JP2023181428A - Ophthalmic composition - Google Patents
Ophthalmic composition Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023181428A JP2023181428A JP2023187564A JP2023187564A JP2023181428A JP 2023181428 A JP2023181428 A JP 2023181428A JP 2023187564 A JP2023187564 A JP 2023187564A JP 2023187564 A JP2023187564 A JP 2023187564A JP 2023181428 A JP2023181428 A JP 2023181428A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- ophthalmic composition
- concentration
- phosphoric acid
- brimonidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 174
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 287
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 194
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims abstract description 119
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 96
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 claims abstract description 76
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims abstract description 72
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 11
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 9
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 25
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 264
- 239000000047 product Substances 0.000 description 116
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 83
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 48
- -1 phosphorus oxoacid Chemical class 0.000 description 28
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 19
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 18
- IWEGDQUCWQFKHS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CC2OCCO2)N=C1 IWEGDQUCWQFKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960001724 brimonidine tartrate Drugs 0.000 description 16
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 14
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 14
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- PBKADZMAZVCJMR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O PBKADZMAZVCJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 7
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- XPALGXXLALUMLE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(N(C)C)C(O)=O XPALGXXLALUMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1Cl WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000332 adrenergic beta-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000004509 aqueous humor production Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUGQFMIATSVYLK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IUGQFMIATSVYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004347 betaxolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- 229960003612 bunazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 229960004504 chlorhexidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N dipivefrin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090570 dipivefrin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001446 distigmine Drugs 0.000 description 1
- GJHSNEVFXQVOHR-UHFFFAOYSA-L distigmine bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C=1C=C[N+](C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 GJHSNEVFXQVOHR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- DNTDOBSIBZKFCP-YDALLXLXSA-N levobunolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)C[NH2+]C(C)(C)C DNTDOBSIBZKFCP-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- 229960004834 levobunolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 229920003207 poly(ethylene-2,6-naphthalate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001230 polyarylate Polymers 0.000 description 1
- 239000011112 polyethylene naphthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 description 1
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 125000002256 xylenyl group Chemical class C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001939 zinc chloride Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
本発明は、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含み、保存による分解生成物の生成を抑制できる眼科用組成物に関する。 The present invention relates to an ophthalmic composition that contains brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof, and is capable of suppressing the production of decomposition products during storage.
ブリモニジン及びその塩は、アドレナリンα２受容体作動薬として知られており、眼房水産生抑制と共にぶどう膜強膜流出路を介した眼房水の流出を促進することによって、眼圧を低下させる作用があり、従来、緑内障や高眼圧症の治療に使用されている。 Brimonidine and its salts are known as adrenergic α2 receptor agonists, and have the effect of lowering intraocular pressure by suppressing aqueous humor production and promoting the outflow of aqueous humor through the uveoscleral outflow tract. It is traditionally used to treat glaucoma and ocular hypertension.
また、チモロール及びその塩は、β受容体遮断薬として知られており、眼房水の産生抑制によって、眼圧を低下させる作用があり、従来、緑内障や高眼圧症の治療に使用されている。 In addition, timolol and its salts are known as β-receptor blockers, which have the effect of lowering intraocular pressure by suppressing the production of aqueous humor, and have traditionally been used to treat glaucoma and ocular hypertension. .
近年、緑内障や高眼圧症の治療効果を高めるために、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩を併用した製剤が提案されている。例えば、特許文献１には、ブリモニジンとチモロールを含む眼科医薬組成物は、安全性があり、ブリモニジン又はチモロールを単独で使用する場合に比べて眼圧を低下させる効果が優れていることが開示されている。また、特許文献２には、約１～４．５ｍＭのブリモニジンと、約２～１５．８ｍＭのチモロールと、約１５０～２５０ｐｐｍの塩化ベンザルコニウムを含む組成物は、緑内障や高眼圧症の治療に有効であることが開示されている。更に、特許文献３には、０．１ｗ／ｖ％のブリモニジン酒石酸塩と０．６８ｗ／ｖ％のチモロールマレイン酸塩を含む組成物が、緑内障や高眼圧症の治療に有効であり、副作用も低減できることが開示されている。 In recent years, preparations in which brimonidine and/or a salt thereof and timolol and/or a salt thereof are used in combination have been proposed in order to enhance the therapeutic effects of glaucoma and ocular hypertension. For example, Patent Document 1 discloses that an ophthalmological pharmaceutical composition containing brimonidine and timolol is safe and more effective in lowering intraocular pressure than when brimonidine or timolol are used alone. ing. Further, Patent Document 2 states that a composition containing about 1 to 4.5 mM brimonidine, about 2 to 15.8 mM timolol, and about 150 to 250 ppm benzalkonium chloride is used for the treatment of glaucoma and ocular hypertension. has been disclosed to be effective. Furthermore, Patent Document 3 discloses that a composition containing 0.1 w/v% brimonidine tartrate and 0.68 w/v% timolol maleate is effective in treating glaucoma and ocular hypertension, and has no side effects. It is disclosed that it can be reduced.
また、従来、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩を併用した製剤について、製剤安定性に着目した製剤化技術についても検討されている。例えば、特許文献４には、約１～４．５ｍＭのブリモニジン及び約２～１６ｍＭのチモロールを含有し、ｐＨが約７～８．５である組成物は、分解生成物の生成を抑制でき、安定性が向上していることが開示されている。 Furthermore, conventionally, formulation techniques focusing on formulation stability have been studied for formulations that use brimonidine and/or its salts in combination with timolol and/or its salts. For example, Patent Document 4 describes that a composition containing about 1 to 4.5 mM brimonidine and about 2 to 16 mM timolol and having a pH of about 7 to 8.5 can suppress the production of decomposition products, It is disclosed that stability is improved.
本発明は、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含む新規眼科用組成物を提供する。 The present invention provides a novel ophthalmic composition comprising brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof.
本発明者等は、更なる検討を重ねた結果、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含む眼科用組成物において、リン酸及び／又はその塩の濃度を低減することによって、分解生成物の生成を効果的に抑制できることを見出した。更に、前記眼科用組成物において、リン酸及び／又はその塩の濃度を低減すると共に、エデト酸及び／又はその塩を添加することによって、分解生成物の生成がより一層効果的に抑制できることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。 As a result of further studies, the present inventors have determined that phosphoric acid and/or It has been found that by reducing the concentration of the salt, the production of decomposition products can be effectively suppressed. Furthermore, by reducing the concentration of phosphoric acid and/or its salt and adding edetic acid and/or its salt in the ophthalmic composition, the production of decomposition products can be suppressed even more effectively. I found it. The present invention was completed through further studies based on these findings.
本発明の一態様として、下記に掲げる発明を提供する。
項１． ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含み、
リン酸及び／又はその塩の濃度が３２ｍＭ以下である、眼科用組成物。
項２． 更に、エデト酸及び／又はその塩を含有する、項１に記載の眼科用組成物。
項３． ｐＨが７．１～７．３である、項１又は２に記載の眼科用組成物。
項４． リン酸及び／又はその塩として、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムのうちの少なくとも一方を含む、項１～３のいずれかに記載の眼科用組成物。
項５． リン酸及び／又はその塩として、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムを含む、項４に記載の眼科用組成物。
項６． リン酸及び／又はその塩の濃度が０．０１～３２ｍＭである、項１～５のいずれかに記載の眼科用組成物。
項７． リン酸及び／又はその塩の濃度が０．３～３２ｍＭである、項１～６のいずれかに記載の眼科用組成物。
項８． リン酸及び／又はその塩の濃度が０．３～１６ｍＭである、項１～７のいずれかに記載の眼科用組成物。
項９． リン酸及び／又はその塩の濃度が０．３～６．３ｍＭである、項１～８のいずれかに記載の眼科用組成物。
項１０． ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０１～１ｗ／ｖ％である、項１～９のいずれかに記載の眼科用組成物。
項１１． ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５～０．３ｗ／ｖ％である、項１～１０のいずれかに記載の眼科用組成物。
項１２． ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％である、項１～１１のいずれかに記載の眼科用組成物。
項１３． チモロール及び／又はその塩の濃度が０．１～１．５ｗ／ｖ％である、項１～１２のいずれかに記載の眼科用組成物。
項１４． チモロール及び／又はその塩の濃度が０．５～０．９ｗ／ｖ％である、項１～１３のいずれかに記載の眼科用組成物。
項１５． チモロール及び／又はその塩の濃度が０．６８ｗ／ｖ％である、項１～１４のいずれかに記載の眼科用組成物。
項１６． エデト酸及び／又はその塩の濃度が０．０００１～０．２ｗ／ｖ％である、項２に記載の眼科用組成物。
項１７． エデト酸及び／又はその塩の濃度が０．００１～０．０３ｗ／ｖ％である、項２に記載の眼科用組成物。
項１８． エデト酸及び／又はその塩の濃度が０．０１ｗ／ｖ％である、項２に記載の眼科用組成物。
項１９． ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％であり、チモロール及び／又はその塩の濃度が０．６８ｗ／ｖ％であり、リン酸及び／又はその塩の濃度が０．３～３２ｍＭであり、エデト酸及び／又はその塩の濃度が、０．０１ｗ／ｖ％である、項２に記載の眼科用組成物。
項２０． リン酸及び／又はその塩の濃度が０．３～６．３ｍＭである、項１９に記載の眼科用組成物。
項２１． 点眼剤である、項１～２０のいずれかに記載の眼科用組成物。
項２２． ６０℃で４週間保存する際に生じる分解生成物の生成量が１．０％を超えない、項１～２１のいずれかに記載の眼科用組成物。
項２３． ブリモニジン及び／又はその塩、チモロール及び／又はその塩、リン酸及び／又はその塩を含み、任意にエデト酸及び／又はその塩を含んでいてもよい眼科用組成物であって、
リン酸及び／又はその塩の濃度が０．０１～３２ｍＭであり、
ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０１～１ｗ／ｖ％であり、
チモロール及び／又はその塩の濃度が０．１～１．５ｗ／ｖ％であり、
任意に含まれるエデト酸及び／又はその塩の濃度が０．０００１～０．２ｗ／ｖ％である、
眼科用組成物。
項２４． ブリモニジン及び／又はその塩、チモロール及び／又はその塩、リン酸及び／又はその塩を含み、任意にエデト酸及び／又はその塩を含んでいてもよく、ｐＨが７．１～７．３である眼科用組成物であって、
リン酸及び／又はその塩の濃度が０．０１～３２ｍＭであり、
ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０１～１ｗ／ｖ％であり、
チモロール及び／又はその塩の濃度が０．１～１．５ｗ／ｖ％であり、
任意に含まれるエデト酸及び／又はその塩の濃度が０．０００１～０．２ｗ／ｖ％である、
眼科用組成物。
項２５． ブリモニジン及び／又はその塩、チモロール及び／又はその塩、リン酸及び／又はその塩、防腐剤を含み、任意にエデト酸及び／又はその塩を含んでいてもよく、ｐＨが７．１～７．３である眼科用組成物であって、
リン酸及び／又はその塩の濃度が０．０１～３２ｍＭであり、
ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０１～１ｗ／ｖ％であり、
チモロール及び／又はその塩の濃度が０．１～１．５ｗ／ｖ％であり、
防腐剤の濃度が０．０００１～０．１ｗ／ｖ％であり、
任意に含まれるエデト酸及び／又はその塩の濃度が０．０００１～０．２ｗ／ｖ％である、
眼科用組成物。
項２６． ブリモニジンの塩がブリモニジン酒石酸塩であり、及び／又はチモロールの塩がチモロールマレイン酸塩である、項２３～２５のいずれかに記載の眼科用組成物。
項２７． ブリモニジン及び／又はその塩、チモロール及び／又はその塩、リン酸及び／又はその塩を含み、任意にエデト酸及び／又はその塩を含んでいてもよい眼科用組成物であって、
ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％であり、
チモロール及び／又はその塩の濃度が０．６８ｗ／ｖ％であり、
リン酸及び／又はその塩の濃度が６．３ｍＭであり、
任意に含まれるエデト酸及び／又はその塩の濃度が０．０１ｗ／ｖ％である、
眼科用組成物。
項２８． ブリモニジン及び／又はその塩、チモロール及び／又はその塩、リン酸及び／又はその塩を含み、任意にエデト酸及び／又はその塩を含んでいてもよい眼科用組成物であって、
ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％であり、
チモロール及び／又はその塩の濃度が０．６８ｗ／ｖ％であり、
リン酸及び／又はその塩の濃度が６．３ｍＭであり、
任意に含まれるエデト酸及び／又はその塩の濃度が０．０１ｗ／ｖ％であり、
ｐＨが７．１である、
眼科用組成物。
項２９． ブリモニジン及び／又はその塩、チモロール及び／又はその塩、リン酸及び／又はその塩、塩化ベンザルコニウムを含み、任意にエデト酸及び／又はその塩を含んでいてもよい眼科用組成物であって、
ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％であり、
チモロール及び／又はその塩の濃度が０．６８ｗ／ｖ％であり、
リン酸及び／又はその塩の濃度が６．３ｍＭであり、
塩化ベンザルコニウムの濃度が０．００２ｗ／ｖ％であり、
任意に含まれるエデト酸及び／又はその塩の濃度が０．０１ｗ／ｖ％であり、
ｐＨが７．１である、
眼科用組成物。
項３０． ブリモニジンの塩がブリモニジン酒石酸塩であり、及び／又はチモロールの塩がチモロールマレイン酸塩である、項２７～２９のいずれかに記載の眼科用組成物。
項３１． ブリモニジン酒石酸塩、チモロールの塩がチモロールマレイン酸塩、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム、塩化ベンザルコニウムを含み、任意にエデト酸及び／又はその塩を含んでいてもよい眼科用組成物であって、
ブリモニジン酒石酸塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％であり、
チモロールマレイン酸塩の濃度が０．６８ｗ／ｖ％であり、
リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムの合計濃度が６．３ｍＭであり、
塩化ベンザルコニウムの濃度が０．００２ｗ／ｖ％であり、
任意に含まれるエデト酸及び／又はその塩の濃度が０．０１ｗ／ｖ％であり、
ｐＨが７．１である、
眼科用組成物。
As one aspect of the present invention, the following invention is provided.
Item 1. Contains brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof,
An ophthalmic composition in which the concentration of phosphoric acid and/or its salt is 32 mM or less.
Item 2. Item 2. The ophthalmic composition according to item 1, further comprising edetic acid and/or a salt thereof.
Item 3. Item 3. The ophthalmological composition according to item 1 or 2, which has a pH of 7.1 to 7.3.
Item 4. Item 4. The ophthalmic composition according to any one of Items 1 to 3, which contains at least one of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate as phosphoric acid and/or its salt.
Item 5. Item 5. The ophthalmological composition according to item 4, which contains disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate as the phosphoric acid and/or its salt.
Item 6. Item 6. The ophthalmic composition according to any one of Items 1 to 5, wherein the concentration of phosphoric acid and/or its salt is 0.01 to 32 mM.
Section 7. Item 7. The ophthalmic composition according to any one of Items 1 to 6, wherein the concentration of phosphoric acid and/or its salt is 0.3 to 32 mM.
Section 8. Item 8. The ophthalmic composition according to any one of Items 1 to 7, wherein the concentration of phosphoric acid and/or its salt is 0.3 to 16 mM.
Item 9. Item 9. The ophthalmic composition according to any one of Items 1 to 8, wherein the concentration of phosphoric acid and/or its salt is 0.3 to 6.3 mM.
Item 10. Item 10. The ophthalmic composition according to any one of Items 1 to 9, wherein the concentration of brimonidine and/or its salt is 0.01 to 1 w/v%.
Item 11. Item 11. The ophthalmic composition according to any one of Items 1 to 10, wherein the concentration of brimonidine and/or its salt is 0.05 to 0.3 w/v%.
Item 12. Item 12. The ophthalmic composition according to any one of Items 1 to 11, wherein the concentration of brimonidine and/or its salt is 0.1 w/v%.
Item 13. Item 13. The ophthalmic composition according to any one of items 1 to 12, wherein the concentration of timolol and/or its salt is 0.1 to 1.5 w/v%.
Section 14. Item 14. The ophthalmic composition according to any one of items 1 to 13, wherein the concentration of timolol and/or its salt is 0.5 to 0.9 w/v%.
Item 15. Item 15. The ophthalmic composition according to any one of items 1 to 14, wherein the concentration of timolol and/or its salt is 0.68 w/v%.
Section 16. Item 3. The ophthalmic composition according to item 2, wherein the concentration of edetic acid and/or its salt is 0.0001 to 0.2 w/v%.
Section 17. Item 3. The ophthalmic composition according to Item 2, wherein the concentration of edetic acid and/or its salt is 0.001 to 0.03 w/v%.
Section 18. Item 3. The ophthalmic composition according to Item 2, wherein the concentration of edetic acid and/or its salt is 0.01 w/v%.
Section 19. The concentration of brimonidine and/or its salt is 0.1 w/v%, the concentration of timolol and/or its salt is 0.68 w/v%, and the concentration of phosphoric acid and/or its salt is 0.3 to 0.3%. Item 3. The ophthalmic composition according to item 2, wherein the concentration of edetic acid and/or its salt is 0.01 w/v%.
Section 20. Item 20. The ophthalmic composition according to Item 19, wherein the concentration of phosphoric acid and/or its salt is 0.3 to 6.3 mM.
Section 21. Item 21. The ophthalmic composition according to any one of Items 1 to 20, which is an eye drop.
Section 22. Item 22. The ophthalmic composition according to any one of Items 1 to 21, wherein the amount of decomposition products produced during storage at 60° C. for 4 weeks does not exceed 1.0%.
Section 23. An ophthalmic composition comprising brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, phosphoric acid and/or a salt thereof, and optionally edetic acid and/or a salt thereof,
The concentration of phosphoric acid and/or its salt is 0.01 to 32 mM,
The concentration of brimonidine and/or its salt is 0.01 to 1 w/v%,
The concentration of timolol and/or its salt is 0.1 to 1.5 w/v%,
The concentration of optionally included edetic acid and/or its salt is 0.0001 to 0.2 w/v%,
Ophthalmic composition.
Section 24. Contains brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, phosphoric acid and/or a salt thereof, and may optionally contain edetic acid and/or a salt thereof, and has a pH of 7.1 to 7.3. An ophthalmic composition comprising:
The concentration of phosphoric acid and/or its salt is 0.01 to 32 mM,
The concentration of brimonidine and/or its salt is 0.01 to 1 w/v%,
The concentration of timolol and/or its salt is 0.1 to 1.5 w/v%,
The concentration of optionally included edetic acid and/or its salt is 0.0001 to 0.2 w/v%,
Ophthalmic composition.
Section 25. Contains brimonidine and/or its salts, timolol and/or its salts, phosphoric acid and/or its salts, preservatives, optionally edetic acid and/or its salts, and has a pH of 7.1 to 7. .3,
The concentration of phosphoric acid and/or its salt is 0.01 to 32 mM,
The concentration of brimonidine and/or its salt is 0.01 to 1 w/v%,
The concentration of timolol and/or its salt is 0.1 to 1.5 w/v%,
The concentration of the preservative is 0.0001 to 0.1 w/v%,
The concentration of optionally included edetic acid and/or its salt is 0.0001 to 0.2 w/v%,
Ophthalmic composition.
Section 26. Item 26. The ophthalmic composition according to any one of items 23 to 25, wherein the brimonidine salt is brimonidine tartrate and/or the timolol salt is timolol maleate.
Section 27. An ophthalmic composition comprising brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, phosphoric acid and/or a salt thereof, and optionally edetic acid and/or a salt thereof,
The concentration of brimonidine and/or its salt is 0.1 w/v%,
The concentration of timolol and/or its salt is 0.68 w/v%,
The concentration of phosphoric acid and/or its salt is 6.3mM,
The concentration of optionally included edetic acid and/or its salt is 0.01 w/v%,
Ophthalmic composition.
Section 28. An ophthalmic composition comprising brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, phosphoric acid and/or a salt thereof, and optionally edetic acid and/or a salt thereof,
The concentration of brimonidine and/or its salt is 0.1 w/v%,
The concentration of timolol and/or its salt is 0.68 w/v%,
The concentration of phosphoric acid and/or its salt is 6.3mM,
The concentration of optionally included edetic acid and/or its salt is 0.01 w/v%,
pH is 7.1,
Ophthalmic composition.
Section 29. An ophthalmic composition containing brimonidine and/or its salts, timolol and/or its salts, phosphoric acid and/or its salts, benzalkonium chloride, and optionally edetic acid and/or its salts. hand,
The concentration of brimonidine and/or its salt is 0.1 w/v%,
The concentration of timolol and/or its salt is 0.68 w/v%,
The concentration of phosphoric acid and/or its salt is 6.3mM,
The concentration of benzalkonium chloride is 0.002 w/v%,
The concentration of optionally included edetic acid and/or its salt is 0.01 w/v%,
pH is 7.1,
Ophthalmic composition.
Section 30. Item 30. The ophthalmic composition according to any one of Items 27 to 29, wherein the brimonidine salt is brimonidine tartrate and/or the timolol salt is timolol maleate.
Section 31. Brimonidine tartrate, a salt of timolol contains timolol maleate, disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate, benzalkonium chloride, and optionally edetic acid and/or a salt thereof. It is a thing,
the concentration of brimonidine tartrate is 0.1 w/v%,
The concentration of timolol maleate is 0.68 w/v%,
The total concentration of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate is 6.3 mM,
The concentration of benzalkonium chloride is 0.002 w/v%,
The concentration of optionally included edetic acid and/or its salt is 0.01 w/v%,
pH is 7.1,
Ophthalmic composition.
別の態様として、本発明は下記に掲げる発明を提供する。
項Ａ１． ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩とを含む眼科用組成物における分解生成物を抑制させる方法であって、
眼科用組成物中に、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩とを共存させる工程を含み、
前記リン酸及び／又はその塩の濃度が３２ｍＭ以下である、
分解生成物の抑制方法。
項Ａ２． 更に、眼科用組成物中にエデト酸及び／又はその塩を共存させる、項Ａ１に記載の分解生成物の抑制方法。
In another aspect, the present invention provides the following inventions.
Term A1. A method for suppressing decomposition products in an ophthalmic composition comprising brimonidine and/or a salt thereof and timolol and/or a salt thereof, the method comprising:
A step of coexisting brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof in an ophthalmic composition,
The concentration of the phosphoric acid and/or its salt is 32 mM or less,
Method for suppressing decomposition products.
Term A2. Furthermore, the method for suppressing decomposition products according to item A1, wherein edetic acid and/or a salt thereof is coexisting in the ophthalmic composition.
別の態様として、本発明は下記に掲げる発明を提供する。
項Ｂ１． ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩とを含む眼科用組成物の保存安定性の向上方法であって、
眼科用組成物中に、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を共存させる工程を含み、
前記リン酸及び／又はその塩の濃度が３２ｍＭ以下である、
保存安定性の向上方法。
項Ｂ２． 更に、眼科用組成物中にエデト酸及び／又はその塩を共存させる、項Ｂ１に記載の保存安定性の向上方法。
In another aspect, the present invention provides the following inventions.
Term B1. A method for improving the storage stability of an ophthalmic composition comprising brimonidine and/or a salt thereof and timolol and/or a salt thereof, the method comprising:
The ophthalmic composition includes a step of coexisting brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof,
The concentration of the phosphoric acid and/or its salt is 32 mM or less,
How to improve storage stability.
Term B2. Furthermore, the method for improving storage stability according to item B1, wherein edetic acid and/or a salt thereof is coexisting in the ophthalmic composition.
別の態様として、本発明は下記に掲げる発明を提供する。
項Ｃ１． ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含み、リン酸及び／又はその塩の濃度が３２ｍＭ以下である組成物の、眼科用組成物の製造のための使用。
項Ｃ２． 前記組成物が、更にエデト酸及び／又はその塩を含む、項Ｃ１に記載の使用。
In another aspect, the present invention provides the following inventions.
Term C1. Production of an ophthalmic composition comprising brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof, the concentration of phosphoric acid and/or a salt thereof being 32 mM or less Use for.
Term C2. The use according to item C1, wherein the composition further comprises edetic acid and/or a salt thereof.
本発明によれば、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含む眼科用組成物において、リン酸及び／又はその塩の濃度を所定値以下に設定することによって、保存によって生じる分解生成物の量を低減できる。その結果、当該眼科用組成物の保存安定性を向上させることができる。 According to the present invention, in an ophthalmic composition containing brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof, the concentration of phosphoric acid and/or a salt thereof is lower than or equal to a predetermined value. By setting it to , the amount of decomposition products generated during storage can be reduced. As a result, the storage stability of the ophthalmic composition can be improved.
また、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含む眼科用組成物において、リン酸及び／又はその塩の濃度を所定値以下に設定すると、別の分解生成物が生じる傾向があるが、本発明では、更にエデト酸及び／又はその塩を含有させることによって、当該分解生成物の生成量も抑制できる。その結果、眼科用組成物の保存安定性をより一層向上させることが可能になる。 Further, in an ophthalmic composition containing brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof, when the concentration of phosphoric acid and/or a salt thereof is set to a predetermined value or less, Although other decomposition products tend to be produced, in the present invention, by further containing edetic acid and/or its salt, the amount of such decomposition products produced can also be suppressed. As a result, it becomes possible to further improve the storage stability of the ophthalmic composition.
点眼剤等の眼科用組成物では、眼粘膜に直接投与されるため、高い安全性を確保することが必要であり、保存による分解生成物の生成を抑制することが必要になる。特に、医療用の医薬品の開発において、所定条件の保存によって生成する分解生成物の濃度が一定量を超える場合には、当該分解生成物の構造を特定し、安全性に関する報告を行うことが義務づけられており（医薬審発第０６２４００１号「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインの改定について」）、点眼剤の開発にあたっては、通常、分解生成物の濃度が１．０％を超える場合にこの義務が生じる。このことから、点眼剤の製剤化において、保存によって生じる分解生成物の生成を十分に抑制する必要がある。 Ophthalmic compositions such as eye drops are administered directly to the ocular mucosa, so it is necessary to ensure high safety, and it is necessary to suppress the production of decomposition products during storage. In particular, in the development of pharmaceuticals for medical use, if the concentration of decomposition products produced by storage under specified conditions exceeds a certain amount, it is mandatory to identify the structure of the decomposition products and report on their safety. (Pharmaceutical Review No. 0624001 "Revision of Guidelines Regarding Impurities in Pharmaceutical Products Containing New Active Ingredients"), and when developing eye drops, it is usually necessary to ensure that the concentration of decomposition products exceeds 1.0%. This obligation arises in certain cases. For this reason, when formulating eye drops, it is necessary to sufficiently suppress the production of decomposition products that occur during storage.
また、特許文献１～４には、ブリモニジン又はその塩と、チモロール又はその塩を含む製剤の具体例として、リン酸及び／又はその塩を計算上濃度で９６．１～１１１．４ｍＭ含む態様が示されている。そこで、本発明者等は、特許文献１～４に具体的に開示されている製剤の安定性を検証すべく検討を進めたところ、このような製剤では、保存によって、分解生成物（後述する分解生成物Ａ１、Ａ２、及びＡ３）が生成するという課題があることを突き止めた。そして、本発明者等は、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含む眼科用組成物において、リン酸及び／又はその塩の濃度を３２ｍＭ以下に設定することによって、分解生成物Ａ１、Ａ２、及びＡ３の生成を効果的に抑制できることを見出した。 Further, Patent Documents 1 to 4 describe embodiments containing phosphoric acid and/or its salt at a calculated concentration of 96.1 to 111.4 mM as specific examples of preparations containing brimonidine or its salt and timolol or its salt. It is shown. Therefore, the present inventors conducted studies to verify the stability of the formulations specifically disclosed in Patent Documents 1 to 4, and found that such formulations produce decomposition products (described later) during storage. It has been found that there is a problem in that decomposition products A1, A2, and A3) are generated. The present inventors have determined that in an ophthalmic composition containing brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof, the concentration of phosphoric acid and/or a salt thereof is 32 mM. It has been found that the production of decomposition products A1, A2, and A3 can be effectively suppressed by setting as follows.
一方、前記のようにリン酸及び／又はその塩の濃度を３２ｍＭ以下に設定した眼科用組成物では、分解生成物Ａ１、Ａ２、及びＡ３の生成量を低減できるが、別の分解生成物（後述する分解生成物Ｂ）が増加することを確認した。そこで、本発明者等は、更なる検討を重ねたところ、前記眼科用組成物において、リン酸及び／又はその塩の濃度を３２ｍＭ以下に設定すると共に、エデト酸及び／又はその塩を含有させることによって、分解生成物Ａ１、Ａ２、及びＡ３の生成を抑制しつつ、更に分解生成物Ｂの生成も効果的に抑制できることを見出した。 On the other hand, in the ophthalmic composition in which the concentration of phosphoric acid and/or its salt is set to 32 mM or less as described above, the amount of decomposition products A1, A2, and A3 produced can be reduced, but other decomposition products ( It was confirmed that the decomposition product B) described below increased. Therefore, after further study, the present inventors set the concentration of phosphoric acid and/or its salt to 32 mM or less in the ophthalmic composition, and added edetic acid and/or its salt to the ophthalmic composition. It has been found that by doing so, it is possible to effectively suppress the production of decomposition product B while suppressing the production of decomposition products A1, A2, and A3.
本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。 It should be understood that the terms used herein have the meanings commonly used in the art, unless otherwise specified. Accordingly, unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.
１．定義
本明細書において「眼科用組成物」とは、眼科用途の医薬組成物を意味する。
1. Definitions As used herein, "ophthalmic composition" means a pharmaceutical composition for ophthalmic use.
本明細書において、「ブリモニジン」とは、アドレナリンα２受容体作動薬として公知の化合物であり、５－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－６－アミンを指す。 As used herein, "brimonidine" is a compound known as an adrenergic α2 receptor agonist, and is 5-bromo-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)quinoxalin-6-amine. refers to
本明細書において、「チモロール」とは、β受容体遮断薬として公知の化合物であり、（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－３－（４－モルホリノ－１，２，５－チアジアゾール－３－イルオキシ)－２－プロパノールを指す。 As used herein, "timolol" is a compound known as a β receptor blocker, and is (2S)-1-(tert-butylamino)-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazole). -3-yloxy)-2-propanol.
本明細書において、「リン酸」とは、リンのオキソ酸の１種で、化学式 H3PO4の無機酸を指す。 As used herein, "phosphoric acid" refers to an inorganic acid having the chemical formula H3PO4 , which is a type of phosphorus oxoacid.
本明細書において、「エデト酸」とは、別名エチレンジアミン四酢酸とも称される公知の化合物を指す。 As used herein, "edetic acid" refers to a known compound also known as ethylenediaminetetraacetic acid.
本明細書において、「分解生成物Ａ１」とは、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含む眼科用組成物を保存した後に、「（ＨＰＬＣ測定条件）」の欄に記載された条件でＨＰＬＣ測定をした際に、保持時間が約２．６分の時点で認められるピークに対応する物質である。「分解生成物Ａ１」は、ブリモニジン及び／又はその塩とチモロール及び／又はその塩とが相互作用して生じる分解生成物である。 As used herein, "decomposition product A1" means "( This substance corresponds to the peak observed at a retention time of about 2.6 minutes when HPLC measurement is performed under the conditions described in the column "HPLC measurement conditions)". "Decomposition product A1" is a decomposition product produced by the interaction of brimonidine and/or its salt and timolol and/or its salt.
本明細書において、「分解生成物Ａ２」とは、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含む眼科用組成物を保存した後に、「（ＨＰＬＣ測定条件）」の欄に記載された条件でＨＰＬＣ測定をした際に、保持時間が約７．８分の時点で認められるピークに対応する物質である。「分解生成物Ａ２」は、ブリモニジン及び／又はその塩に起因して生じる分解生成物である。 As used herein, "decomposition product A2" refers to "( This substance corresponds to the peak observed at a retention time of approximately 7.8 minutes when HPLC measurement is performed under the conditions described in the column "HPLC measurement conditions)". "Decomposition product A2" is a decomposition product caused by brimonidine and/or its salt.
本明細書において、「分解生成物Ａ３」とは、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含む眼科用組成物を保存した後に、「（ＨＰＬＣ測定条件）」の欄に記載された条件でＨＰＬＣ測定をした際に、保持時間が約１４．０分の時点で認められるピークに対応する物質である。「分解生成物Ａ３」は、ブリモニジン及び／又はその塩に起因して生じる分解生成物である。 As used herein, "decomposition product A3" refers to "( This substance corresponds to a peak observed at a retention time of approximately 14.0 minutes when HPLC measurement is performed under the conditions described in the column "HPLC measurement conditions)". "Decomposition product A3" is a decomposition product caused by brimonidine and/or its salt.
本明細書において、「分解生成物Ｂ」とは、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含み、且つエデト酸及び／又はその塩を含まない眼科用組成物を保存した後に、「（ＨＰＬＣ測定条件）」の欄に記載された条件でＨＰＬＣ測定をした際に、保持時間が約１５．２分の時点で認められるピークに対応する物質である。「分解生成物Ｂ」は、ブリモニジン及び／又はその塩に起因する分解生成物である。 As used herein, "decomposition product B" includes brimonidine and/or its salt, timolol and/or its salt, phosphoric acid and/or its salt, and also contains edetic acid and/or its salt. Substances corresponding to the peak observed at a retention time of approximately 15.2 minutes when HPLC measurement is performed under the conditions described in the "(HPLC measurement conditions)" column after storing the ophthalmic composition. It is. "Decomposition product B" is a decomposition product resulting from brimonidine and/or its salt.
図１に、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含む眼科用組成物を保存した後に、「（ＨＰＬＣ測定条件）」の欄に記載された条件でＨＰＬＣ測定することにより得られたクロマトグラムを示す。当該クロマトグラム中に、分解生成物Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＢに該当するピークを明示している。 In Figure 1, after storing an ophthalmic composition containing brimonidine and/or its salt, timolol and/or its salt, and phosphoric acid and/or its salt, A chromatogram obtained by HPLC measurement under the following conditions is shown. In the chromatogram, peaks corresponding to decomposition products A1, A2, A3, and B are clearly shown.
分解生成物Ａ１は、リン酸及び／又はその塩を含み、且つブリモニジン及び／又はその塩、或はチモロール及び／又はその塩のいずれか一方のみを含む眼科用組成物を保存しても検出されないが、リン酸及び／又はその塩と共に、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩とを含む眼科用組成物を保存することによって検出される。なお、分解生成物Ａ１は、当該眼科用組成物を調製した直後では検出されない。従って、分解生成物Ａ１は、当該眼科用組成物の保存により、少なくともブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩とが関与して生じる分解生成物であることが確認できている。 Decomposition product A1 is not detected even if an ophthalmic composition containing phosphoric acid and/or its salt and containing only either brimonidine and/or its salt, or timolol and/or its salt is stored. is detected by storing an ophthalmic composition comprising brimonidine and/or a salt thereof and timolol and/or a salt thereof together with phosphoric acid and/or a salt thereof. Note that the decomposition product A1 is not detected immediately after preparing the ophthalmic composition. Therefore, it has been confirmed that the decomposition product A1 is a decomposition product that is generated due to the storage of the ophthalmic composition, in which at least brimonidine and/or a salt thereof and timolol and/or a salt thereof are involved.
分解生成物Ａ２、Ａ３、及びＢは、いずれも、ブリモニジン及び／又はその塩を含まない眼科用組成物を保存しても検出されず、また、当該眼科用組成物を調製した直後でも検出されない。従って、分解生成物Ａ２、Ａ３、及びＢは、当該眼科用組成物の保存により、少なくともブリモニジン及び／又はその塩が関与して生じる分解生成物であることが確認できている。後述する試験例２で示すように、分解生成物Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、眼科用組成物におけるリン酸及び／又はその塩の濃度を３２ｍＭ以下に設定することにより、生成を抑制することが可能になる。また、分解生成物Ｂは、眼科用組成物におけるリン酸及び／又はその塩の濃度を３２ｍＭ以下に設定することによって生成量が増大する物質であり、エデト酸及び／又はその塩によって生成を抑制することが可能になる。 Decomposition products A2, A3, and B are not detected even when the ophthalmic composition that does not contain brimonidine and/or its salt is stored, and are not detected even immediately after preparing the ophthalmic composition. . Therefore, it has been confirmed that the decomposition products A2, A3, and B are decomposition products that are generated due to the storage of the ophthalmic composition, in which at least brimonidine and/or a salt thereof is involved. As shown in Test Example 2 described below, the production of decomposition products A1, A2, and A3 can be suppressed by setting the concentration of phosphoric acid and/or its salt in the ophthalmic composition to 32 mM or less. It becomes possible. In addition, decomposition product B is a substance whose production amount increases when the concentration of phosphoric acid and/or its salt in the ophthalmic composition is set to 32 mM or less, and its production is suppressed by edetic acid and/or its salt. It becomes possible to do so.
本明細書において、「分解生成物の抑制」とは、分解物生成物の生成量を低減させることだけではなく、完全に発生を抑えることも包含する。また、「分解生成物の抑制方法」とは、眼科用組成物の保存によって生じる分解生成物の生成量を低減又はその発生を完全に抑制する方法である。 In this specification, "suppression of decomposition products" includes not only reducing the amount of decomposition products produced, but also completely suppressing their generation. Furthermore, the term "method for suppressing decomposition products" refers to a method for reducing the amount of decomposition products produced during storage of an ophthalmic composition or completely suppressing their generation.
また、「分解生成物の抑制方法」の度合は６０℃で４週間保存する際に生じる分解生成物の生成量で示すことができる。 Further, the degree of "method for suppressing decomposition products" can be indicated by the amount of decomposition products produced during storage at 60° C. for 4 weeks.
本明細書において、「保存安定性」とは眼科用組成物の保存によって生じる分解生成物の発生を抑制することで、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにチモロール及び／又はその塩の含有量を低下させない度合を意味する。「保存安定性の向上方法」とは、眼科用組成物の保存によって生じる分解生成物の発生を抑制することで、ブリモニジン及び／又はその塩、並びにチモロール及び／又はその塩の含有量の低下を抑制する方法である。 As used herein, "storage stability" refers to reducing the content of brimonidine and/or its salts and timolol and/or its salts by suppressing the generation of decomposition products that occur during storage of the ophthalmic composition. It means the degree to which it is not allowed. "Method for improving storage stability" means reducing the content of brimonidine and/or its salts and timolol and/or its salts by suppressing the generation of decomposition products that occur during storage of ophthalmic compositions. This is a method of suppression.
また、「保存安定性」の度合は６０℃で４週間保存する際に生じる分解生成物の生成量で示すことができる。 Further, the degree of "storage stability" can be indicated by the amount of decomposition products produced when stored at 60° C. for 4 weeks.
２．好ましい実施形態の説明
以下に好ましい実施形態の説明を記載するが、この実施形態は本発明の例示であり、本発明の範囲はそのような好ましい実施形態に限定されないことが理解されるべきである。当業者はまた、後述する好ましい実施例を参考にして、本発明の範囲内にある改変、変更などを容易に行うことができることが理解されるべきである。これらの実施形態について、当業者は適宜、任意の実施形態を組み合わせ得る。
2. DESCRIPTION OF PREFERRED EMBODIMENTS A description of a preferred embodiment is provided below, but it should be understood that this embodiment is an illustration of the present invention and that the scope of the present invention is not limited to such preferred embodiment. . It should also be understood that those skilled in the art can readily make modifications, changes, etc. that fall within the scope of the invention with reference to the preferred embodiments described below. Those skilled in the art can combine any of these embodiments as appropriate.
３．眼科用組成物
本発明の一態様として、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含み、リン酸及び／又はその塩の濃度が３２ｍＭ以下である、眼科用組成物を提供する。当該態様の眼科用組成物によれば、分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３を抑制するという課題解決が可能になる。
3. Ophthalmic composition An embodiment of the present invention includes brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof, wherein the concentration of phosphoric acid and/or a salt thereof is 32 mM or less. An ophthalmic composition is provided. According to the ophthalmic composition of this aspect, it is possible to solve the problem of suppressing the decomposition products A1, A2, and A3.
また、本発明の他の一態様として、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、３２ｍＭ以下のリン酸及び／又はその塩と、エデト酸及び／又はその塩とを含有する眼科用組成物を提供する。当該態様の眼科用組成物によれば、分解生成物Ａ１、Ａ２、Ａ３だけでなく分解生成物Ｂを抑制するという課題解決が可能になる。 In addition, as another aspect of the present invention, it contains brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, 32 mM or less of phosphoric acid and/or a salt thereof, and edetic acid and/or a salt thereof. Ophthalmic compositions are provided. According to the ophthalmological composition of this embodiment, it is possible to solve the problem of suppressing not only the decomposition products A1, A2, and A3 but also the decomposition product B.
以下、本発明の眼科用組成物について詳述する。 Hereinafter, the ophthalmological composition of the present invention will be explained in detail.
［ブリモニジン及び／又はその塩］
ブリモニジンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、具体的には、酒石酸塩、酢酸塩等の有機酸塩；塩酸塩等の無機酸塩等が挙げられる。また、ブリモニジン及び／又はその塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。
[Brimonidine and/or its salt]
The salt of brimonidine is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but specific examples thereof include organic acid salts such as tartrate and acetate; inorganic acid salts such as hydrochloride. Further, brimonidine and/or its salt may be in the form of a solvate such as a hydrate.
本発明において、ブリモニジン又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。ブリモニジン及びその塩の中でも、好ましくはブリモニジン酒石酸塩が挙げられる。 In the present invention, either brimonidine or a salt thereof may be used alone or in combination. Among brimonidine and its salts, brimonidine tartrate is preferred.
本発明の眼科用組成物において、ブリモニジン及び／又はその塩の濃度については、特に制限されず、適用対象となる患者の症状の程度、１回当たりの適用量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１～１ｗ／ｖ％が挙げられる。各分解生成物の濃度を１．０％以下に抑えるという観点から、好ましくは０．０５～０．３ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．１～０．２ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．１ｗ／ｖ％が挙げられる。本明細書において、ブリモニジン及び／又はその塩の濃度は、ブリモニジン酒石酸塩に換算された濃度を意味する。 In the ophthalmic composition of the present invention, the concentration of brimonidine and/or its salt is not particularly limited, and may be appropriately set depending on the severity of symptoms of the patient to whom it is applied, the amount applied per time, etc. is, for example, 0.01 to 1 w/v%. From the viewpoint of suppressing the concentration of each decomposition product to 1.0% or less, preferably 0.05 to 0.3 w/v%, more preferably 0.1 to 0.2 w/v%, particularly preferably 0. 1 w/v% is mentioned. As used herein, the concentration of brimonidine and/or its salt means the concentration converted to brimonidine tartrate.
［チモロール及び／又はその塩］
チモロールの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、具体的には、マレイン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等の無機酸塩等が挙げられる。また、チモロール及び／又はその塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。
[Timolol and/or its salt]
Salts of timolol are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable, but specific examples include maleate, fumarate, acetate, tartrate, citrate, succinate, and mesylate. Examples include organic acid salts such as salts, besylates, and tosylates; inorganic acid salts such as hydrochlorides, nitrates, sulfates, hydrobromides, and hydroiodides. Moreover, timolol and/or its salt may be in the form of a solvate such as a hydrate.
本発明において、チモロール又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。チモロール及びその塩の中でも、好ましくはチモロールマレイン酸塩が挙げられる。 In the present invention, either timolol or a salt thereof may be used alone, or they may be used in combination. Among timolol and its salts, timolol maleate is preferred.
本発明の眼科用組成物において、チモロール及び／又はその塩の濃度については、特に制限されず、適用対象となる患者の症状の程度、１回当たりの適用量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１～１．５ｗ／ｖ％が挙げられる。分解生成物Ｂの生成量をより抑制するという観点から、好ましくは０．３～１．１ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．５～０．９ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．６８ｗ／ｖ％が挙げられる。本明細書において、チモロール及び／又はその塩の濃度は、チモロールマレイン酸塩に換算された濃度を意味する。 In the ophthalmic composition of the present invention, the concentration of timolol and/or its salt is not particularly limited, and may be appropriately set depending on the severity of symptoms of the patient to whom it is applied, the amount applied per time, etc. is, for example, 0.1 to 1.5 w/v%. From the viewpoint of further suppressing the amount of decomposition product B produced, preferably 0.3 to 1.1 w/v%, more preferably 0.5 to 0.9 w/v%, particularly preferably 0.68 w/v % is mentioned. As used herein, the concentration of timolol and/or its salt means the concentration converted to timolol maleate.
［リン酸及び／又はその塩］
本発明の眼科用組成物では、リン酸及び／又はその塩を含み、且つリン酸及び／又はその塩の濃度が３２ｍＭ以下に設定される。このようにリン酸及び／又はその塩の濃度を所定値以下に設定することによって、保存による分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３の抑制が可能になる。
[Phosphoric acid and/or its salt]
The ophthalmic composition of the present invention contains phosphoric acid and/or its salt, and the concentration of phosphoric acid and/or its salt is set to 32 mM or less. By setting the concentration of phosphoric acid and/or its salt below a predetermined value in this manner, it becomes possible to suppress decomposition products A1, A2, and A3 during storage.
リン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素二アルカリ金属塩；リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸二水素アルカリ金属塩；リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム等のリン酸三アルカリ金属塩等が挙げられる。また、リン酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよく、例えば、リン酸水素二ナトリウムの場合であれば十二水和物の形態、リン酸二水素ナトリウムの場合であれば二水和物の形態等であってもよい。 Phosphoric acid salts are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable, but examples include dialkali metal hydrogen phosphates such as disodium hydrogen phosphate and dipotassium hydrogen phosphate; sodium dihydrogen phosphate; , alkali metal salts of dihydrogen phosphate such as potassium dihydrogen phosphate; and trialkali metal salts of phosphate such as trisodium phosphate and tripotassium phosphate. In addition, the salt of phosphoric acid may be in the form of a solvate such as a hydrate; for example, in the case of disodium hydrogen phosphate, it is in the form of a dodecahydrate; If necessary, it may be in the form of a dihydrate.
本発明において、リン酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 In the present invention, one type may be selected from phosphoric acid and its salts and used alone, or two or more types may be used in combination.
リン酸及びその塩の中でも、分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３の生成を効果的に抑制しつつ、眼科用組成物として好適な緩衝作用を具備させるという観点から、好ましくはリン酸水素二アルカリ金属塩とリン酸二水素アルカリ金属塩との組み合わせ、更に好ましくはリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせが挙げられる。リン酸水素二アルカリ金属塩とリン酸二水素アルカリ金属塩とを組み合わせて使用する場合、これらの比率については、特に制限されないが、例えば、リン酸水素二アルカリ金属塩１モル当たり、リン酸二水素アルカリ金属塩は０．００５～１．０モルが挙げられる。ｐＨをより安定化させるという観点から、好ましくは０．０１～０．４モル、更に好ましくは０．０５～０．５モル、特に好ましくは０．２６が挙げられる。 Among phosphoric acid and its salts, dialkali metal hydrogen phosphate is preferred from the viewpoint of effectively suppressing the production of decomposition products A1, A2, and A3 and providing a suitable buffering effect as an ophthalmological composition. Combinations of salts and alkali metal dihydrogen phosphates, more preferably combinations of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate, are mentioned. When using a combination of a di-alkali metal hydrogen phosphate and an alkali metal dihydrogen phosphate, the ratio is not particularly limited, but for example, the ratio of di-alkali metal hydrogen phosphate to 1 mole of the di-alkali metal hydrogen phosphate Examples of the hydrogen alkali metal salt include 0.005 to 1.0 mol. From the viewpoint of further stabilizing the pH, the amount is preferably 0.01 to 0.4 mol, more preferably 0.05 to 0.5 mol, and particularly preferably 0.26 mol.
本発明の眼科用組成物において、リン酸及び／又はその塩の濃度は３２ｍＭ以下に設定される。このようにリン酸及び／又はその塩の濃度を所定値以下にすることによって、分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３の生成を抑制することが可能になる。分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３の生成をより一層効果的に抑制するという観点から、リン酸及び／又はその塩の濃度として、好ましくは１６ｍＭ以下、更に好ましくは１３ｍＭ以下、特に好ましくは６．３ｍＭ以下が挙げられる。また、リン酸及び／又はその塩の濃度の下限値については、特に制限されないが、例えば、０．０１ｍＭ以上が挙げられる。エデト酸及び／又はその塩を含まない眼科用組成物において、分解生成物Ｂの生成量をより少なくするという観点から、好ましくは０．３ｍＭ以上、更に好ましくは３．２ｍＭ以上、特に好ましくは６．３ｍＭ以上が挙げられる。リン酸及び／又はその塩の濃度の具体的範囲として、例えば０．０１～３２ｍＭが挙げられる。分解生成物の総量をより一層抑制するという観点から、好ましくは０．３～３２ｍＭ、更に好ましくは０．３～１６ｍＭ、特に好ましくは０．３～６．３ｍＭが挙げられる。 In the ophthalmic composition of the present invention, the concentration of phosphoric acid and/or its salt is set to 32 mM or less. By reducing the concentration of phosphoric acid and/or its salt to a predetermined value or less in this way, it becomes possible to suppress the production of decomposition products A1, A2, and A3. From the viewpoint of more effectively suppressing the production of decomposition products A1, A2, and A3, the concentration of phosphoric acid and/or its salt is preferably 16 mM or less, more preferably 13 mM or less, and particularly preferably 6.3 mM. The following may be mentioned. Further, the lower limit of the concentration of phosphoric acid and/or its salt is not particularly limited, but may be, for example, 0.01 mM or more. In an ophthalmic composition that does not contain edetic acid and/or its salt, from the viewpoint of reducing the amount of decomposition product B produced, it is preferably 0.3 mM or more, more preferably 3.2 mM or more, and particularly preferably 6 .3mM or more. A specific range of the concentration of phosphoric acid and/or its salt is, for example, 0.01 to 32 mM. From the viewpoint of further suppressing the total amount of decomposition products, the amount is preferably 0.3 to 32mM, more preferably 0.3 to 16mM, and particularly preferably 0.3 to 6.3mM.
［エデト酸及び／又はその塩］
本発明の眼科用組成物は、前記成分に加えて、エデト酸及び／又はその塩を含んでいてもよい。ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含む眼科用組成物において、リン酸及び／又はその塩の濃度を前記範囲に設定すると、分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３の生成量は低減するが、分解生成物Ｂの生成量が増大する傾向を示す。これに対して、本発明の眼科用組成物の好適な一態様では、更にエデト酸及び／又はその塩を含有させることにより、分解生成物Ｂの生成量を効果的に低減させることが可能になる。
[Edetic acid and/or its salt]
The ophthalmic composition of the present invention may contain edetic acid and/or a salt thereof in addition to the above-mentioned components. In an ophthalmic composition containing brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof, when the concentration of phosphoric acid and/or a salt thereof is set within the above range, decomposition products Although the production amounts of A1, A2, and A3 decrease, the production amount of decomposition product B tends to increase. In contrast, in a preferred embodiment of the ophthalmic composition of the present invention, by further containing edetic acid and/or a salt thereof, it is possible to effectively reduce the amount of decomposition product B produced. Become.
エデト酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、エデト酸四ナトリウム等のエデト酸ナトリウム塩が挙げられる。また、エデト酸の塩は、二水和物のような水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。 The salt of edetate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include sodium salts of edetate such as monosodium edetate, disodium edetate (EDTA), and tetrasodium edetate. . Moreover, the salt of edetic acid may be in the form of a solvate such as a hydrate such as a dihydrate.
本発明の眼科用組成物にエデト酸及び／又はその塩を含有させる場合、エデト酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。エデト酸及びその塩の中でも、分解生成物Ｂの生成量をより一層効果的に低減させるという観点から、好ましくはエデト酸の塩、更に好ましくはエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）が挙げられる。 When the ophthalmic composition of the present invention contains edetic acid and/or its salt, one type may be selected from edetic acid and its salt and used alone, or two or more types may be used in combination. You may. Among edetic acid and its salts, from the viewpoint of more effectively reducing the amount of decomposition product B produced, edetic acid salts are preferred, and edetate disodium (EDTA) is more preferred.
本発明の眼科用組成物にエデト酸及び／又はその塩を含有させる場合、その濃度としては、例えば０．０００１～０．２ｗ／ｖ％が挙げられる。分解生成物Ｂをより一層抑制するという観点から、好ましくは０．００１～０．０３ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．００５～０．０１５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０１ｗ／ｖ％が挙げられる。本明細書において、エデト酸及び／又はその塩の濃度は、エデト酸二ナトリウム二水和物に換算された濃度を意味する。 When the ophthalmic composition of the present invention contains edetic acid and/or a salt thereof, the concentration thereof is, for example, 0.0001 to 0.2 w/v%. From the viewpoint of further suppressing decomposition product B, preferably 0.001 to 0.03 w/v%, more preferably 0.005 to 0.015 w/v%, particularly preferably 0.01 w/v%. Can be mentioned. As used herein, the concentration of edetate and/or its salt means the concentration converted to edetate disodium dihydrate.
［その他の成分］
本発明の眼科用組成物には、前記成分の他に、必要に応じて、等張化剤、多価アルコール、界面活性剤、粘稠剤、緩衝剤（リン酸及びその塩以外）、キレート剤（エデト酸及びその塩以外）、清涼化剤、防腐剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等の添加剤を含有してもよい。
[Other ingredients]
In addition to the above-mentioned components, the ophthalmic composition of the present invention may optionally include an isotonic agent, a polyhydric alcohol, a surfactant, a thickening agent, a buffer (other than phosphoric acid and its salts), a chelate, etc. It may contain additives such as agents (other than edetic acid and its salts), cooling agents, preservatives, stabilizers, pH adjusters, and the like.
等張化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の金属塩等が挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 The tonicity agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but examples include polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol; sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and chloride. Examples include metal salts such as magnesium, sodium acetate, potassium acetate, sodium hydrogen sulfite, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, disodium hydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate. These tonicity agents may be used alone or in combination of two or more.
多価アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等が挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 The polyhydric alcohol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include propylene glycol, butylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, and the like. These polyhydric alcohols may be used alone or in combination of two or more.
界面活性剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 The surfactant is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but examples include tyloxapol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, octoxy Non-ionic surfactants such as alcohol; amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine, lauryldimethylaminoacetic acid betaine; alkyl sulfates, N-acyl taurine salts, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, polyoxyethylene alkyl Examples include anionic surfactants such as ether sulfates; cationic surfactants such as alkylpyridinium salts and alkylamine salts. These surfactants may be used alone or in combination of two or more.
粘稠剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子；ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類等が挙げられる。これらの粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 The thickening agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but examples include highly water-soluble thickeners such as carboxyvinyl polymer, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, and sodium hyaluronate. Molecules: Examples include celluloses such as hydroxyethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose. These thickeners may be used alone or in combination of two or more.
緩衝剤（リン酸及びその塩以外）としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Tris緩衝剤、アミノ酸等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。なお、本発明の眼科用組成物では、リン酸及び／又はその塩を含むことにより緩衝作用が付与されるので、リン酸及びその塩以外の緩衝剤を配合せずとも、所望の緩衝作用を具備することができる。 Buffers (other than phosphoric acid and its salts) are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable, but examples include borate buffer, citrate buffer, tartrate buffer, acetate buffer, Tris buffer. agents, amino acids, etc. These buffers may be used alone or in combination of two or more. In addition, since the ophthalmic composition of the present invention has a buffering effect by containing phosphoric acid and/or its salt, it is possible to achieve the desired buffering effect without adding a buffer other than phosphoric acid and its salt. can be equipped.
キレート剤（エデト酸及びその塩以外）としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、クエン酸及びその塩等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。なお、本発明の眼科用組成物では、エデト酸及び／又はその塩を含有させる場合には、キレート作用も付与されるので、エデト酸及びその塩以外のキレート剤を配合せずとも、所望のキレート作用を具備することができる。 The chelating agent (other than edetic acid and its salts) is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include citric acid and its salts. These chelating agents may be used alone or in combination of two or more. In addition, in the ophthalmological composition of the present invention, when edetic acid and/or its salt is contained, a chelating effect is also imparted, so that the desired ophthalmic composition can be obtained without incorporating a chelating agent other than edetic acid and its salt. It can have a chelating effect.
清涼化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、l－メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等が挙げられる。これらの清涼
化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
The cooling agent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include l-menthol, borneol, camphor, eucalyptus oil, and the like. These refreshing agents may be used alone or in combination of two or more.
防腐剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ソルビン酸又はその塩、安息香酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジン酢酸塩、ホウ酸又はその塩、デヒドロ酢酸又はその塩、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの防腐剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの中で塩化ベンザルコニウムは、防腐効果と共に製剤の浸透性を上昇させるため特に好ましい。
防腐剤の濃度はその種類により適宜変えることができるが、例えば０．０００１～０．１ｗ／ｖ％が挙げられる。好ましくは０．０００５～０．０５ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．００１～０．０５ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．００２ｗ／ｖ％が挙げられる。
Preservatives are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable, but examples include sorbic acid or its salts, benzoic acid or its salts, methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, chloro Butanol, chlorhexidine gluconate, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine acetate, boric acid or its salts, dehydroacetic acid or its salts, benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, benzyl alcohol, zinc chloride, parachlormeth Examples include xylenol, chlorcresol, phenethyl alcohol, polydronium chloride, thimerosal, dibutylhydroxytoluene, and the like. These preservatives may be used alone or in combination of two or more. Among these, benzalkonium chloride is particularly preferred because it increases the permeability of the formulation as well as its preservative effect.
The concentration of the preservative can be changed as appropriate depending on the type of preservative, and is, for example, 0.0001 to 0.1 w/v%. Preferably it is 0.0005 to 0.05 w/v%, more preferably 0.001 to 0.05 w/v%, particularly preferably 0.002 w/v%.
安定化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、タウリン、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの安定化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Stabilizers are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable, but examples include polyvinylpyrrolidone, sulfites, monoethanolamine, cyclodextrin, dextran, ascorbic acid, taurine, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, and the like. Can be mentioned. These stabilizers may be used alone or in combination of two or more.
ｐＨ調整剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩酸、酢酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン－アミノカプロン酸等の酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリが挙げられる。これらのｐＨ調整剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Examples of pH adjusters include acids such as hydrochloric acid, acetic acid, boric acid, aminoethylsulfonic acid, epsilon-aminocaproic acid; sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., but are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable. , borax, triethanolamine, monoethanolamine, sodium bicarbonate, sodium carbonate, and other alkalis. These pH adjusters may be used alone or in combination of two or more.
これらの添加剤の濃度は、使用する添加剤の種類や眼科用組成物に付与すべき特性等に応じて適宜設定すればよい。 The concentration of these additives may be appropriately set depending on the type of additive used, the characteristics to be imparted to the ophthalmological composition, and the like.
更に、本発明の眼科用組成物には、ブリモニジン及び／又はその塩とチモロール及び／又はその塩以外に、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じて、緑内障や高眼圧症に対して治療効果を示す薬理成分が含まれていてもよい。 Furthermore, in addition to brimonidine and/or a salt thereof and timolol and/or a salt thereof, the ophthalmological composition of the present invention may contain, as necessary, ingredients for treating glaucoma and ocular hypertension to the extent that they do not interfere with the effects of the present invention. It may also contain pharmacological components that exhibit therapeutic effects.
このような薬理成分としては、例えば、タフルプロスト、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン類；ピロカルピン塩酸塩等の副交感神経刺激薬；ジスチグミン臭化物等の抗コリンエステラーゼ薬；ジピベフリン塩酸塩等の交感神経刺激薬；ベタキソロール塩酸塩等のβ1遮断薬；ニプラジロール、レボブノロール塩酸塩等のα1・β遮断薬；ブナゾシン塩酸塩等のα1遮断薬等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Such pharmacological ingredients include, for example, prostaglandins such as tafluprost, latanoprost, and isopropyl unoprostone; parasympathomimetic agents such as pilocarpine hydrochloride; anticholinesterase agents such as distigmine bromide; and sympathetic nerve agents such as dipivefrin hydrochloride. Stimulants; β 1 blockers such as betaxolol hydrochloride; α 1 and β blockers such as nipradilol and levobunolol hydrochloride; α 1 blockers such as bunazosin hydrochloride; and the like. These pharmacological ingredients may be used alone or in combination of two or more.
これらの薬理成分の濃度は、使用する薬理成分の種類や付与すべき薬効等に応じて適宜設定すればよい。 The concentration of these pharmacological components may be appropriately set depending on the type of pharmacological component used, the medicinal effect to be imparted, and the like.
［ｐＨ］
本発明の眼科用組成物のｐＨについては、眼粘膜に適用可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、ｐＨ６．６～７．６が挙げられる。分解生成物Ｂの生成量を低減させるという観点からは、好ましくはｐＨ６．７～７．５、より好ましくはｐＨ６．７～７．３、更に好ましくはｐＨ７．１～７．３、特に好ましくはｐＨ７．１が挙げられる。
[pH]
The pH of the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be applied to the ocular mucosa, and examples thereof include pH 6.6 to 7.6. From the viewpoint of reducing the amount of decomposition product B produced, the pH is preferably 6.7 to 7.5, more preferably 6.7 to 7.3, even more preferably 7.1 to 7.3, particularly preferably A pH of 7.1 is mentioned.
［浸透圧比］
本発明の眼科用組成物の浸透圧比については、眼粘膜に適用可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、０．５～４が挙げられる。薬液の刺激感などの不快感を軽減させるという観点から、好ましくは０．７～１．３、より好ましくは０．９～１．１が挙げられる。当該浸透圧比は、０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する比率であり、浸透圧は第十七改正日本薬局方に規定されている「浸透圧法（オスモル濃度測定法）」に準じて測定される。
[Osmolality ratio]
The osmotic pressure ratio of the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be applied to the ocular mucosa, and examples thereof include 0.5 to 4. From the viewpoint of reducing discomfort such as irritation from the drug solution, it is preferably 0.7 to 1.3, more preferably 0.9 to 1.1. The osmotic pressure ratio is the ratio to the osmotic pressure of a 0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution, and the osmotic pressure is determined according to the "osmotic pressure method (osmolality measurement method)" specified in the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia. be measured.
［製剤形態・用途］
本発明の眼科用組成物は、眼粘膜に局所投与されると、ブリモニジン及び／又はその塩とチモロール及び／又はその塩の作用によって、眼房水の産生を抑制して、眼圧を低下させることができるので、点眼剤として提供され、緑内障や高眼圧症の治療用途に好適に使用される。
[Preparation form/use]
When administered topically to the ocular mucosa, the ophthalmic composition of the present invention suppresses the production of aqueous humor and lowers intraocular pressure through the action of brimonidine and/or its salt and timolol and/or its salt. Therefore, it is provided as eye drops and is suitably used for the treatment of glaucoma and ocular hypertension.
［容器］
本発明の眼科用組成物を収容する容器については、特に制限されず、従来点眼容器として使用されているものであればよく、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。本発明の眼科用組成物を収容する容器として、プラスチック製を使用する場合、該プラスチック容器の構成材質については、特に制限されないが、例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリイミドのいずれか１種、又は２種以上の混合体が挙げられる。保存による分解生成物Ｂの抑制効果をより一層効果的に奏させるという観点から、容器本体（眼科用組成物を収容する収容部を形成している部材）の材質が、好ましくはポリエチレン又はポリプロピレン、より好ましくはポリエチレンである。
[container]
The container containing the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited, and may be any container conventionally used as an eye drop container, and may be made of glass or plastic. When a plastic container is used for accommodating the ophthalmic composition of the present invention, the constituent material of the plastic container is not particularly limited, but examples include polyethylene naphthalate, polyarylate, polyethylene terephthalate, polypropylene, polyethylene, Any one type of polyimide or a mixture of two or more types can be mentioned. From the viewpoint of more effectively suppressing the decomposition product B due to storage, the material of the container body (the member forming the accommodating part for accommodating the ophthalmic composition) is preferably polyethylene or polypropylene, More preferred is polyethylene.
［特性］
本発明の眼科用組成物によれば、分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３の抑制が可能になっている。本発明の眼科用組成物における分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３の抑制の度合としては、具体的には、６０℃で４週間暗所に保存した後の分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３の各生成量が１．０％以下である。眼科用組成物がより安定であるという観点から、好ましくは０．９％以下、更に好ましくは０．８５％以下が挙げられる。
[Characteristic]
According to the ophthalmic composition of the present invention, it is possible to suppress decomposition products A1, A2, and A3. Specifically, the degree of suppression of decomposition products A1, A2, and A3 in the ophthalmic composition of the present invention is as follows: The amount produced is 1.0% or less. From the viewpoint of making the ophthalmic composition more stable, the content is preferably 0.9% or less, more preferably 0.85% or less.
また、本発明の眼科用組成物がエデト酸及び／又はその塩を含む場合には、分解生成物Ｂの抑制も可能になっている。本発明の眼科用組成物における分解生成物Ｂの抑制の度合としては、具体的には、６０℃で４週間暗所に保存した後の分解生成物Ｂが１．０％以下である。眼科用組成物がより安定であるという観点から、好ましくは０．１％以下、更に好ましくは０％が挙げられる。 Moreover, when the ophthalmic composition of the present invention contains edetic acid and/or its salt, it is also possible to suppress the decomposition product B. Specifically, the degree of suppression of decomposition product B in the ophthalmic composition of the present invention is 1.0% or less after storage in the dark at 60° C. for 4 weeks. From the viewpoint of making the ophthalmic composition more stable, the content is preferably 0.1% or less, and more preferably 0%.
また、本発明の眼科用組成物の好適な一態様として、６０℃で４週間暗所に保存した後の分解生成物Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＢの総量が２．０％以下である。眼科用組成物がより安定であるという観点から、好ましくは１．５％以下、更に好ましくは１．３％以下が挙げられる。 Further, in a preferred embodiment of the ophthalmic composition of the present invention, the total amount of decomposition products A1, A2, A3, and B after storage in the dark at 60° C. for 4 weeks is 2.0% or less. From the viewpoint of making the ophthalmic composition more stable, the content is preferably 1.5% or less, more preferably 1.3% or less.
本明細書において、分解生成物Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＢの濃度は、以下に示すＨＰＬＣ測定条件及び算出式に従って求められる眼科用組成物中の濃度である。 In this specification, the concentrations of decomposition products A1, A2, A3, and B are concentrations in the ophthalmic composition determined according to the HPLC measurement conditions and calculation formula shown below.
本発明の眼科用組成物について分解生成物Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＢは、下記条件の液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ：島津製作所製 高速液体クロマトグラフ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ）により測定される。 The decomposition products A1, A2, A3, and B of the ophthalmic composition of the present invention are measured by liquid chromatography (HPLC: Prominence, manufactured by Shimadzu Corporation) under the following conditions.
（ＨＰＬＣの測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８, ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．×１５０ｍｍ, ３．５μｍ, Ｗａｔｅｒｓ社製
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：４．３ｍＭリン酸水溶液／メタノール／アセトニトリル（容積比：８４／８／８）の混液
移動相Ｂ：４．３ｍＭリン酸水溶液／メタノール／アセトニトリル（容積比：４０／３０／３０）の混液
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比率を表１に示すように変えて直線濃度勾配制御する。
洗浄液：アセトニトリル／水（容積比：１／１）の混液
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
面積測定範囲：６０分
Detector: Ultraviolet absorption photometer (measurement wavelength: 230nm)
Column: Symmetry C18, 4.6 mm I. D. ×150mm, 3.5μm, manufactured by Waters Column temperature: 40℃
Mobile phase A: Mixture of 4.3mM phosphoric acid aqueous solution/methanol/acetonitrile (volume ratio: 84/8/8) Mobile phase B: 4.3mM phosphoric acid aqueous solution/methanol/acetonitrile (volume ratio: 40/30/30) Transfer of mobile phase mixture: The mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B was changed as shown in Table 1 to control the linear concentration gradient.
Cleaning liquid: Mixed liquid of acetonitrile/water (volume ratio: 1/1) Flow rate: 1.0 mL/min
Area measurement range: 60 minutes
（算出式）
以下の式に従って、分解生成物Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＢの生成量（対表示率%）が算出される。
The amounts of decomposition products A1, A2, A3, and B produced (% relative to display rate) are calculated according to the following formula.
４．分解生成物の抑制方法
１つの態様において、本発明は、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩とを含む眼科用組成物の分解生成物を抑制させる方法であって、組成物中に、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩とを共存させる工程を含み、該リン酸及び／又はその塩の濃度が３２ｍＭ以下である、眼科用組成物の分解生成物を抑制させる方法を提供する。本発明では、リン酸及び／又はその塩の濃度を３２ｍＭ以下にすることによって、分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３の生成を抑制することが可能になる。
4. Method for suppressing decomposition products In one embodiment, the present invention provides a method for suppressing decomposition products of an ophthalmic composition comprising brimonidine and/or a salt thereof and timolol and/or a salt thereof, the composition comprising: brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof, the concentration of the phosphoric acid and/or salt thereof being 32 mM or less; A method for suppressing degradation products of an ophthalmic composition is provided. In the present invention, by controlling the concentration of phosphoric acid and/or its salt to 32 mM or less, it is possible to suppress the production of decomposition products A1, A2, and A3.
また、当該方法では、更に眼科用組成物中にエデト酸及び／又はその塩を共存させてもよい。エデト酸及び／又はその塩を共存させることによって、分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３だけでなく分解生成物Ｂの抑制も可能になる。 In addition, in the method, edetic acid and/or a salt thereof may further be present in the ophthalmic composition. By coexisting edetic acid and/or its salt, it becomes possible to suppress not only the decomposition products A1, A2, and A3 but also the decomposition product B.
本発明の分解生成物の抑制方法において、使用するブリモニジン及び／又はその塩、チモロール及び／又はその塩、並びにリン酸及び／又はその塩について、それらの種類、濃度等については、前記「３．眼科用組成物」の欄に記載のものを単独又は組み合わせて採用してもよい。また、本発明の分解生成物の抑制方法において、眼科用組成物に配合可能な他の成分、眼科用組成物のｐＨ、浸透圧比、製剤形態、容器等についても、前記「３．眼科用組成物」の欄に記載のものを単独又は組み合わせて採用してもよい。 Regarding the types, concentrations, etc. of brimonidine and/or its salts, timolol and/or its salts, and phosphoric acid and/or its salts to be used in the method for suppressing decomposition products of the present invention, please refer to "3. Those described in the column "Ophthalmic composition" may be employed alone or in combination. In addition, in the method for suppressing decomposition products of the present invention, other ingredients that can be blended into the ophthalmic composition, pH of the ophthalmic composition, osmotic pressure ratio, formulation form, container, etc. The items listed in the column ``Products'' may be used alone or in combination.
３．保存安定性の向上方法
１つの態様において、本発明は、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を含む眼科用組成物の保存安定性を向上させる方法であって、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩とを共存させる工程を含み、該リン酸及び／又はその塩の濃度が３２ｍＭ以下である、眼科用組成物の保存安定性を向上させる方法を提供する。本発明では、リン酸及び／又はその塩の濃度を３２ｍＭ以下にすることによって、分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３を抑制し、前記眼科用組成物の保存安定性を向上させることが可能になる。
3. Method for improving storage stability In one aspect, the present invention provides a method for improving storage stability of an ophthalmic composition comprising brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof. The method includes the step of coexisting brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof, wherein the concentration of the phosphoric acid and/or salt thereof is 32 mM or less. Provided is a method for improving the storage stability of an ophthalmic composition. In the present invention, by controlling the concentration of phosphoric acid and/or its salt to 32 mM or less, it becomes possible to suppress decomposition products A1, A2, and A3 and improve the storage stability of the ophthalmic composition. .
また、当該方法では、更に眼科用組成物中にエデト酸及び／又はその塩を共存させてもよい。エデト酸及び／又はその塩を共存させることによって、分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３だけでなく分解生成物Ｂも抑制され、前記眼科用組成物の保存安定性をより一層向上させることができる。 In addition, in the method, edetic acid and/or a salt thereof may further be present in the ophthalmic composition. By coexisting edetic acid and/or its salt, not only decomposition products A1, A2, and A3 but also decomposition product B can be suppressed, and the storage stability of the ophthalmic composition can be further improved.
本発明の保存安定性の向上方法において、使用するブリモニジン及び／又はその塩、チモロール及び／又はその塩、並びにリン酸及び／又はその塩について、それらの種類、濃度等については、前記「３．眼科用組成物」の欄に記載のものを単独又は組み合わせて採用してもよい。また、本発明の保存安定性の向上方法において、眼科用組成物に配合可能な他の成分、眼科用組成物のｐＨ、浸透圧比、製剤形態、容器等についても、前記「３．眼科用組成物」の欄に記載のものを単独又は組み合わせて採用してもよい。 Regarding the types, concentrations, etc. of brimonidine and/or its salts, timolol and/or its salts, and phosphoric acid and/or its salts to be used in the method for improving storage stability of the present invention, please refer to "3. Those described in the column "Ophthalmic composition" may be employed alone or in combination. In addition, in the method for improving storage stability of the present invention, other ingredients that can be blended into the ophthalmic composition, pH of the ophthalmic composition, osmotic pressure ratio, formulation form, container, etc. The items listed in the column ``Products'' may be used alone or in combination.
以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to Examples, but the present invention is not limited to these in any way.
試験例１
表３に示す組成の試験液（点眼剤）を調製した。各点眼剤５ｍＬを、５ｍＬ容のポリエチレン容器に充填して密封し、６０℃で４週間暗所に保存した。保存後の各試験液を下記条件でＨＰＬＣに供し、分解生成物量を分析した。
Test example 1
Test solutions (eye drops) having the composition shown in Table 3 were prepared. 5 mL of each eye drop was filled into a 5 mL polyethylene container, sealed, and stored in the dark at 60° C. for 4 weeks. Each test solution after storage was subjected to HPLC under the following conditions, and the amount of decomposition products was analyzed.
＜ＨＰＬＣの条件＞
・試料溶液の作製
各試験液を２ｍＬ正確に量り、精製水を加えて正確に２０ｍＬとし、試料溶液とした。
<HPLC conditions>
- Preparation of sample solution 2 mL of each test solution was weighed accurately, purified water was added to make exactly 20 mL, and a sample solution was obtained.
・標準溶液の作製
ブリモニジン酒石酸塩標準品を１０ｍｇ精密に量り、精製水を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。
- Preparation of standard solution 10 mg of brimonidine tartrate standard was accurately weighed, purified water was added to make exactly 100 mL, and this was used as a standard solution.
・液体クロマトグラフィーによる測定
試料溶液及び標準溶液２５μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィー（島津製作所製 高速液体クロマトグラフ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ）により測定を行い、それぞれの試料溶液における分解生成物のピーク面積、及び標準溶液のブリモニジン酒石酸塩のピーク面積を自動積分法により求めた。
・Measurement by liquid chromatography 25 μL of the sample solution and standard solution were measured by liquid chromatography (High Performance Liquid Chromatography: Prominence, manufactured by Shimadzu Corporation) under the following conditions, and the peak area of the decomposition product in each sample solution, The peak area of brimonidine tartrate in the standard solution was determined by automatic integration method.
（測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８, ４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．×１５０ｍｍ, ３．５μｍ, Ｗａｔｅｒｓ社製
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：４．３ｍＭリン酸水溶液／メタノール／アセトニトリル（容積比：８４／８／８）の混液
移動相Ｂ：４．３ｍＭリン酸水溶液／メタノール／アセトニトリル（容積比：４０／３０／３０）の混液
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比率を表２に示すように変えて直線濃度勾配制御した。
洗浄液：アセトニトリル／水（容積比：１／１）の混液
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
面積測定範囲：６０分
Detector: Ultraviolet absorption photometer (measurement wavelength: 230nm)
Column: Symmetry C18, 4.6 mm I. D. ×150mm, 3.5μm, manufactured by Waters Column temperature: 40℃
Mobile phase A: Mixture of 4.3mM phosphoric acid aqueous solution/methanol/acetonitrile (volume ratio: 84/8/8) Mobile phase B: 4.3mM phosphoric acid aqueous solution/methanol/acetonitrile (volume ratio: 40/30/30) Delivery of mixed mobile phase: Linear concentration gradient control was performed by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as shown in Table 2.
Cleaning liquid: Mixed liquid of acetonitrile/water (volume ratio: 1/1) Flow rate: 1.0 mL/min
Area measurement range: 60 minutes
（計算方法）
以下の式に従って、分解生成物Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＢの生成量（対表示率%）を算出した。
The amounts of decomposition products A1, A2, A3, and B produced (% relative to the indicated ratio) were calculated according to the following formula.
保存前後の実施例１の試験液をＨＰＬＣに供することによって得られたクロマトグラムを図１に示す。また、保存後の実施例１及び比較例１の試験液をＨＰＬＣに供することによって得られたクロマトグラムを図２に示す。その結果、保存後の実施例１の試験液では、保持時間約２．６分、約７．８分、約１４．０分、及び約１５．２分にピークが認められた。保存前の実施例１の試験液では、これらの保持時間においてピークは認められなかったので、前記各ピークは、保存によって生じた分解生成物に由来していることが判明した。 FIG. 1 shows chromatograms obtained by subjecting the test solution of Example 1 before and after storage to HPLC. Further, FIG. 2 shows chromatograms obtained by subjecting the test solutions of Example 1 and Comparative Example 1 after storage to HPLC. As a result, in the test solution of Example 1 after storage, peaks were observed at retention times of about 2.6 minutes, about 7.8 minutes, about 14.0 minutes, and about 15.2 minutes. Since no peaks were observed at these retention times in the test solution of Example 1 before storage, it was found that each of the peaks was derived from decomposition products generated during storage.
保存後の各試験液における分解生成物Ａ１（保持時間約２．６分）、Ａ２（保持時間約７．８分）、Ａ３（保持時間約１４．０分）、及びＢ（保持時間約１５．２分）の生成量（対表示率％）を表３に示す。リン酸塩の濃度が６．３ｍＭである実施例１は、リン酸塩の濃度が１２６ｍＭである比較例１に比べて、分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３の生成量が低減された。また、分解生成物Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＢの総生成量についても、比較例１より実施例１の方が低減された。これらの結果から、ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、及びリン酸塩を含む眼科用組成物において、リン酸塩の濃度を低く設定することによって、当該眼科用組成物の保存安定性が向上することが確認された。 Decomposition products A1 (retention time approximately 2.6 minutes), A2 (retention time approximately 7.8 minutes), A3 (retention time approximately 14.0 minutes), and B (retention time approximately 15 minutes) in each test solution after storage. Table 3 shows the production amount (% of display rate) of .2 minutes). In Example 1, where the phosphate concentration was 6.3 mM, the amount of decomposition products A1, A2, and A3 produced was reduced compared to Comparative Example 1, where the phosphate concentration was 126 mM. Furthermore, the total amount of decomposition products A1, A2, A3, and B produced was also lower in Example 1 than in Comparative Example 1. From these results, in an ophthalmic composition containing brimonidine tartrate, timolol maleate, and phosphate, setting the concentration of phosphate to a low value improves the storage stability of the ophthalmic composition. This was confirmed.
一方、実施例１では、比較例１に比べて、分解生成物Ａ１、Ａ２及びＡ３の生成量が低減できていたが、分解生成物Ｂの生成量が増加していた。これに対して、更にＥＤＴＡ二水和物を配合した実施例２では、分解生成物Ｂの生成量は検出できないほど微量であった。即ち、リン酸塩の濃度を低下させることにより生じる分解生成物Ｂは、ＥＤＴＡ二水和物を更に加えることによって低減でき、保存安定性をより一層向上できることが確認された。 On the other hand, in Example 1, the amount of decomposition products A1, A2, and A3 produced was reduced compared to Comparative Example 1, but the amount of decomposition product B produced increased. On the other hand, in Example 2 in which EDTA dihydrate was further blended, the amount of decomposition product B produced was so small that it could not be detected. That is, it was confirmed that the decomposition product B produced by lowering the concentration of phosphate can be reduced by further adding EDTA dihydrate, and the storage stability can be further improved.
試験例２
ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、及びリン酸塩を含む眼科用組成物において、リン酸塩の濃度が分解生成物の生成量に及ぼす影響を検証した。具体的には、表４及び５に示す組成の試験液（点眼剤）を調製し、前記試験例１と同条件で保存及び分解生成物の生成量の測定を行った。
Test example 2
In an ophthalmic composition containing brimonidine tartrate, timolol maleate, and phosphate, the effect of the concentration of phosphate on the amount of degradation products produced was examined. Specifically, test solutions (eye drops) having the compositions shown in Tables 4 and 5 were prepared, stored under the same conditions as in Test Example 1, and the amount of decomposition products produced was measured.
得られた結果を表４及び５に示す。リン酸塩の濃度が１２６ｍＭの比較例１に比べて、リン酸塩の濃度が３２ｍＭ以下の実施例１及び３～７の方が、分解生成物Ａ１～Ａ３の生成量を低減できていた。即ち、ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、及びリン酸塩を含む眼科用組成物において、リン酸塩の濃度を３２ｍＭ以下にすることにより、分解生成物Ａ１～Ａ３の生成を抑制できることが確認された。 The results obtained are shown in Tables 4 and 5. Compared to Comparative Example 1 in which the phosphate concentration was 126 mM, Examples 1 and 3 to 7 in which the phosphate concentration was 32 mM or less were able to reduce the amount of decomposition products A1 to A3 produced. That is, it has been confirmed that in an ophthalmic composition containing brimonidine tartrate, timolol maleate, and phosphate, the production of decomposition products A1 to A3 can be suppressed by reducing the concentration of phosphate to 32 mM or less. Ta.
また、ブリモニジン酒石酸塩及びチモロールマレイン酸塩を含み、リン酸塩の濃度を３２ｍＭ以下にすると、ＥＤＴＡ二水和物を含まない場合（実施例１及び３～７）では分解生成物Ｂの増大が認められたが、ＥＤＴＡ二水和物を含む場合（実施例２及び８～１２）では分解生成物Ｂの生成を完全に抑制できていた。 In addition, when brimonidine tartrate and timolol maleate are included and the phosphate concentration is 32 mM or less, the decomposition product B increases in the case where EDTA dihydrate is not included (Examples 1 and 3 to 7). However, when EDTA dihydrate was included (Examples 2 and 8 to 12), the formation of decomposition product B was completely suppressed.
本試験の結果から、ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、及びリン酸塩を含む眼科用組成物において、リン酸塩の濃度を３２ｍＭ以下にすることが、分解生成物Ａ１～Ａ３の生成量を特異的に低減させたが、分解物生成物Ｂの生成量が増加するという新たな課題が確認された。しかしながら、当該眼科用組成物において、ＥＤＴＡ二水和物を更に配合することが、分解生成物Ｂの生成を特異的に抑制することが確認された（ＥＤＴＡ二水和物は分解生成物Ａ１～Ａ３の生成量を低減させない）。従って、リン酸塩の濃度を３２ｍＭ以下にすることに加え、ＥＤＴＡ二水和物を更に配合することが最も効果的に分解生成物を低減させることが明らかになった。 From the results of this test, it was found that in an ophthalmic composition containing brimonidine tartrate, timolol maleate, and phosphate, setting the concentration of phosphate to 32 mM or less reduces the amount of decomposition products A1 to A3 produced. Although it was specifically reduced, a new problem was identified in which the amount of decomposition product B produced increased. However, it was confirmed that further blending of EDTA dihydrate in the ophthalmic composition specifically inhibits the production of decomposition products B (EDTA dihydrate produces decomposition products A1 to A1). (does not reduce the amount of A3 produced). Therefore, it has been revealed that in addition to setting the concentration of phosphate to 32 mM or less, further blending of EDTA dihydrate reduces the decomposition products most effectively.
試験例３
ブリモニジン酒石酸塩、チモロールマレイン酸塩、及びリン酸塩を含む眼科用組成物において、ｐＨが分解生成物の生成量に及ぼす影響を検証した。具体的には、表６に示す組成の試験液（点眼剤）を調製し、試験液を充填する容器として５ｍＬ容のポリプロピレン製容器を使用したこと以外は、前記試験例１と同条件で保存し、分解生成物の生成量の測定を行った。
Test example 3
In an ophthalmic composition containing brimonidine tartrate, timolol maleate, and phosphate, the effect of pH on the amount of decomposition products produced was examined. Specifically, a test solution (eye drops) with the composition shown in Table 6 was prepared and stored under the same conditions as in Test Example 1, except that a 5 mL polypropylene container was used as the container to be filled with the test solution. Then, the amount of decomposition products produced was measured.
得られた結果を表６に示す。この結果、ｐＨが７．１～７．３の範囲内にある実施例１６及び１７では、ｐＨが７．１～７．３の範囲外である実施例１３～１５及び１８に比べて、分解生成物Ｂの生成量が低減されていた。従って、ブリモニジン酒石酸塩、及びチモロールマレイン酸塩を含み、リン酸塩の濃度を３２ｍＭ以下の低濃度に設定した眼科用組成物において、ｐＨを７．１～７．３に設定することにより、分解生成物Ｂの生成量をより効果的に抑制し、保存安定性を更に向上させ得ることが明らかとなった。 The results obtained are shown in Table 6. As a result, in Examples 16 and 17 where the pH was within the range of 7.1 to 7.3, the decomposition rate was lower than in Examples 13 to 15 and 18 where the pH was outside the range of 7.1 to 7.3. The amount of product B produced was reduced. Therefore, in an ophthalmic composition containing brimonidine tartrate and timolol maleate and having a phosphate concentration set to a low concentration of 32 mM or less, the decomposition can be achieved by setting the pH to 7.1 to 7.3. It has become clear that the amount of product B produced can be more effectively suppressed and storage stability can be further improved.
製剤例
本発明の眼科用組成物の具体的態様として、表７～表１０に示す成分の眼科用組成物が挙げられる。なお、表７～表１０において、各含有成分の含有量の単位は「ｗ／ｖ％」である。表中の製剤例１～１８はポリエチレン（以下、ＰＥ）容器に、製剤例１９～２８はポリプロピレン（ＰＰ）容器に、製剤例２９～３６はガラス容器に収容している。
Formulation Examples Specific embodiments of the ophthalmic composition of the present invention include ophthalmic compositions having the components shown in Tables 7 to 10. In Tables 7 to 10, the unit of content of each component is "w/v%". Formulation Examples 1 to 18 in the table are contained in polyethylene (hereinafter referred to as PE) containers, Formulation Examples 19 to 28 are contained in polypropylene (PP) containers, and Formulation Examples 29 to 36 are contained in glass containers.
Claims (12)
リン酸及び／又はその塩の濃度が３２ｍＭ以下である、眼科用組成物。 Contains brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof,
An ophthalmic composition in which the concentration of phosphoric acid and/or its salt is 32 mM or less.
チモロール及び／又はその塩の濃度が０．６８ｗ／ｖ％であり、
リン酸及び／又はその塩の濃度が０．３～３２ｍＭである、
請求項１～４のいずれかに記載の眼科用組成物。 The concentration of brimonidine and/or its salt is 0.1 w/v%,
The concentration of timolol and/or its salt is 0.68 w/v%,
The concentration of phosphoric acid and/or its salt is 0.3 to 32mM,
The ophthalmic composition according to any one of claims 1 to 4.
眼科用組成物中に、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩とを共存させる工程を含み、
前記リン酸及び／又はその塩の濃度が３２ｍＭ以下である、
分解生成物の抑制方法。 A method for suppressing decomposition products in an ophthalmic composition comprising brimonidine and/or a salt thereof and timolol and/or a salt thereof, the method comprising:
A step of coexisting brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof in an ophthalmic composition,
The concentration of the phosphoric acid and/or its salt is 32 mM or less,
Method for suppressing decomposition products.
眼科用組成物中に、ブリモニジン及び／又はその塩と、チモロール及び／又はその塩と、リン酸及び／又はその塩を共存させる工程を含み、
前記リン酸及び／又はその塩の濃度が３２ｍＭ以下である、
保存安定性の向上方法。 A method for improving the storage stability of an ophthalmic composition comprising brimonidine and/or a salt thereof and timolol and/or a salt thereof, the method comprising:
The ophthalmic composition includes a step of coexisting brimonidine and/or a salt thereof, timolol and/or a salt thereof, and phosphoric acid and/or a salt thereof,
The concentration of the phosphoric acid and/or its salt is 32 mM or less,
How to improve storage stability.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018092326 | 2018-05-11 | ||
| JP2018092326 | 2018-05-11 | ||
| JP2019089428A JP7378959B2 (en) | 2018-05-11 | 2019-05-10 | Ophthalmic composition |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019089428A Division JP7378959B2 (en) | 2018-05-11 | 2019-05-10 | Ophthalmic composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023181428A true JP2023181428A (en) | 2023-12-21 |
Family
ID=68467493
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019089428A Active JP7378959B2 (en) | 2018-05-11 | 2019-05-10 | Ophthalmic composition |
| JP2023187564A Pending JP2023181428A (en) | 2018-05-11 | 2023-11-01 | Ophthalmic composition |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019089428A Active JP7378959B2 (en) | 2018-05-11 | 2019-05-10 | Ophthalmic composition |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP7378959B2 (en) |
| WO (1) | WO2019216395A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117571883B (en) * | 2024-01-15 | 2024-03-19 | 四川智强医药科技开发有限公司 | Quality detection method of brimonidine tartrate eye drops |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070238732A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Allergan, Inc. | Brimonidine and timolol compositions |
| JP7199146B2 (en) * | 2015-03-19 | 2023-01-05 | アラーガン、インコーポレイテッド | Fixed dose combination of brimonidine and timolol |
| JP2017226651A (en) * | 2016-06-15 | 2017-12-28 | 興和株式会社 | Aqueous composition |
| MX2019013218A (en) * | 2017-05-11 | 2022-05-24 | Vyluma Inc | Atropine pharmaceutical compositions. |
-
2019
- 2019-05-10 WO PCT/JP2019/018658 patent/WO2019216395A1/en active Application Filing
- 2019-05-10 JP JP2019089428A patent/JP7378959B2/en active Active
-
2023
- 2023-11-01 JP JP2023187564A patent/JP2023181428A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7378959B2 (en) | 2023-11-14 |
| JP2019199470A (en) | 2019-11-21 |
| WO2019216395A1 (en) | 2019-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5549669B2 (en) | Ophthalmic composition, dry eye treatment and method for stabilizing vitamin A | |
| JP6603785B2 (en) | Aqueous solution containing water-soluble polymer | |
| JPWO2017099207A1 (en) | Ophthalmic pharmaceutical products | |
| JP2022190022A (en) | Eye drop containing water-soluble polymer | |
| JP2023181428A (en) | Ophthalmic composition | |
| JP2024040421A (en) | aqueous liquid | |
| JP6621955B2 (en) | Aqueous liquid | |
| JP3846537B2 (en) | Contact lens mounting solution | |
| JP4757970B2 (en) | Eye drop composition | |
| JPWO2017006985A1 (en) | Prophylactic and / or therapeutic agent containing pyridylaminoacetic acid compound | |
| JP6213715B2 (en) | Multi-component eye drops | |
| JP7447072B2 (en) | aqueous liquid | |
| WO2011027778A1 (en) | Composition for topical administration to eyes for use in treatment of ocular hypertension and glaucoma | |
| JP6730500B2 (en) | Aqueous solution | |
| JP7269425B2 (en) | aqueous solution | |
| JP6797992B1 (en) | Aqueous solution | |
| JP6798054B1 (en) | Pharmaceutical products | |
| JP5460996B2 (en) | Ophthalmic agent | |
| JP2022109891A (en) | Stabilized eye drops containing 4 components | |
| JP2015044751A (en) | Eye drop which contains latanoprost and timolol maleate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231130 |