JP2015044751A - Eye drop which contains latanoprost and timolol maleate - Google Patents
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Description
本発明は、ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩を配合した点眼液において、複数の非イオン性界面活性剤を添加することにより、室温保存が可能で、副作用の懸念のあるベンザルコニウム塩化物の添加量が微量であっても、ラタノプロストおよびチモロールの眼内移行性が共に良好な点眼液に関する。 The present invention is an ophthalmic solution containing latanoprost and timolol maleate, and can be stored at room temperature by adding a plurality of nonionic surfactants, and the amount of benzalkonium chloride that may cause side effects Relates to an ophthalmic solution in which both latanoprost and timolol have good intraocular transfer properties even in a small amount.
プロスタグランジン系緑内障治療剤であるラタノプロストは選択的プロスタグランジンＦ（ＦＰ）受容体作動薬であり、房水の流出量を増加させることにより眼圧を下降させる（特許文献１参照）。一方、チモロールマレイン酸塩はβ遮断作用を示し、ラタノプロストとは作用機序の異なる緑内障治療薬として広く用いられている。緑内障治療においては、単剤で効果が得られない場合は作用機序の異なる複数の点眼液による多剤併用療法が一般的に行われている。しかし、投与の煩雑さや各点眼液に含まれる保存剤に起因する副作用による服薬コンプライアンスの低下等の問題点が指摘されており、これらを解決するべく、ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の配合点眼液であるザラカム（登録商標）配合点眼液（以下、単に「市販品」と略記することもある）が上市されている。 Latanoprost, which is a prostaglandin glaucoma therapeutic agent, is a selective prostaglandin F (FP) receptor agonist and lowers intraocular pressure by increasing the outflow amount of aqueous humor (see Patent Document 1). On the other hand, timolol maleate has a β-blocking action and is widely used as a therapeutic agent for glaucoma having a different mechanism of action from latanoprost. In the treatment of glaucoma, when an effect cannot be obtained with a single agent, multi-drug combination therapy using a plurality of eye drops having different action mechanisms is generally performed. However, problems such as complicated administration and reduced compliance due to side effects caused by preservatives contained in each ophthalmic solution have been pointed out, and in order to solve these problems, an ophthalmic solution containing latanoprost and timolol maleate is used. A certain Zaracam® (registered trademark) ophthalmic solution (hereinafter sometimes simply referred to as “commercially available product”) is on the market.
しかしながら、前記市販品は、ラタノプロストの著しく低い安定性（室温保存下で含量低下が生じやすい）のため、その貯法条件は、遮光かつ２〜８℃の冷蔵保存とされており、このことから患者にとって利便性の高い製剤であるとは言い難い。また、前記市販品は、保存剤としてベンザルコニウム塩化物が高濃度で添加されていることから、眼刺激性（角膜障害を含む）を有するという問題点を抱えている。また一方で、ベンザルコニウム塩化物の濃度を低減させるとチモロールの眼内移行性が低下するとの報告もある（非特許文献１参照）。 However, because the latanoprost is extremely low in stability (a decrease in content is likely to occur during storage at room temperature), the storage conditions for the commercial product are light-shielding and refrigerated storage at 2-8 ° C. It is hard to say that it is a highly convenient formulation. Moreover, the said commercial item has the problem that it has eye irritation (a corneal disorder is included), since the benzalkonium chloride is added in high concentration as a preservative. On the other hand, there is a report that when the concentration of benzalkonium chloride is reduced, the intraocular transferability of timolol is lowered (see Non-Patent Document 1).
以上の背景から、有効成分（ラタノプロストとチモロール）の眼内移行性が前記市販品と同等であり、室温保存が可能で、かつ、ベンザルコニウム塩化物の濃度を低減し眼刺激性が少ないラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液を供することが望まれている。 Based on the above background, latanoprost has the same ability of intraocular transfer of active ingredients (latanoprost and timolol) as those of the above-mentioned commercially available products, can be stored at room temperature, and has a low concentration of benzalkonium chloride to reduce eye irritation -It is desired to provide eye drops containing timolol maleate.
ラタノプロストとチモロールマレイン酸を含有する点眼液としては、これまでに、例えば特許文献２から特許文献５のような報告がある。特許文献２には、一般的な製剤処方が開示されている。特許文献３には、ラタノプロストの含量低下を回避するために、界面活性剤と炭素数３〜１０の脂肪酸モノ−もしくはジ−カルボン酸を含有させる製剤処方が開示されている。特許文献４には、保存剤による副作用を回避するために、ホウ酸を含む製剤処方が開示されている。特許文献５には、ラタノプロストの含量低下と保存剤による副作用を回避するために、界面活性剤を含まない製剤処方が開示されている。
As an ophthalmic solution containing latanoprost and timolol maleic acid, there have been reports such as
これまでに、複数の非イオン性界面活性剤を組み合わせて配合した点眼液としては、例えば特許文献６のような報告がある。特許文献６には、ラタノプロストの単剤における処方において、ラタノプロストの含量低下を回避するために、ステアリン酸ポリオキシル４０とモノステアリン酸ポリエチレングリコール２５を配合した製剤処方が開示されている。
So far, for example,
本発明の課題は、前記市販品と比較して有効成分の眼内移行性が同等であり、前記市販品と異なり室温保存が可能で、さらに前記市販品と比較してベンザルコニウム塩化物を大幅に減量することで眼刺激性が低減したラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液を提供することにある。 The problem of the present invention is that the intraocular transferability of the active ingredient is equivalent to that of the commercially available product, and can be stored at room temperature unlike the commercially available product, and further benzalkonium chloride is used in comparison with the commercially available product. An object of the present invention is to provide an ophthalmic solution containing latanoprost / timolol maleate having a reduced amount of eye irritation by greatly reducing the dose.
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、保存効力が担保されるベンザルコニウム塩化物の最小濃度を特定し、さらに非イオン性界面活性剤であるモノステアリン酸ポリエチレングリコールとポリソルベートを組み合わせて配合し、ｐＨを調整することで、前記市販品と比較して有効成分の眼内移行性が同等で、室温保存が可能であり、さらに前記市販品と比較して眼刺激性が低減したラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have identified the minimum concentration of benzalkonium chloride that ensures preservation efficacy, and further, monostearic acid which is a nonionic surfactant By combining and blending polyethylene glycol and polysorbate and adjusting the pH, the intraocular transferability of the active ingredient is equivalent to that of the commercially available product and can be stored at room temperature, and moreover compared to the commercially available product. The inventors have found that an ophthalmic solution containing latanoprost / timolol maleate with reduced eye irritation can be obtained, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１１）等に関する。
（１）以下の成分（ａ）〜（ｅ）；
（ａ）ラタノプロスト
（ｂ）チモロールマレイン酸塩
（ｃ）モノステアリン酸ポリエチレングリコール
（ｄ）ポリソルベートおよび
（ｅ）ベンザルコニウム塩化物
を含有する点眼液であって、成分（ｅ）の濃度が０．００１５％〜０．０１５％（ｗ／ｖ）であり、かつ、ｐＨが６．１〜６．３である点眼液。
（２）成分（ｃ）がステアリン酸ポリオキシル４０であり、成分（ｄ）がポリソルベート８０であり、これらの濃度の合計が０．１％〜０．２％（ｗ／ｖ）である前記（１）に記載の点眼液。
（３）成分（ｃ）の濃度が０．０１％〜０．０８％（ｗ／ｖ）であり、成分（ｄ）の濃度が０．０５％〜０．１５％（ｗ／ｖ）である前記（２）に記載の点眼液。
（４）成分（ｃ）の濃度が０．０８％（ｗ／ｖ）であり、成分（ｄ）の濃度が０．１％（ｗ／ｖ）である前記（３）に記載の点眼液。
（５）ｐＨが６．２である前記（１）から（４）のいずれかに記載の点眼液。
（６）成分（ｅ）の濃度が０．００１８％〜０．００２２％（ｗ／ｖ）である前記（１）から（５）のいずれかに記載の点眼液。
（７）成分（ａ）の濃度が０．００５％（ｗ／ｖ）であり、成分（ｂ）の濃度が０．６８３％（ｗ／ｖ）である前記（１）から（６）のいずれかに記載の点眼液。
That is, the present invention relates to the following (1) to (11).
(1) The following components (a) to (e);
An ophthalmic solution containing (a) latanoprost (b) timolol maleate (c) polyethylene glycol monostearate (d) polysorbate and (e) benzalkonium chloride, wherein the concentration of component (e) is 0.00. An ophthalmic solution having a pH of 6.1 to 6.3 and a pH of 0015% to 0.015% (w / v).
(2) The component (c) is polyoxyl stearate 40, the component (d) is polysorbate 80, and the total of these concentrations is 0.1% to 0.2% (w / v) (1 Ophthalmic solution.
(3) The concentration of component (c) is 0.01% to 0.08% (w / v), and the concentration of component (d) is 0.05% to 0.15% (w / v). The ophthalmic solution according to (2) above.
(4) The ophthalmic solution according to (3), wherein the concentration of the component (c) is 0.08% (w / v) and the concentration of the component (d) is 0.1% (w / v).
(5) The ophthalmic solution according to any one of (1) to (4), wherein the pH is 6.2.
(6) The ophthalmic solution according to any one of (1) to (5), wherein the concentration of the component (e) is 0.0018% to 0.0022% (w / v).
(7) Any of (1) to (6) above, wherein the concentration of component (a) is 0.005% (w / v) and the concentration of component (b) is 0.683% (w / v) Ophthalmic solution according to the above.
本発明の点眼液は、有効成分の眼内移行性が前記市販品と同等であり、前記市販品に比べて、室温保存が可能で、眼刺激性が少ない緑内障治療用の点眼液として有用である。 The ophthalmic solution of the present invention is useful as an ophthalmic solution for the treatment of glaucoma, which has an intraocular transferability of an active ingredient equivalent to that of the above-mentioned commercially available product, can be stored at room temperature, and has less eye irritation than the above-mentioned commercially available product. is there.
本発明の点眼液は、ラタノプロスト（成分（ａ））とチモロールマレイン酸塩（成分（ｂ））を含有し、非イオン性界面活性剤であるモノステアリン酸ポリエチレングリコール（成分（ｃ））とポリソルベート（成分（ｄ））を含有し、さらに、保存剤であるベンザルコニウム塩化物（成分（ｅ））を含有する。 The ophthalmic solution of the present invention contains latanoprost (component (a)) and timolol maleate (component (b)), and is a nonionic surfactant polyethylene glycol monostearate (component (c)) and polysorbate. (Component (d)) is contained, and further, benzalkonium chloride (component (e)) which is a preservative is contained.
本発明の点眼液におけるラタノプロスト及びチモロールマレイン酸塩の含量は特に限定されないが、例えば、０．００５％（ｗ／ｖ）のラタノプロストと０．６８３％（ｗ／ｖ）のチモロールマレイン酸塩を含有する点眼液が好ましい。 The content of latanoprost and timolol maleate in the ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited. For example, it contains 0.005% (w / v) latanoprost and 0.683% (w / v) timolol maleate. An ophthalmic solution is preferred.
本明細書で用いられるモノステアリン酸ポリエチレングリコールとは、特に断りが無い限り、主成分としてポリエチレングリコールのモノステアリン酸エステルを高純度に含むものを意味し、医薬品添加物規格２００３に記載されるモノステアリン酸ポリエチレングリコールのみに限定されるものではない。 Unless otherwise specified, polyethylene glycol monostearate used in the present specification means a substance containing polyethylene glycol monostearate in high purity as a main component, and is described in Pharmaceutical Additive Standard 2003. It is not limited to polyethylene glycol stearate alone.
本発明の点眼液におけるモノステアリン酸ポリエチレングリコールとしては、例えば、第十六改正日本薬局方に記載されるステアリン酸ポリオキシル４０、医薬品添加物規格２００３に記載されるステアリン酸ポリオキシル４５およびステアリン酸ポリオキシル５５などの酸化エチレン重合体のモノステアリン酸エステルが挙げられる。ステアリン酸ポリオキシル４０を使用する場合には、眼科用剤としての最大使用量は０．８ｍｇ／ｇであるため、それ以下の濃度で使用する必要がある（医薬品添加物事典２００５、薬事日報社）。 Examples of the polyethylene glycol monostearate in the ophthalmic solution of the present invention include, for example, polyoxyl stearate 40 described in the 16th revision Japanese Pharmacopoeia, polyoxyl 45 stearate and polyoxyl stearate 55 described in Pharmaceutical Additives Standard 2003. And monostearic acid ester of ethylene oxide polymer. When polyoxyl 40 stearate is used, the maximum amount used as an ophthalmic agent is 0.8 mg / g, so it is necessary to use it at a lower concentration (Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2005, Yakuji Nippo) .
本明細書で用いられるポリソルベートとは、特に断りが無い限り、主成分としてソルビタン脂肪酸エステルを高純度に含むものを意味し、医薬品添加物規格２００３に記載されるポリソルベートのみに限定されるものではない。 The polysorbate used in the present specification means a substance containing sorbitan fatty acid ester as a main component in high purity unless otherwise specified, and is not limited to the polysorbate described in Pharmaceutical Additive Standard 2003. .
本発明の点眼液におけるポリソルベートとしては、例えば、第十六改正日本薬局方に記載されるポリソルベート８０、医薬品添加物規格２００３に記載されるポリソルベート２０およびポリソルベート６０などのソルビタン脂肪酸エステル類の酸化エチレン重合体が挙げられる。ポリソルベート８０を使用する場合には、眼科用剤としての最大使用量は５ｍｇ／ｇであることから、それ以下の濃度で使用する必要がある（医薬品添加物事典２００７、薬事日報社）。
Examples of the polysorbate in the ophthalmic solution of the present invention include, for example, ethylene oxide of sorbitan fatty acid esters such as polysorbate 80 described in the 16th revision Japanese Pharmacopoeia,
本発明の点眼液に用いられる種々のモノステアリン酸ポリエチレングリコールとポリソルベートの組み合わせとしては、特に限定されないが、なかでも、ステアリン酸ポリオキシル４０とポリソルベート８０の組み合わせが好ましい。 A combination of various polyethylene glycol monostearate and polysorbate used in the ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited, and among these, a combination of polyoxyl stearate 40 and polysorbate 80 is preferable.
本発明の点眼液におけるモノステアリン酸ポリエチレングリコールとポリソルベートの組み合わせとして、ステアリン酸ポリオキシル４０とポリソルベート８０を用いる場合は、両者の濃度の合計が０．１％〜０．２％（ｗ／ｖ）の範囲となる場合が好ましい。より好ましくは、ステアリン酸ポリオキシル４０の濃度が０．０１％〜０．０８％（ｗ／ｖ）の範囲であり、ポリソルベート８０の濃度が０．０５％〜０．１５％（ｗ／ｖ）の範囲であり、その濃度の合計が０．１％〜０．２％（ｗ／ｖ）の範囲となる場合である。さらに好ましくは、ステアリン酸ポリオキシル４０の濃度が０．０８％（ｗ／ｖ）であり、ポリソルベート８０の濃度が０．１％（ｗ／ｖ）となる場合である。 When using polyoxyl stearate 40 and polysorbate 80 as a combination of polyethylene glycol monostearate and polysorbate in the ophthalmic solution of the present invention, the total concentration of both is 0.1% to 0.2% (w / v). It is preferable to be in the range. More preferably, the concentration of polyoxyl 40 stearate is in the range of 0.01% to 0.08% (w / v) and the concentration of polysorbate 80 is 0.05% to 0.15% (w / v). In this case, the total concentration is in the range of 0.1% to 0.2% (w / v). More preferably, the concentration of polyoxyl stearate 40 is 0.08% (w / v) and the concentration of polysorbate 80 is 0.1% (w / v).
本発明の点眼液におけるベンザルコニウム塩化物とは、第十六改正日本薬局方で定義されるベンザルコニウム塩化物を意味し、より具体的には、[Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ]Ｃｌで表される化学構造を有し、そのアルキル基（Ｒで示されている）がＣ８Ｈ１７〜Ｃ１８Ｈ３７であり、主としてＣ１２Ｈ２５およびＣ１４Ｈ２９からなる混合物を意味する。 The benzalkonium chloride in the ophthalmic solution of the present invention means benzalkonium chloride as defined in the 16th revision Japanese Pharmacopoeia, and more specifically, [C 6 H 5 CH 2 N (CH 3) 2 R] has the chemical structure represented by Cl, shown in its alkyl group (R) is C 8 H 17 ~C 18 H 37 , mainly C 12 H 25 and C 14 H 29 Means a mixture of
本発明の点眼液におけるベンザルコニウム塩化物の濃度は、保存剤としての効力と眼刺激性の観点から、０．００１５％〜０．０１５％（ｗ／ｖ）の範囲であり、好ましくは０．００１８％〜０．００２２％（ｗ／ｖ）の範囲である。 The concentration of benzalkonium chloride in the ophthalmic solution of the present invention is in the range of 0.0015% to 0.015% (w / v), preferably 0, from the viewpoint of efficacy as a preservative and eye irritation. It is in the range of 0018% to 0.0022% (w / v).
本発明の点眼液のｐＨは、有効成分の眼内移行性を担保する観点から、６．１〜６．３の範囲が好ましく、より好ましくは、６．２である。本明細書におけるｐＨ値は、測定誤差の範囲を含み、小数点以下二桁で四捨五入した値をいう。 The pH of the ophthalmic solution of the present invention is preferably in the range of 6.1 to 6.3, more preferably 6.2, from the viewpoint of ensuring the intraocular transferability of the active ingredient. The pH value in this specification refers to a value that includes the range of measurement error and is rounded to the nearest two decimal places.
本発明の点眼液のｐＨは、所望の値となるようにｐＨ調節剤または緩衝剤を用いて調整すればよく、用いるｐＨ調節剤または緩衝剤は、特に限定されないが、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、シュウ酸、トリスヒドロキシメチルアミノメタンなどを挙げることができる。 The pH of the ophthalmic solution of the present invention may be adjusted using a pH adjusting agent or buffer so as to have a desired value, and the pH adjusting agent or buffer used is not particularly limited, but boric acid, borax, Phosphoric acid, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, citric acid, sodium citrate, hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate, tartaric acid, oxalic acid And trishydroxymethylaminomethane.
本発明の点眼液は、本発明の効果を損なわない範囲で各種の添加剤（等張化剤など）をさらに添加しても良い。このような添加剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトールのような等張化剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 The eye drop of the present invention may further contain various additives (such as an isotonic agent) as long as the effects of the present invention are not impaired. Examples of such additives include, but are not limited to, isotonic agents such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, glycerin, propylene glycol, and mannitol.
本発明の点眼液は、当業者における常法に従って調製することができるが、例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリソルベートおよび濃ベンザルコニウム塩化物５０を精製水で溶解し、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムを用いて所定のｐＨに調整し、さらに塩化ナトリウムで浸透圧を約１に調整することで基剤を得た後、ラタノプロストおよびチモロールマレイン酸塩を基剤に溶解することで調製することができる。
The ophthalmic solution of the present invention can be prepared according to conventional methods in the art. For example, polyethylene glycol monostearate, polysorbate and
本発明の点眼液の容器は、特に限定されないが、例えば、ポリエチレン（以下、「ＰＥ」と略記することもある）容器などの樹脂製容器を用いることができる。 The container of the ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited, and for example, a resin container such as a polyethylene (hereinafter sometimes abbreviated as “PE”) container can be used.
本発明の点眼液は、高眼圧症・緑内障治療のために用いられる。用法用量は、特に限定されないが、例えば、１回１滴、１日１回点眼することが好ましい。 The ophthalmic solution of the present invention is used for the treatment of ocular hypertension / glaucoma. Although the dosage is not particularly limited, for example, it is preferable to instill one drop at a time once a day.
本発明の好ましい実施例について詳細に説明する。但し、下記実施例は、あくまで本発明の１つの例示に過ぎず、本発明の範囲を限定的に解釈するものではない。 Reference will now be made in detail to the preferred embodiments of the invention. However, the following examples are merely examples of the present invention, and do not limit the scope of the present invention.
以下の実施例においては、ラタノプロストはＥｖｅｒｌｉｇｈｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、チモロールマレイン酸塩はＦＤＣ Ｌｉｍｉｔｅｄより入手したものを用いた。 In the following examples, latanoprost was obtained from Everlight Chemical Industrial Corporation, and timolol maleate was obtained from FDC Limited.
以下の実施例においては、ステアリン酸ポリオキシル４０はＭＹＳ−４０ＭＶ（日本サーファクタント工業株式会社）、ポリソルベート８０は日本薬局方ポリソルベート８０（純正化学株式会社）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０はＨＣＯ−６０（日本サーファクタント工業株式会社）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５はＭＹＳ−２５ＭＶ（日本サーファクタント工業株式会社）、濃ベンザルコニウム塩化物５０は日本薬局方濃ベンザルコニウム塩化物液５０（丸石製薬株式会社、５０％水溶液）、塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム水和物およびリン酸二水素ナトリウム二水和物は特級試薬（和光純薬工業株式会社）を用いた。
In the following examples, stearic acid polyoxyl 40 is MYS-40MV (Nippon Surfactant Kogyo Co., Ltd.), polysorbate 80 is Japanese Pharmacopoeia polysorbate 80 (Pure Chemical Co., Ltd.), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is HCO-60 ( Nippon Surfactant Kogyo Co., Ltd.), polyethylene glycol monostearate 25 is MYS-25MV (Nihon Surfactant Kogyo Co., Ltd.),
（実施例１）
調製される全量を１００ｍｌとするとき、下記の分量で各成分物質を配合することによって本発明による点眼液を調製した（表１、処方１）。
(Example 1)
When the total amount to be prepared was 100 ml, the ophthalmic solution according to the present invention was prepared by blending each component substance in the following amounts (Table 1, Formulation 1).
まず、前記成分物質のうち、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート８０および濃ベンザルコニウム塩化物５０を精製水に溶解し、リン酸水素二ナトリウム水和物とリン酸二水素ナトリウム二水和物を用いてｐＨ６．２に調整し、さらに塩化ナトリウムで浸透圧比を約１に調整して、基剤を得た。次に、ラタノプロストおよびチモロールマレイン酸塩を前述の基剤に溶解させることで調製した。
First, among the component substances, polyoxyl stearate 40, polysorbate 80 and
（実施例２）
実施例１の組成から濃ベンザルコニウム塩化物５０の分量を０．０２ｇに変更して、実施例１と同様の製法により、処方２を調製した。
(Example 2)
（比較例）
非イオン性界面活性剤の種類と分量、濃ベンザルコニウム塩化物５０の分量、あるいはｐＨを適宜変更して、実施例１と同様の製法により、対照処方１〜対照処方８をそれぞれ調製した。
(Comparative example)
以上の実施例および比較例で調製した各処方の成分、濃度およびｐＨを下記の表２および表３に示す。なお、対照処方１は、前記市販品の処方である。
The components, concentrations, and pH of each formulation prepared in the above Examples and Comparative Examples are shown in Table 2 and Table 3 below. In addition, the
（試験例１）
本発明の処方１，処方２、対照処方２および対照処方８について、第十六改正日本薬局方 参考情報 保存効力試験法に従い、細菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）および真菌（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）に対する保存効力をそれぞれ調べた。保存効力の判定基準は、細菌については、接種１４日後に接種菌数の０．１％以下で、接種２８日後で１４日後のレベルと同等若しくはそれ以下である場合には「○」とした。また、真菌については、接種１４日後に接種菌数と同レベル若しくはそれ以下であり、接種２８日後に接種菌数と同レベル若しくはそれ以下である場合には「○」とした。表４に結果を示す。
(Test Example 1)
For
表４に示すように、処方１および処方２はいずれも十分な保存効力を示した。一方、対照処方８は十分な保存効力を示さなかった。すなわち、ベンザルコニウム塩化物は、０．００２％〜０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度において十分な保存効力を示すが、０．００１％（ｗ／ｖ）では十分な保存効力を示さないことが確認された。
As shown in Table 4, both
（試験例２）
本発明の処方１、処方２および対照処方１〜対照処方７について、それぞれ単回点眼後のウサギ房水中のラタノプロスト遊離酸およびチモロールの濃度を調べた。処方１、処方２および対照処方１〜対照処方７によって調製した点眼液をウサギ（ｎ＝４）に投与し、各時点において房水を採取した。ＬＣ-ＭＳ/ＭＳ法により房水中のラタノプロスト遊離酸およびチモロールの濃度をそれぞれ測定し、投与から４時間後までの濃度−時間曲線下面積値（以下、「ＡＵＣ（０−４ｈｒ）」と略記することもある）をそれぞれ算出した。ラタノプロスト遊離酸に関して、濃度推移を図１〜図４に、算出したＡＵＣ（０−４ｈｒ）の値を表５〜表８に示す。チモロールに関して、濃度推移を図５〜図８に、算出したＡＵＣ（０−４ｈｒ）の値を表９〜表１２に示す。
(Test Example 2)
With regard to
表５〜表８および図１〜図４に示すように、処方１および処方２におけるラタノプロストのウサギ眼内移行性は、いずれも対照処方１（市販品処方）と同等であった。対照処方３のラタノプロストの眼内移行性は、対照処方１と同等であったが、対照処方４および対照処方７は、対照処方１と比較して低下した。すなわち、ラタノプロストの眼内移行性は、選択する非イオン性界面活性剤の種類によって大きく変動し、モノステアリン酸ポリエチレングリコールとポリソルベートの組み合わせが適切であることが明らかとなった。さらに、処方１、対照処方２、対照処方３、対照処方５および対照処方６の結果から、０．００２％（ｗ／ｖ）の濃度となるベンザルコニウム塩化物と０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度となるステアリン酸ポリオキシル４０と０．１％（ｗ／ｖ）の濃度となるポリソルベート８０を組み合わせた処方においては、ｐＨが６．４以上である場合に、ラタノプロストの眼内移行性が前記市販品と比べて顕著に低下することが明らかとなった。すなわち、ラタノプロストの眼内移行性は、ｐＨによっても変動することが確認された。以上の結果から、対照処方４〜対照処方７は、ラタノプロストの眼内移行性に問題があることが示された。
As shown in Tables 5 to 8 and FIGS. 1 to 4, the rabbit intraocular transfer of latanoprost in
表９〜表１２および図５〜図８に示すように、処方１および処方２におけるチモロールのウサギ眼内移行性は、いずれも対照処方１とほぼ同等であったが、ベンザルコニウム塩化物を高濃度で含む処方２の方が、高い眼内移行性を示した。また、対照処方３、対照処方４および対照処方７を比較すると対照処方７のみが対照処方１と同程度の眼内移行性を示したことから、チモロールの眼内移行性は、ベンザルコニウムの濃度に強く影響を受けることが確認された。さらに、処方１、対照処方２、対照処方３、対照処方５および対照処方６の結果から、０．００２％（ｗ／ｖ）の濃度となるベンザルコニウム塩化物と０．０８％（ｗ／ｖ）の濃度となるステアリン酸ポリオキシル４０と０．１％（ｗ／ｖ）の濃度となるポリソルベート８０を組み合わせた処方は、ｐＨが６．０以下である場合に、チモロールの眼内移行性が前記市販品と比べて顕著に低下することが明らかとなった。すなわち、チモロールの眼内移行性は、ｐＨによっても変動することが確認された。以上の結果から、対照処方２〜対照処方４は、チモロールの眼内移行性に問題があることが示された。
As shown in Tables 9 to 12 and FIGS. 5 to 8, the rabbit intraocular transfer properties of timolol in
以上の結果から、処方１および処方２に関しては、ラタノプロストとチモロールの眼内移行性がそれぞれ対照処方１と同等であることが明らかとなった。すなわち、ベンザルコニウム塩化物の濃度を保存効力が担保される最小濃度である０．００２％（ｗ／ｖ）程度に低減とした処方においても、非イオン性界面活性剤として、ステアリン酸ポリオキシル４０とポリソルベート８０を配合し、ｐＨを調整することで、ラタノプロストとチモロールの眼内移行性がいずれも前記市販品と同等となることが明らかとなった。
From the above results, for
（試験例３）
本発明の処方１、処方２あるいは対照処方１をそれぞれ２．５ｍＬずつＰＥ容器に充てん、密栓し、６０℃で保存した。保存開始後４週間時まで経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりラタノプロストおよびチモロールの含量をそれぞれ測定し、その含量残存率を算出した。図９にラタノプロストの含量残存率の推移を、図１０にチモロール含量残存率の推移をそれぞれ示す。
(Test Example 3)
図９に示すように、処方１および処方２は、６０℃の保存下で、いずれもラタノプロストの含量残存率の低下は確認されなかった。すなわち、ステアリン酸ポリオキシル４０およびポリソルベート８０を組み合わせて配合することで、ベンザルコニウム塩化物の含量を対照処方１と比較して１０分の１に減じた場合においても、対照処方１で観察されたようなラタノプロストの含量残存率の低下が生じないことが確認された。
As shown in FIG. 9, neither
また、図１０に示すように、処方１および処方２は、いずれもチモロールの含量残存率の低下は認められず、高い安定性を得られることが確認された。
Moreover, as shown in FIG. 10, neither the
６０℃で４週間保存しても、有効成分の含量低下が見られなかった結果から、処方１および処方２は、室温保存下においても、高い安定性を有すると考えられる。
From the results of no decrease in the content of the active ingredient even after storage at 60 ° C. for 4 weeks, it is considered that
（試験例４）
本発明の処方１および対照処方１について、２週間反復点眼におけるウサギ眼粘膜への刺激性を調べた。処方１あるいは対照処方１をウサギ（ｎ＝８）に単回点眼し、点眼直後から２分間におけるウサギの瞬目回数を測定した。図１１に結果を示す。
(Test Example 4)
For the
図１１に示すように、処方１におけるウサギの瞬目回数は、対照処方１と比較して有意に低いものであった。したがって、ベンザルコニウム塩化物の濃度を０．００２％（ｗ／ｖ）程度に低減した処方は、眼刺激性が軽減されることが確認された。
As shown in FIG. 11, the number of blinks of rabbits in
以上の結果から、本発明の点眼液は、有効成分の眼内移行性が前記市販品と同等であり、室温保存が可能であり、かつ、ベンザルコニウム塩化物の減量により眼刺激性が低減したものであることが明らかとなった。 From the above results, the ophthalmic solution of the present invention has the intraocular transferability of the active ingredient equivalent to the above-mentioned commercially available product, can be stored at room temperature, and the eye irritation is reduced by reducing the amount of benzalkonium chloride It became clear that
前述のように、本発明の点眼液は、有効成分（ラタノプロストおよびチモロール）の眼内移行性が低下することなく、室温保存が可能であり、ベンザルコニウム塩化物の減量により眼刺激性が低減した。すなわち、緑内障に対して優れた治療効果を有し、患者にとって使いやすい点眼液を供することを可能とした。 As described above, the ophthalmic solution of the present invention can be stored at room temperature without reducing the intraocular transfer of active ingredients (latanoprost and timolol), and the eye irritation is reduced by reducing the amount of benzalkonium chloride. did. That is, an ophthalmic solution that has an excellent therapeutic effect on glaucoma and is easy to use for a patient can be provided.
Claims (7)
（ａ）ラタノプロスト
（ｂ）チモロールマレイン酸塩
（ｃ）モノステアリン酸ポリエチレングリコール
（ｄ）ポリソルベートおよび
（ｅ）ベンザルコニウム塩化物
を含有する点眼液であって、成分（ｅ）の濃度が０．００１５％〜０．０１５％（ｗ／ｖ）であり、かつ、ｐＨが６．１〜６．３である点眼液。 The following components (a) to (e);
An ophthalmic solution containing (a) latanoprost (b) timolol maleate (c) polyethylene glycol monostearate (d) polysorbate and (e) benzalkonium chloride, wherein the concentration of component (e) is 0.00. An ophthalmic solution having a pH of 6.1 to 6.3 and a pH of 0015% to 0.015% (w / v).
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| JP2013175316A JP2015044751A (en) | 2013-08-27 | 2013-08-27 | Eye drop which contains latanoprost and timolol maleate |
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2013
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