JP2009196983A - Ophthalmic composition - Google Patents
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Description
本発明は、アシタザノラストを含有する眼科用組成物に関する。詳しくは、アシタザノラストと、ビタミンＡ及び／又はその誘導体から選ばれるビタミンＡ類とを含有することによって、アシタザノラストを含有する眼科用組成物を点眼したときに感じる不快な刺激感を改善し、使用感に優れた眼科用組成物に関する。 The present invention relates to an ophthalmic composition containing acitazanolast. Specifically, by containing acitazanolast and vitamin A selected from vitamin A and / or a derivative thereof, the unpleasant irritation felt when an ophthalmic composition containing acitazanolast is instilled is improved. And an ophthalmic composition having excellent usability.
アシタザノラストは、抗原抗体反応に基づく肥満細胞からの血小板活性化因子、ヒスタミン、ロイコトリエンの遊離を有意に抑制する優れた抗アレルギー作用を示すオキサニル骨格を持つ抗アレルギー薬であり、臨床的にはアレルギー性結膜炎や春季カタルなどの治療に用いられている。しかしながら、アシタザノラストを配合した眼科用組成物は、点眼時に不快な刺激感を生じるため、使用感の面から満足のいくものではなかった。 Acitazanolast is an antiallergic drug with an oxanyl skeleton that exhibits an excellent antiallergic action that significantly suppresses the release of platelet activating factor, histamine, and leukotriene from mast cells based on antigen-antibody reaction. It is used to treat allergic conjunctivitis and spring catarrh. However, an ophthalmic composition formulated with acitazanolast is unsatisfactory in terms of feeling of use because it causes an unpleasant irritation upon instillation.
これを改善するための方法として、例えば、アシタザノラスト等の薬物とカフェイン等のキサンチン類を含有する眼科用組成物（例えば、特許文献１：特開２００３−１３７７８１号公報参照）、アシタザノラスト及び／又はその塩と、抗ヒスタミン剤と、ボルネオール、ゲラニオール、ベルガモット油及びユーカリ油よりなる群から選択される少なくとも１種とを含有する組成物（例えば、特許文献２：特開２００７−７７１４３号公報参照）、アシタザノラスト及び／又はその塩と、抗ヒスタミン剤と、メントールとを含有する組成物（例えば、特許文献３：特開２００７−１０６７５４号公報参照）が提案されている。しかしながら、これらの方法でもアシタザノラストの不快な刺激感の緩和は充分に満足できるものではなかった。 As a method for improving this, for example, an ophthalmic composition containing a drug such as acitazanolast and a xanthine such as caffeine (see, for example, Patent Document 1: JP-A-2003-137781), Acitazano A composition containing last and / or a salt thereof, an antihistamine, and at least one selected from the group consisting of borneol, geraniol, bergamot oil and eucalyptus oil (for example, Patent Document 2: JP 2007-77143 A) And a composition containing acitazanolast and / or a salt thereof, an antihistamine, and menthol (see, for example, Patent Document 3: Japanese Patent Application Laid-Open No. 2007-106754). However, even with these methods, the relaxation of the unpleasant irritation of acitazanolast was not fully satisfactory.
本発明は、アシタザノラストを点眼したときに感じる不快な刺激感を改善し、使用感に優れた、アシタザノラストを含有する眼科用組成物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide an ophthalmic composition containing acitazanolast which improves an unpleasant irritation feeling when instilled acitazanolast and is excellent in use feeling.
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）アシタザノラストを含有する眼科用組成物に、（Ｂ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体から選ばれるビタミンＡ類を配合することによって、アシタザノラストによる刺激感が充分満足のいくまでに緩和されることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have formulated (A) an ophthalmic composition containing acitazanolast with (B) vitamin A selected from vitamin A and / or a derivative thereof. As a result, it was found that the feeling of irritation caused by acitazanolast was alleviated to a satisfactory level, and the present invention was completed.
従って、本発明は下記眼科用組成物を提供する。
［１］．（Ａ）アシタザノラストと、（Ｂ）ビタミンＡ及びその誘導体から選ばれるビタミンＡ類とを含有する眼科用組成物。
［２］．（Ｂ）ビタミンＡ類の濃度が、（Ａ）アシタザノラスト１ｇに対して、ビタミンＡ５００Ｉ．Ｕ．以上であることを特徴とする［１］記載の眼科用組成物。
［３］．さらに、（Ｃ）テルペノイドを含有する［１］又は［２］記載の眼科用組成物。
［４］．コンタクトレンズ用である［１］、［２］又は［３］記載の眼科用組成物。
［５］．防腐剤フリーであることを特徴とする［１］〜［４］のいずれかに記載の眼科用組成物。
Accordingly, the present invention provides the following ophthalmic compositions.
[1]. An ophthalmic composition containing (A) acitazanolast and (B) vitamin A selected from vitamin A and derivatives thereof.
[2]. (B) Concentration of vitamin A is (A) vitamin A500I. U. The ophthalmic composition according to [1], which is as described above.
[3]. The ophthalmic composition according to [1] or [2], further comprising (C) a terpenoid.
[4]. The ophthalmic composition according to [1], [2] or [3], which is for contact lenses.
[5]. The ophthalmic composition according to any one of [1] to [4], which is free of preservatives.
本発明によれば、アシタザノラストの刺激感が充分満足ゆくまで緩和された、アシタザノラスト含有眼科用組成物が得られる。 According to the present invention, it is possible to obtain an ophthalmic composition containing acitazanolast in which the irritation of acitazanolast is sufficiently satisfied.
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の眼科用組成物は、（Ａ）アシタザノラストと、（Ｂ）ビタミンＡ及び／又はその誘導体から選ばれるビタミンＡ類とを含有する眼科用組成物である。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The ophthalmic composition of the present invention is an ophthalmic composition containing (A) acitazanolast and (B) vitamin A selected from vitamin A and / or a derivative thereof.
（Ａ）アシタザノラスト
本発明に用いられるアシタザノラストは、化学名が３’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキサニリックアシッド、その塩又はその水和物であり、分子式Ｃ9Ｈ7Ｎ5Ｏ3で表される公知の化合物である。該化合物は公知の方法により合成される。アシタザノラストは、眼科用剤に使用されるグレードであれば特に制限されない。
(A) Acitazanolast Acitazanolast used in the present invention has a chemical name of 3 ′-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilic acid, a salt thereof or a hydrate thereof, and has a molecular formula C 9 H 7 A known compound represented by N 5 O 3 . The compound is synthesized by a known method. Acitazanolast is not particularly limited as long as it is a grade used for ophthalmic agents.
アシタザノラストは、眼科用組成物中に塩や水和物でないアシタザノラストとして０．０００１〜２ｇ／１００ｍＬ（以下、Ｗ／Ｖ％と記載する）配合することが好ましい。この範囲より少ないと、充分な治療効果が得られないおそれがあり、この範囲より多いと沈殿が生成するなどの製剤上の問題が生じることがある。より好ましくは０．０００５〜０．５Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１〜０．２Ｗ／Ｖ％、特に好ましくは０．０１〜０．１Ｗ／Ｖ％の範囲である。 It is preferable to mix 0.0001 to 2 g / 100 mL (hereinafter referred to as W / V%) of the acitazanolast as an acitazanolast that is not a salt or hydrate in the ophthalmic composition. If the amount is less than this range, a sufficient therapeutic effect may not be obtained. If the amount is more than this range, formulation problems such as precipitation may occur. More preferably, it is 0.0005-0.5 W / V%, More preferably, it is 0.001-0.2 W / V%, Most preferably, it is the range of 0.01-0.1 W / V%.
（Ｂ）ビタミンＡ及びその誘導体から選ばれるビタミンＡ類
上記（Ａ）成分の刺激緩和剤となる（Ｂ）成分としては、ビタミンＡそれ自体のほかに、ビタミンＡエステル（例えば、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどの脂肪酸エステル）などのビタミンＡ誘導体、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、レチノイン酸が好ましい。具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）などが挙げられる。また、ビタミンＡ油などのビタミンＡ類含有混合物を使用することもできる。
(B) Vitamin A selected from vitamin A and derivatives thereof (B) Component (B) that serves as a stimulant-relieving agent for component (A) includes vitamin A ester (for example, retinol palmitate, Vitamin A derivatives such as fatty acid esters such as retinol acetate), retinol, retinoic acid, retinoids and the like. Of these, retinol palmitate, retinol acetate, and retinoic acid are preferable. Specific examples include 1.7 million international units (I.U.) of retinol palmitate manufactured by DSM Nutrition Japan Co., Ltd. Moreover, vitamin A containing mixtures, such as vitamin A oil, can also be used.
ビタミンＡは、眼科用組成物中に１０００〜３０００００Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬ配合することができる。この範囲より少ないと充分な刺激緩和効果が得られないおそれがあり、これより多いとビタミンＡの安定性が悪くなるなどの製剤上の問題が生じるおそれがある。好ましくは１００００〜５００００Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬの範囲である。 Vitamin A is 1000 to 300000 I.D. in ophthalmic compositions. U. / 100 mL can be blended. If it is less than this range, there is a possibility that a sufficient stimulus mitigating effect may not be obtained, and if it is more than this range, there may be a problem in formulation such as poor stability of vitamin A. Preferably 10000-50000 I.D. U. / 100 mL range.
また、（Ｂ）ビタミンＡ類の濃度は、（Ａ）アシタザノラスト１ｇに対して、ビタミンＡ５００Ｉ．Ｕ．以上が好ましい。ビタミンＡがこれより少ないと充分な刺激緩和効果が得られないおそれがある。また、５０００Ｉ．Ｕ．以上がより好ましく、１００００Ｉ．Ｕ．以上がさらに好ましく、１０００００Ｉ．Ｕ．以上が特に好ましい。上限は特に制限はなく、前記組成物中のビタミンＡの含有上限を超えない範囲とすることが好ましいが、通常５０，０００，０００Ｉ．Ｕ．である。 In addition, the concentration of (B) vitamin A is such that vitamin A 500 I.I. U. The above is preferable. If the amount of vitamin A is less than this, there is a possibility that a sufficient stimulus relaxation effect cannot be obtained. In addition, 5000I. U. More preferably, 10,000 I.V. U. The above is more preferable, and 100,000 I.V. U. The above is particularly preferable. The upper limit is not particularly limited and is preferably in a range not exceeding the upper limit of vitamin A content in the composition, but is usually 50,000,000 I.D. U. It is.
アシタザノラストを含有する眼科用組成物に、ビタミンＡ及び／又はその誘導体から選ばれるビタミンＡ類を配合することによって、刺激感が充分満足いくまでに緩和されるメカニズムは明確ではないが、アシタザノラストが作用する角結膜知覚神経レセプターをビタミンＡが特異的に遮断したり、アシタザノラスト構造中の刺激発現部位をビタミンＡが特異的に阻害することなどが考えられる。 Although the mechanism by which vitamin A selected from vitamin A and / or a derivative thereof is blended with an ophthalmic composition containing acitazanolast is sufficiently relaxed to a satisfactory degree of irritation, it is not clear. It is conceivable that vitamin A specifically blocks the keratoconjunctival sensory nerve receptor on which zanolast acts, or that vitamin A specifically inhibits the stimulus expression site in the acitazanolast structure.
（Ｃ）テルペノイド
本発明の眼科用組成物には、刺激感を緩和する点から、（Ｃ）テルペノイドを配合することが好ましい。本発明に使用されるテルペノイドとしては特に制限はないが、良好な清涼感と清涼感の持続性を有するモノテルペノイド化合物が、刺激感を緩和する効果が高いため好ましい。具体的には、メントール（ｌ−メントール、ｄｌ−メントール）、カンフル（ｄｌ−カンフル、ｄ−カンフル）、ボルネオール（ｄ−ボルネオール、リュウノウ）、ゲラニオール、シネオール、及びリナロール等が好ましく使用される。前記テルペノイドとしては、テルペノイドを含有する精油を用いてもよく、該テルペノイドを含有する精油としては、具体的には、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、フタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、及びラベンダー油等が挙げられる。これらのテルペノイド（テルペノイドを含有する精油を含む）は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。前記テルペノイドは、眼科用に使用できる市販品として、例えば、高砂香料工業（株）製のｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、藤沢薬品工業（株）製や小城製薬（株）製のｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール等の市販品が挙げられる。上記テルペノイドの中でもメントールが特に好ましい。
(C) Terpenoid It is preferable to mix | blend (C) terpenoid with the ophthalmic composition of this invention from the point which relieves irritation. Although there is no restriction | limiting in particular as a terpenoid used for this invention, The monoterpenoid compound which has a favorable refreshing feeling and the sustainability of a refreshing feeling is preferable since the effect which relieves irritation is high. Specifically, menthol (l-menthol, dl-menthol), camphor (dl-camphor, d-camphor), borneol (d-borneol, agate), geraniol, cineol, linalool and the like are preferably used. As the terpenoid, an essential oil containing terpenoid may be used, and as the essential oil containing terpenoid, specifically, eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, rose oil, peppermint oil, peppermint oil, spearmint oil , Dipterocarp plant essential oil, rosmarin oil, lavender oil and the like. These terpenoids (including essential oils containing terpenoids) may be used alone or in combination of two or more. Examples of commercially available terpenoids that can be used for ophthalmology include l-menthol, dl-menthol, d-camphor, dl-camphor, d-borneol, dl-borneol, geraniol, and cineole manufactured by Takasago International Corporation. , Linalool, eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, rose oil, mint oil, and commercial products such as d-borneol and dl-borneol manufactured by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. and Koshiro Pharmaceutical Co., Ltd. Among the terpenoids, menthol is particularly preferable.
前記テルペノイドの、眼科用組成物における含有量としては、０．０００１〜２Ｗ／Ｖ％が好ましい。この範囲でより刺激緩和効果が得られ、この範囲より多いとテルペノイドが分離するなどの製剤上の問題が生じるおそれがある。また、０．０００５〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい（精油の場合は、含有するテルペノイドの量である）。 The content of the terpenoid in the ophthalmic composition is preferably 0.0001 to 2 W / V%. Within this range, a stimulating and relaxing effect can be obtained, and if it exceeds this range, there may be a problem in formulation such as separation of terpenoids. Moreover, 0.0005 to 1 W / V% is more preferable, and 0.001 to 0.5 W / V% is more preferable (in the case of essential oil, it is the amount of terpenoid contained).
本発明の眼科用組成物を充填する容器の材質としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレンが好ましく、ポリエチレンテレフタレートが特に好ましい。ポリエチレンテレフタレートとしては、容器として成形可能なものであればよく、グレードなどは、特に問わない。容器は、紫外線遮断可能な容器が好ましい。 As a material of the container filled with the ophthalmic composition of the present invention, polyethylene terephthalate, polypropylene and polyethylene are preferable, and polyethylene terephthalate is particularly preferable. The polyethylene terephthalate is not particularly limited as long as it can be molded as a container. The container is preferably a container capable of blocking ultraviolet rays.
本発明の眼科用組成物を容器に充填するときは、滅菌フィルターなどを用い無菌的に充填することが好ましい。充填する容器は、充填した眼科用組成物がなくなるまでキャップを開け閉めして何度でも使えるタイプでもよく、一度開けたら使い切るタイプ（ユニットドーズタイプ）でもよい。また、何度でも使えるタイプの場合、内容物の排出口に微細孔フィルターがあり、細菌や異物が容器内に入らないようなものでもよい。これら容器も充填するときは無菌であることが好ましい。 When filling the ophthalmic composition of the present invention into a container, it is preferable to fill the container aseptically using a sterilizing filter or the like. The container to be filled may be of a type that can be used any number of times by opening and closing the cap until the filled ophthalmic composition is exhausted, or may be a type that can be used once it is opened (unit dose type). In the case of a type that can be used any number of times, there may be a micropore filter at the outlet of the contents so that bacteria and foreign substances do not enter the container. When filling these containers, it is preferable that they are sterile.
本発明の眼科用組成物を充填した容器は、包装体で密封され、容器と包装体の間（インナースペース）に不活性ガスが充填されていることが好ましい。不活性ガスとしては、例えば窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴンなどのガスが挙げられる。 The container filled with the ophthalmic composition of the present invention is preferably sealed with a package and filled with an inert gas between the container and the package (inner space). Examples of the inert gas include gases such as nitrogen, helium, neon, and argon.
本発明の眼科用組成物は、特定の形態に限定されず、目的に応じて液剤、半固型剤（軟膏剤など）として使用することができる。これらの製剤は常法により調製して得られ、その際、上述の成分に加えてその製剤に応じた慣用の添加剤を使用することができる。液剤としては、均一溶液であっても懸濁液であっても、混合又は溶解して使用する組成物であってもよい。眼科用組成物としては、点眼剤、洗眼剤等が挙げられ、コンタクトレンズ用として好適である。なお、「コンタクトレンズ用」とは、コンタクト装着中、装着前後に使用するものをいう。より具体的には、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能なコンタクトレンズ用点眼剤を含む）、洗眼剤（コンタクトレンズ装用中に洗眼可能なコンタクトレンズ用洗眼剤を含む）が挙げられ、点眼剤が好ましい。コンタクトレンズとしては特に制限されず、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、使い捨てコンタクトレンズ、シリコンハイドロゲルコンタクトレンズなどが挙げられる。 The ophthalmic composition of the present invention is not limited to a specific form, and can be used as a liquid or a semi-solid agent (such as an ointment) depending on the purpose. These preparations are obtained by a conventional method, and in this case, in addition to the above-mentioned components, conventional additives corresponding to the preparation can be used. The liquid agent may be a uniform solution, a suspension, or a composition used by mixing or dissolving. Examples of the ophthalmic composition include eye drops, eye wash and the like, which are suitable for contact lenses. Note that “for contact lenses” refers to those used before and after wearing a contact. More specifically, eye drops (including eye drops for contact lenses that can be applied while wearing contact lenses) and eye wash agents (including eye drops for contact lenses that can be washed while wearing contact lenses) can be mentioned. Agents are preferred. The contact lens is not particularly limited, and examples thereof include hard contact lenses, oxygen permeable hard contact lenses, soft contact lenses, disposable contact lenses, and silicon hydrogel contact lenses.
本発明の眼科用組成物には、前記成分の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、下記に示す各種薬物、各種添加剤等が挙げられ、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。 In the ophthalmic composition of the present invention, in addition to the above components, various components blended in the ophthalmic composition can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention. Examples of these components include various drugs and various additives shown below, and these can be used alone or in appropriate combination of two or more.
（Ｄ）多価アルコール
本発明の眼科用組成物の溶解安定性を向上させるため、多価アルコールを配合することが好ましい。多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、中でも、プロピレングリコールを使用すると安定性が特に良好である。多価アルコールの配合量は、眼科用組成物中０．０１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５〜３Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
(D) Polyhydric alcohol In order to improve the dissolution stability of the ophthalmic composition of the present invention, it is preferable to blend a polyhydric alcohol. Examples of the polyhydric alcohol include glycerin, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol. Among them, when propylene glycol is used, the stability is particularly good. The blending amount of the polyhydric alcohol is preferably 0.01 to 5 W / V%, more preferably 0.05 to 3 W / V% in the ophthalmic composition.
（Ｅ）界面活性剤
本発明の眼科用組成物の溶解安定性を向上させるため、界面活性剤を配合することが好ましい。界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーなどが好ましく使用される。界面活性剤の配合量は、眼科用組成物中０．０１〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
(E) Surfactant In order to improve the dissolution stability of the ophthalmic composition of the present invention, it is preferable to incorporate a surfactant. As the surfactant, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer and the like are preferably used. The blending amount of the surfactant is preferably 0.01 to 2 W / V%, more preferably 0.05 to 1 W / V% in the ophthalmic composition.
（Ｆ）抗酸化剤
本発明の眼科用組成物には、安定性の点から、抗酸化剤を配合することが好ましい。抗酸化剤としては、トコフェロール類（トコフェロール、トコフェロール誘導体、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールなどのトコフェロールエステル）、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどの脂溶性抗酸化剤、ビタミンＣ、ヒドロキノン、システイン、塩酸ピリドキシンなどの水溶性抗酸化剤がある。好ましくは、脂溶性抗酸化剤を使用する。具体的には、トコフェロール類としては、理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートα、ブチルヒドロキシトルエンとしては、和光純薬工業株式会社製「ＢＨＴ Ｆ」などが挙げられる。抗酸化剤は眼科用組成物中に０．０００５〜０．５Ｗ／Ｖ％配合することができ、好ましくは０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％の範囲である。
(F) Antioxidant It is preferable to mix | blend an antioxidant with the ophthalmic composition of this invention from a stability point. Antioxidants include tocopherols (tocopherols such as tocopherols, tocopherol derivatives, tocopherol acetate and tocopherol succinate), fat-soluble antioxidants such as butylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole, vitamin C, hydroquinone, cysteine and pyridoxine hydrochloride There are water-soluble antioxidants. Preferably, a fat-soluble antioxidant is used. Specifically, examples of tocopherols include RIKEN E acetate α manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd., and examples of butylhydroxytoluene include “BHT F” manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. The antioxidant can be blended in the ophthalmic composition in an amount of 0.0005 to 0.5 W / V%, preferably in the range of 0.001 to 0.1 W / V%.
（Ｇ）金属封鎖剤
本発明の眼科用組成物には、安定性の点から、金属封鎖剤を配合することが好ましい。金属封鎖剤としては、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、その塩（Ｎａ塩）などが挙げられる。ＥＤＴＡ、その塩などは眼科用組成物に配合できるものであれば特に限定されない。金属封鎖剤は眼科用組成物中に０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％配合することができ、好ましくは０．００２〜０．１Ｗ／Ｖ％の範囲である。
(G) Metal sequestering agent The ophthalmic composition of the present invention preferably contains a metal sequestering agent from the viewpoint of stability. Examples of the metal sequestering agent include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and a salt thereof (Na salt). EDTA, its salt, etc. will not be specifically limited if it can be mix | blended with an ophthalmic composition. The sequestering agent can be blended in the ophthalmic composition in an amount of 0.001 to 0.5 W / V%, preferably in the range of 0.002 to 0.1 W / V%.
（Ｈ）水溶性高分子化合物
本発明の眼科用組成物には、薬物の眼粘膜への滞留性が向上する点から、水溶性高分子化合物を配合することが好ましい。水溶性高分子化合物としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。これらの配合量は、眼科用組成物中０．００１〜２０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１〜１０Ｗ／Ｖ％であることがより好ましい。
(H) Water-soluble polymer compound The ophthalmic composition of the present invention preferably contains a water-soluble polymer compound from the viewpoint of improving the retention of the drug in the ocular mucosa. Examples of the water-soluble polymer compound include polyvinyl pyrrolidone, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, sodium hyaluronate, carboxyvinyl polymer, and the like. These compounding amounts are preferably 0.001 to 20 W / V% in the ophthalmic composition, and more preferably 0.01 to 10 W / V%.
（Ｉ）トロメタモール、ホウ酸、ホウ砂
本発明の眼科用組成物には、低刺激でかつ組成物の防腐効果の点から、トロメタモールを配合することが好ましく、さらに、ホウ酸又はホウ砂を併用すると、特に高い防腐効果が得られる。トロメタモールの配合量は、眼科用組成物中に、０．０１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５〜５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。ホウ酸又はホウ砂の配合量は、眼科用組成物中０．０１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．１〜５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
(I) Trometamol, boric acid, borax In the ophthalmic composition of the present invention, trometamol is preferably blended from the viewpoint of low irritation and the antiseptic effect of the composition, and boric acid or borax is also used in combination. Then, a particularly high antiseptic effect is obtained. The compounding amount of trometamol is preferably 0.01 to 10 W / V%, more preferably 0.05 to 5 W / V% in the ophthalmic composition. The blending amount of boric acid or borax is preferably 0.01 to 10 W / V%, more preferably 0.1 to 5 W / V% in the ophthalmic composition.
（Ｊ）コンドロイチン硫酸またはその塩
本発明の眼科用組成物には、アレルギーなどにより痛んだ角膜を保護する効果や刺激を緩和する効果の点から、コンドロイチン硫酸またはその塩を配合することが好ましい。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム塩などが挙げられる。コンドロイチン硫酸またはその塩の配合量は、眼科用組成物中に０．０１〜１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２５〜０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
(J) Chondroitin sulfate or a salt thereof Chondroitin sulfate or a salt thereof is preferably added to the ophthalmic composition of the present invention from the viewpoint of the effect of protecting the cornea damaged by allergy or the like and the effect of alleviating irritation. Examples of the salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, ammonium salt and the like. The compounding amount of chondroitin sulfate or a salt thereof is preferably 0.01 to 1 W / V%, more preferably 0.025 to 0.5 W / V% in the ophthalmic composition.
（Ｋ）薬物
薬物としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリンなど）、抗ヒスタミン剤（塩酸イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、クロルフェニラミンマレイン酸塩など）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミンなど）、殺菌剤（イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオールなど）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカインなど）、アミノ酸類（アスパラギン酸塩類、コンドロイチン硫酸塩類、タウリン）などが挙げられる。
(K) Drugs Examples of drugs include decongestants (such as naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, naphazoline nitrate, etc.), antihistamines (iproheptin hydrochloride, Diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine, isothipentyl hydrochloride, chlorpheniramine maleate, etc., water-soluble vitamins (flavin adenine dinucleotide sodium, pyridoxine hydrochloride, cyanocobalamin, etc.), bactericides (sulfur, isopropylmethylphenol, hinokitiol, etc.), topical Anesthetics (such as lidocaine, lidocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride), amino acids (aspartate, chondroit Sulfates, taurine) and the like.
上記薬物は、本発明の効果を損なわない範囲で、各薬物の有効量を配合することができる。その配合量は、通常、眼科用組成物中０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００３〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００５〜４Ｗ／Ｖ％である。 The said drug can mix | blend the effective amount of each drug in the range which does not impair the effect of this invention. The compounding quantity is 0.001-10 W / V% normally in an ophthalmic composition, Preferably it is 0.003-5 W / V%, More preferably, it is 0.005-4 W / V%.
（Ｌ）等張化剤
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールなどが挙げられる。
(L) Isotonic agents Examples of the isotonic agent include sodium chloride, potassium chloride, mannitol and the like.
（Ｍ）防腐剤
防腐剤は本発明の効果を損なわない範囲で配合することもできるが、本発明の眼科用組成物は、眼刺激の点から防腐剤を含有しない防腐剤フリーとすることが好ましい。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸またはその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシンなどが挙げられる。
(M) Preservatives Although preservatives can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention, the ophthalmic composition of the present invention may be free of preservatives that do not contain preservatives from the viewpoint of eye irritation. preferable. Preservatives include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, sorbic acid or salts thereof, paraoxybenzoic acid esters (such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben), chlorhexidine gluconate, tiromesal, phenylethyl alcohol, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, etc. Is mentioned.
（Ｎ）ｐＨ調整剤
ｐＨ調整剤としては、例えば、酸成分としては塩酸が挙げられる。無機アルカリ成分としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。有機アルカリ剤成分としては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。この中でも、塩酸、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミンが好ましい。
(N) pH adjuster As a pH adjuster, hydrochloric acid is mentioned as an acid component, for example. Examples of the inorganic alkali component include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like. Examples of the organic alkaline agent component include monoethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine. Among these, hydrochloric acid, sodium hydroxide, and monoethanolamine are preferable.
（Ｏ）緩衝剤
緩衝剤としては、リン酸、リン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムなどが好ましく使用される。
(O) Buffer As the buffer, phosphoric acid, sodium phosphate, citric acid, sodium citrate and the like are preferably used.
（Ｐ）色素
色素としては、カロテンなどを使用することができる。
(P) Dye As the dye, carotene or the like can be used.
本発明の眼科用組成物のｐＨ（２０℃）は、特に限定されないが、生体に許容される範囲のｐＨに調整されることが望ましい。好ましくは３．０〜９．０であり、より好ましくは３．５〜８．０である。 Although pH (20 degreeC) of the ophthalmic composition of this invention is not specifically limited, It is desirable to adjust to pH of the range accept | permitted by a biological body. Preferably it is 3.0-9.0, More preferably, it is 3.5-8.0.
本発明の眼科用組成物は、常法に基づき製造することができる。好ましい製造方法は、例えば、ビタミンＡ類とトコフェロール類などの脂溶性抗酸化剤をポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などの界面活性剤と混合し、ついで水に添加して可溶化する。その後、よく撹拌しながら水酸化ナトリウム水溶液又はモノエタノールアミン水溶液に溶解したアシタザノラストを加えて溶解し、さらに必要に応じて各種薬物、清涼化剤、色素、等張化剤、防腐剤などを加えて溶解後、塩酸または水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを調整し、本発明の眼科用組成物とすることができる。 The ophthalmic composition of this invention can be manufactured based on a conventional method. In a preferred production method, for example, a fat-soluble antioxidant such as vitamin A and tocopherol is mixed with a surfactant such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and then added to water to solubilize. Then, add agitazanolast dissolved in sodium hydroxide aqueous solution or monoethanolamine aqueous solution with good agitation, and dissolve various drugs, cooling agents, dyes, tonicity agents, preservatives, etc. In addition, after dissolution, the pH can be adjusted with hydrochloric acid or an aqueous sodium hydroxide solution to obtain the ophthalmic composition of the present invention.
本発明は、（Ａ）アシタザノラストを含有する眼科用組成物に、（Ｂ）ビタミンＡ及びその誘導体から選ばれるビタミンＡ類とを配合することを特徴とする、アシタザノラストによる刺激感の緩和方法を提供することができる。好適な成分、配合比率、配合量等は上記眼科用組成物と同様である。 The present invention comprises (A) an ophthalmic composition containing acitazanolast, and (B) a vitamin A selected from vitamin A and its derivatives, and is characterized by the irritation caused by acitazanolast. Mitigation methods can be provided. Suitable components, blending ratio, blending amount and the like are the same as those for the ophthalmic composition.
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example are shown and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited to the following Example.
［実施例１〜２３、比較例１〜６］
表１〜５に示す眼科用組成物（点眼剤）を常法にしたがって製造し、ポリエチレン製点眼容器に収納して、成人男性１０名（裸眼）をパネラーとし、点眼後の刺激感を下記評価基準により評価した。結果をパネラー１０名の評価の平均点で示す。また、ソフトコンタクトレンズ装用成人男性１０名をパネラーとし、同様の評価を行った。
＜刺激感の評価基準＞
０：全く刺激感がない
１：ほとんど刺激感がない
２：刺激感が少し感じられた
３：刺激感が感じられた
４：刺激感が強く感じられた
[Examples 1 to 23, Comparative Examples 1 to 6]
The ophthalmic compositions (eye drops) shown in Tables 1 to 5 were produced according to a conventional method, stored in a polyethylene eye drop container, and 10 adult males (naked eyes) were used as panelists. Evaluation was made according to the criteria. A result is shown by the average point of evaluation of 10 panelists. The same evaluation was performed with 10 adult males wearing soft contact lenses as panelists.
<Evaluation criteria for feeling of irritation>
0: No sense of irritation 1: Almost no sense of irritation 2: A feeling of irritation was felt a little 3: A feeling of irritation was felt 4: A feeling of irritation was felt strongly
表１〜５の結果からアシタザノラストの刺激感を、ビタミンＡを配合することで充分緩和することが認められた。また、メントールをさらに配合することで更なる刺激緩和が認められた。また、防腐剤である塩化ベンザルコニウム液を配合しないことでさらなる刺激緩和が認められた。 From the results in Tables 1 to 5, it was confirmed that the stimulation of acitazanolast was sufficiently relaxed by adding vitamin A. Moreover, further stimulation relaxation was recognized by further blending menthol. Moreover, the further irritation | stimulation relaxation was recognized by not mix | blending the benzalkonium chloride liquid which is a preservative.
常法に従って表６，７に記載の眼科用組成物を調製した。これらの眼科用組成物もアシタザノラストの刺激感が緩和されていた。 Ophthalmic compositions described in Tables 6 and 7 were prepared according to a conventional method. These ophthalmic compositions also alleviated the irritation of acitazanolast.
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