JP2009120625A - 安定したt3の組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】T3血清アルブミンおよび水を含む安定な組成物を提供すること。
【解決手段】本発明は、T3血清アルブミンおよび水を含む安定な組成物を提供し、こ
こで、T3は、特に中性pHで、少なくとも5日間の半減期を有する。本発明はさらに、
有効な心機能を回復するために、心拍停止、および心臓の電気的停止を有する患者の緊急
の処置のための方法を提供し、治療上有効な量の安定な組成物を患者に投与する工程を包
含する。本発明は、T3またはこのアナログ、血清アルブミンおよび水を含む、安定な水
性組成物を提供し、ここで、T3は、−30℃〜70℃、好ましくは−10℃〜50℃、
およびより好ましくは0℃〜30℃の温度範囲にて、少なくとも5日間の半減期を有する
。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、T3血清アルブミンおよび水を含む安定な組成物を提供し、こ
こで、T3は、特に中性pHで、少なくとも5日間の半減期を有する。本発明はさらに、
有効な心機能を回復するために、心拍停止、および心臓の電気的停止を有する患者の緊急
の処置のための方法を提供し、治療上有効な量の安定な組成物を患者に投与する工程を包
含する。本発明は、T3またはこのアナログ、血清アルブミンおよび水を含む、安定な水
性組成物を提供し、ここで、T3は、−30℃〜70℃、好ましくは−10℃〜50℃、
およびより好ましくは0℃〜30℃の温度範囲にて、少なくとも5日間の半減期を有する
。
【選択図】なし
Description
(発明の分野)
本発明は一般に、患者の処置のための、T3の安定な水性処方に関し、有効な心臓機能
を回復させる。
本発明は一般に、患者の処置のための、T3の安定な水性処方に関し、有効な心臓機能
を回復させる。
(発明の背景)
血清アルブミンは、血液浸透圧の維持に関与する血清タンパク質画分であり、そして、
ショック療法において、代用血漿として使用される。血清アルブミンはまた、多くの身体
輸送および調節プロセスに寄与する。
血清アルブミンは、血液浸透圧の維持に関与する血清タンパク質画分であり、そして、
ショック療法において、代用血漿として使用される。血清アルブミンはまた、多くの身体
輸送および調節プロセスに寄与する。
他の多くの物質(例えば、N−オキシトリメチルアミン、アミノ酸、アルキル化アミノ
酸、および糖)のように、血清アルブミンは、タンパク質を変性に対して安定化させるた
めのタンパク質保護剤として、および酵素活性を保存するためのタンパク質保護剤として
、ならびに生物医学の処方物において、使用される。米国特許第5,876,992号は
、タンパク質を安定化させる二糖類またはそれらの改変体とともに、血清アルブミンの使
用を開示する。血清アルブミンは、尿タンパク質の完全性を保存するために、使用されて
いる。米国特許第5,679,318号。さらに、血清アルブミンは、水溶液中でパクリ
タキセルを安定化する。WO 00/06152。
酸、および糖)のように、血清アルブミンは、タンパク質を変性に対して安定化させるた
めのタンパク質保護剤として、および酵素活性を保存するためのタンパク質保護剤として
、ならびに生物医学の処方物において、使用される。米国特許第5,876,992号は
、タンパク質を安定化させる二糖類またはそれらの改変体とともに、血清アルブミンの使
用を開示する。血清アルブミンは、尿タンパク質の完全性を保存するために、使用されて
いる。米国特許第5,679,318号。さらに、血清アルブミンは、水溶液中でパクリ
タキセルを安定化する。WO 00/06152。
甲状腺ホルモンとしては、L型甲状腺(4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェ
ニル)−3,5−ジヨードチロシン;以下T4)および3,5,3’−トリヨードサイロ
ニン(T3)が挙げられる。これらは、天然の供給源(例えば、ウシ甲状腺)から取得さ
れ得るか、または合成され得る。米国特許第2,803,654号。
ニル)−3,5−ジヨードチロシン;以下T4)および3,5,3’−トリヨードサイロ
ニン(T3)が挙げられる。これらは、天然の供給源(例えば、ウシ甲状腺)から取得さ
れ得るか、または合成され得る。米国特許第2,803,654号。
患者に対して心血管の危険を伴って投与される甲状腺ホルモンは、心拍および心機能を
回復するか、または改善する。甲状腺ホルモンは、心拍数および心拍力を増加し(従って
、心臓血液拍出量を増加する)、そして、心拍停止の期間が有意に減少されることが見出
された。Wortsmanら(1987)Arch.Intern.Med.147:2
45〜248。甲状腺ホルモンの注入は、心拍停止、心停止、電気機械解離および他の種
々の心臓病の状態にある患者の心蘇生に、有効である。甲状腺ホルモンの効果は、ほとん
ど即時的であり、そして、標準的な処置に失敗した時でさえ生じる。甲状腺ホルモンはま
た、他の心臓の徴候(例えば、心筋症および徐脈性不整脈)においても、治療的な有効で
ある。
回復するか、または改善する。甲状腺ホルモンは、心拍数および心拍力を増加し(従って
、心臓血液拍出量を増加する)、そして、心拍停止の期間が有意に減少されることが見出
された。Wortsmanら(1987)Arch.Intern.Med.147:2
45〜248。甲状腺ホルモンの注入は、心拍停止、心停止、電気機械解離および他の種
々の心臓病の状態にある患者の心蘇生に、有効である。甲状腺ホルモンの効果は、ほとん
ど即時的であり、そして、標準的な処置に失敗した時でさえ生じる。甲状腺ホルモンはま
た、他の心臓の徴候(例えば、心筋症および徐脈性不整脈)においても、治療的な有効で
ある。
甲状腺ホルモンのT3は通常、T4よりも少量で合成され、そして、血液および甲状腺
中に存在する。しかし、分子基準で、T3はより強力であり、そして、その効果の始まり
はT4よりも急速であり、そして、甲状腺において、および末梢組織における5’脱ヨウ
素酵素によるT4の代謝によって、合成される。T4は、主にその有用性と6日〜7日と
比較的長い半減期に起因して、今日の臨床使用において、好ましい甲状腺ホルモンである
。なぜならば、T4は、ヒト血清中のチロキシン結合グロブリンへ貪欲に結合し、従って
、代謝および排出から保護される。T3は、心拍停止の状態にある患者の蘇生において、
T4よりもより高い効力およびより迅速な効果を有する。しかし、T3は、水溶液中で不
安定であり、極端に短い半減期を有する。この短い半減期は、患者の処置において(特に
、水性甲状腺ホルモン溶液の注入が必要である緊急な状態において)、T3の適用を限定
している。
中に存在する。しかし、分子基準で、T3はより強力であり、そして、その効果の始まり
はT4よりも急速であり、そして、甲状腺において、および末梢組織における5’脱ヨウ
素酵素によるT4の代謝によって、合成される。T4は、主にその有用性と6日〜7日と
比較的長い半減期に起因して、今日の臨床使用において、好ましい甲状腺ホルモンである
。なぜならば、T4は、ヒト血清中のチロキシン結合グロブリンへ貪欲に結合し、従って
、代謝および排出から保護される。T3は、心拍停止の状態にある患者の蘇生において、
T4よりもより高い効力およびより迅速な効果を有する。しかし、T3は、水溶液中で不
安定であり、極端に短い半減期を有する。この短い半減期は、患者の処置において(特に
、水性甲状腺ホルモン溶液の注入が必要である緊急な状態において)、T3の適用を限定
している。
安定なT3処方物は、心臓病を有する患者の処置において所望され、かつ必要とされる
が、安定な水性T3処方物の報告、または実際の使用はない。本発明は、当該分野におい
て長年必要とされ、かつ所望される安定な水性T3処方物を扱う。
が、安定な水性T3処方物の報告、または実際の使用はない。本発明は、当該分野におい
て長年必要とされ、かつ所望される安定な水性T3処方物を扱う。
様々な文献が本明細書中で引用されている。これら文献の各々が、本明細書中に参考と
して援用される。
して援用される。
本発明は、T3、血清アルブミンおよび水を含有する組成物であって、T3の安定性は
増加している、組成物、である。
増加している、組成物、である。
好適な実施形態において、前記T3が、約−30℃〜約70℃の温度範囲にて、少なく
とも5日間の半減期を有する。
とも5日間の半減期を有する。
好適な実施形態において、前記組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含有する
。
。
好適な実施形態において、前記組成物は、静脈内投与における使用に適する。
好適な実施形態において、前記組成物は、直接の心臓投与における使用に適する。
好適な実施形態において、前記組成物は、非経口投与における使用に適する。
好適な実施形態において、前記組成物は、粘膜投与における使用に適する。
好適な実施形態において、前記粘膜投与が、鼻腔内投与、吸入による投与および頬投与
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
好適な実施形態において、前記T3が、少なくとも2週間の半減期を有する。
好適な実施形態において、前記T3が、少なくとも1ヶ月の半減期を有する。
好適な実施形態において、前記T3が、少なくとも3ヶ月の半減期を有する。
好適な実施形態において、前記T3が、少なくとも6ヶ月の半減期を有する。
好適な実施形態において、前記T3が、少なくとも12ヶ月の半減期を有する。
好適な実施形態において、T3と前記血清アルブミンとの比率が、約0.001と約0
.1との間である。
.1との間である。
好適な実施形態において、T3と前記血清アルブミンとの比率が、0.002と0.0
5との間である。
5との間である。
好適な実施形態において、前記血清アルブミンが、ヒト血清アルブミンである。
好適な実施形態において、前記血清アルブミンが、ウシ血清アルブミンである。
好適な実施形態において、前記T3が、0.02mg/mlと0.8mg/mlとの間
の濃度を有する。
の濃度を有する。
好適な実施形態において、前記T3が、0.01mg/mlと1.0mg/mlとの間
の濃度を有する。
の濃度を有する。
好適な実施形態において、前記T3が、0.1mg/mlと0.5mg/mlとの間の
濃度を有する。
濃度を有する。
好適な実施形態において、前記T3が、約0.1mg/mlの濃度を有する。
好適な実施形態において、pHの範囲が約2.5〜約11.5である。
好適な実施形態において、pHの範囲が約4.0〜約10である。
好適な実施形態において、pHの範囲が約6.0〜約8.0である。
好適な実施形態において、pHの範囲が約6.5〜約7.5である。
本発明は、有効な心機能を回復するための、心拍停止、または心臓の電気的停止を有す
る患者の処置法であって、治療上有効な量の、前記組成物を、該患者に投与する工程を包
含する、方法、である。
る患者の処置法であって、治療上有効な量の、前記組成物を、該患者に投与する工程を包
含する、方法、である。
好適な実施形態において、前記心拍停止が、電気機械解離によって引き起こされる。
好適な実施形態において、前記心臓の電気的停止が、疾患によって引き起こされる。
好適な実施形態において、前記患者の心腔への直接注入によってか、または該患者の中
央静脈ラインへの直接非経口注入によって投与される。
央静脈ラインへの直接非経口注入によって投与される。
好適な実施形態において、前記組成物が、非経口注入または非経口静脈内注入によって
投与される。
投与される。
好適な実施形態において、前記組成物が、前記患者の肺系へ直接的に投与される。
好適な実施形態において、前記組成物が、気管内直接注入によって前記肺系へ直接的に
投与される。
投与される。
好適な実施形態において、前記組成物が、前記患者の呼吸気道を介する注入によって、
前記肺系へ直接的に投与される。
前記肺系へ直接的に投与される。
好適な実施形態において、前記組成物が、少なくとも1回の迅速なボーラス注入におい
て投与される。
て投与される。
好適な実施形態において、前記組成物が、体重1kgあたり0.1μgと20μgとの
間のT3にて投与される。
間のT3にて投与される。
好適な実施形態において、前記組成物が、体重1kgあたり0.2μgと10μgとの
間のT3にて投与される。
間のT3にて投与される。
好適な実施形態において、前記組成物が、体重1kgあたり0.3μgと5μgとの間
のT3にて投与される。
のT3にて投与される。
好適な実施形態において、前記組成物が、体重1kgあたり100μgのT3にて投与
される。
される。
好適な実施形態において、前記組成物が、点滴静注を介して投与される。
好適な実施形態において、前記組成物が、粘膜送達を介して投与される。
(発明の要旨)
本発明は、T3、血清アルブミンおよび水を含む、安定な水性薬学的組成物を含有する。再構成のための乾燥サンプルもまた、種々の薬学的調製物として、本発明によって含有される。本発明はさらに、心拍停止、および心臓の電気的な停止を有する患者の緊急の処置のための方法に関し、T3、血清アルブミンおよび水の薬学的組成物の治療上有効な量を患者に投与することによって、有効な心機能を回復させる。
本発明は、T3、血清アルブミンおよび水を含む、安定な水性薬学的組成物を含有する。再構成のための乾燥サンプルもまた、種々の薬学的調製物として、本発明によって含有される。本発明はさらに、心拍停止、および心臓の電気的な停止を有する患者の緊急の処置のための方法に関し、T3、血清アルブミンおよび水の薬学的組成物の治療上有効な量を患者に投与することによって、有効な心機能を回復させる。
(発明の詳細な説明)
本発明は、T3またはこのアナログ、血清アルブミンおよび水を含む、安定な水性組成
物を提供し、ここで、T3は、−30℃〜70℃、好ましくは−10℃〜50℃、および
より好ましくは0℃〜30℃の温度範囲にて、少なくとも5日間の半減期を有する。本明
細書中に記載される組成物は、T3が示されるような任意の条件における使用に、適して
いる。本発明はまた、有効な心機能を回復するための、心拍停止および心臓の電気的停止
を有する患者の処置法も提供し、この方法は、治療上有効な量の組成物を患者に投与する
工程を包含する。
本発明は、T3またはこのアナログ、血清アルブミンおよび水を含む、安定な水性組成
物を提供し、ここで、T3は、−30℃〜70℃、好ましくは−10℃〜50℃、および
より好ましくは0℃〜30℃の温度範囲にて、少なくとも5日間の半減期を有する。本明
細書中に記載される組成物は、T3が示されるような任意の条件における使用に、適して
いる。本発明はまた、有効な心機能を回復するための、心拍停止および心臓の電気的停止
を有する患者の処置法も提供し、この方法は、治療上有効な量の組成物を患者に投与する
工程を包含する。
本発明の1つの実施形態において、組成物中のT3は、少なくとも2週間、好ましくは
少なくとも1ヶ月、より好ましくは少なくとも3ヶ月、さらにより好ましくは少なくとも
6ヶ月、および最も好ましくは少なくとも1年の半減期を有する。
少なくとも1ヶ月、より好ましくは少なくとも3ヶ月、さらにより好ましくは少なくとも
6ヶ月、および最も好ましくは少なくとも1年の半減期を有する。
本発明の別の実施形態において、この組成物は、0.001と0.1との間、好ましく
は0.002および0.05の間の定量のT3および血清アルブミンを有する。本発明の
別の実施形態において、この血清アルブミンは、ヒト血清アルブミンまたはウシ血清アル
ブミンである。本発明のさらに別の実施形態において、組成物中のT3は、0.01mg
/mlと1.0mg/mlとの間、好ましくは0.02mg/mlと0.8mg/mlと
の間、およびより好ましくは0.1mg/mlと0.5mg/mlとの間の濃度を有する
。
は0.002および0.05の間の定量のT3および血清アルブミンを有する。本発明の
別の実施形態において、この血清アルブミンは、ヒト血清アルブミンまたはウシ血清アル
ブミンである。本発明のさらに別の実施形態において、組成物中のT3は、0.01mg
/mlと1.0mg/mlとの間、好ましくは0.02mg/mlと0.8mg/mlと
の間、およびより好ましくは0.1mg/mlと0.5mg/mlとの間の濃度を有する
。
組成物はさらに、他の薬学的に有効な組成物または薬学的に受容可能な組成物(例えば
、エピネフリン、アドレナリンおよび任意の賦形剤)を含み得る。薬学的に受容可能な賦
形剤は等張性であり、そして、これらの賦形剤としては、生理食塩水およびリン酸緩衝化
生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。
、エピネフリン、アドレナリンおよび任意の賦形剤)を含み得る。薬学的に受容可能な賦
形剤は等張性であり、そして、これらの賦形剤としては、生理食塩水およびリン酸緩衝化
生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物におけるT3の生理学的条件下での増加した安定性および溶解性は、以
前は利用可能でなかった種々の組成物の使用および製造を、可能にする。このような組成
物を作製する方法は当該分野において既知であるが、以前はT3の使用には利用不可能で
あった。異なる送達手段のための様々な組成物を、本明細書中で提供する。これらの組成
物としては、以下における使用に適する組成物が挙げられるが、これに限定されない:静
脈内投与、直接心臓投与、非経口投与、粘膜投与、鼻腔内投与、吸入による投与および頬
内投与。
前は利用可能でなかった種々の組成物の使用および製造を、可能にする。このような組成
物を作製する方法は当該分野において既知であるが、以前はT3の使用には利用不可能で
あった。異なる送達手段のための様々な組成物を、本明細書中で提供する。これらの組成
物としては、以下における使用に適する組成物が挙げられるが、これに限定されない:静
脈内投与、直接心臓投与、非経口投与、粘膜投与、鼻腔内投与、吸入による投与および頬
内投与。
組成物は、特に、吸入による送達における使用に適している。水溶液は、薬物送達にお
いて、乾燥処方物よりもはるかに効果的であるが、多くの薬剤の不安定性および溶液にお
いて凝集する傾向に起因して、ほとんど使用されていない。吸入などのための組成物の製
造方法は、当該分野において既知である。米国特許第5,011,678号は、薬学的に
活性な物質、生体適合性の両親媒性ステロイドおよび生体適合性の炭素噴霧剤を含む、適
切な組成物を記載する。米国特許第5,006,343号は、薬学的に活性な物質および
肺の表面を横切るリポソームの輸送を強めるような量のリポソーム肺胞界表活性タンパク
質を含む、適切な組成物を記載する。
いて、乾燥処方物よりもはるかに効果的であるが、多くの薬剤の不安定性および溶液にお
いて凝集する傾向に起因して、ほとんど使用されていない。吸入などのための組成物の製
造方法は、当該分野において既知である。米国特許第5,011,678号は、薬学的に
活性な物質、生体適合性の両親媒性ステロイドおよび生体適合性の炭素噴霧剤を含む、適
切な組成物を記載する。米国特許第5,006,343号は、薬学的に活性な物質および
肺の表面を横切るリポソームの輸送を強めるような量のリポソーム肺胞界表活性タンパク
質を含む、適切な組成物を記載する。
本発明のさらなる実施形態において、組成物は、患者の心腔への直接注入によって投与
されるか、または患者の中心静脈ラインへの直接非経口注入によって投与されるか、また
は、非経口注入もしくは非経口静脈注入によって投与されるか、または患者の肺系へ直接
投与されるか、または気管内直接注入によって肺系へ直接投与されるか、または患者の呼
吸気道を介した注入によって肺系に直接投与されるか、または少なくとも1つの迅速なボ
ーラス注入において投与される。この組成物はまた、静脈線点滴を介して、投与され得る
。
されるか、または患者の中心静脈ラインへの直接非経口注入によって投与されるか、また
は、非経口注入もしくは非経口静脈注入によって投与されるか、または患者の肺系へ直接
投与されるか、または気管内直接注入によって肺系へ直接投与されるか、または患者の呼
吸気道を介した注入によって肺系に直接投与されるか、または少なくとも1つの迅速なボ
ーラス注入において投与される。この組成物はまた、静脈線点滴を介して、投与され得る
。
本明細書中で使用される場合、語句「治療上有効な量」とは、少なくとも100μg/
kgまでの用量が有効であるが、好ましくは体重1kg当たり0.1μgと20μgの間
の、好ましくは0.2μgと10μgの間の、そしてさらに好ましくは0.3μgと5μ
gの間のT3の用量を意味する。驚くべきことに、5μg/kgおよび100μg/kg
の用量は、同様の生理学的分布を生じるようである。従って、この組成物は、低濃度のT
3の使用を許容し、その結果治療上有効な終末点を達成する。治療上有効な量はまた、T
3に応答する全ての状態を処置するために必要とされる量を記載するために使用される。
好ましくは、その量は、有効な心機能を回復する必要がある患者において、有効な心機能
を回復するのに十分である。
kgまでの用量が有効であるが、好ましくは体重1kg当たり0.1μgと20μgの間
の、好ましくは0.2μgと10μgの間の、そしてさらに好ましくは0.3μgと5μ
gの間のT3の用量を意味する。驚くべきことに、5μg/kgおよび100μg/kg
の用量は、同様の生理学的分布を生じるようである。従って、この組成物は、低濃度のT
3の使用を許容し、その結果治療上有効な終末点を達成する。治療上有効な量はまた、T
3に応答する全ての状態を処置するために必要とされる量を記載するために使用される。
好ましくは、その量は、有効な心機能を回復する必要がある患者において、有効な心機能
を回復するのに十分である。
本願全体に渡り、T3aは、T3および血清アルブミンの組成物を示す。T3aは、p
H範囲2.5〜11.5、好ましくは4.0〜10、より好ましくは6.0〜8.0、そ
して最も好ましくは6.5〜7.5を有する。
H範囲2.5〜11.5、好ましくは4.0〜10、より好ましくは6.0〜8.0、そ
して最も好ましくは6.5〜7.5を有する。
本発明はまた、心臓血管障害を有する患者に対する液体T3処方物の非経口的な投与の
ための、パッケージ化された組み合せを含む。そのようなパッケージ化された組み合せは
、T3処方物を、単独でもしくは生理学的に受容可能な希釈剤に溶解するか、または使用
直前に希釈するために生理学的に受容可能な希釈剤との組み合わせかのいずれかを組み合
わせて、注入するために適切なデバイスを含む。その希釈剤は、治療上受容可能な量で心
機能を増強する、種々の治療上有効な物質(非限定的な例としてカルシウムおよびマグネ
シウムが挙げられる)をさらに含むように処方され得る。
ための、パッケージ化された組み合せを含む。そのようなパッケージ化された組み合せは
、T3処方物を、単独でもしくは生理学的に受容可能な希釈剤に溶解するか、または使用
直前に希釈するために生理学的に受容可能な希釈剤との組み合わせかのいずれかを組み合
わせて、注入するために適切なデバイスを含む。その希釈剤は、治療上受容可能な量で心
機能を増強する、種々の治療上有効な物質(非限定的な例としてカルシウムおよびマグネ
シウムが挙げられる)をさらに含むように処方され得る。
T3aは、他の標準的処置が失敗している場合に、心蘇生をもたらすことが、以下の実
施例より明らかである。T3aは、処置されたイヌにおいて、甲状腺機能亢進の症候を全
く生じなかった。T3は、高い比活性を有し、そしてその後のβ−ブロッカー治療の必要
性を低下または排除するように投与後は持続しないので、T3が従来は臨床的には使用さ
れていないという事実にも関わらず、ヒトにおける使用に対して好ましい甲状腺ホルモン
である。
施例より明らかである。T3aは、処置されたイヌにおいて、甲状腺機能亢進の症候を全
く生じなかった。T3は、高い比活性を有し、そしてその後のβ−ブロッカー治療の必要
性を低下または排除するように投与後は持続しないので、T3が従来は臨床的には使用さ
れていないという事実にも関わらず、ヒトにおける使用に対して好ましい甲状腺ホルモン
である。
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるが、本発明を制限するものではな
い。この実施例は、特にpH中性環境において、T3単独と比較したT3aの安定性、お
よび心肺蘇生術中の、薬物投与の直後におけるT3の心臓への有益さを示す。
い。この実施例は、特にpH中性環境において、T3単独と比較したT3aの安定性、お
よび心肺蘇生術中の、薬物投与の直後におけるT3の心臓への有益さを示す。
(実施例1)
(死亡率の指標としての急性心筋梗塞の間の甲状腺ホルモン)
心臓疾患を含む重篤な疾患において、甲状腺ホルモン系は一時的に下げられ得る。この
「甲状腺機能正常な病的症候群」は、エネルギーを保存するための適応応答とみなされて
いる。しかし、甲状腺ホルモンはまた、全身の血管抵抗を軽減させ、収縮性機能および弛
緩性機能を改善し、そして血小板機能および脂質機能に対する有益な効果を与える。最近
の実験データは、甲状腺ホルモン処置が心臓疾患を患ういくらかの患者に対して有用であ
ることを示す。
(死亡率の指標としての急性心筋梗塞の間の甲状腺ホルモン)
心臓疾患を含む重篤な疾患において、甲状腺ホルモン系は一時的に下げられ得る。この
「甲状腺機能正常な病的症候群」は、エネルギーを保存するための適応応答とみなされて
いる。しかし、甲状腺ホルモンはまた、全身の血管抵抗を軽減させ、収縮性機能および弛
緩性機能を改善し、そして血小板機能および脂質機能に対する有益な効果を与える。最近
の実験データは、甲状腺ホルモン処置が心臓疾患を患ういくらかの患者に対して有用であ
ることを示す。
急性心筋梗塞中の甲状腺ホルモンの有用性は、予後のために重要である。急性心筋梗塞
を患う継続性の患者(年齢68±12歳)331人中で、冠状疾患集中治療病棟(CCU
)に到着時の甲状腺ホルモンレベルを、健常なコントロールに対して比較すると、甲状腺
ホルモン系の有意なダウンレギュレーションが示される。年齢、性別、甲状腺ホルモン、
CKB、これまでの心筋梗塞、狭心症、心不全および糖尿病を考慮した多変量分析におい
て、中央値0.41nmol/Lを越えるリバースT3(rT3)の血清濃度が、心筋梗
塞後に独立危険因子として同定された。最初の1月以内の死亡可能性オッズ比は、10,
8(95%信頼区間2,3−51,7 p0,003)であり、そして一年以内では、3
,0(1,2−7,3 p0,02)であった。
を患う継続性の患者(年齢68±12歳)331人中で、冠状疾患集中治療病棟(CCU
)に到着時の甲状腺ホルモンレベルを、健常なコントロールに対して比較すると、甲状腺
ホルモン系の有意なダウンレギュレーションが示される。年齢、性別、甲状腺ホルモン、
CKB、これまでの心筋梗塞、狭心症、心不全および糖尿病を考慮した多変量分析におい
て、中央値0.41nmol/Lを越えるリバースT3(rT3)の血清濃度が、心筋梗
塞後に独立危険因子として同定された。最初の1月以内の死亡可能性オッズ比は、10,
8(95%信頼区間2,3−51,7 p0,003)であり、そして一年以内では、3
,0(1,2−7,3 p0,02)であった。
図1は、生存率対時間を示す。従って、急性心筋梗塞を患う患者における増加したrT
3血清濃度は、その心筋梗塞から最初の一年以内の死亡についての、新規でこれまで未確
認の独立した危険因子である。
3血清濃度は、その心筋梗塞から最初の一年以内の死亡についての、新規でこれまで未確
認の独立した危険因子である。
(実施例2)
(実験の詳細)
(麻酔)
全ての動物を一晩絶食させ、そして静脈内チオペンタールナトリウム(体重1kg当た
りペントサルナトリウム 15〜25mg)により麻酔を誘導した。インキュベーション
および人工呼吸器(North American Draeger、Anesthes
ia and Ventilator,Model AVE−K、シリアルナンバー50
33)による人工呼吸の後、2%イソフルラン(Isoflurane Vaporiz
er,R−Vapor,R−24045)および酸素により麻酔を維持した。ECG(H
ewlett Packard モデル番号78346A)。酸素飽和を継続してモニタ
ーした。手術前に、全ての動物に、マレイン酸アセプロマジン(0.25〜0.5mg)
を筋肉内投与し、手術中に乳酸加リンガー液を静脈内に(250ml〜350ml/hr
)投与した。
(実験の詳細)
(麻酔)
全ての動物を一晩絶食させ、そして静脈内チオペンタールナトリウム(体重1kg当た
りペントサルナトリウム 15〜25mg)により麻酔を誘導した。インキュベーション
および人工呼吸器(North American Draeger、Anesthes
ia and Ventilator,Model AVE−K、シリアルナンバー50
33)による人工呼吸の後、2%イソフルラン(Isoflurane Vaporiz
er,R−Vapor,R−24045)および酸素により麻酔を維持した。ECG(H
ewlett Packard モデル番号78346A)。酸素飽和を継続してモニタ
ーした。手術前に、全ての動物に、マレイン酸アセプロマジン(0.25〜0.5mg)
を筋肉内投与し、手術中に乳酸加リンガー液を静脈内に(250ml〜350ml/hr
)投与した。
(方法)
8.5Fr.のカテーテルシースを右大腿動脈内に導入し、そしてそのサイドアームを
、全身性動脈血圧を継続的に測定するための溶液変換器に接続した。2つの側孔を有する
圧力変換器、開口末端を有する2つの電極、長さ125cmおよび直径0.038インチ
を有する先端をなした、7Fr.Bipolar Multipurpose A−2
Electrode Catheter,1 LumelecTM(ロット番号3039
5908、カタログ番号528−724,Cordis,USA)を、カテーテルシース
を通って進行させて、そして左心室内に位置させた。全身性左心室圧を継続的に測定する
ことが出来た。増幅器(PM−1000,CWE Inc.,Ardmore,PA)を
用いて、圧力変換器からのアナログ信号を得た。
8.5Fr.のカテーテルシースを右大腿動脈内に導入し、そしてそのサイドアームを
、全身性動脈血圧を継続的に測定するための溶液変換器に接続した。2つの側孔を有する
圧力変換器、開口末端を有する2つの電極、長さ125cmおよび直径0.038インチ
を有する先端をなした、7Fr.Bipolar Multipurpose A−2
Electrode Catheter,1 LumelecTM(ロット番号3039
5908、カタログ番号528−724,Cordis,USA)を、カテーテルシース
を通って進行させて、そして左心室内に位置させた。全身性左心室圧を継続的に測定する
ことが出来た。増幅器(PM−1000,CWE Inc.,Ardmore,PA)を
用いて、圧力変換器からのアナログ信号を得た。
8.5Fr.のカテーテルシースを右大腿静脈内に導入し、そして、開口末端および側
孔を有する7Fr.MP A2、Multipurpose高流量カテーテル(カタログ
番号527−742,Cordis,USA)を、T3aを注入するため、右心室に位置
させた。もう一つの7Fr.カテーテルシースを左大動脈に導入し、そして6Fr.ピッ
グテールカテーテル(カタログ番号527−654S、110cm、155°角)を、右
心室内にT3aを注入した後の動脈血サンプルを採取するために、下行大動脈内に位置さ
せた。ECG(Hewlett Packard、モデル番号78346A、シリアル番
号2320A00522)を継続的にモニターした。温度モニター装置(T.SIN、日
本、YSIシリーズ400サーミスターのために設計された)を、データ取得システムに
接続し、体温を継続的に測定するために、全ての動物の外耳内に導入した。
孔を有する7Fr.MP A2、Multipurpose高流量カテーテル(カタログ
番号527−742,Cordis,USA)を、T3aを注入するため、右心室に位置
させた。もう一つの7Fr.カテーテルシースを左大動脈に導入し、そして6Fr.ピッ
グテールカテーテル(カタログ番号527−654S、110cm、155°角)を、右
心室内にT3aを注入した後の動脈血サンプルを採取するために、下行大動脈内に位置さ
せた。ECG(Hewlett Packard、モデル番号78346A、シリアル番
号2320A00522)を継続的にモニターした。温度モニター装置(T.SIN、日
本、YSIシリーズ400サーミスターのために設計された)を、データ取得システムに
接続し、体温を継続的に測定するために、全ての動物の外耳内に導入した。
(細動)
7Fr.Bipolar Multipurpose A−2 Electrode
Catheterの2つの遠位末端を、変圧器(Transformer)に接続した。
電気システムは、15V、20mA、AC電流をペーシングカテーテルシステムを介して
送達可能である。麻酔を停止した。右心室からの静脈血サンプルを採取した。眼瞼反射は
数分間で回復した。
7Fr.Bipolar Multipurpose A−2 Electrode
Catheterの2つの遠位末端を、変圧器(Transformer)に接続した。
電気システムは、15V、20mA、AC電流をペーシングカテーテルシステムを介して
送達可能である。麻酔を停止した。右心室からの静脈血サンプルを採取した。眼瞼反射は
数分間で回復した。
眼瞼反射をフィンガー方法システムにより確認し、そして眼瞼の頻繁なまばたきが得ら
れる場合、心室細動のための方法を実行した。心臓に細動を起こすため、15V、20m
A ACをペーシングカテーテルを経由して直接左心室心筋に通した。心室細動の電気的
な誘導のための時間は、平均4〜5秒だった。時折、心室細動のために、5秒と15秒と
の間のより長い期間の電気的誘導を必要とした。
れる場合、心室細動のための方法を実行した。心臓に細動を起こすため、15V、20m
A ACをペーシングカテーテルを経由して直接左心室心筋に通した。心室細動の電気的
な誘導のための時間は、平均4〜5秒だった。時折、心室細動のために、5秒と15秒と
の間のより長い期間の電気的誘導を必要とした。
(Thumperを用いた心蘇生)
無処置の心室細動4.5分後、および呼吸器の補助無しで、少なくとも60mmHgの
圧迫中に動脈ピーク圧を生じるように設定した、Michigan Instrumen
ts THUMPER(登録商標)(Michigan Instruments,Gr
and Rapids,MI,Model no.1004,Serial no.22
52)を用いて、心肺蘇生術(CPR)を開始し、Amirican Heart As
sociationの手引きに従い、手動の胸部圧迫を実施して、明確な脈拍の生成を刺
激した。
無処置の心室細動4.5分後、および呼吸器の補助無しで、少なくとも60mmHgの
圧迫中に動脈ピーク圧を生じるように設定した、Michigan Instrumen
ts THUMPER(登録商標)(Michigan Instruments,Gr
and Rapids,MI,Model no.1004,Serial no.22
52)を用いて、心肺蘇生術(CPR)を開始し、Amirican Heart As
sociationの手引きに従い、手動の胸部圧迫を実施して、明確な脈拍の生成を刺
激した。
このベースライン条件を達成するために必要な圧迫力を記録し、そしてその後の胸部圧
迫の供給の間、圧迫力を変更しなかった。換気を、圧力制限(30cmH2O)し、10
0%酸素を供給した。圧迫比を、圧迫/弛緩比1:1および圧迫/換気比5:1での、1
分間当たり60回の圧迫に設定した。
迫の供給の間、圧迫力を変更しなかった。換気を、圧力制限(30cmH2O)し、10
0%酸素を供給した。圧迫比を、圧迫/弛緩比1:1および圧迫/換気比5:1での、1
分間当たり60回の圧迫に設定した。
データ取得(1ファイル10分以上)を、除細動および回復後の全体の過程をカバーす
るように、心室細動後4分に開始した。塩基欠乏を直すために、炭酸水素ナトリウムの2
回注入(体重1kg当たり0.5m等量)を、THUMPER心肺蘇生術(CPR)の間
に、2分間以内で投与した。
るように、心室細動後4分に開始した。塩基欠乏を直すために、炭酸水素ナトリウムの2
回注入(体重1kg当たり0.5m等量)を、THUMPER心肺蘇生術(CPR)の間
に、2分間以内で投与した。
フェーズ1aは、初期実験、手動の胸部圧迫(CPR)および内部除細動器を使用する
、基礎的な方法論を開発することに向けられた。心室細動および心室除細動の誘導は、サ
イズ不一致(ヒトに対して設計した電極をより小さな大きさの動物において使用した)に
起因して、内部電極を用いて問題となった。後半の実験において、内部システムを、減圧
(step−down)変圧器(心室細動の誘導のため)を介してAC電源に接続された
、LVペーシングカテーテル、および新規の外部の「不干渉(hands−off)」除
細動器と置き換えた。手動の胸部圧迫を、THUMBER心肺蘇生術(CPR)システム
と置き換えた。
、基礎的な方法論を開発することに向けられた。心室細動および心室除細動の誘導は、サ
イズ不一致(ヒトに対して設計した電極をより小さな大きさの動物において使用した)に
起因して、内部電極を用いて問題となった。後半の実験において、内部システムを、減圧
(step−down)変圧器(心室細動の誘導のため)を介してAC電源に接続された
、LVペーシングカテーテル、および新規の外部の「不干渉(hands−off)」除
細動器と置き換えた。手動の胸部圧迫を、THUMBER心肺蘇生術(CPR)システム
と置き換えた。
この実験において、T3aを除細動前30秒に投与した。好ましくは、T3a注入を除
細動後60〜90秒に投与した。
細動後60〜90秒に投与した。
フェーズ1bにおいて、自発的循環の回復は、プロトコルに変更をして、8匹中7匹に
おいて達成された。1匹の動物(T3#15)が、操作中に動脈解離を受け、これにより
研究から除外された。2匹の動物がT3a無しに自発循環の回復を有した。
おいて達成された。1匹の動物(T3#15)が、操作中に動脈解離を受け、これにより
研究から除外された。2匹の動物がT3a無しに自発循環の回復を有した。
さらなる実験的な長期にわたる研究室レベルの研究およびヒトの臨床研究が、この薬物
および新規の心肺蘇生術の技術を使用する有効性を決定するために必要とされる。
および新規の心肺蘇生術の技術を使用する有効性を決定するために必要とされる。
(T3を使用する改良型心臓生命補助(Advanced Cardiac Life
Support))
V−fib誘導後6分で、Advenced Cardiac Life Suppo
rtアルゴリズムに従って、除細動性ショックを与え、これは、初期エネルギーレベル2
00ジュールで開始し、次いで300ジュールに増加し、そしてうまく行かなかった場合
、360ジュールに増加した。リドカイン、アトロピンおよびエピネフリンを心肺蘇生術
に使用しなかった。
Support))
V−fib誘導後6分で、Advenced Cardiac Life Suppo
rtアルゴリズムに従って、除細動性ショックを与え、これは、初期エネルギーレベル2
00ジュールで開始し、次いで300ジュールに増加し、そしてうまく行かなかった場合
、360ジュールに増加した。リドカイン、アトロピンおよびエピネフリンを心肺蘇生術
に使用しなかった。
Physio−Control Life Pack 9Aシステム(Physio−
Control Inc.,Medtronic,US)を動物の除細動のために使用し
た。患者のECGケーブル(3−リード,AHA,Physio−Control PN
9−10418−02)を、同時の同調的除細動および非同調的除細動のために全ての動
物に接続した。QUICK−COMBO除細動ケーブル(Physio−Control
PN806717)を、EDGE SYSTEMTM治療電極と共に使用して、全ての
動物に取り付けた。1つの電極(+、黒ケーブルコネクタ)を、動物の胸骨に対して左側
(心筋の先端に向けて電極の中心を左腋窩中線に置く)に配置した。別の電極(−、赤ケ
ーブルコネクタ)を、右腋窩中線における動物胸部の右側面部分の先端側に配置した。
Control Inc.,Medtronic,US)を動物の除細動のために使用し
た。患者のECGケーブル(3−リード,AHA,Physio−Control PN
9−10418−02)を、同時の同調的除細動および非同調的除細動のために全ての動
物に接続した。QUICK−COMBO除細動ケーブル(Physio−Control
PN806717)を、EDGE SYSTEMTM治療電極と共に使用して、全ての
動物に取り付けた。1つの電極(+、黒ケーブルコネクタ)を、動物の胸骨に対して左側
(心筋の先端に向けて電極の中心を左腋窩中線に置く)に配置した。別の電極(−、赤ケ
ーブルコネクタ)を、右腋窩中線における動物胸部の右側面部分の先端側に配置した。
200ジュールのカウンターショックを、動物に除細動を起こすために投与した。一匹
の動物において、さらなるカウンターショックを必要とした。THUMPER心肺蘇生術
を、自発的血行循環を回復するまで継続した。除細動後60秒〜90秒に、ボーラス用量
のT3aを右心室内に注入した。大動脈圧のトレースを、T3a注入の時間を示すために
瞬間的にゼロに設定した。30秒後、左心室の血液サンプルを採取してT3a血中レベル
を決定した。T3a注入後短時間(30〜90秒後)で、大部分の例において、自発的循
環の回復を達成した。
の動物において、さらなるカウンターショックを必要とした。THUMPER心肺蘇生術
を、自発的血行循環を回復するまで継続した。除細動後60秒〜90秒に、ボーラス用量
のT3aを右心室内に注入した。大動脈圧のトレースを、T3a注入の時間を示すために
瞬間的にゼロに設定した。30秒後、左心室の血液サンプルを採取してT3a血中レベル
を決定した。T3a注入後短時間(30〜90秒後)で、大部分の例において、自発的循
環の回復を達成した。
自発的循環の回復を、少なくとも60mmHgの収縮期動脈圧を有する拍動リズムとし
て定義した。さらなる介入または薬物を投与しなかった。乳酸加リンガー液注入を、約1
0mL/kg/hrに維持した。動物を呼吸器に再度繋ぎ、そして数分後、イソフルラン
麻酔を比率0.5%で再開した。麻酔を注意深く維持し、心臓の代償不全を避けた。大動
脈圧および左心室圧における全てのさらなる変化について、さらに30分間、その動物を
観察した。別の静脈血サンプルを心室細動の15分後に採取した。代表的な結果を、図2
〜図6に示す。
て定義した。さらなる介入または薬物を投与しなかった。乳酸加リンガー液注入を、約1
0mL/kg/hrに維持した。動物を呼吸器に再度繋ぎ、そして数分後、イソフルラン
麻酔を比率0.5%で再開した。麻酔を注意深く維持し、心臓の代償不全を避けた。大動
脈圧および左心室圧における全てのさらなる変化について、さらに30分間、その動物を
観察した。別の静脈血サンプルを心室細動の15分後に採取した。代表的な結果を、図2
〜図6に示す。
(実施例3 トリヨードサイロニン−ヒト血清アルブミンの調製物(T3a))
100μg T3/ml(1.5×10−4M)を、pH7.2で生理学的濃度の5%
ヒト血清アルブミン(HSA、50mg/ml、762μM)と組み合わせた。T3とア
ルブミンとの間の結合親和性が低い場合、ホルモン−アルブミン複合体は、迅速に解離す
る。本明細書中に提供される実施例は、この高い能力および低い親和性結合の複合体が、
通常の血清T3濃度で1000倍より多く結合し、中性pHで溶液中のT3を維持し、そ
して静脈中に投与後に、T3を短時間で組織に利用可能にする能力において、理想的であ
ることを示す。
100μg T3/ml(1.5×10−4M)を、pH7.2で生理学的濃度の5%
ヒト血清アルブミン(HSA、50mg/ml、762μM)と組み合わせた。T3とア
ルブミンとの間の結合親和性が低い場合、ホルモン−アルブミン複合体は、迅速に解離す
る。本明細書中に提供される実施例は、この高い能力および低い親和性結合の複合体が、
通常の血清T3濃度で1000倍より多く結合し、中性pHで溶液中のT3を維持し、そ
して静脈中に投与後に、T3を短時間で組織に利用可能にする能力において、理想的であ
ることを示す。
体内で、アルブミン(66kD)は、約15%〜20%の総血清T3と結合する。残り
のT3は、サイロキシン結合性グロブリン(TBG)およびトランスサイレチンを含む別
の血中タンパク質により結合され、つまり血清中のホルモンの99%がタンパク質結合性
である。
のT3は、サイロキシン結合性グロブリン(TBG)およびトランスサイレチンを含む別
の血中タンパク質により結合され、つまり血清中のホルモンの99%がタンパク質結合性
である。
37℃でのリン酸緩衝化生理食塩水中でのアルブミンに対するT3の結合特性は、部位
1で結合定数1.0×105M−1、および部位2〜部位6では6.9×103M−1を
呈する。Gray(1979),Hormones in Blood、第3版、1巻、
London:Academic、576頁。本明細書中に示されるように、T3aの調
製物は、約90%のアルブミン結合性T3を含み、これは、投与される場合、迅速に解離
する。以下のT3a組成の調製物:5%ヒト血清アルブミンとT3/水酸化ナトリウム溶
液(10mgT3/ml 0.05N NaOH)との組合せは、中性のpH7.2であ
り、そして溶液中で100%溶解性である、T3a調製物を生成する。
1で結合定数1.0×105M−1、および部位2〜部位6では6.9×103M−1を
呈する。Gray(1979),Hormones in Blood、第3版、1巻、
London:Academic、576頁。本明細書中に示されるように、T3aの調
製物は、約90%のアルブミン結合性T3を含み、これは、投与される場合、迅速に解離
する。以下のT3a組成の調製物:5%ヒト血清アルブミンとT3/水酸化ナトリウム溶
液(10mgT3/ml 0.05N NaOH)との組合せは、中性のpH7.2であ
り、そして溶液中で100%溶解性である、T3a調製物を生成する。
(実施例4 T3を用いた心蘇生およびT3a組成物の生物学的利用能の研究)
本研究において使用されたT3調製物は、以下のように調製されたT3a処方物である
。(1)T3を、生理学的濃度のヒト血清アルブミン(HSA)(50mg/ml)中に
、濃度0.10mg/mlおよびpH7.4で溶解した。そのサンプルを、室温で保存し
、(2)T3aを、体重1kg当たり4μgのボーラス用量として、除細動開始後1分に
注入し、そして(3)ベースラインの血清T3値を、心室細動の誘導前に各々の動物に対
して取得した。その後の血液サンプルを、ボーラス注入後0.5分〜1.5分に、そして
また15分〜20分および30分に、各々、動脈循環血より採取した。血清T3濃度の変
化を図7に示し、血清総量T3レベル(ng/dl)を、注入後の時間の関数として示す
。
本研究において使用されたT3調製物は、以下のように調製されたT3a処方物である
。(1)T3を、生理学的濃度のヒト血清アルブミン(HSA)(50mg/ml)中に
、濃度0.10mg/mlおよびpH7.4で溶解した。そのサンプルを、室温で保存し
、(2)T3aを、体重1kg当たり4μgのボーラス用量として、除細動開始後1分に
注入し、そして(3)ベースラインの血清T3値を、心室細動の誘導前に各々の動物に対
して取得した。その後の血液サンプルを、ボーラス注入後0.5分〜1.5分に、そして
また15分〜20分および30分に、各々、動脈循環血より採取した。血清T3濃度の変
化を図7に示し、血清総量T3レベル(ng/dl)を、注入後の時間の関数として示す
。
87±6ng/dlのベースラインの血清T3レベルは、イヌについての生理的範囲内
であり、そしてこの濃度は、ボーラスT3注入後1分で100倍に増加され、そして30
分間の心蘇生の間にわたり高く維持された。
であり、そしてこの濃度は、ボーラスT3注入後1分で100倍に増加され、そして30
分間の心蘇生の間にわたり高く維持された。
(実施例5 T3aの免疫アッセイ、ならびに細動および除細動手順におけるT3a薬
物を用いた2相介入中の血行力学パラメーターの決定)
血液サンプルを免疫アッセイに送る前に、各々の実験において、全ての血液サンプルを
、赤い蓋の血液分離チューブ中に収集した。これらのチューブを、4℃で10分間、卓上
遠心機で2500rpmで遠心分離して、血清から細胞を分離した。次いでその血液サン
プルを、−4℃で保存および凍結した。
物を用いた2相介入中の血行力学パラメーターの決定)
血液サンプルを免疫アッセイに送る前に、各々の実験において、全ての血液サンプルを
、赤い蓋の血液分離チューブ中に収集した。これらのチューブを、4℃で10分間、卓上
遠心機で2500rpmで遠心分離して、血清から細胞を分離した。次いでその血液サン
プルを、−4℃で保存および凍結した。
結果のセクションを、フェーズIa(n=9)およびフェーズIb(n=8)に分割し
た。血行力学データは、フェーズIaにおいて一貫して利用可能ではなかった。なぜなら
、3匹の動物を除いて自発性の回復も誘導性の回復もなかったからである。この相におい
ては、T3aの使用を、3匹のイヌに対してのみ限定したが、エピネフリンを5匹のイヌ
において使用した。この相を、フェーズIbパラメータの開発に向けた。
た。血行力学データは、フェーズIaにおいて一貫して利用可能ではなかった。なぜなら
、3匹の動物を除いて自発性の回復も誘導性の回復もなかったからである。この相におい
ては、T3aの使用を、3匹のイヌに対してのみ限定したが、エピネフリンを5匹のイヌ
において使用した。この相を、フェーズIbパラメータの開発に向けた。
フェーズIbにおいて、2匹の動物が自発的な回復を示した。一匹の動物においては、
血行力学的圧力が安定せず、そしてエピネフリン(0.1mg/kg)の注入を必要とし
、低下した血行力学的圧力を増加させた。その他の動物は、心室細動の4.5分後に自発
的に回復した。この動物において、この圧力は、比較的安定であったが、VF前の血行力
学データよりも低い。同一の動物において、6分の心室細動を誘導し、そして2分間心肺
蘇生術を施した。この動物に除細動を起こし、そして60秒後T3aを投与した。この動
物を、Thumber心肺蘇生術にさらに1分間〜2分間維持し、そして完全に蘇生させ
た。この動物をさらに30分間観察し、そして血圧は完全に安定であった。その血行力学
的圧力は、VF前の血行力学データよりも高かった。
血行力学的圧力が安定せず、そしてエピネフリン(0.1mg/kg)の注入を必要とし
、低下した血行力学的圧力を増加させた。その他の動物は、心室細動の4.5分後に自発
的に回復した。この動物において、この圧力は、比較的安定であったが、VF前の血行力
学データよりも低い。同一の動物において、6分の心室細動を誘導し、そして2分間心肺
蘇生術を施した。この動物に除細動を起こし、そして60秒後T3aを投与した。この動
物を、Thumber心肺蘇生術にさらに1分間〜2分間維持し、そして完全に蘇生させ
た。この動物をさらに30分間観察し、そして血圧は完全に安定であった。その血行力学
的圧力は、VF前の血行力学データよりも高かった。
HSV−02 Fibrillator and Defibrillatorを本試
験に使用した。HSV−02 Fibrillator and Defibrilla
torについての操作手引きは、HSV−02 Fibrillator and De
fibrillatorのマニュアル中に見出され得る。表1および表2は、細動および
除細動手順におけるT3aを用いた2相介入中の血行力学パラメータを示す。
験に使用した。HSV−02 Fibrillator and Defibrilla
torについての操作手引きは、HSV−02 Fibrillator and De
fibrillatorのマニュアル中に見出され得る。表1および表2は、細動および
除細動手順におけるT3aを用いた2相介入中の血行力学パラメータを示す。
*LVペーシングカテーテルの盲目的操作の間に、大動脈解離が生じた。
フェーズIbにおいて、自発的な循環の回復を、8匹の試験動物のうち7匹において達
成した。表1において、1匹の動物(T3#15)は、動脈解離を有し、従ってその動物
を手順から排除し、そして2匹の動物は、T3aを用いずに自発的な循環の回復を有した
。さらに、これらの8匹の動物のうちの1匹において、その循環が不安定であり、そして
循環を維持するためにエピネフリンおよび外的な圧迫を必要とした。さらに、1匹の動物
において、CPRを適用する前の非支持の期間を6分に延長し、そしてこの動物(T3#
18)は、T3aを用いて、循環の完全な回復を有した。このフェーズ(すなわち、フェ
ーズIb)において、予備的な研究では、T3aは、自発的な心肺の循環の回復に明らか
に効果的であった。
成した。表1において、1匹の動物(T3#15)は、動脈解離を有し、従ってその動物
を手順から排除し、そして2匹の動物は、T3aを用いずに自発的な循環の回復を有した
。さらに、これらの8匹の動物のうちの1匹において、その循環が不安定であり、そして
循環を維持するためにエピネフリンおよび外的な圧迫を必要とした。さらに、1匹の動物
において、CPRを適用する前の非支持の期間を6分に延長し、そしてこの動物(T3#
18)は、T3aを用いて、循環の完全な回復を有した。このフェーズ(すなわち、フェ
ーズIb)において、予備的な研究では、T3aは、自発的な心肺の循環の回復に明らか
に効果的であった。
*サンパー(thumper)は、この大型犬において作用せず、そして手動の胸部圧
迫によってCPRを与えた。
迫によってCPRを与えた。
**除細動は、不可能であり、そして除細動器は、適切に作用しなかったようであった
。
。
***細動および除細動手順を、この動物において3回試験し、最初に外的な除細動器
を試験した。2分間の待機の後、その動物に、炭酸水素ナトリウムおよびCPRを添加し
た1mgのエピネフリンを与えて、その動物を除細動した。同じ実験を、3分間隔で行い
、この時、エピネフリンの後にT3aをまた用い、そして、そのイヌは、正常な圧力発生
を伴い除細動された。本発明者らは、さらに、同じ実験を、4分間隔でT3aを用いて実
施した。その結果は、即時的であり、その動物は、非常に迅速に圧力を発生した。そのイ
ヌは、完全に回復した。
を試験した。2分間の待機の後、その動物に、炭酸水素ナトリウムおよびCPRを添加し
た1mgのエピネフリンを与えて、その動物を除細動した。同じ実験を、3分間隔で行い
、この時、エピネフリンの後にT3aをまた用い、そして、そのイヌは、正常な圧力発生
を伴い除細動された。本発明者らは、さらに、同じ実験を、4分間隔でT3aを用いて実
施した。その結果は、即時的であり、その動物は、非常に迅速に圧力を発生した。そのイ
ヌは、完全に回復した。
****†内的な除細動手順のための電極を、部分的に移動させた(特にその電極の1
つを上大動脈に移動させた)。除細動は、即時的には達成されなかった。エピネフリンお
よびリボカイン注射を与えた。最終的に、この動物は、除細動されたが、圧力発生は生じ
なかった(50ジュール)。
つを上大動脈に移動させた)。除細動は、即時的には達成されなかった。エピネフリンお
よびリボカイン注射を与えた。最終的に、この動物は、除細動されたが、圧力発生は生じ
なかった(50ジュール)。
‡動物は、細動され、そして920ボルト、14ms、抵抗70オーム、および49.
2ジュールのショックによって、除細動は、達成されなかった。血圧回復は、全く観察さ
れなかった。その動物を、1mLのエピネフリンの注射によって3〜4回、除細動して、
除細動を達成した。しかし、自発的な回復はなかった。開胸によって心臓を直接的に圧迫
することで心臓マッサージを与えた。この動物に対する研究は、これで終了した。
2ジュールのショックによって、除細動は、達成されなかった。血圧回復は、全く観察さ
れなかった。その動物を、1mLのエピネフリンの注射によって3〜4回、除細動して、
除細動を達成した。しかし、自発的な回復はなかった。開胸によって心臓を直接的に圧迫
することで心臓マッサージを与えた。この動物に対する研究は、これで終了した。
*****細動は、3分間であった。しかし除細動の後、脈拍はなかった。この動物に
再びVFを行い、そして除細動した。低い圧力が生じ、そして外的な除細動器を適用した
。完全な機能は、回復しなかった。この研究に関して、ペントバルビタール麻酔を用いた
。
再びVFを行い、そして除細動した。低い圧力が生じ、そして外的な除細動器を適用した
。完全な機能は、回復しなかった。この研究に関して、ペントバルビタール麻酔を用いた
。
******ξこの動物を、2分間に1回で、数回、除細動した。この動物は、いずれ
の薬物も用いることなく、完全に回復した。3分で、エピネフリンが必要とされた分、こ
れは、3回のショックを必要とした。この動物は、除細動されたが、さらに3分間後、回
復され得なかった。
の薬物も用いることなく、完全に回復した。3分で、エピネフリンが必要とされた分、こ
れは、3回のショックを必要とした。この動物は、除細動されたが、さらに3分間後、回
復され得なかった。
Ψ内部電極を、細動手順の間、そのイヌの位置の変化に起因して、数回移動させた。こ
の除細動手順は、成功しなかった。
の除細動手順は、成功しなかった。
フェーズIaは、基本的な方法論の開発に対して専念された。循環の回復は、手動の胸
部圧迫(CPR)を用いた7匹の動物のうち3匹において達成された。3匹の動物におい
て、除細動後の血液力学的データは、細動前のデータよりも低かった。心室細動(VF)
の誘導が、その内部電極に問題があり、そして除細動が、そのサイズのミスマッチ(すな
わち、ヒトのために設計された電極を、より小さなサイズの動物に用いたこと)に起因し
て問題となったことが見出された。この実験において、予備実験で内的な除細動器を用い
、そしてT3aを除細動の直前(30秒)に与えた。さらに、残りの2匹のイヌには、手
動のCPRの代わりにTHUMPER CPRを用いた。サンパーCPRは、良好に作用
し、そして続くフェーズIbのT3a実験のために用いられた。手動の胸部圧迫を、除細
動およびTa3またはエピネフリンの注射の後、さらに5分間維持した。エピネフリンの
ボーラス注射(100μg/kg)を、無作為で5匹のイヌに用いた。
部圧迫(CPR)を用いた7匹の動物のうち3匹において達成された。3匹の動物におい
て、除細動後の血液力学的データは、細動前のデータよりも低かった。心室細動(VF)
の誘導が、その内部電極に問題があり、そして除細動が、そのサイズのミスマッチ(すな
わち、ヒトのために設計された電極を、より小さなサイズの動物に用いたこと)に起因し
て問題となったことが見出された。この実験において、予備実験で内的な除細動器を用い
、そしてT3aを除細動の直前(30秒)に与えた。さらに、残りの2匹のイヌには、手
動のCPRの代わりにTHUMPER CPRを用いた。サンパーCPRは、良好に作用
し、そして続くフェーズIbのT3a実験のために用いられた。手動の胸部圧迫を、除細
動およびTa3またはエピネフリンの注射の後、さらに5分間維持した。エピネフリンの
ボーラス注射(100μg/kg)を、無作為で5匹のイヌに用いた。
(実施例6)
(単独のT3と比較したT3aの安定性を決定するための研究)
これらの研究に用いたトリヨード−L−サイロニン調製物を、以下のように調製される
T3a処方物において用いた。T3を、pH7.4で、0.10mg/mlの濃度で、生
理学的な濃度のヒト血清アルブミン(HSA)(50mg/ml)中に溶解した。このサ
ンプルを、図8に示すような特定の期間にわたり、室温で保存した。
(単独のT3と比較したT3aの安定性を決定するための研究)
これらの研究に用いたトリヨード−L−サイロニン調製物を、以下のように調製される
T3a処方物において用いた。T3を、pH7.4で、0.10mg/mlの濃度で、生
理学的な濃度のヒト血清アルブミン(HSA)(50mg/ml)中に溶解した。このサ
ンプルを、図8に示すような特定の期間にわたり、室温で保存した。
T3を、0.05NのNaOH/生理食塩水に溶解し、そしてpHをpH7またはpH
10に調整して、0.10mg/mlの濃度のT3の、2種類の別々の調製物を提供した
。これらの2種類の調製物を、T3aとして、類似の条件下で保存し、そして図8にT3
−pH10およびT3−pH7として示した。全てのストックT3調製物中の総T3濃度
を、最初に作製された時および示された時間に、本明細書中に記載されるラジオイムノア
ッセイを用いて決定した。
10に調整して、0.10mg/mlの濃度のT3の、2種類の別々の調製物を提供した
。これらの2種類の調製物を、T3aとして、類似の条件下で保存し、そして図8にT3
−pH10およびT3−pH7として示した。全てのストックT3調製物中の総T3濃度
を、最初に作製された時および示された時間に、本明細書中に記載されるラジオイムノア
ッセイを用いて決定した。
図8に示される結果は、以下を示す。T3a処方物中のT3濃度は、分析の13ヶ月に
わたり、元の調製物から変わらないままであった。pH10の生理食塩水溶液中のT3の
濃度は、室温での13ヶ月間の保存後、元の調製物の71±7%まで減少した。pH7の
生理食塩水溶液中のT3の濃度は、室温での2ヶ月間の保存後に測定した時、元の調製物
の14±5%まで減少した。37℃で13ヶ月間保存されたT3aは、T3の初期濃度の
87±5%を維持した。
わたり、元の調製物から変わらないままであった。pH10の生理食塩水溶液中のT3の
濃度は、室温での13ヶ月間の保存後、元の調製物の71±7%まで減少した。pH7の
生理食塩水溶液中のT3の濃度は、室温での2ヶ月間の保存後に測定した時、元の調製物
の14±5%まで減少した。37℃で13ヶ月間保存されたT3aは、T3の初期濃度の
87±5%を維持した。
(実施例7)
(T3aのインビボでの薬物動態を決定するための研究)
(単一のボーラス投与後の血清中でのT3の半減期および安定性)
図9は、心蘇生のイヌモデルにおける血清T3のレベルを示し、そのモデルにおいて、
イヌに、除細動および心臓停止の直後に、体重1kgあたり4μgのT3を与えた。所望
される効果(心臓に対するT3の即時的(30分以内)な効果の要件としての蘇生中のT
3投与、それに続く、血清からのT3の迅速な分解)が、見られた。
(T3aのインビボでの薬物動態を決定するための研究)
(単一のボーラス投与後の血清中でのT3の半減期および安定性)
図9は、心蘇生のイヌモデルにおける血清T3のレベルを示し、そのモデルにおいて、
イヌに、除細動および心臓停止の直後に、体重1kgあたり4μgのT3を与えた。所望
される効果(心臓に対するT3の即時的(30分以内)な効果の要件としての蘇生中のT
3投与、それに続く、血清からのT3の迅速な分解)が、見られた。
結果は、血清T3のレベルが、薬物投与後2分間以内に9000ng/dlより高くま
で増加したことを示した。これらの血清T3のレベルは、この高いレベルで30分間維持
した。
で増加したことを示した。これらの血清T3のレベルは、この高いレベルで30分間維持
した。
(げっ歯目モデルにおける薬物動態学的研究)
薬物のボーラス投与後の血清のT3の分解または減少をさらに研究するために、以下の
研究を実施した。ラットに、以下の2種類の用量で、T3を筋肉内注射した:体重1Kg
あたり5μgおよび体重1kgあたり100μg。血液サンプルを、72時間の期間にわ
たって収集し、そして本明細書中に記載されるラジオイムノアッセイによって血清中の総
T3を測定した。結果を、図10および図11に示す。
薬物のボーラス投与後の血清のT3の分解または減少をさらに研究するために、以下の
研究を実施した。ラットに、以下の2種類の用量で、T3を筋肉内注射した:体重1Kg
あたり5μgおよび体重1kgあたり100μg。血液サンプルを、72時間の期間にわ
たって収集し、そして本明細書中に記載されるラジオイムノアッセイによって血清中の総
T3を測定した。結果を、図10および図11に示す。
図10および図11は、以下を示す。血清T3のレベルの迅速な増加は、投与されたボ
ーラス用量に比例した。ピーク値は、薬物投与の30分以内に得られた。薬物注射の2時
間以内に、血清T3のレベルは、低用量および高用量に関して、各々、ピーク値の90%
および64%まで、有意に減少した。薬物注射の24時間後に、血清T3のレベルは、ピ
ーク値の10%まで減少し、そしてそれは、正常な生理的範囲であった。体重1kgあた
り5μgまたは体重1kgあたり100μgのT3のいずれかの注射後の、血清中のT3
の半減期は、同一であった。
ーラス用量に比例した。ピーク値は、薬物投与の30分以内に得られた。薬物注射の2時
間以内に、血清T3のレベルは、低用量および高用量に関して、各々、ピーク値の90%
および64%まで、有意に減少した。薬物注射の24時間後に、血清T3のレベルは、ピ
ーク値の10%まで減少し、そしてそれは、正常な生理的範囲であった。体重1kgあた
り5μgまたは体重1kgあたり100μgのT3のいずれかの注射後の、血清中のT3
の半減期は、同一であった。
図12は、一定期間にわたる、血清中のT3の対数プロットから計算された、7時間の
T3の半減期を示す。
T3の半減期を示す。
(実施例8)
(心筋細胞へのT3の取り込みを決定するための研究)
心肺蘇生後の心臓に対するT3の潜在的な生物学的利益を理解するために、蘇生手順に
ついて用いられる時間枠内での、心筋細胞への薬物の取り込みを検証することが重要であ
る。
(心筋細胞へのT3の取り込みを決定するための研究)
心肺蘇生後の心臓に対するT3の潜在的な生物学的利益を理解するために、蘇生手順に
ついて用いられる時間枠内での、心筋細胞への薬物の取り込みを検証することが重要であ
る。
精製した培養心筋細胞を用いて、心臓へのT3の取り込み速度を測定するための研究を
設計した。心筋細胞へのT3の取り込みのタイムコースを、放射性標識化したT3(12
5I−T3)での細胞の処理によって追跡した。
設計した。心筋細胞へのT3の取り込みのタイムコースを、放射性標識化したT3(12
5I−T3)での細胞の処理によって追跡した。
その結果は、T3が、10−8Mの用量のT3(650ng/dlと等価の血清レベル
T3)への曝露の5分間以内に、細胞の核において検出されること、およびT3の取り込
みが、約2時間で飽和に達したことを示した。これらの結果を、図13に示す。
T3)への曝露の5分間以内に、細胞の核において検出されること、およびT3の取り込
みが、約2時間で飽和に達したことを示した。これらの結果を、図13に示す。
本発明の好ましい実施形態を詳述してきたが、添付の特許請求の範囲によって規定され
る本発明は、上の説明に示す特定の詳細によって限定されるべきでないことは、それらの
多くの明らかなバリエーションが、本発明の精神または範囲のいずれからも逸脱すること
なく可能であること同様、理解されるべきである。
る本発明は、上の説明に示す特定の詳細によって限定されるべきでないことは、それらの
多くの明らかなバリエーションが、本発明の精神または範囲のいずれからも逸脱すること
なく可能であること同様、理解されるべきである。
Claims (7)
- T3、血清アルブミンおよび水を含有する組成物であって、T3の安定性は増加している、組成物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含有する、請求項1に記載の組成物。
- T3と前記血清アルブミンとの比率が、0.002と0.05との間である、請求項1に記載の組成物。
- 前記血清アルブミンが、ヒト血清アルブミンである、請求項2に記載の組成物。
- 前記T3が、0.1mg/mlと0.5mg/mlとの間の濃度を有する、請求項1に記載の組成物。
- pHの範囲が約6.5〜約7.5である、請求項1に記載の組成物。
- 有効な心機能を回復するための、心拍停止、または心臓の電気的停止を有する患者の処置のための組成物であって、T3、血清アルブミンおよび水を含有し、T3の安定性は増加している、組成物。
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JPH06135851A (ja) * | 1992-10-26 | 1994-05-17 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | コンドロイチナーゼ組成物およびそれを含有する注射用製剤 |
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JPH06213598A (ja) * | 1993-01-19 | 1994-08-02 | Mitsubishi Electric Corp | 誘導飛翔体 |
JPH08301873A (ja) * | 1995-04-28 | 1996-11-19 | Hidetoshi Tsuchida | ポルフィリン金属錯体−アルブミン包接化合物及び酸素運搬体 |
WO1999062542A1 (en) * | 1998-05-29 | 1999-12-09 | Biogen, Inc. | Recombinant human interferon beta-1a (ifn-beta-1a) formulation |
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