JP2009173660A - Ttk、urlc10、またはkoc1ポリペプチドを発現する肺癌に対するペプチドワクチン - Google Patents
Ttk、urlc10、またはkoc1ポリペプチドを発現する肺癌に対するペプチドワクチン Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】特定のアミノ酸配列を含むペプチド、および1個、2個、または数個のアミノ酸が置換、除去、または付加されている上記のアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞誘導能をもつペプチドを取得した。該ペプチドを含む、腫瘍の処置または予防のための薬物を開発した。該ペプチドはまた、ワクチンとして用いることもできる。
【選択図】なし
Description
本発明は、生物科学の分野、より具体的には、癌治療の分野に関する。特に、本発明は、癌ワクチンとして非常に効果的である新規なペプチド、ならびにこれらのペプチドを含む腫瘍を処置および予防するための薬物に関する。なお、本出願は、2005年2月25日に出願された米国仮出願第60/656,857号の恩典を主張し、その内容は、全体として参照により本明細書に組み入れられている。
肺癌は、最も一般的な致死性ヒト腫瘍の一つである。肺癌の発生および進行に関連した多くの遺伝子変化が報告されている。遺伝子変化は、予後の努力、および転移リスクまたは特定の処置に対する応答の予測を助けることができる。(Mitsudomi T et al., (2000) Clin Cancer Res 6:4055-63; Niklinski et al., (2001) Lung Cancer. 34 Suppl 2:S53-8; Watine J. (2000) Bmj 320:379-80)。非小細胞肺癌(NSCLC)は、肺腫瘍の80%近くを占める、肺癌の群を抜いて最も多く見られる型である(Society, A.C. Cancer Facts and Figures 2001, 2001)。10年全生存率は、集学的治療(multi-modality therapy)における最近の進歩にもかかわらず、NSCLCの大部分が末期まで診断されないため、10%程度のままである(Fry, W.A. et al., (1999) Cancer. 86:1867-76)。白金をベースとした化学療法措置は、NSCLCの処置のための参考標準とみなされているが、これらの薬物は、進行したNSCLC患者の生存を約6週間延長することができるだけである(Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, (1995) BMJ. 311:899-909)。チロシンキナーゼ阻害剤を含む多数の標的治療が、この疾患について研究されている。しかしながら、今までに有望な結果が得られたのは限られた数の患者においてのみであり、一部のレシピエントは重篤な有害反応に苦しんでいる(Kris MG, et al., (2002) Proc Am Soc Clin Oncol. 21:292a(A1166))。
3つの遺伝子、すなわちTTK(TTKプロテインキナーゼ)、URLC10(異なって発現されるCO16遺伝子についてのcDNA)、およびKOC1(IGF II mRNA結合タンパク質3)が、肺癌において上方制御されることが確認されている。該遺伝子は、23,040個の遺伝子を含むゲノムワイドcDNAマイクロアレイでの遺伝子発現プロファイリングを用いて同定された。上記で考察されているように、TTK、URLC10、およびKOC1の発現は、肺癌をもつ患者の80%より多くにおいて腫瘍細胞で特異的に上方制御されているが、他の正常な重要臓器においては存在しない。
本明細書に用いられる場合、「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」という単語は、他に明確な指示がない限り「少なくとも1つ」を意味する。
a:被検体から抗原提示細胞を収集する段階、および
b:段階aの抗原提示細胞を本発明のペプチドと接触させる段階。
a:被検体から抗原提示細胞を収集する段階、
b:段階aの抗原提示細胞を本発明のペプチドと接触させる段階、
c:細胞傷害性T細胞を誘導するために、段階bの抗原提示細胞をCD8+ T細胞と混合し共培養する段階、および
d:段階cの共培養物からCD8+ T細胞を収集する段階。
− TTK、URLC10、またはKOC1を発現する細胞を含む腫瘍に対する細胞傷害性リンパ球の誘導、
− TTK、URLC10、またはKOC1を発現する細胞を含む腫瘍を認識する抗体の誘導、および
− 抗腫瘍性サイトカイン産生の誘導。
本発明は以下の実施例により例証されるが、それらに限定されない。
細胞株
A24LCL細胞(HLA-A24/24)およびEHM(HLA-A3/3)、ヒトBリンパ芽球様細胞株は、Takara Shuzo Co., Ltd.(Otsu, Japan)から寄贈された。A24LCL細胞は、ペプチド媒介性細胞傷害性アッセイに用いた。肺癌細胞株TE1(HLA-A2402+)、TE13(HLA-A2402-)、およびPC9(HLA-A2402-)は、ATCCから購入した。肺癌細胞株におけるTTK、URLC10、およびKOC1の発現レベルは、cDNAマイクロアレイおよびRT-PCRにより測定され、TE1における3つの遺伝子すべての強い発現、PC9におけるTTKおよびKOC1の発現、ならびにTE13におけるURLC10の発現が明らかにされた(データ非呈示)。
HLA-A24分子に結合するTTK、URLC10、またはKOC1由来の9-merおよび10-merペプチドを、結合予測ソフトウェア「BIMAS」(http://bimas.dcrt.nih.gov/cgi-bin/molbio/ken_parker_comboform)(Parker KC, et al., (1994) J Immunol. 152(1):163-75; Kuzushima K, et al., (2001) Blood. 98(6):1872-81)により予測した。該ペプチドを標準的な固相合成法によるMimotopes(San Diego, LA)により合成し、逆相HPLCにより精製した。ペプチドの純度(>90%)および同一性はそれぞれ分析的HPLCおよび質量分析法により測定した。ペプチドを、20mg/mlでジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、-80℃で保存した。
単球由来樹状細胞(DC)を、HLA上に提示されるペプチドに対するCTL応答を誘導するための抗原提示細胞(APC)として用いた。DCは、他で記載されているように(Nukaya I et al., (1999) Int. J. Cancer 80, 92-7, Tsai V et al., (1997) J. Immunol 158:1796-802)、インビトロで作製した。簡単に述べると、正常なボランティア(HLA-A*2402)からFicoll-Paque(Pharmacia)溶液により単離された末梢血単核細胞(PBMC)を、それらを単球画分について濃縮するために、プラスチック組織培養フラスコ(Becton Dickinson)への粘着性により分離した。単球の濃縮集団を、2%加熱不活性化自己血清(AS)を含むAIM-V(Invitrogen)における1000U/mlのGM-CSF(Kirin Brewery Companyより提供)および1000U/mlのIL-4(Genzyme)の存在下で培養した。培養7日後、サイトカイン産生DCを、AIM-Vにおいて20℃で4時間、3μg/mlのβ2-ミクログロブリンの存在下で、20μg/mlのHLA-A24結合ペプチドを用いてパルスした。続いてこれらのペプチドをパルスしたDCを、その後、照射し(5500rad)、Dynabeads M-450 CD8(Dynal)およびDETACHa BEAD(商標)(Dynal)でのポジティブ選択により得られた自己CD8+ T細胞と1:20の比で混合した。これらの培養物を48ウェルプレート(Corning)に配置した;各ウェルには、1.5×104個のペプチドをパルスしたDC、3×105個のCD8+ T細胞、および0.5mlのAIM-V/2%ASにおける10ng/mlのIL-7(Genzyme)を入れた。3日後、これらの培養物に、IL-2(CHIRON)を20IU/mlの最終濃度まで追加した。7日目および14日目に、T細胞を、自己ペプチドをパルスしたDCでさらに再刺激した。DCは、上記と同じ方法により毎回調製した。細胞傷害性は、21日目における3回目のペプチド刺激後に、ペプチドをパルスしたA24LCL細胞に対して試験した。
CTLを、Riddell SR, et al.(Walter EA et al., (1995) N Engl J Med 333:1038-44; Riddel et al., (1996) Nature Med. 2:216-23)により記載された方法と類似の方法を用いた培養で増殖させた。合計5×104個のCTLを、40ng/mlの抗CD3モノクローナル抗体(Pharmingen)の存在下で、25×106個の照射(3300rad)されたPBMCおよび5×106個の照射(8000rad)されたEHM細胞を含む25mlのAIM-V/5%ASに再懸濁した。培養の開始から1日後、120IU/mlのIL-2を培養物に加えた。培養物に、5日目、8日目、および11日目に30IU/mlのIL-2を含む新鮮なAIM-V/5%ASを供給した。
希釈は、96ウェルの丸底マイクロタイタープレート(Nalge Nunc International)において0.3個、1個、および3個のCTL/ウェルをもつように行なった。CTLを、7×104細胞/ウェルの同種異系PBMC、1×104細胞/ウェルのEHM、30ng/mlの抗CD3抗体、および125U/mlのIL-2と共に、合計150μl/ウェルの5%AS含有AIM-Vにおいて、培養した。10日後、50μl/ウェルのIL-2を、IL-2が最終濃度において125U/mlになるように培地へ加えた。CTLの細胞傷害活性を14日目に試験し、CTLクローンを上記と同じ方法を用いて増殖させた。
標的細胞を、100μCiのNa2 51CrO4で、CO2インキュベーター(Perkin Elmer Life Sciences)において37℃で1時間標識した。ペプチドをパルスした標的を、標識前に、細胞を20μg/mlのペプチドと37℃で16時間インキュベートすることにより調製した。標識した標的細胞をすすぎ、丸底マイクロタイタープレートにおいて、最終容量を0.2mlとしてエフェクター細胞と混合した。プレートを、細胞対細胞の接触を増加させるために遠心分離し(800×gで4分間)、CO2インキュベーター内に37℃で配置した。4時間のインキュベーション後、0.1mlの上清を各ウェルから収集し、放射能をガンマカウンターで測定した。
{(試験試料放出のcpm−自然放出のcpm)/(最大放出のcpm−自然放出のcpm)}×100
TTK、URLC10、またはKOC1由来のHLA-A24結合ペプチドの予測
表1は、TTK(GenBankアクセッション番号NM_003318;SEQ ID No.1、2)についてのHLA-A*2402結合ペプチドを結合親和性の順に示す。表1AはTTK由来の9-merペプチドを示し、表1BはTTK由来の10-merペプチドを示す。表2は、URLC10(GenBankアクセッション番号AB105187;SEQ ID No.3、4)についてのHLA-A*2402結合ペプチドを結合親和性の順に示す。表2AはURLC10由来の9-merペプチドを示し、表2BはURLC10由来の10-merペプチドを示す。表3はKOC1(GenBankアクセッション番号NM_006547;SEQ ID No.5、6)についてのHLA-A*2402結合ペプチドを結合親和性の順に示す。表3AはKOC1由来の9-merペプチドを示し、表3BはKOC1由来の10-merペプチドを示す。
開始位置は、TTKのN末端からのアミノ酸の数を示す。
結合スコアは、「材料および方法」に記載された「BIMAS」から導かれる。
N.D.は「行われていない」を示す。
開始位置は、URLC10のN末端からのアミノ酸の数を示す。
結合スコアは、「材料および方法」に記載された「BIMAS」から導かれる。
N.D.は「行われていない」を示す。
開始位置は、URLC10のN末端からのアミノ酸の数を示す。
結合スコアは、「材料および方法」に記載された「BIMAS」から導かれる。
N.D.は「行われていない」を示す。N.S.は「合成されていない」を示す。
開始位置は、KOC1のN末端からのアミノ酸の数を示す。
結合スコアは、「材料および方法」に記載された「BIMAS」から導かれる。
N.D.は「行われていない」を示す。
開始位置は、KOC1のN末端からのアミノ酸の数を示す。
結合スコアは、「材料および方法」に記載された「BIMAS」から導かれる。
N.D.は「行われていない」を示す。
TTK、URLC10、またはKOC1由来のペプチドについてのCTLを、上記の「材料および方法」の段落に記載された方法で作製した。結果として得られた、検出可能な細胞傷害活性を示すCTLを増殖させ、ペプチドをパルスしていない標的に対する活性と比較して、ペプチドをパルスした標的に対してより高い細胞傷害活性を示すCTLクローンを確立した。
上記の確立されたCTLクローンを、TTK、URLC10、またはKOC1を内因的に発現する腫瘍細胞を認識し、殺すそれらの能力について調べた。TTKおよびHLA-A24を内因的に発現するTE1細胞に対する細胞傷害活性を、TTK-567により産生されたCTLクローンをエフェクター細胞として用いて試験した。TTKを内因的に発現するがHLA-A24を発現しない標的細胞として、PC9細胞を用いた。CTLクローンは、TTKおよびHLA-A24の両方を発現するTE1細胞に対して、高い細胞傷害活性を示した。他方、TTKを発現するがHLA-A24を発現しないPC9細胞に対して、CTLクローンは有意な細胞傷害活性を示さなかった(図4)。URLC10およびHLA-A24を内因的に発現するTE1細胞に対する細胞傷害活性を、URLC10-177により産生されたCTLクローンをエフェクター細胞として用いて試験した。URLC10を内因的に発現するがHLA-A24を発現しない標的細胞として、TE13細胞を用いた。CTLクローンは、URLC10およびHLA-A24の両方を発現するTE1細胞に対して、高い細胞傷害活性を示した。他方、URLC10を発現するがHLA-A24を発現しないTE13細胞に対して、CTLクローンは有意な細胞傷害活性を示さなかった(図5)。KOC1およびHLA-A24を内因的に発現するTE1細胞に対する細胞傷害活性を、KOC1-508により産生されたCTLクローンをエフェクター細胞として用いて試験した。KOC1を内因的に発現するがHLA-A24を発現しない標的細胞として、PC9細胞を用いた。CTLクローンは、KOC1およびHLA-A24の両方を発現するTE1細胞に対して、高い細胞傷害活性を示した。他方、KOC1を発現するがHLA-A24を発現しないPC9細胞に対して、CTLクローンは有意な細胞傷害活性を示さなかった(図6)。
非放射性標的阻害アッセイを、上記の「材料および方法」の段落に記載されているように、CTLクローンの特異性を確認するために行なった。Na2 51CrO4により標識されたTE1細胞を放射性標的として調製し、一方TTK-567ペプチドをパルスしたA24LCL細胞を非放射性標的(阻害剤)として用いた。TTK-567 CTLクローンのTE1細胞に対する細胞傷害活性は、同一のペプチドを用いてパルスしたA24LCL細胞の添加により特異的に阻害された(図7)。URLC10に関して、Na2 51CrO4により標識されたTE1細胞を放射性標的として調製し、一方URLC10-177ペプチドをパルスしたA24LCL細胞を非放射性標的(阻害剤)として用いた。URLC10-177 CTLクローンのTE1に対する細胞傷害活性は、同一のペプチドを用いてパルスしたA24LCL細胞の添加により特異的に阻害された(図8)。上記のように、Na2 51CrO4により標識されたTE1細胞を放射性標的として調製し、一方KOC1-508ペプチドをパルスしたA24LCL細胞を非放射性標的(阻害剤)として用いた。E/T比は20に固定した。KOC1-508 CTLクローンのTE1細胞に対する細胞傷害活性は、同一のペプチドを用いてパルスしたA24LCL細胞の添加により特異的に阻害された(図9)。標的TE1細胞に対する特異的な細胞傷害性は、ペプチドをパルスした非放射性標的が様々な比率でアッセイに添加された場合有意に阻害されたが、非放射性標的の添加では全く阻害されなかった。これらの結果は、E/T比が20での特異的な溶解阻害のパーセンテージとして示された。
観察される殺活性が細胞傷害性T細胞により媒介されているかどうかを見るために、CTLの機能に関連したT細胞表面抗原を認識する抗体を用いて、抗体の殺活性への効果を調べた。CTL活性は、図10に示されたTTK-567 CTLクローン、図11におけるURLC10-177 CTLクローン、および図12におけるKOC1-508 CTLクローンのように、HLAクラスIおよびCD8を認識する抗体の添加により明らかにブロックされたが、HLAクラスIIまたはCD4に対する抗体の添加の影響はほとんど受けない。これらの結果は、肺癌細胞に対するCTLクローンの細胞傷害活性がHLAクラスI拘束性およびCD8媒介性の細胞傷害活性であることを示している。
TTK-567、URLC10-177、またはKOC1-508に対して確立されたCTLクローンは強力な細胞傷害活性を示した。従って、TTK-567、URLC10-177、またはKOC1-508の配列が、ヒト免疫系を感作することが知られている他の分子由来のペプチドと相同的である可能性がある。この可能性を排除するために、相同性分析を、BLASTアルゴリズム(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/blast.cgi)(Altschul SF, et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-402; Altschul SF et al., (1990) J Mol. biol. 215(3):403-10)を用いて、該ペプチド配列をクエリとして行ない、有意な相同性をもつ配列がないことが明らかになった。これらの結果は、TTK-567、URLC10-177、およびKOC1-508の配列が独特であり、該ペプチドが、関連していない分子のいずれに対しても、意図していない免疫学的応答を生じる可能性がほとんどないことを示している。
新しいTAA、特に、強力かつ特異的な抗腫瘍免疫応答を誘導するTAAの同定により、様々な型の癌においてペプチドワクチン接種ストラテジーの臨床での応用のさらなる進歩が保証される(Boon T. et al., (1996) J Exp Med 183:725-9; van der Bruggen P et al., (1991) Science 254:1643-7; Brichard V et al., (1993) J Exp Med 178:489-95; Kawakami Y et al., (1994) J Exp Med 180:347-52; Shichijo S et al., (1998) J Exp Med 187:277-88; Chen Y.T. et al., (1997) Proc. Natl. Acd. Sci. USA, 94:1914-8; Harris CC, (1996) J Natl Cancer Inst 88:1442-5; Butterfield LH et al., (1999) Cancer Res 59:3134-42; Vissers JL et al., (1999) Cancer Res 59:5554-9; van der Burg SH et al., (1996) J. Immunol 156:3308-14; Tanaka F et al., (1997) Cancer Res 57:4465-8; Fujie T et al., (1999) Int J Cancer 80:169-72; Kikuchi M et al., (1999) Int J Cancer 81:459-66; Oiso M et al., (1999) Int J Cancer 81:387-94)。
本発明は、新しいTAA、特に、強力かつ特異的な抗腫瘍免疫応答を誘導するTAAを同定している。そのようなTAAにより、肺癌におけるペプチドワクチン接種ストラテジーの臨床での応用のさらなる進歩が保証される。
Claims (18)
- SEQ ID NO:8、67、および89のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択される、約15アミノ酸未満の単離されたペプチド。
- SEQ ID NO:8、67、および89からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、1個、2個、または数個のアミノ酸が置換、除去、または付加されている、細胞傷害性T細胞誘導能をもつペプチド。
- N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンである、請求項2記載のペプチド。
- C末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンである、請求項2記載のペプチド。
- 請求項1または2記載の1つまたは複数のペプチドを含む、肺癌を処置または予防するための薬学的組成物。
- 請求項1または2記載のペプチドおよびHLA抗原を含む複合体をその表面上に提示するエキソソーム。
- HLA抗原がHLA-A24である、請求項6記載のエキソソーム。
- HLA抗原がHLA-A2402である、請求項7記載のエキソソーム。
- 抗原提示細胞を請求項1または2記載のペプチドと接触させる段階を含む、高い細胞傷害性T細胞誘導能をもつ抗原提示細胞を誘導する方法。
- T細胞を請求項1または2記載のペプチドと接触させることにより、細胞傷害性T細胞を誘導する方法。
- 請求項1または2記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む遺伝子を抗原提示細胞へ移入する段階を含む、高い細胞傷害性T細胞誘導能をもつ抗原提示細胞を誘導する方法。
- T細胞を請求項1または2記載のペプチドと接触させることにより誘導される、単離された細胞傷害性T細胞。
- HLA抗原と、請求項1または2記載のペプチドの間で形成された複合体を含む、抗原提示細胞。
- 請求項9記載の方法により誘導された、請求項13記載の抗原提示細胞。
- 活性成分として請求項1または2記載のペプチドを含む、肺癌細胞の増殖を阻害するためのワクチン。
- HLA抗原がHLA-A24である被検体への投与のために製剤化された、請求項15記載のワクチン。
- 肺癌細胞の増殖を抑制する能力がある、請求項15記載のワクチン。
- 請求項1もしくは2記載のペプチド、その免疫学的活性断片、または該ペプチドもしくは免疫学的活性断片をコードするポリヌクレオチドを含むワクチンを被検体に投与する段階を含む、被検体において肺癌を処置または予防する方法。
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