JP2009133668A

JP2009133668A - 検査装置

Info

Publication number: JP2009133668A
Application number: JP2007308557A
Authority: JP
Inventors: Shinji Harada; 晋治原田
Original assignee: Konica Minolta Medical and Graphic Inc
Current assignee: Konica Minolta Medical and Graphic Inc
Priority date: 2007-11-29
Filing date: 2007-11-29
Publication date: 2009-06-18

Abstract

【課題】簡単な構成で流路の流速を測定することができる小型の検査装置を提供する。
【解決手段】ポンプから液体をマイクロチップに注入し、試薬と検体とを反応させて反応結果を測定する検査装置において、液体が流れる流路の流速測定区間に該流路の流速測定区間と直交する方向から光を照射する発光部と、流路の流速測定区間を透過した光を受光して光量に応じた信号を発生する受光部と、信号に基づいて流速を算出する流速算出手段と、を有することを特徴とする検査装置。
【選択図】図５

Description

本発明は、検査装置に関する。

近年、マイクロマシン技術および超微細加工技術を駆使することにより、従来の試料調製、化学分析、化学合成などを行うための装置、手段（例えばポンプ、バルブ、流路、センサなど）を微細化して１チップ上に集積化したシステムが開発されている（例えば、特許文献１参照）。これは、μ−ＴＡＳ（ＭｉｃｒｏｔｏｔａｌＡｎａｌｙｓｉｓＳｙｓｔｅｍ：マイクロ総合分析システム）、バイオリアクタ、ラブ・オン・チップ（Ｌａｂ−ｏｎ−ｃｈｉｐｓ）、バイオチップとも呼ばれ、医療検査・診断分野、環境測定分野、農産製造分野でその応用が期待されている。現実には遺伝子検査に見られるように、煩雑な工程、熟練した手技、機器類の操作が必要とされる場合には、自動化、高速化および簡便化されたミクロ化分析システムは、コスト、必要試料量、所要時間のみならず、時間および場所を選ばない分析を可能とすることによる恩恵は多大と言える。

各種の分析、検査ではこれらの分析用チップ（マイクロチップ）における分析の定量性、解析の精度、経済性などが重要視される。そのためにはシンプルな構成で、高い信頼性の送液システムを確立することが課題であり、精度が高く、信頼性に優れるマイクロ流体制御素子が求められている。本出願人はこのような用途に好適なマイクロポンプの動作原理と制御方法を例えば特許文献２に開示している。

また、本出願人は、マイクロチップの微細流路内に試薬などを封入し、マイクロポンプによって微細流路に液体を注入して試薬などを移動させ、反応部を構成する流路、次いで検出部を構成する流路へ流すことにより、反応結果を測定することができる検査装置を提案している（例えば、特許文献３参照）。

このような検査装置では、複数のマイクロポンプを有するマイクロポンプユニットによって駆動液をマイクロチップに注入し、マイクロチップ内の所定の部位に液体を送り出すタイミング、液量、液量の変化率、送り方向などの送液制御を行っている。マイクロポンプの性能にはバラツキがあるので精度良く所定の流量で送液するためには、流路毎に流量センサを配置して流量を測定し、マイクロポンプの制御にフィードバックする必要がある。

微小流量の計測方法として、複数の流路が形成されているガラス基板の上に流路の蓋としてシリコン基板を形成し、その上に流体流量検出用の２つのヒータを形成し、上流側のヒータと下流側のヒータの抵抗比から流量を検出する熱式流量センサが提案されている（例えば、特許文献４参照）。
特開２００４−２８５８９号公報特開２００１−３２２０９９号公報特開２００６−１４９３７９号公報特開平７−１５９２１５号公報

しかしながら、特許文献４に開示されているような熱式流量センサに用いる方法は、ヒータの特性ばらつきが大きく、また経時変化をおこすので、流量を正確に測定することが難しい。

正確に流量を測定するには、例えば、流路を通過する液体の先端を流路内の２個所に設けたセンサで検知し、液体を検知した時間差から流路内の２個所を移動する液体の流速を算出し流量を求める方法がある。しかしながら、センサを１つの流路について少なくとも２つ配置する必要があるため、流路の数に伴って装置が大型化する問題がある。特に、マイクロチップ内の流路の流量を測定する場合は、マイクロチップも大型化し内部の流路の長さも長くなるため検査時間が増す問題がある。

本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであって、簡単な構成で流路の流速を測定することができる小型の検査装置を提供することを目的とする。

本発明の目的は、下記構成により達成することができる。

１．
ポンプから液体をマイクロチップに注入し、該マイクロチップ内の試薬と検体とを反応させて反応結果を測定する検査装置において、
前記液体が流れる流路の流速測定区間に該流路の流速測定区間と直交する方向から光を照射する発光部と、
前記流路の流速測定区間を透過した前記光を受光して光量に応じた信号を発生する受光部と、
前記信号に基づいて流速を算出する流速算出手段と、
を有することを特徴とする検査装置。

２．
前記流路の流速測定区間の中間部分を遮光する中間遮光手段を有し、
前記流速算出手段は、
前記液体が前記中間遮光手段により前記光が遮光されている遮光区間を通過する時間を前記信号から算出し、前記時間に基づいて流速を算出することを特徴とする１に記載の検査装置。

３．
前記流路の流速測定区間は、
前記マイクロチップの一部であることを特徴とする１または２に記載の検査装置。

４．
前記流路の流速測定区間は、
前記ポンプから前記マイクロチップに液体を注入するように前記ポンプと前記マイクロチップの間に設けられた中間流路の一部であることを特徴とする１または２に記載の検査装置。

本発明によれば、１組の発光部と受光部により流路の流速測定区間を透過する光量の変化を検出し流速を算出するので、簡単な構成で流路の流速を測定することができる。

以下、図面に基づき本発明の実施形態を説明する。

図１は、本発明の実施形態における検査装置８２の外観図である。

検査システム８０は検査装置８２とマイクロチップ１から構成される。検査装置８２はマイクロチップ１に予め注入された検体と、試薬との反応を自動的に検出し、表示部８４に結果を表示する装置である。検査装置８２には挿入口８３があり、マイクロチップ１を挿入口８３に差し込んで検査装置８２の内部にセットするようになっている。

なお、挿入口８３はマイクロチップ１を挿入時に接触しないように、マイクロチップ１の厚みより十分高さがある。８５はメモリカードスロット、８６はプリント出力口、８７は操作パネル、８８は入出力端子である。

検査担当者は図１の矢印方向にマイクロチップ１を挿入し、操作パネル８７を操作して検査を開始させる。検査装置８２の内部では、制御手段の指令により図１には図示せぬマイクロポンプユニット５がマイクロチップ１に駆動液等の液体を注入し、マイクロチップ１内の反応の検査が自動的に行われる。検査が終了すると液晶パネルなどで構成される表示部８４に結果が表示される。検査結果は操作パネル８７の操作により、プリント出力口８６よりプリントを出力したり、メモリカードスロット８５に挿入されたメモリカードに記憶することができる。また、外部入出力端子８８から例えばＬＡＮケーブルを使って、パソコンなどにデータを保存することができる。

検査担当者は、検査終了後、マイクロチップ１を挿入口８３から取り出す。

次に、本発明の実施形態に係わるマイクロポンプユニット５の一例について、図２を用いて説明する。

図２（ａ）は本発明に係わるマイクロポンプユニット５の平面図であり、図２（ｂ）は左側面図、図２（ｃ）は右側面図である。また、図２（ｄ）は図２（ａ）にＡ−Ａで示す部分の断面図である。

図２に示すようにマイクロポンプユニット５は、第１の基板１１、第２の基板１２から成る。なお、図２（ａ）において、第１の基板１１に設けられた溝部を点線で図示している。

図２（ａ）のＡ−Ａで示す部分が一つのマイクロポンプＭＰを構成しており、後に説明するマイクロポンプ機構によって、例えば入出力口１４５から吸入した液体を入出力口１４６から吐出する。あるいは、逆方向に入出力口１４６から吸入した液体を入出力口１４５から吐出することもできる。図２（ａ）の例では、第１の基板１１に８つのマイクロポンプＭＰが形成されている。これらのマイクロポンプＭＰは互いに同じ構造であるから、以下においては図２（ｄ）を用いてその構造を説明する。

第１の基板１１は、例えば幅１７ｍｍ、奥行き３５ｍｍ、厚み０．２ｍｍの大きさの長方形のシート状である。図２（ｄ）に示すように、第１の基板１１に形成された各マイクロポンプＭＰは、ポンプ室１２１、ダイヤフラム１２２、第１絞り流路１２３、第１流路１２４、第２絞り流路１２５、および第２流路１２６を有する。

マイクロポンプユニット５は、上に述べたマイクロポンプＭＰの作動によって、一方の入出力口１４５から液体を吸い込み、他方の入出力口１４６から液体を吐出する。また、圧電素子１１２に印加する駆動電圧を制御することによって、液体の吸入と吐出の方向を逆にすることができる。なお、第１の基板１１それ自体の構造については、従来の技術の項で述べた特開２００１−３２２０９９号を参照することができる。

次にマイクロポンプユニット５の動作原理について説明する。

第２絞り流路１２５は、その流入側と流出側との差圧が零に近いときは流路抵抗が低いが、差圧が大きくなると流路抵抗が大きくなる。つまり圧力依存性が大きい。第１絞り流路１２３は、差圧が零に近いときの流路抵抗は第２絞り流路１２５の場合よりも大きいが、圧力依存性がほとんどなく、差圧が大きくなっても流路抵抗は余り変化せず、差圧が大きい場合に流路抵抗が第２絞り流路１２５よりも小さくなる。

このような流路抵抗特性は、流路を流れる液体（流体）が、差圧の大きさに応じて乱流となるようにするか、または差圧にかかわりなく常に層流となるようにするか、によって得ることが可能である。具体的には、例えば、第２絞り流路１２５を流路長の短いオリフィスとし、第１絞り流路１２３を第２絞り流路１２５と内径が同じで流路長の長いノズルとすることによって実現することが可能である。

第１絞り流路１２３と第２絞り流路１２５のこのような流路抵抗特性を利用して、ポンプ室１２１に圧力を発生させるとともに、その圧力の変化の割合を制御することによって、流路抵抗の低い方に液体を吐出するようなポンプ作用を実現することができる。

つまり、ポンプ室１２１の圧力を上昇させるとともに、その変化の割合を大きくしておけば、差圧が大きくなって第２絞り流路１２５の流路抵抗の方が第１絞り流路１２３の流路抵抗よりも大きくなり、ポンプ室１２１内の液体は第１絞り流路１２３から吐出する（吐出工程）。そして、ポンプ室１２１の圧力を下降させるとともに、その変化の割合を小さくすれば、差圧が小さく維持されて第１絞り流路１２３の流路抵抗の方が第２絞り流路１２５の流路抵抗よりも大きくなり、第２絞り流路１２５からポンプ室１２１内に液体が流入する（吸入工程）。

これとは逆に、ポンプ室１２１の圧力を上昇させるとともに、その変化の割合を小さくすれば、差圧が小さく維持されて第１絞り流路１２３の流路抵抗の方が第２絞り流路１２５の流路抵抗よりも大きくなり、ポンプ室１２１内の液体は第２絞り流路１２５から吐出する（吐出工程）。そして、ポンプ室１２１の圧力を下降させるとともに、その変化の割合を大きくすれば、差圧が大きくなって第１絞り流路１２３の流路抵抗の方が第２絞り流路１２５の流路抵抗よりも小さくなり、第１絞り流路１２３からポンプ室１２１内に液体が流入する（吸入工程）。

このようなポンプ室１２１の圧力制御は、圧電素子１１２に供給する駆動電圧を制御し、ダイヤフラム１２２の変形の量およびタイミングを制御することによって実現される。

図３は圧電素子１１２に供給する駆動電圧Ｅと流量Ｑの関係を示す説明図である。圧電素子１１２に高い駆動電圧を印加するとポンプ室１２１の圧力が高まるものとする。

図３（ａ−１）に示す波形ではＴ１＜Ｔ３なので、ポンプ室１２１の圧力が上昇するときの変化の割合は、ポンプ室１２１の圧力が下降するときの変化の割合より大きい。したがって、前述の様にポンプ室１２１内の液体は第１絞り流路１２３から吐出する。

図３（ａ−２）は流路１２３から吐出された液体の、流路１２４における流量Ｑの一例を示している。Ｔ１の期間、ポンプ室１２１の圧力が急に上昇するので流路１２４を流れる流量Ｑも急に上昇する。Ｔ２の休止期間の後、Ｔ３の期間はポンプ室１２１の圧力が緩やかに下降すると、おもに第２絞り流路１２５からポンプ室１２１内に液体が流入し、一部が第１絞り流路１２３からポンプ室１２１内に流入する。そのため、流量Ｑは緩やかに減少する。しかし、Ｔ３の期間に減少する流量ＱはＴ１の期間に流入した流量Ｑより少なく、Ｔ４の休止期間においては、初期状態よりも流量Ｑが増加している。このようにＴ１からＴ４のサイクルを繰り返すことにより流量Ｑは増加していく。

一方、図３（ｂ−１）に示す波形ではＴ７＜Ｔ５なので、ポンプ室１２１の圧力が上昇するときの変化の割合は、ポンプ室１２１の圧力が下降するときの変化の割合より小さい。したがって、前述の様に第１絞り流路１２３からポンプ室１２１内に液体が流入する。

図３（ｂ−２）は流路１２３から吸入された液体の、流路１２４における流量Ｑの一例を示している。Ｔ５の期間、ポンプ室１２１の圧力が緩やかに上昇すると、おもに第２絞り流路１２５から液体が吐出し、一部が第１絞り流路１２３から吐出する。そのため、流量Ｑは緩やかに増加する。一方、Ｔ６の休止期間の後、Ｔ７の期間においてポンプ室１２１の圧力が急に下降すると、第１絞り流路１２３からポンプ室１２１内に液体が流入する。そのため、流量Ｑは急に減少する。しかし、Ｔ５の期間に増加する流量ＱはＴ７の期間に吐出した流量Ｑより少なく、Ｔ８の休止期間においては、初期状態よりも流量Ｑが減少している。このようにＴ５からＴ８のサイクルを繰り返すことにより流量Ｑは減少していく。

図３において、圧電素子１１２に印加する最大電圧ｅ１は、数ボルトから数十ボルト程度、最大で１００ボルト程度である。また、時間Ｔ１，Ｔ７は２０μｓ程度、時間Ｔ２，Ｔ６は０〜数μｓ程度、時間Ｔ３，Ｔ５は６０μｓ程度である。時間Ｔ４，Ｔ８は０であってもよい。駆動電圧Ｅの周波数は１１ｋＨｚ程度である。図３（ａ−１）および（ｂ−１）に示す駆動電圧Ｅによって、流路２３には、例えば図３（ａ−２）および図３（ｂ−２）に示すような流量が得られる。なお、図３（ａ−２）および図３（ｂ−２）における流量曲線は、ポンプ動作によって得られる流量を模式的に示したもので、実際には流体の慣性振動が重畳する。したがって、これら図に示された流量曲線に振動成分が重畳された曲線が実際に得られる流量を示すこととなる。

次に、本発明の実施形態に係わるマイクロチップ１の一例について、図４を用いて説明する。

図４（ａ）、図４（ｂ）はマイクロチップ１の外観図である。図４（ａ）において矢印は、後述する検査装置８２にマイクロチップ１を挿入する挿入方向であり、図４（ａ）は挿入時にマイクロチップ１の上面となる面を図示している。図４（ｂ）はマイクロチップ１の側面図である。

図４（ａ）の検出部の窓１１１ａと検出部の流路１１１ｂは検体と試薬の反応を光学的に検出するために設けられており、ガラスや樹脂などの透明な部材で構成されている。１１０ａ、１１０ｂ、１１０ｃ、１１０ｄ、１１０ｅは内部の微細流路に連通する駆動液注入部であり、各駆動液注入部１１０から駆動液５０を注入し内部の試薬等を駆動する。２１３はマイクロチップ１に検体を注入するための検体注入部である。

図４（ｂ）に示すように、マイクロチップ１は溝形成基板１０８と、溝形成基板１０８を覆う被覆基板１０９から構成されている。次に、マイクロチップ１を構成する溝形成基板１０８と被覆基板１０９に用いる材料について説明する。

マイクロチップ１は、加工成形性、非吸水性、耐薬品性、耐候性、コストなどに優れていることが望まれており、マイクロチップ１の構造、用途、検出方法などを考慮して、マイクロチップ１の材料を選択する。その材料としては従来公知の様々なものが使用可能であり、個々の材料特性に応じて通常は１以上の材料を適宜組み合わせて、基板および流路エレメントが成形される。

特に、多数の測定検体、とりわけ汚染、感染のリスクのある臨床検体を対象とするチップは、ディスポーサブルタイプであることが望ましい。そのため、量産可能であり、軽量で衝撃に強く、焼却廃棄が容易なプラステック樹脂、例えば、透明性、機械的特性および成型性に優れて微細加工がしやすいポリスチレンが好ましい。また、例えば分析においてチップを１００℃近くまで加熱する必要がある場合には、耐熱性に優れる樹脂（例えばポリカーボネートなど）を用いることが好ましい。また、タンパク質の吸着が問題となる場合にはポリプロピレンを用いることが好ましい。樹脂やガラスなどは熱伝導率が小さく、マイクロチップの局所的に加熱される領域に、これらの材料を用いることにより、面方向への熱伝導が抑制され、加熱領域のみ選択的に加熱することができる。

検出部１１１において、呈色反応の生成物や蛍光物質などの検出を光学的に行う場合は、少なくともこの部位の基板は光透過性の材料（例えばアルカリガラス、石英ガラス、透明プラスチック類）を用い、光が透過するようにする必要がある。本実施形態においては、検出部の窓１１１ａと、少なくとも検出部の流路１１１ｂを形成する溝形成基板は、光透過性の材料が用いられていて、検出部１１１を光が透過するようになっている。

本発明の実施形態に係わるマイクロチップ１には、検査、試料の処理などを行うための、微小な溝状の流路（微細流路）および機能部品（流路エレメント）が、用途に応じた適当な態様で配設されている。本実施形態では、これらの微細流路および流路エレメントによってマイクロチップ１内で行われる特定の遺伝子の増幅およびその検出を行う処理の一例を図４（ｃ）を用いて説明する。なお、本発明の適用は図４（ｃ）で説明するマイクロチップ１の例に限定されるものでは無く、様々な用途のマイクロチップ１に適用できる。

図４（ｃ）はマイクロチップ１内部の微細流路および流路エレメントの機能を説明するための説明図である。

微細流路には、例えば検体液を収容する検体収容部２２１、試薬類を収容する試薬収容部２２０などが設けられており、場所や時間を問わず迅速に検査ができるよう、試薬収容部２２０には必要とされる試薬類、洗浄液、変性処理液などがあらかじめ収容されている。図４（ｃ）において、試薬収容部２２０、検体収容部２２１および流路エレメントは四角形で表し、その間の微細流路は実線と矢印で表す。

マイクロチップ１は、微細流路を形成した溝形成基板１０８と溝状の流路を覆う被覆基板１０９から構成されている。微細流路はマイクロメーターオーダーで形成されており、例えば幅は数μｍ〜数百μｍ、好ましくは１０〜２００μｍで、深さは２５〜５００μｍ程度、好ましくは２５〜２５０μｍである。

少なくともマイクロチップ１の溝形成基板１０８には、上記の微細流路が形成されている。被覆基板１０９は、少なくとも溝形成基板の微細流路を密着して覆う必要があり、溝形成基板の全面を覆っていても良い。なお、マイクロチップ１の微細流路には、例えば、図示せぬ送液制御部、逆流防止部（逆止弁、能動弁など）などの送液を制御するための部位が設けられ、逆流を防止し、所定の手順で送液が行われるようになっている。

検体注入部２１３はマイクロチップ１に検体を注入するための注入部、駆動液注入部１１０はマイクロチップ１に駆動液５０を注入するための注入部である。マイクロチップ１による検査を行うに先立って、検査担当者は検体を検体注入部２１３から注射器などを用いて注入する。図４（ｃ）に示すように、検体注入部２１３から注入された検体は、連通する微細流路を通って検体収容部２２１に収容される。

次に、駆動液注入部１１０ａから駆動液５０を注入すると、駆動液５０は連通する微細流路を通って検体収容部２２１に収容されている検体を押し出し、増幅部２２２に検体を送り込む。

一方、駆動液注入部１１０ｂから注入された駆動液５０は、連通する微細流路を通って試薬収容部２２０ａに収容されている試薬ａを押し出す。試薬収容部２２０ａから押し出された試薬ａは増幅部２２２に駆動液５０によって送り込まれる。このときの反応条件によっては、増幅部２２２の部分を所定の温度にする必要があり、後で説明するように検査装置８２の内部で加熱または吸熱して所定の温度で反応させる。

所定の反応時間の後、さらに駆動液５０により増幅部２２２から送り出された反応後の検体を含む溶液は、検出部１１１に注入される。注入された溶液は検出部１１１の流路壁に担持されている反応物質と反応し流路壁に固定化する。

次に、駆動液注入部１１０ｃから駆動液５０を注入すると、駆動液５０は連通する微細流路を通って試薬収容部２２０ｂに収容されている試薬ｂを押し出し、微細流路から検出部１１１に注入する。

同様に、駆動液注入部１１０ｄから駆動液５０を注入すると、駆動液５０は連通する微細流路を通って試薬収容部２２０ｃに収容されている試薬を押し出し、微細流路から検出部１１１に注入する。

最後に、駆動液注入部１１０ｅから駆動液５０を注入して、洗浄液収容部２２３から洗浄液を押しだし、検出部１１１に注入する。洗浄液によって検出部１１１内に残留している未反応の溶液４１を洗浄する。

洗浄後、検出部１１１の流路壁に吸着した反応物の濃度を光学的に測定することによって、増幅した遺伝子など被検出物を検出する。このように、駆動液注入部１１０から駆動液５０を順次注入することにより、マイクロチップ１の内部で所定の処理が行われる。

図５は第１の実施形態の検査装置８２の内部構成の一例を示す断面図、図６は流路１８２の流速を測定する流速測定区間を説明する説明図、図７は第１の実施形態の流速測定方法を説明するための説明図である。

以下、図５を用いて検査装置８２の内部構成を説明し、流速の測定については図６、図７を用いて説明する。

検査装置８２は温度調節ユニット１５２、光検出部１５０、中間流路部１８０、第１発光部１９１、第１受光部１９３、マイクロポンプユニット５、パッキン９０ａ、９０ｂ、駆動液タンク９１などから構成される。以下、これまでに説明した構成要素と同一の構成要素には同番号を付し、説明を省略する。

図５は、マイクロチップ１の上面を温度調節ユニット１５２とマイクロポンプユニット５に密着させている状態である。マイクロチップ１は図示せぬ駆動部材により駆動され、紙面上下方向に移動可能である。

初期状態において、マイクロチップ１は図５の紙面左右方向に挿抜可能であり、検査担当者は挿入口８３から図示せぬ規制部材に当接するまでマイクロチップ１を挿入する。所定の位置までマイクロチップ１を挿入するとフォトインタラプタなどを用いたチップ検知部９５がマイクロチップ１を検知し、オンになる。

温度調節ユニット１５２は、ペルチェ素子、電源装置、温度制御装置などを内蔵し、発熱または吸熱を行ってマイクロチップ１を所定の温度に調整するユニットである。

図示せぬ制御部が、チップ検知部９５がオンになった信号を受信すると、駆動部材によりマイクロチップ１を下降させて、マイクロチップ１の下面を温度調節ユニット１５２とパッキン９２を介して中間流路部１８０に押しつけて密着させる。

マイクロチップ１の駆動液注入部１１０は、マイクロチップ１とパッキン９２を密着させたときに、中間流路部１８０に設けられた対応する開口１８５とそれぞれ連通する位置に設けられている。中間流路部１８０は、中間流路１８２の溝を設けた透明な第１基板１８４と、第１基板１８４を覆う透明な第２基板１８３から構成され、中間流路１８２の両端には開口１８５と開口１８６が設けられている。開口１８６はパッキン９０ｂを介してマイクロポンプユニット５の入出力口１４６と連通している。

マイクロポンプユニット５の吸込側には、パッキン９０ａを介して駆動液タンク９１が接続され、駆動液タンク９１に充填された駆動液５０をパッキン９０ａを介して吸い込むようになっている。駆動液５０は水などの液体である。一方、マイクロポンプユニット５の吐出側の端面に設けられた入出力口１４６は中間流路１８２を介してマイクロチップ１の駆動液注入部１１０と連通しているので、マイクロポンプユニット５から送り出された駆動液５０は、マイクロチップ１の駆動液注入部１１０からマイクロチップ１内に形成された流路２５０に注入される。このようにして、マイクロポンプユニット５から駆動液注入部１１０に駆動液５０を注入する。

液温調節ユニット１９５は、ペルチェ素子、電源装置、温度制御装置などを内蔵し、発熱または吸熱を行って駆動液タンク９１を所定の温度に調整するユニットである。

マイクロチップ１の検出部１１１では、検体とマイクロチップ１内に貯蔵された試薬が反応して、例えば呈色、発光、蛍光、混濁などをおこす。本実施形態では図４で説明したように、検出部１１１でおこる試薬の反応結果を光学的に検出する。光検出部１５０は第２発光部１５０ａと第２受光部１５０ｂから成り、マイクロチップ１の検出部１１１を透過する光を検出できるように配置されている。

なお、図２に図示したマイクロポンプユニット５の例ではマイクロポンプＭＰが８つ設けられているが、全てのマイクロポンプＭＰを使用する必要はない。図３に図示したマイクロチップ１の場合は、５つのマイクロポンプＭＰが連通するよう駆動液注入部１１０を配置すれば良い。

中間流路部１８０には中間流路１８２を流れる駆動液５０の流速を測定するため第１発光部１９１と第１受光部１９３が設けられている。図６は中間流路１８２の第１発光部１９１と第１受光部１９３が設けられている部分の拡大断面図である。第１発光部１９１は本発明の発光部、第１受光部１９３は本発明の受光部である。

第１発光部１９１はＬＥＤ、ランプなどの発光素子であり、図６にｘ１で示す流速測定区間ｘ１に光を照射する。中間流路１８２を覆う遮光板４０、４１は、流速測定区間以外に第１発光部１９１の光が照射されないように設けられている。遮光板４０、４１は本実施形態のように必ずしも別に設ける必要は無く、一体に形成された部品を設けても良いし、第１基板１８４、第２基板１８３に印刷しても良い。

また、遮光板４０、４１は必ずしも設ける必要はなく、例えば第１発光部１９１の発光する光をレンズ等の光学系で集光し平行光を流速測定区間ｘ１に照射するようにしても良い。

第１受光部１９３は、例えばフォトダイオードなどの受光素子とオペアンプなどから構成され、受光素子の出力電流を電圧に変換して出力する。第１受光部１９３の受光素子は、対向する位置にある第１発光部１９１が発光する光を透明な中間流路部１８０の流速測定区間ｘ１を介して受光する。駆動液５０が中間流路１８２の流速測定区間ｘ１を流れると、中間流路１８２の流速測定区間ｘ１を透過する光量が増加し、第１受光部１９３の出力電圧Ｂも増加する。

図７（ａ）、（ｂ）、（ｃ）は図６の中間流路１８２を通過する駆動液５０の位置を説明する説明図である。駆動液５０は中間流路１８２を紙面右方向に移動するものとする。図７（ａ）は駆動液５０の先端が流速測定区間ｘ１に接し、これから流速測定区間ｘ１に入る状態、図７（ｂ）は駆動液５０の先端が流速測定区間ｘ１の中間にある状態、図７（ｃ）は駆動液５０の先端が流速測定区間ｘ１からこれから出る状態を示している。なお、図７（ａ）、（ｂ）、（ｃ）には第１発光部１９１、第１受光部１９３を図示していないが、第１発光部１９１、第１受光部１９３は図６のように配置され第１発光部１９１が流速測定区間ｘ１に照射する光を第１受光部１９３が受光している。

図７（ｄ）は図７（ａ）、（ｂ）、（ｃ）のように駆動液５０の先端が中間流路１８２の流速測定区間ｘ１を通過するとともに第１受光部１９３の出力電圧Ｂが増加することを説明するグラフである。図７（ｄ）の横軸は時間ｔ（ｓｅｃ）、縦軸は第１受光部１９３の出力電圧Ｂ（Ｖ）である。

駆動液５０に用いる液体として例えば水を用い、第１基板１８４と第２基板１８３の材質は透明なガラスの場合を例に説明する。また、駆動液５０が注入される前、中間流路１８２には空気が入っているものとする。

図７（ａ）の状態では駆動液５０が流速測定区間ｘ１に入る前であり、流速測定区間ｘ１は空気だけである。ガラスの屈折率は約１．５、空気の屈折率は約１．０なので、中間流路１８２の流速測定区間ｘ１の透過率は低く、このときの第１受光部１９３の出力電圧Ｂ（Ｖ）は図７（ｄ）に示すようｂ１である。

図７（ｂ）のように駆動液５０の先端が流速測定区間ｘ１に入ってくると流速測定区間ｘに占める駆動液５０の面積が増してくる。すると、駆動液５０である水の屈折率は約１．３であり空気の屈折率よりガラスの屈折率に近いので、駆動液５０の面積が増すと中間流路１８２の流速測定区間ｘ１の透過率も高くなり第１受光部１９３の出力電圧Ｂ（Ｖ）も増す。

図７（ｃ）のように中間流路１８２の流速測定区間ｘ１が駆動液５０で満たされると透過率が最も高くなり、このときの第１受光部１９３の出力電圧Ｂ（Ｖ）は図７（ｄ）に示すようｂ２である。このように、時刻ｔ１から時刻ｔ２までの駆動液５０の先端が流速測定区間ｘ１を通過する時間Ｔ１の間に、出力電圧Ｂ（Ｖ）はｂ２−ｂ１＝ΔＢ１増加する。

したがって、第１受光部１９３の出力電圧Ｂ（Ｖ）の変化を監視することにより、出力電圧Ｂ（Ｖ）が増加し始める時刻ｔ１と、出力電圧Ｂ（Ｖ）の増加が終わる時刻ｔ２と、と求め時間Ｔ１を算出することができる。

流速測定区間の距離Ｌ１とすると流速Ｖは次の式（１）で求められる。なお、中間流路１８２の断面積Ｓは一定とする。

Ｖ＝Ｌ１／Ｔ１・・・・・・・（１）
中間流路１８２の断面積Ｓは一定なので、流量Ｑは次の式（２）で求められる。

Ｑ＝Ｖ×Ｓ・・・・・・・（２）
このように、本発明では１組の第１発光部１９１と第１受光部１９３により流速を測定できるので、部品点数が少なく検査装置を小型にできる。また、第１発光部１９１と第１受光部１９３を配置する上での制約が少ないので、さまざまな場所の流速を測定できる。

例えば、図８に示す実施形態の検査装置８２の内部構成のようにマイクロチップ１側に第１発光部１９１と第１受光部１９３を設けて、マイクロチップ１の流路２５０の流速を測定することもできる。この場合、すくなくとも流速を測定する流路２５０の部分を構成する基板は透明である必要がある。遮光板４０、４１については図５で説明したように、一体の部品でも良いし、マイクロチップ１に印刷等で形成しても良い。なお、図８の例では中間流路部１８０は必ずしも必要ではない。

また、例えば、マイクロポンプユニット５の第１流路１２４の流速を測定するように第１発光部１９１と第１受光部１９３を設けて良い。

何れの場合も図７で説明した流速の測定原理により流速（流量）を測定することができる。

図９は、本発明の実施形態における検査装置８２の回路ブロック図である。

制御部９９は、ＣＰＵ９８（中央処理装置）とＲＡＭ９７（ＲａｎｄｏｍＡｃｃｅｓｓＭｅｍｏｒｙ），ＲＯＭ９６（ＲｅａｄＯｎｌｙＭｅｍｏｒｙ）等から構成され、不揮発性の記憶部であるＲＯＭ９６に記憶されているプログラムをＲＡＭ９７に読み出し、当該プログラムに従って検査装置８２の各部を集中制御する。

以下、いままでに説明した機能と同一機能を有する機能ブロックには同番号を付し、説明を省略する。

チップ検知部９５はマイクロチップ１が規制部材に当接すると検知信号をＣＰＵ９８に送信する。ＣＰＵ９８は検知信号を受信すると、機構駆動部３２に指令し所定の手順でマイクロチップ１を下降または上昇させる。

ポンプ駆動部５００は各マイクロポンプＭＰの圧電素子１１２を駆動する駆動部である。ポンプ駆動制御部４１２はプログラムに基づいて、所定量の駆動液５０を注入または吸入するようにポンプ駆動部５００を制御する。ポンプ駆動部５００はポンプ駆動制御部４１２の指令を受けて、図３に示すような波形の駆動電圧Ｅを発生して圧電素子１１２を駆動する。

ＣＰＵ９８は所定のシーケンスで検査を行い、検査結果をＲＡＭ９７に記憶する。検査結果は、操作部８７の操作によりメモリカード５０１に記憶したり、プリンタ５０３によってプリントすることができる。

第１受光部１９３は、駆動液５０の通過による光量の変化に応じた信号を発生し制御部９９に入力する。流速算出部４１０は、第１受光部１９３から入力される信号電圧を図示せぬＡ／Ｄ変換器によりデジタル値に変換しＲＡＭ９７に一時記憶させる。流速算出部４１０はＲＡＭ９７に記憶されている第１受光部１９３から入力された信号レベルの変化から流速Ｖを算出する。流速算出部４１０は本発明の流速算出手段である。

次に、図１０を用いて流速測定ルーチンの手順を説明するフローチャートである。

以下、図１０のフローチャートに沿って説明する。

中間流路１８２内の駆動液５０の先端の位置は図７（ａ）より紙面左方向であり、ＣＰＵ９８が流速測定ルーチンをコールしてから、ポンプ駆動制御部４１２はポンプ駆動部５００に指令し駆動液５０を流速測定区間に向けて送液するものとする。

Ｓ２００：光量の初期値を測定するステップである。

流速算出部４１０は、第１受光部１９３が受光している光量に応じた信号電圧Ｂ₀（Ｖ）のデジタル値をＲＡＭ９７に記憶する。

Ｓ２０１：光量を測定するステップである。

所定の時間後、流速算出部４１０は第１受光部１９３が受光している光量に応じた信号電圧Ｂｎ（Ｖ）のデジタル値をＲＡＭ９７に記憶する。

Ｓ２０２：前回測定した光量より増加したか、否か、判定するステップである。

流速算出部４１０は、ＲＡＭ９７に記憶した最新の信号電圧Ｂｎと前回の信号電圧Ｂｎ_-1とを比較し、第１受光部１９３が受光している光量が増加したか、否か、を判定する。

第１受光部１９３が受光している光量が増加していない場合、（ステップＳ２０２；Ｎｏ）、ステップＳ２０１に戻る。

第１受光部１９３が受光している光量が増加した場合、（ステップＳ２０２；Ｙｅｓ）、ステップＳ２０３に進む。

Ｓ２０３：時間を計測するカウンタをスタートするステップである。

流速算出部４１０は、時間を計測する内部カウンタを初期化し、カウントを開始する。

ステップＳ２０２で駆動液５０の先端が流速測定区間ｘ１に入ったので、内部カウンタにより時間の計測を開始する。

Ｓ２０４：光量を測定するステップである。

Ｓ２０５：前回測定した光量より増加したか、否か、判定するステップである。

第１受光部１９３が受光している光量が増加している場合、（ステップＳ２０５；Ｙｅｓ）、ステップＳ２０４に戻る。

第１受光部１９３が受光している光量が増加していない場合、（ステップＳ２０５；Ｎｏ）、ステップＳ２０６に進む。

Ｓ２０６：時間を計測するカウンタを停止するステップである。

流速算出部４１０は、時間を計測する内部カウンタを停止する。

ステップＳ２０５で駆動液５０の先端が流速測定区間ｘ１を通過したので、内部カウンタを停止する。

Ｓ２０７：流速を算出するステップである。

流速算出部４１０は、時間を計測する内部カウンタの値から流速を算出する。

以上でサブルーチンは終了し、メインルーチンに戻る。

メインルーチンでは、流速測定ルーチンで測定した流速が所定の範囲か、否かを判定し所定の流速になるように制御する。例えば、圧電素子１１２に印加する最大電圧ｅ１を変更したり、駆動波形を変更する。

次に、第２の実施形態の検査装置８２における流速測定区間と流速測定の手順について説明する。

図１１は、中間流路部１８０に設けられた第１発光部１９１と第１受光部１９３の第２の実施形態を示す断面図である。

図６で説明した第１の実施形態との違いは、流速測定区間の中間部分を遮光する中間遮光板４２が設けられている点である。そのほかの構成は第１の実施形態と同じであり、説明を省略する。

図１２（ａ）、（ｂ）、（ｃ）は図１１の中間流路１８２を通過する駆動液５０の位置を説明する説明図である。第２の実施形態では中間遮光板４２により遮光された遮光区間ｘ２を駆動液５０の先端が通過する時間から流速を測定する。中間遮光板４２は本発明の中間遮光手段である。中間遮光板４２は中間流路部１８０の近くに配置するか、中間流路部１８０に貼り付けたり、印刷しても良い。また、マイクロチップ１にも同様に配置することができる。なお、本実施形態では遮光板４０、４１を設けているが必ずしも必要ではなく、中間遮光板４２だけを設けても良い。

図１２（ａ）は駆動液５０の先端が流速測定区間ｘ１にこれから入る状態、図１２（ｂ）は駆動液５０の先端が遮光区間ｘ２の中間位置にある状態、図１２（ｃ）は駆動液５０の先端が流速測定区間ｘ１からこれから出る状態を示している。なお、図１２（ａ）、（ｂ）、（ｃ）には第１発光部１９１、第１受光部１９３を図示していないが、第１発光部１９１、第１受光部１９３は図１１のように配置され第１発光部１９１が流速測定区間ｘ１に照射する光を第１受光部１９３が受光している。

第２の実施形態では図１２（ｄ）のグラフのように、駆動液５０の先端が中間流路１８２の流速測定区間ｘ１の中間遮光板４２により遮光されていない部分を通過するとともに第１受光部１９３の出力電圧Ｂが増加し、遮光区間ｘ２を通過する間は出力電圧Ｂが一定になる。図１２（ｄ）の横軸は時間ｔ（ｓｅｃ）、縦軸は第１受光部１９３の出力電圧Ｂ（Ｖ）である。

図１２（ａ）の状態では駆動液５０が流速測定区間ｘ１に入る前であり、流速測定区間ｘ１は空気だけである。中間流路１８２の流速測定区間ｘ１の透過率は低く、このときの第１受光部１９３の出力電圧Ｂ（Ｖ）は図１２（ｄ）に示すようｂ１である。

図７で説明したように駆動液５０が流速測定区間ｘ１に入り駆動液５０の面積が増すと、中間流路１８２の流速測定区間ｘ１の透過率も高くなり第１受光部１９３の出力電圧Ｂ（Ｖ）も増す。

図１２（ｂ）のように駆動液５０の先端が遮光区間ｘ２に入ってくると流速測定区間ｘ１を透過する光量は一定になり出力電圧Ｂ（Ｖ）も一定の電圧ｂ３になる。

図１２（ｃ）のように中間流路１８２の流速測定区間ｘ１が駆動液５０で満たされると透過率が最も高くなり、このときの第１受光部１９３の出力電圧Ｂ（Ｖ）は図７（ｄ）に示すようｂ４である。このように、時刻ｔ３から時刻ｔ４までの間に、出力電圧Ｂ（Ｖ）はｂ３−ｂ１＝ΔＢ２増加する。時刻ｔ４から時刻ｔ５までの間は、出力電圧Ｂ（Ｖ）はｂ３一定となり、時刻ｔ５から時刻ｔ６までの間に、出力電圧Ｂ（Ｖ）はｂ４−ｂ３＝ΔＢ３増加する。

したがって、第１受光部１９３の出力電圧Ｂ（Ｖ）を監視することにより、出力電圧Ｂ（Ｖ）が増加が終わる時刻ｔ４と、出力電圧Ｂ（Ｖ）の増加が始まる時刻ｔ５と、を求めて時間Ｔ２を算出することができる。

このように第２の実施形態では、出力電圧Ｂ（Ｖ）が増加が終わる時刻ｔ４から出力電圧Ｂ（Ｖ）が一定の時間Ｔ２を求めるので、例えば時刻ｔ３で出力電圧Ｂ（Ｖ）の増加が始まってからサンプリング周期を短くし測定の精度を高めることができる。

遮光区間ｘ２の距離Ｌ２とすると流速Ｖは次の式（３）で求められる。なお、中間流路１８２の断面積Ｓは一定とする。

Ｖ＝Ｌ２／Ｔ２・・・・・・・（３）
中間流路１８２の断面積Ｓは一定なので、流量Ｑは前述の式（２）で求められる。

Ｑ＝Ｖ×Ｓ・・・・・・・（２）
なお、本実施形態では中間流路１８２の流速を測定する例を説明したが、第１の実施形態と同様に配置の自由度が大きいので、マイクロチップ１やマイクロポンプ５の流速を測定することも容易である。

次に、図１３を用いて第２の実施形態の流速測定ルーチンの手順を説明するフローチャートである。

以下、図１３のフローチャートに沿って説明する。

中間流路１８２内の駆動液５０の先端の位置は図１２（ａ）より紙面左方向であり、ＣＰＵ９８が流速測定ルーチンをコールしてから、ポンプ駆動制御部４１２はポンプ駆動部５００に指令し駆動液５０を流速測定区間に向けて送液するものとする。

Ｓ３００：光量の初期値を測定するステップである。

Ｓ３０１：光量を測定するステップである。

Ｓ３０２：前回測定した光量より増加したか、否か、判定するステップである。

第１受光部１９３が受光している光量が増加していない場合、（ステップＳ３０２；Ｎｏ）、ステップＳ３０１に戻る。

第１受光部１９３が受光している光量が増加した場合、（ステップＳ３０２；Ｙｅｓ）、ステップＳ３０３に進む。

Ｓ３０３：光量を測定するステップである。

Ｓ３０４：前回測定した光量より増加したか、否か、判定するステップである。

第１受光部１９３が受光している光量が増加している場合、（ステップＳ３０４；Ｙｅｓ）、ステップＳ３０３に戻る。

第１受光部１９３が受光している光量が増加していない場合、（ステップＳ３０４；Ｎｏ）、ステップＳ３０５に進む。

Ｓ３０５：時間を計測するカウンタをスタートするステップである。

ステップＳ３０４で駆動液５０の先端が遮光区間ｘ２に入ったので、内部カウンタにより時間の計測を開始する。

Ｓ３０６：光量を測定するステップである。

Ｓ３０７：前回測定した光量より増加したか、否か、判定するステップである。

第１受光部１９３が受光している光量が増加していない場合、（ステップＳ３０７；Ｎｏ）、ステップＳ３０６に戻る。

第１受光部１９３が受光している光量が増加した場合、（ステップＳ３０７；Ｙｅｓ）、ステップＳ３０８に進む。

Ｓ３０８：時間を計測するカウンタを停止するステップである。

ステップＳ２０５で駆動液５０の先端が遮光区間ｘ２を通過したので、内部カウンタを停止する。

Ｓ３０９：流速を算出するステップである。

以上でサブルーチンは終了し、メインルーチンに戻る。

なお、本実施形態では駆動液５０の先端が遮光区間ｘ２を通過するタイミングをソフトウェアで検出する例を説明したが、例えば第１受光部１９３の出力電圧を微分する微分回路を設けてタイミングを検出し、カウンター回路により時間を計測しても良い。

以上このように、本発明によれば、簡単な構成で流路の流速を測定することができる小型の検査装置を提供することができる。

本発明の実施形態における検査システム８０の外観図である。本発明の実施形態に係わるマイクロポンプユニット５の一例についての説明図である。圧電素子１１２に供給する駆動電圧Ｅと流量Ｑの関係を示す説明図である。本発明の実施形態に係わるマイクロチップ１の一例についての説明図である。第１の実施形態の検査装置８２の内部構成の一例を示す断面図である。流路１８２の流速を測定する第１の実施形態の流速測定区間を説明する説明図である。第１の実施形態の流速測定方法を説明するための説明図である。マイクロチップ１側に第１発光部１９１と第１受光部１９３を設けた検査装置８２の内部構成の一例を示す断面図である。本発明の実施形態における検査装置８２の回路ブロック図である。第１の実施形態の流速測定の手順を説明する流速測定ルーチンのフローチャートである。中間流路部１８０に設けられた第１発光部１９１と第１受光部１９３の第２の実施形態を示す断面図である。第２の実施形態の流速測定の原理を説明するための説明図である。第２の実施形態の流速測定の手順を説明するフローチャートである。

符号の説明

１マイクロチップ
５マイクロポンプユニット
４２中間遮光板
５０駆動液
８０検査システム
８２検査装置
８３挿入口
８４表示部
９０パッキン
９１駆動液タンク
１１０駆動液注入部
１１１検出部
１５０光検出部
１９０駆動液検知手段
１９１第１発光部
１９３第１受光部
１９５液温調節ユニット
２１３検体注入部
４１０流速算出部
４１２ポンプ駆動制御部
ＭＰマイクロポンプ
ｘ１流速測定区間
ｘ２遮光区間

Claims

ポンプから液体をマイクロチップに注入し、該マイクロチップ内の試薬と検体とを反応させて反応結果を測定する検査装置において、
前記液体が流れる流路の流速測定区間に該流路の流速測定区間と直交する方向から光を照射する発光部と、
前記流路の流速測定区間を透過した前記光を受光して光量に応じた信号を発生する受光部と、
前記信号に基づいて流速を算出する流速算出手段と、
を有することを特徴とする検査装置。
前記流路の流速測定区間の中間部分を遮光する中間遮光手段を有し、
前記流速算出手段は、
前記液体が前記中間遮光手段により前記光が遮光されている遮光区間を通過する時間を前記信号から算出し、前記時間に基づいて流速を算出することを特徴とする請求項１に記載の検査装置。
前記流路の流速測定区間は、
前記マイクロチップの一部であることを特徴とする請求項１または２に記載の検査装置。
前記流路の流速測定区間は、
前記ポンプから前記マイクロチップに液体を注入するように前記ポンプと前記マイクロチップの間に設けられた中間流路の一部であることを特徴とする請求項１または２に記載の検査装置。