空試験液を調製した。
上記試験液の外観、及び紫外部での吸収度を下記条件の下に測定した。
測定結果は下記のとおりであった。

（試験液の外観）
試験液を静置し、背景を白色及び黒色にして観察した。試験液は、ほとんど無色明瞭であり、目視により異物を認めないことを確認した。
（紫外部での吸収度）
試験液につき、空試験液を対象とし層長10 mmで波長220〜350 nmにおける吸光度を測定した。測定機器は次の通りである。島津製作所社製（品番：Ｐ／Ｎ２０４−０１６５０）。
測定結果を図４に示す。
紫外吸収スペクトルから、本発明による試料Ｂの試験液が、上記波長の範囲で吸光度が0.2以下であることからＰＶＰの溶出がないことを認め、本発明によるカテ−テルとしての医療用具の安全性を確認した。

図１は潤滑性評価に際して用いる引張試験機の概略図である。 図２は本発明の実施例１及び比較例１の医療用具の潤滑性を示すグラフである。 図３は本発明の実施例２及び比較例２の医療用具の潤滑性を示すグラフである。 図４は本発明の医療用具の溶出物試験結果を示すグラフである。

Claims (8)

1. 医療用具の基材の表面を活性化処理する工程、該活性化処理した表面に湿潤時潤滑性高分子を含有する塗膜を設ける工程、および該塗膜に活性エネルギー線を照射する工程からなることを特徴とする湿潤時潤滑性高分子を含有する塗膜を設けた医療用具の製造方法。
2. 活性化処理が紫外線処理、プラズマ処理、及びコロナ放電処理から選ばれた少なくとも一つであることを特徴とする請求項１に記載の医療用具の製造方法。
3. 紫外線処理が高圧水銀灯を用いる照射処理であることを特徴とする請求項２に記載の医療用具の製造方法。
4. 活性エネルギー線が紫外線であることを特徴とする請求項１に記載の医療用具の製造方法。
5. 医療用具の基材がポリウレタンであることを特徴とする請求項１に記載の医療用具の製造方法。
6. 医療用具がカテ−テルであることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の医療用具の製造方法。
7. 湿潤時潤滑性高分子を含有する塗膜を設ける工程において、湿潤時潤滑性高分子をアルコ−ル溶媒に溶解させた溶液を基材の表面に塗布することを特徴とする請求項１に記載の医療用具の製造方法。
8. 基材の表面に湿潤時潤滑性高分子を含有する塗膜を設けた医療用具であって、前記医療用具の潤滑性抵抗値が１．０Ｎ以下であることを特徴とする医療用具。

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