JP4748289B2 - Eye drops, ophthalmic composition, and adsorption suppression method - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、眼科用組成物がユニットドース（ディスポーザブル）容器に充填されたタイプの清涼化剤配合点眼剤に関する。また、本発明は、清涼化剤を含有するユニットドース容器充填用眼科用組成物に関する。更に、本発明は、眼科用組成物中の清涼化剤がユニットドース容器に吸着するのを抑制する吸着抑制方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
近年のドライアイ患者やコンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズ使用者の急増により、また、長時間のＯＡ機器使用による疲れ目、乾き目症状の増加により、１日５〜６回以上、あるいは１日７回以上の頻回点眼を行う場合が増えており、それに適した点眼剤などの眼科用組成物に対する需要が高まっている。
【０００３】
しかしながら、一般の点眼剤には２次汚染を防ぐ目的から防腐剤が配合されており、頻回点眼を行うと様々な眼障害を引き起こす恐れがある。そのため、これらの患者に対しては防腐剤を含まない単回あるいは数回までの使用の使い捨てタイプであるユニットドース点眼剤が好ましい。一方、メントールなどの清涼化剤は、上記症状に有効な成分で、しかもさわやかな使用感が得られるので、眼科用組成物の配合成分として好ましいが、ユニットドース容器の主材質であるポリエチレンなどの樹脂に対して吸着しやすいため、清涼化剤を配合したユニットドース容器充填用眼科用組成物はなかった。
【０００４】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、ユニットドース（ディスポーザブル）容器に充填された清涼化剤を配合した点眼剤、清涼化剤を含有するユニットドース容器充填用眼科用組成物及び清涼化剤を含有するユニットドース点眼剤において、清涼化剤のユニットドース容器への吸着を抑制する吸着抑制方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、後述する実施例に示すように、清涼化剤を含有する眼科用組成物に多価アルコール類、界面活性剤及びシクロデキストリン類から選ばれる少なくとも１種以上の成分を同時に配合することにより、清涼化剤のディスポーザブル（ユニットドース）容器に対する吸着を抑制し、同時にドライアイやコンタクトレンズ装着による目の疲れなどのトラブルを緩和し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は下記発明を提供する。
[１]．眼科用組成物が、内容積が０．１〜５ｍＬのポリエチレン製ユニットドース容器に充填された点眼剤であって、上記眼科用組成物が、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ｌ−メントール及びｄｌ−メントールから選ばれる清涼化剤０．０００１〜０．０３ｇ／１００ｍＬと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーから選ばれる界面活性剤０．０００１〜０．５ｇ／１００ｍＬとを含有してなる（但し、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びアルキルポリアミノエチルグリシンから選ばれる保存剤を含有するものを除く。）ことを特徴とする点眼剤。
[２]．コンタクトレンズ装着時用の点眼剤である[１]記載の点眼剤。
[３]．１日５〜６回以上の頻回点眼用点眼剤である[１]又は[２]記載の点眼剤。
[４]．ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ｌ−メントール及びｄｌ−メントールから選ばれる清涼化剤０．０００１〜０．０３ｇ／１００ｍＬと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーから選ばれる界面活性剤０．０００１〜０．５ｇ／１００ｍＬとを含有することを特徴とするユニットドース容器充填用眼科用組成物（但し、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びアルキルポリアミノエチルグリシンから選ばれる保存剤を含有するものを除く。）
[５]．ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ｌ−メントール及びｄｌ−メントールから選ばれる清涼化剤０．０００１〜０．０３ｇ／１００ｍＬを含有する眼科用組成物が、内容積が０．１〜５ｍＬのポリエチレン製ユニットドース容器に充填された点眼剤において、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーよりなる群から選ばれる少なくとも１種以上の成分を、眼科用組成物中０．０００１〜０．５ｇ／１００ｍＬ配合することを特徴とする清涼化剤の上記ユニットドース容器への吸着抑制方法（但し、上記眼科用組成物は、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びアルキルポリアミノエチルグリシンから選ばれる保存剤を含有するものを除く。）。
【０００７】
以下、本発明をより詳細に説明すると、本発明の必須成分である清涼化剤としては、例えばウイキョウ油、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、クールミントＮｏ．７１２１２、ゲラニオール、ハッカ水、ハッカ油、ベルガモット油、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール(リュウノウ)、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、ユーカリ油、リナロール、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド（例えばＷＳ−３、高砂香料工業（株））などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができるが、本発明の場合、２種以上を組み合わせて用いた方がより好ましい。本発明の清涼化剤としては、これらの中でも、特に、メントール、カンフル、ボルネオール等が眼の疲れに対する効果及び使用感の点からより好適である。
【０００８】
本発明において上記清涼化剤の配合量は、特に制限されるものではないが、通常組成物全体に対して０．０００１〜０．１ｇ／１００ｍＬが好ましく、０．０００５〜０．０８ｇ／１００ｍＬが特に好ましい。最も好ましくは、０．００１〜０．０２ｇ／１００ｍＬの範囲である。配合量が少なすぎると、良好な乾燥感の低減と清涼感が得られ難くなる場合があり、多すぎるとユニットドース容器への吸着を充分に抑制することが困難となる場合がある。
【０００９】
本発明の点眼剤は、上記清涼化剤と共に、吸着抑制剤を配合するものであり、該吸着抑制剤としては、例えば多価アルコール類、界面活性剤、シクロデキストリン類などが好適なものとして挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１０】
上記多価アルコール、界面活性剤、シクロデキストリン類は、本発明のユニットドース容器充填用眼科用組成物の（Ｂ）成分として配合されるものでもあり、上記多価アルコールとして、より具体的には、例えばエチレングリコール、プロピレングリコ−ル、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、マンニトールなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。本発明の多価アルコールとしては、これらの中でも、特に、プロピレングリコール、グリセリン等が吸着抑制効果が高いことから、より好ましい。
【００１１】
上記界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（例えばＨＣＯ−６０、日本サーファクタント工業（株））、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（例えばＴＯ−１０、日本サーファクタント工業（株））、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（例えばポロクサマー４０７、日本油脂（株））、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、アルキルポリアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、イミダゾリニウムベタイン、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸ナトリウム、Ｎ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−アシルタウリン塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などが挙げられるがこれらに限定されるものではない。これらは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１２】
本発明の界面活性剤としては、これらの中でも、特にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどが眼科用としての安全性や吸着抑制効果が高いことから、より好ましい。
【００１３】
上記シクロデキストリン類としては、例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びこれらの誘導体などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。本発明のシクロデキストリン類としては、これらの中でも、特に、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンなどが吸着抑制効果が高いことから、より好ましい。
【００１４】
従って、本発明の点眼剤に配合される吸着抑制剤、ユニットドース容器充填用眼科用組成物の（Ｂ）成分としては、プロピレングリコール、グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンからなる群から選ばれる少なくとも１種以上であると、より効果的であり、また、本発明の吸着抑制方法は、これら特定成分によって上記清涼化剤のユニットドース容器への吸着をより効果的に抑制するものである。
【００１５】
本発明において上記多価アルコール類、界面活性剤、シクロデキストリン類の配合量は、特に制限されるものではないが、上記多価アルコール類の配合量は、通常組成物全体に対して０．０１〜１０ｇ／１００ｍＬが好ましく、より好ましくは０．０２〜２ｇ／１００ｍＬである。配合量が少なすぎると、上記清涼化剤のユニットドース容器に対する吸着を充分に抑制することが困難となる場合があり、多すぎると使用感が損なわれたり、製剤設計上の制限が生じる場合がある。また、同様の理由により、上記清涼化剤に対する配合割合は、上記清涼化剤に対して０．１〜１０００００倍量（質量比）であることが好ましく、より好ましくは１〜１０００倍である。
【００１６】
また、上記界面活性剤の配合量は、角膜への影響を考慮すれば、通常組成物全体に対して０．０００１〜０．５ｇ／１００ｍＬとすることが好ましく、特に好ましくは０．０００５〜０．２ｇ／１００ｍＬ、最も好ましくは０．００１〜０．１ｇ／１００ｍＬである。また、上記清涼化剤に対する配合割合は、上記清涼化剤に対して０．００１〜５０００倍量（質量比）であることが好ましく、より好ましくは１〜１０００倍である。この範囲となるように配合すると、上記清涼化剤のユニットドース容器に対する吸着抑制効果が特に良好である。
【００１７】
更に、上記シクロデキストリン類の配合量は、通常組成物全体に対して０．００１〜１０ｇ／１００ｍＬが好ましく、より好ましくは０．００２〜５ｇ／１００ｍＬである。配合量が少なすぎると、上記清涼化剤のユニットドース容器に対する吸着を充分に抑制することが困難となる場合があり、多すぎると使用感が損なわれたり、製剤設計上の制限が生じる場合がある。また、同様の理由により、上記清涼化剤に対する配合割合は、上記清涼化剤に対して０．０１〜１０００００倍量（質量比）であることが好ましく、より好ましくは０．１〜１０００倍である。
【００１８】
本発明の眼科用組成物には、更に、アミノ酸類を含有させると、乾燥感の軽減とともに、コンタクトレンズ使用時の不快感、異物感がさらによく解消されるので、より好適である。ここで、アミノ酸類としては、例えばＬ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウムマグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウムなどが挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１９】
本発明の眼科用組成物に上記アミノ酸類を配合する場合、その配合量は、特に制限されるものではないが、通常組成物全体に対して０．０１〜１０ｇ／１００ｍＬが好ましく、特に好ましくは、０．１〜５ｇ／１００ｍＬである。配合量が少なすぎると、アミノ酸類の配合による上記効果が充分に得られない場合があり、多すぎると使用感が損なわれたり、製剤設計上の制限が生じる場合がある。
【００２０】
なお、本発明の眼科用組成物は、本発明の効果を損なわない限り、上記成分に加えて、必要に応じて点眼剤などとして使用される眼科用組成物の調製に通常使用する各種成分をその通常の使用量において配合することができる。ここで、本発明の眼科用組成物は、ユニットドース容器に充填され、１〜６回程度の使い切りタイプとして好適に使用することができるので、防腐剤を無配合とすることも可能である。
【００２１】
上記成分として、具体的には、例えば、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチームなどの抗炎症剤、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（活性型ビタミンＢ2）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ6）、シアノコバラミン（ビタミンＢ12）、ビタミンＥアセテート、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール（ビタミンＡパルミテート）などのビタミン類、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の充血除去成分、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウムなどのサルファ剤、クロモグリク酸、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウムなどの抗アレルギー剤、メチル硫酸ネオスチグミンなどの有効成分、及びホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、結晶リン酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤や緩衝剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどの無機塩類、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（エデト酸ナトリウム）などの安定化剤、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸などの抗酸化剤、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ブドウ糖などの増粘剤、クロロブタノールなどの局所麻酔剤などの添加剤を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００２２】
本発明による眼科用組成物は、ｐＨ５．０〜８．０に調整すると、上記清涼化剤のユニットドース容器に対する吸着抑制効果が特に良好となるので、より好適である。ここで、本発明の眼科用組成物のｐＨは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ剤、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、ホウ酸等の酸を用いて調整することができる。更に、本発明の眼科用組成物は、ホウ酸−ホウ砂等の緩衝剤を含有すると、より好適である。
【００２３】
本発明の眼科用組成物は、その使用用途は特に制限されず、医療用、市販されている一般用を問わず点眼剤組成物、洗眼剤組成物として使用することができる。眼科用組成物は、上記必須成分、必要に応じて上記任意成分を配合し、常法に準じて点眼剤組成物、洗眼剤組成物などとして調製し得る。
【００２４】
本発明は点眼剤容器として、ユニットドース容器を使用するものである。ここで、本発明のユニットドース容器は、内容積が０．１〜５ｍＬの眼科用組成物を充填するための小容量の点眼剤容器であり、このようなユニットドース容器としては、例えば特開平８−３４４８９号公報などに記載された一体成形型（成形充填同時システム）の容器を用いることができる。
【００２５】
本発明において上記ユニットドース容器の材質などは特に制限されるものではなく、容器の主材質としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレートなど通常点眼剤容器として使用する素材が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の場合、これらの中でも、特にポリエチレンは、容器の硬さが柔らかく、点眼しやすいので好ましい。また、ポリプロピレンやポリエチレンテレフタレートは上記清涼化剤が吸着しにくいのでより好ましい。
【００２６】
なお、上記容器の内容積は上述したように、０．１〜５ｍＬであり、好ましくは０．３〜５ｍＬ、より好ましくは０．５〜３ｍＬである。そして、これに充填する眼科用組成物の量は、容器容量の３０〜８０％が好ましく、４０〜７０％が特に好ましい。また、その量は、１〜６回分程度の点眼で使い切る量とすると、より好適である。
【００２７】
本発明の点眼剤は、上記清涼化剤及び吸着抑制剤を含有する眼科用組成物をユニットドース容器に充填したものであり、本発明のユニットドース容器充填用眼科用組成物は、ユニットドース容器に充填されるものであるが、本発明の場合、ブローフィルシールシステムにより、上記眼科用組成物の調製からユニットドース容器への充填・包装までが常法により行うことができる。
【００２８】
本発明の点眼剤は、その使用用途は特に制限されず、医療用、市販されている一般用を問わず人工涙液、一般点眼剤、抗菌点眼剤、洗眼剤等の各種用途に使用する１〜６回程度の使い切りタイプの点眼剤などとして好適に使用することができる。また、その投与量は、眼科的に許容される範囲であれば、特に制限はないが、例えば１回量１〜３滴を１日４〜１０回投与することが好ましい。
【００２９】
本発明の点眼剤は、上記清涼化剤を含有するので、特にドライアイ患者やコンタクトレンズ使用時の乾燥からくる眼の疲れに対して効果が高いことより、ドライアイ用点眼剤またはハードコンタクトレンズ、酸素透過型ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、頻回交換型ソフトコンタクトレンズ、毎日交換型ソフトコンタクトレンズを装着した状態で点眼可能なコンタクトレンズ装着時用の点眼剤として有用である。また、本発明の点眼剤は、ユニットドース容器に充填した眼科用組成物が防腐剤を含有しない場合、コンタクトレンズを装着したままで点眼したり、頻回点眼用点眼剤として特に有用である。
【００３０】
【発明の効果】
本発明によれば、眼科用組成物に配合された清涼化剤のユニットドース容器への吸着が抑制されるので、ユニットドース容器に充填する眼科用組成物における上記清涼化剤の配合を可能とし、これによって、ドライアイやコンタクトレンズ装着時の目の疲れを軽減することができるユニットドース点眼剤（一回使い捨て型点眼剤）が得られる。さらに、本発明の点眼剤は、１〜６回分程度の使い捨てタイプの点眼剤として好適に使用できるため、防腐剤を無配合とすることも可能であり、この場合、角膜やソフトコンタクトレンズ物性に悪い影響がないため、ソフトコンタクト用点眼剤として特に有用である。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００３２】
〔実施例１〜９、参考例１及び比較例１，２〕
表１に示す組成に従って、ホウ酸０．５ｇ、ホウ砂０．０５ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇを滅菌精製水９０ｇに溶解し、別にプロピレングリコール０．５ｇにｌ−メントール０．００５ｇを溶解したものを加え、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを７．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとして、眼科用組成物を得た。この眼科用組成物をろ過した後、４ｍＬを内容積５ｍＬのポリエチレン製のディスポーザブル（ユニットドース）容器に充填、密封して、参考例１の点眼剤を得た。
【００３３】
実施例１〜９及び比較例１，２について、表１、３及び４に示す処方の眼科用組成物を実施例１と同様にして調製し、各眼科用組成物をろ過した後、４ｍＬを表１、３及び４に示す材質からなる内容積５ｍＬのユニットドース容器に充填、密封して、実施例１〜９及び比較例１，２の点眼剤を得た。各点眼剤につき、下記のユニットドース容器に対する清涼化剤の吸着試験、及びコンタクトレンズ使用者による目の疲れに対する改善効果のテストを行った。結果を表１、３及び４に併記する。
【００３４】
＜ユニットドース容器に対する清涼化剤の吸着試験＞
上記実施例及び比較例の点眼剤を３７℃の温度条件下で７日間静置した後、残液から清涼化剤を抽出し、ガスクロマトグラフ法により定量した。なお、内容積５ｍＬの強化ガラス製容器に各眼科用組成物４ｍＬを入れた点眼剤を同様に処理したものをコントロールとし、コンロトールに対する比率から実施例及び比較例の点眼剤のユニットドース容器に対する吸着率を計算し、下記評価基準に従って、各点眼剤における清涼化剤の容器への吸着性を評価した。
【００３５】
＜評価基準＞
Ａ：清涼化剤の容器に対する吸着率が１％未満の場合。
Ｂ：清涼化剤の容器に対する吸着率が１％以上５％未満の場合。
Ｃ：清涼化剤の容器に対する吸着率が５％以上の場合。
【００３６】
＜目の疲れに対する改善効果のテスト＞
コンタクトレンズ使用者１０名のボランティアにより、実施例及び比較例の点眼剤を１回の点眼量を１滴とし、１日６回で７日間適用した時の目の疲れに対する改善効果を下記評価基準に従って評価した。
【００３７】
＜評価基準＞
◎：コンタクトレンズ装着時の目の疲れが顕著に軽減されたと答えた人の割合が７０％以上の場合。
○：コンタクトレンズ装着時の目の疲れが軽減されたと答えた人の割合が５０％以上７０％未満の場合。
△：コンタクトレンズ装着時の目の疲れが軽減されたと答えた人の割合が５０％未満の場合（装着時の使用に特に問題のない場合）。
【００３８】
【表１】
２）ＴＯ−１０：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、日本サーファクタント工業（株）製（以下、同様）
容器の材質 ＰＥ：ポリエチレン
【００４０】
【表３】
【００４１】
【表４】
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an eye drop containing a refreshing agent of a type in which an ophthalmic composition is filled in a unit dose (disposable) container. Moreover, this invention relates to the ophthalmic composition for unit dose container filling containing a refreshing agent. Furthermore, this invention relates to the adsorption | suction suppression method which suppresses that the refreshing agent in an ophthalmic composition adsorb | sucks to a unit dose container.
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
Due to the rapid increase in the number of dry eye patients and contact lens users, especially soft contact lens users in recent years, and the increase in symptoms of tired eyes and dry eyes due to the use of OA equipment for a long time, 5 to 6 times a day or 7 times a day The number of times of frequent eye drops is increasing, and the demand for ophthalmic compositions such as eye drops suitable for the eye drops is increasing.
[0003]
However, preservatives are added to general eye drops for the purpose of preventing secondary contamination, and frequent eye drops may cause various eye problems. Therefore, a unit dose eye drop which is a single use or a single use up to several times without preservatives is preferable for these patients. On the other hand, a refreshing agent such as menthol is a component effective for the above-mentioned symptom, and a refreshing feeling of use is obtained, so it is preferable as a compounding component of an ophthalmic composition, but a main material of a unit dose container such as polyethylene There was no ophthalmic composition for filling a unit dose container containing a cooling agent because it easily adsorbs to a resin.
[0004]
The present invention has been made in view of the above circumstances, and an ophthalmic composition containing a refreshing agent filled in a unit dose (disposable) container, an ophthalmic composition for filling a unit dose container containing the refreshing agent, and a cooling effect. It is an object of the present invention to provide an adsorption suppression method for suppressing adsorption of a cooling agent to a unit dose container in a unit dose eye drop containing an agent.
[0005]
Means for Solving the Problem and Embodiment of the Invention
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found that an ophthalmic composition containing a cooling agent is added to a polyhydric alcohol, a surfactant, and a cyclodextrin as shown in the examples described later. By simultaneously blending at least one component selected from the group, the adsorption of the cooling agent to the disposable (unit dose) container is suppressed, and at the same time, troubles such as dry eyes and eye fatigue caused by wearing contact lenses are alleviated. The present invention has been found and the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention provides the following inventions.
[1]. An ophthalmic composition is an eye drop filled in a polyethylene unit dose container having an internal volume of 0.1 to 5 mL, and the ophthalmic composition is d-camphor, dl-camphor, d-borneol, dl -0.0001 to 0.03 g / 100 mL of a cooling agent selected from borneol, l-menthol and dl-menthol , polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate and polyoxyethylene poly 0.0001 to 0.5 g / 100 mL of a surfactant selected from oxypropylene block copolymers ( provided that sorbic acid, potassium sorbate, chlorhexidine gluconate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride and alkylpolyaminoethyl) Contains a preservative selected from glycine Excluding those having.) Eye drops, characterized in that.
[2]. Contact lenses is eye drops for when wearing [1] Symbol placement of eye drops.
[3]. The eye drop according to [1] or [2], which is an eye drop for frequent eye drops 5 to 6 times or more per day .
[4]. 0.0001 to 0.03 g / 100 mL of a cooling agent selected from d-camphor, dl-camphor, d-borneol, dl-borneol, l-menthol and dl-menthol , polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxy An ophthalmic composition for filling a unit dose container containing 0.0001 to 0.5 g / 100 mL of a surfactant selected from ethylene (20) sorbitan monooleate and a polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer ( Excluding those containing a preservative selected from sorbic acid, potassium sorbate, chlorhexidine gluconate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride and alkylpolyaminoethylglycine. )
[5]. An ophthalmic composition containing 0.0001 to 0.03 g / 100 mL of a cooling agent selected from d-camphor, dl-camphor, d-borneol, dl-borneol, l-menthol and dl-menthol has an internal volume In the eye drop filled in a 0.1-5 mL polyethylene unit dose container, from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate and polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer at least one or more components, fouling way to the unit dose container of cooling agent, characterized in that the ophthalmic composition 0.0001~0.5g / 100mL formulation selected (however, for the ophthalmic The composition consists of sorbic acid, potassium sorbate, chlorhexyl gluconate Except down, benzalkonium chloride, those containing a preservative selected from benzethonium chloride and alkylpolyaminoethylglycine.).
[0007]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail. Examples of the refreshing agent, which is an essential component of the present invention, include fennel oil, d-camphor, dl-camphor, and cool mint no. 71212, geraniol, peppermint water, peppermint oil, bergamot oil, d-borneol, dl-borneol (Runou), l-menthol, dl-menthol, eucalyptus oil, linalool, N-ethyl-p-menthane-3-carboxamide ( For example, WS-3, Takasago Fragrance Industry Co., Ltd.) and the like can be mentioned, but are not limited thereto. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types, but in the case of this invention, it is more preferable to use combining 2 or more types. Among these, as the refreshing agent of the present invention, menthol, camphor, borneol and the like are particularly preferable from the viewpoint of the effect on eye fatigue and the feeling of use.
[0008]
In the present invention, the amount of the refreshing agent is not particularly limited, but is usually preferably 0.0001 to 0.1 g / 100 mL, and preferably 0.0005 to 0.08 g / 100 mL with respect to the entire composition. Particularly preferred. Most preferably, it is in the range of 0.001 to 0.02 g / 100 mL. If the blending amount is too small, it may be difficult to obtain a good dry feeling and refreshing feeling, and if it is too large, it may be difficult to sufficiently suppress the adsorption to the unit dose container.
[0009]
The eye drop of the present invention contains an adsorption inhibitor together with the above-mentioned cooling agent, and examples of the adsorption inhibitor include polyhydric alcohols, surfactants, cyclodextrins and the like. However, it is not limited to these.
[0010]
The polyhydric alcohol, the surfactant, and the cyclodextrins are also blended as the component (B) of the ophthalmic composition for filling a unit dose container of the present invention, and more specifically as the polyhydric alcohol. Examples thereof include, but are not limited to, ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin, mannitol and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. Among these, as the polyhydric alcohol of the present invention, propylene glycol, glycerin and the like are particularly preferable because they have a high adsorption suppressing effect.
[0011]
Examples of the surfactant include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (for example, HCO-60, Nippon Surfactant Kogyo Co., Ltd.), polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (for example, TO-10, Nippon Surfactant Kogyo Co., Ltd.). )), Polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer (for example, Poloxamer 407, Nippon Oil & Fats Co., Ltd.), polyoxyethylene (9) lauryl ether, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (4) cetyl ether, alkyl polyaminoethyl Glycine, lauryldimethylaminoacetic acid betaine, imidazolinium betaine, polyoxyethylene alkyl ether sodium phosphate, N-acyl amino acid salt, alkyl ether carboxylate, N-acyl taurine salt, alkyl Salts, polyoxyethylene alkyl sulfates, but like α- olefin sulfonate and the like are not limited thereto. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
[0012]
Among the surfactants of the present invention, among these, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer and the like are particularly suitable for ophthalmic use. It is more preferable because the adsorption suppressing effect is high.
[0013]
Examples of the cyclodextrins include, but are not limited to, α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, and derivatives thereof. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. Among these, as the cyclodextrins of the present invention, α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, and the like are particularly preferable because of their high adsorption suppressing effect.
[0014]
Therefore, as the component (B) of the adsorption inhibitor and the ophthalmic composition for filling the unit dose container of the eye drop of the present invention, propylene glycol, glycerin, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan monoole It is more effective if it is at least one selected from the group consisting of ate, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, α-cyclodextrin, β-cyclodextrin and γ-cyclodextrin. The adsorption suppression method is to more effectively suppress the adsorption of the cooling agent to the unit dose container with these specific components.
[0015]
In the present invention, the blending amount of the polyhydric alcohol, the surfactant, and the cyclodextrin is not particularly limited, but the blending amount of the polyhydric alcohol is usually 0.01% with respect to the entire composition. -10g / 100mL is preferable, More preferably, it is 0.02-2g / 100mL. If the blending amount is too small, it may be difficult to sufficiently suppress the adsorption of the refreshing agent on the unit dose container, and if it is too large, the feeling of use may be impaired or the formulation may be restricted. is there. For the same reason, the blending ratio with respect to the refreshing agent is preferably 0.1 to 100,000 times (mass ratio), more preferably 1 to 1000 times with respect to the refreshing agent.
[0016]
Further, the amount of the surfactant to be added is preferably 0.0001 to 0.5 g / 100 mL, particularly preferably 0.0005 to 0, based on the whole composition, considering the effect on the cornea. .2 g / 100 mL, most preferably 0.001 to 0.1 g / 100 mL. Moreover, it is preferable that the mixture ratio with respect to the said refreshing agent is 0.001-5000 times amount (mass ratio) with respect to the said refreshing agent, More preferably, it is 1-1000 times. When it mix | blends so that it may become this range, the adsorption | suction suppression effect with respect to the unit dose container of the said refreshing agent is especially favorable.
[0017]
Furthermore, the compounding amount of the cyclodextrins is usually preferably 0.001 to 10 g / 100 mL, more preferably 0.002 to 5 g / 100 mL with respect to the whole composition. If the blending amount is too small, it may be difficult to sufficiently suppress the adsorption of the refreshing agent on the unit dose container, and if it is too large, the feeling of use may be impaired or the formulation may be restricted. is there. For the same reason, the blending ratio with respect to the refreshing agent is preferably 0.01 to 100,000 times (mass ratio), more preferably 0.1 to 1000 times with respect to the refreshing agent. is there.
[0018]
When the ophthalmic composition of the present invention further contains an amino acid, it is more preferable because it reduces dryness and further eliminates discomfort and the feeling of foreign matter when using contact lenses. Examples of amino acids include potassium L-aspartate, magnesium L-aspartate, potassium magnesium L-aspartate (equal mixture), aminoethylsulfonic acid (taurine), sodium chondroitin sulfate, epsilon aminocaproic acid, L -Glutamic acid, L-glutamic acid sodium, etc. are mentioned, These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
[0019]
When the amino acids are blended in the ophthalmic composition of the present invention, the blending amount is not particularly limited, but is usually preferably 0.01 to 10 g / 100 mL, particularly preferably based on the whole composition. 0.1-5 g / 100 mL. If the blending amount is too small, the above-mentioned effects due to the blending of amino acids may not be sufficiently obtained. If the blending amount is too large, the feeling of use may be impaired, or the formulation may be restricted.
[0020]
In addition to the above components, the ophthalmic composition of the present invention contains various components that are usually used for the preparation of ophthalmic compositions that are used as eye drops, etc., as necessary, as long as the effects of the present invention are not impaired. It can mix | blend in the normal usage-amount. Here, since the ophthalmic composition of the present invention is filled in a unit dose container and can be suitably used as a single-use type of about 1 to 6 times, a preservative can be blended.
[0021]
Specific examples of the above components include anti-inflammatory agents such as dipotassium glycyrrhizinate, allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, sodium azulenesulfonate, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme, flavin adenine dinucleotide sodium (active Vitamins such as type vitamin B 2 ), pyridoxine hydrochloride (vitamin B 6 ), cyanocobalamin (vitamin B 12 ), vitamin E acetate, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, retinol acetate, retinol palmitate (vitamin A palmitate) , Epinephrine hydrochloride, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, phenylephrine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, etc., diphenhydramine hydrochloride, malein Antihistamines such as chlorpheniramine acid, sulfamethoxazole, sodium sulfamethoxazole, sulfa drugs such as sulfisoxazole, sulfisomidine sodium, cromoglycic acid, cromoglycate sodium, tranilast, pemirolast potassium, etc. Anti-allergic agents, active ingredients such as methyl sulfate neostigmine, and boric acid, borax, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, crystalline sodium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, citric acid, citric acid PH adjusters and buffers such as sodium, hydrochloric acid and sodium hydroxide, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium bicarbonate, sodium carbonate, dry sodium carbonate, magnesium sulfate and other inorganic salts, ethylenediaminetetraacetic acid, ethylene Stabilizers such as disodium amine tetraacetate (sodium edetate), antioxidants such as dibutylhydroxytoluene (BHT), ascorbic acid, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, Additives such as carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, hyaluronic acid, sodium hyaluronate, thickeners such as glucose, and local anesthetics such as chlorobutanol can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention.
[0022]
The ophthalmic composition according to the present invention is more suitable when adjusted to pH 5.0 to 8.0 because the effect of suppressing the adsorption of the refreshing agent on the unit dose container is particularly good. Here, the pH of the ophthalmic composition of the present invention is adjusted using, for example, an alkaline agent such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or sodium carbonate, or an acid such as hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, or boric acid. be able to. Furthermore, it is more preferable that the ophthalmic composition of the present invention contains a buffer such as boric acid-borax.
[0023]
The use application of the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited, and it can be used as an eye drop composition or an eye wash composition regardless of medical use or commercially available general use. The ophthalmic composition can be prepared as an eye drop composition, an eye wash composition or the like according to a conventional method by blending the above essential components and, if necessary, the above optional components.
[0024]
The present invention uses a unit dose container as an eye drop container. Here, the unit dose container of the present invention is a small-capacity eye drop container for filling an ophthalmic composition having an internal volume of 0.1 to 5 mL. A container of an integral mold (simultaneous molding and filling system) described in, for example, Japanese Patent No. 8-34489 can be used.
[0025]
In the present invention, the material of the unit dose container is not particularly limited, and examples of the main material of the container include, but are not limited to, materials usually used as eye drop containers such as polyethylene, polypropylene, and polyethylene terephthalate. Is not to be done. In the present invention, among these, polyethylene is particularly preferable because the container is soft and easy to apply. Polypropylene and polyethylene terephthalate are more preferable because the above-mentioned cooling agent is difficult to adsorb.
[0026]
In addition, as above-mentioned, the internal volume of the said container is 0.1-5 mL, Preferably it is 0.3-5 mL, More preferably, it is 0.5-3 mL. And the amount of the ophthalmic composition filled therein is preferably 30 to 80%, particularly preferably 40 to 70% of the container capacity. Moreover, it is more suitable if the amount is set to an amount that can be used up by about 1 to 6 drops.
[0027]
The ophthalmic solution of the present invention is obtained by filling a unit dose container with an ophthalmic composition containing the above-described refreshing agent and adsorption inhibitor, and the ophthalmic composition for filling a unit dose container of the present invention is a unit dose container. However, in the case of the present invention, from the preparation of the ophthalmic composition to the filling / packaging into the unit dose container can be carried out by a conventional method by the blow fill seal system.
[0028]
The use of the eye drop of the present invention is not particularly limited, and it is used for various uses such as artificial tears, general eye drops, antibacterial eye drops, eye wash, etc. regardless of medical use or commercially available general use. It can be suitably used as a drop-on type eye drop of about 6 times. The dose is not particularly limited as long as it is ophthalmically acceptable, but it is preferable to administer 1 to 3 drops at a time, for example, 4 to 10 times a day.
[0029]
Since the eye drop of the present invention contains the above-mentioned refreshing agent, the eye drop for dry eye or the hard contact lens is particularly effective against dry eye patients and eye fatigue resulting from dryness when using contact lenses. It is useful as an ophthalmic solution for wearing a contact lens that can be instilled with an oxygen-permeable hard contact lens, a soft contact lens, a frequently exchangeable soft contact lens, and a daily exchangeable soft contact lens. Moreover, when the ophthalmic composition filled in the unit dose container does not contain a preservative, the eye drop of the present invention is particularly useful as an eye drop for frequent eye drops or while wearing a contact lens.
[0030]
【The invention's effect】
According to the present invention, since the adsorption of the refreshing agent blended in the ophthalmic composition to the unit dose container is suppressed, it is possible to blend the refreshing agent in the ophthalmic composition filled in the unit dose container. As a result, a unit dose eye drop (one-time disposable eye drop) that can reduce eye fatigue when dry eyes or contact lenses are mounted can be obtained. Furthermore, since the eye drop of the present invention can be suitably used as a disposable eye drop of about 1 to 6 doses, it is possible to add no preservative, and in this case, the physical properties of the cornea and soft contact lens Since there is no adverse effect, it is particularly useful as an eye drop for soft contact.
[0031]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example are shown and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited to the following Example.
[0032]
[Examples 1 to 9, Reference Example 1 and Comparative Examples 1 and 2]
According to the composition shown in Table 1, 0.5 g of boric acid, 0.05 g of borax, 0.3 g of sodium chloride, and 0.01 g of sodium edetate were dissolved in 90 g of sterilized purified water, and 1-menthol was added to 0.5 g of propylene glycol. A solution in which 0.005 g was dissolved was added, and the pH was adjusted to 7.0 using a sodium hydroxide solution, and then sterilized purified water was added to make up a total volume of 100 mL to obtain an ophthalmic composition. After filtering this ophthalmic composition, 4 mL was filled in a polyethylene disposable (unit dose) container having an internal volume of 5 mL and sealed to obtain the eye drop of Reference Example 1.
[0033]
For Examples 1 to 9 and Comparative Examples 1 and 2, ophthalmic compositions having the formulations shown in Tables 1, 3 and 4 were prepared in the same manner as in Example 1, and after filtering each ophthalmic composition, 4 mL An eye drop of Examples 1 to 9 and Comparative Examples 1 and 2 was obtained by filling and sealing a unit dose container having an internal volume of 5 mL made of the materials shown in Tables 1, 3 and 4 . For each ophthalmic solution, an adsorption test of the refreshing agent on the following unit dose container and a test for improving the eye fatigue by a contact lens user were performed. The results are shown in Tables 1, 3 and 4 .
[0034]
<Adsorption test of cooling agent on unit dose container>
After the eye drops of the above Examples and Comparative Examples were allowed to stand for 7 days under a temperature condition of 37 ° C., a cooling agent was extracted from the residual liquid and quantified by gas chromatography. In addition, what used similarly the eyedrop which put each ophthalmic composition 4mL in the container made from the tempered glass of 5mL of internal volume is set as control, and it is with respect to the unit dose container of the eyedrop of an Example and a comparative example from the ratio with respect to a control. The adsorption rate was calculated, and the adsorbability of the refreshing agent in each eye drop on the container was evaluated according to the following evaluation criteria.
[0035]
<Evaluation criteria>
A: When the adsorption rate of the cooling agent to the container is less than 1%.
B: When the adsorption rate of the cooling agent to the container is 1% or more and less than 5%.
C: When the adsorption rate of the cooling agent to the container is 5% or more.
[0036]
<Test for improving eye fatigue>
The volunteers of 10 contact lens users evaluated the improvement effect on eye fatigue when the eye drops of the examples and comparative examples were applied one time as one drop and applied 6 times a day for 7 days. Evaluated according to.
[0037]
<Evaluation criteria>
A: When the percentage of those who answered that eye fatigue when wearing contact lenses was remarkably reduced was 70% or more.
○: The percentage of people who answered that eye fatigue when wearing contact lenses was reduced was 50% or more and less than 70%.
Δ: The percentage of people who answered that eye fatigue when wearing contact lenses was reduced is less than 50% (when there is no particular problem in use when wearing).
[0038]
[Table 1]
2) TO-10: polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, manufactured by Nippon Surfactant Kogyo Co., Ltd. (hereinafter the same)
Container material PE: Polyethylene [0040]
[Table 3]
[Table 4]
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