JP2009114146A - Transglutaminase-1 production promoter and involucrin production promoter - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、トランスグルタミナーゼ−１産生促進剤及びインボルクリン産生促進剤に関するものである。 The present invention relates to a transglutaminase-1 production promoter and an involucrin production promoter.
基底層、有棘層、顆粒層及び角質層から構成されている表皮は、外部刺激を緩和し、水分等の体内成分の逸失を制御する働きをしている。基底層で分裂し、増殖した細胞は、有棘層、顆粒層を通過しながら分化し、強固な架橋結合をもったケラチン蛋白線維で構成された角質層になり、最終的には垢として角質層から脱落する。特に、顆粒層では、細胞膜が肥厚して肥厚細胞膜を形成するとともに、トランスグルタミナーゼ−１の作用により、蛋白分子間がグルタミル−リジン架橋され、強靭なケラチン蛋白線維が形成される。さらに、その一部にセラミド等が共有結合し、疎水的な構造をとることで、細胞間脂質のラメラ構造の土台を供給し、角質バリア機能及び皮膚の保湿機能の基礎が形成される。 The epidermis composed of a basal layer, a spiny layer, a granule layer, and a stratum corneum serves to alleviate external stimuli and control the loss of body components such as moisture. Cells that divide and proliferate in the basal layer differentiate while passing through the spinous layer and granule layer, and become a stratum corneum composed of keratin protein fibers with strong cross-linking, and finally, as stratum corneum Drop off from the layer. In particular, in the granular layer, the cell membrane is thickened to form a thickened cell membrane, and between the protein molecules is glutamyl-lysine cross-linked by the action of transglutaminase-1 to form a strong keratin protein fiber. Furthermore, ceramide or the like is covalently bonded to a part thereof to form a hydrophobic structure, thereby providing a base of a lamellar structure of intercellular lipids and forming a foundation for a keratin barrier function and a skin moisturizing function.
しかし、加齢とともに表皮におけるトランスグルタミナーゼ−１の産生量が減少すると、角質バリア機能及び皮膚の保湿機能が低下するため、肌荒れ、乾燥肌等の皮膚の老化症状を呈したり、アトピー性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、乾皮症、座瘡等の皮膚疾患を発症したりするようになる。そのため、表皮におけるトランスグルタミナーゼ−１の産生を促進することにより、皮膚の老化症状や皮膚疾患等を予防、治療又は改善することができると考えられる。このような考えに基づいて、従来、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用を有するものとして、ニガリ又はその構成成分である塩化カルシウム等が知られている（特許文献１参照）。 However, as the amount of transglutaminase-1 produced in the epidermis decreases with aging, the keratin barrier function and the skin moisturizing function decrease, so that skin aging symptoms such as rough skin and dry skin may occur, atopic dermatitis, Skin diseases such as psoriasis, ichthyosis, psoriasis, and acne are developed. Therefore, it is considered that skin aging symptoms, skin diseases and the like can be prevented, treated or improved by promoting the production of transglutaminase-1 in the epidermis. Based on this idea, bitumen or calcium chloride, which is a component thereof, has been conventionally known as having transglutaminase-1 production promoting action (see Patent Document 1).
また、角質細胞は、ケラチン線維を主成分とし、それを包む角化外膜細胞（cornified envelope，ＣＥ）から構成される。このＣＥは、表皮角化細胞の分化に従って産生される複数のＣＥ前駆体蛋白質が、酵素トランスグルタミナーゼにより架橋され、不溶化することで形成される。さらに、セラミド等が共有結合して疎水的な構造をとることで、ＣＥの一部に細胞間脂質のラメラ構造の土台が供給され、これにより角層バリア機能の基礎が形成される。 The keratinocytes are composed of keratinized fibers (cornified envelope, CE) containing keratin fibers as a main component and enveloping them. This CE is formed by cross-linking and insolubilizing a plurality of CE precursor proteins produced in accordance with the differentiation of epidermal keratinocytes by the enzyme transglutaminase. Furthermore, ceramide and the like are covalently bonded to form a hydrophobic structure, whereby a foundation of a lamellar structure of intercellular lipid is supplied to a part of CE, thereby forming the basis of the stratum corneum barrier function.
このＣＥ前駆体蛋白質の１つとして、インボルクリンが知られており、かかるインボルクリンの産生を促進することで、角層バリア機能を改善し、肌荒れ、乾燥肌等の皮膚の老化症状、アトピー性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、乾皮症等の乾燥性皮膚疾患等を予防、治療又は改善することができると考えられる。このような考えに基づき、従来、インボルクリン産生促進作用を有するものとして、セイロンテツボクの種子抽出物等が知られている（特許文献２参照）。
本発明は、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用又はインボルクリン産生促進作用を有する物質を見出し、それを有効成分とするトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１の欠乏に起因する疾患の予防・治療剤及びインボルクリンの欠乏に起因する疾患の予防・治療剤を提供することを目的とする。 The present invention finds a substance having a transglutaminase-1 production-promoting action or involucrin production-promoting action, resulting from deficiency of a transglutaminase-1 production-promoting agent, an involucrin production-promoting agent, or transglutaminase-1 containing the substance as an active ingredient An object is to provide a preventive / therapeutic agent for diseases and a prophylactic / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of involucrin.
上記課題を解決するため、本発明のトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１の欠乏に起因する疾患の予防・治療剤又はインボルクリンの欠乏に起因する疾患の予防・治療剤は、グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分として含有することを特徴とする。 In order to solve the above-mentioned problems, the transglutaminase-1 production promoter, involucrin production promoter, preventive / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of transglutaminase-1, or the prevention / treatment of diseases caused by deficiency of involucrin The agent contains dipotassium glycyrrhizinate as an active ingredient.
本発明によれば、グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分として含有するトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１の欠乏に起因する疾患の予防・治療剤及びインボルクリンの欠乏に起因する疾患の予防・治療剤を提供することができる。 According to the present invention, transglutaminase-1 production promoter containing dipotassium glycyrrhizinate as an active ingredient, involucrin production promoter, preventive / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of transglutaminase-1, and deficiency of involucrin A prophylactic / therapeutic agent for a disease can be provided.
以下、本発明について説明する。
本発明のトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１の欠乏に起因する疾患の予防・治療剤又はインボルクリンの欠乏に起因する疾患の予防・治療剤は、グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分として含有する。
The present invention will be described below.
The transglutaminase-1 production promoter, the involucrin production promoter, the prophylactic / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of transglutaminase-1 or the prophylactic / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of involucrin include dipotassium glycyrrhizinate. Contains as an active ingredient.
グリチルリチン酸ジカリウムは、グリチルリチン酸と水酸化カリウム（ＫＯＨ）等とを反応させることにより得ることができ、グリチルリチン酸は、グリチルリチン酸を含有する植物抽出物から単離・精製することにより得ることができる。なお、グリチルリチン酸を含有する植物抽出物には、グリチルリチン酸を含有する植物を抽出原料として得られる抽出液、当該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、当該抽出液を乾燥して得られる乾燥物、又はこれらの粗精製物若しくは精製物のいずれもが含まれる。 Dipotassium glycyrrhizinate can be obtained by reacting glycyrrhizic acid with potassium hydroxide (KOH) or the like, and glycyrrhizic acid can be obtained by isolating and purifying from a plant extract containing glycyrrhizic acid. . The plant extract containing glycyrrhizic acid includes an extract obtained by using a plant containing glycyrrhizic acid as an extraction raw material, a diluted or concentrated solution of the extract, a dried product obtained by drying the extract, Any of these crudely purified products or purified products are included.
グリチルリチン酸を含有する植物抽出物は、植物の抽出に一般に用いられている方法によって得ることができる。グリチルリチン酸を含有する植物としては、例えば、甘草等が挙げられる。 A plant extract containing glycyrrhizic acid can be obtained by a method generally used for plant extraction. Examples of plants containing glycyrrhizic acid include licorice and the like.
甘草には、Glychyrrhiza glabra、Glychyrrhiza inflata、Glychyrrhiza uralensis、Glychyrrhiza aspera、Glychyrrhiza eurycarpa、Glychyrrhiza lepidota等、様々な種類のものがあり、これらのうち、いずれの種類の甘草を抽出原料として使用してもよいが、特にGlychyrrhiza glabraを抽出原料として使用することが好ましい。 There are various types of licorice, such as Glychyrrhiza glabra, Glychyrrhiza inflata, Glychyrrhiza uralensis, Glychyrrhiza aspera, Glychyrrhiza eurycarpa, Glychyrrhiza lepidota, and of these, any type of licorice may be used as an extraction raw material. In particular, it is preferable to use Glychyrrhiza glabra as an extraction raw material.
抽出原料として使用し得る甘草の構成部位としては、例えば、葉部、枝部、樹皮部、幹部、茎部、果実部、花部等の地上部、根部又はこれらの部位の混合物等が挙げられるが、好ましくは根部である。 Examples of the constituent parts of licorice that can be used as an extraction raw material include above-ground parts such as leaves, branches, bark parts, trunk parts, stem parts, fruit parts, flower parts, root parts, or a mixture of these parts. Is preferably the root.
グリチルリチン酸を含有する植物抽出物は、抽出原料を乾燥した後、そのまま又は粗砕機を用いて粉砕し、抽出溶媒による抽出に供することにより得ることができる。乾燥は天日で行ってもよいし、通常使用される乾燥機を用いて行ってもよい。また、ヘキサン等の非極性溶媒によって脱脂等の前処理を施してから抽出原料として使用してもよい。脱脂等の前処理を行うことにより、植物の極性溶媒による抽出処理を効率よく行うことができる。 The plant extract containing glycyrrhizic acid can be obtained by drying the raw material for extraction and then pulverizing it as it is or using a crusher, and subjecting it to extraction with an extraction solvent. Drying may be performed in the sun or using a commonly used dryer. Moreover, after performing pretreatment, such as degreasing, with a nonpolar solvent such as hexane, it may be used as an extraction raw material. By performing pretreatment such as degreasing, extraction treatment with a polar solvent of a plant can be performed efficiently.
抽出溶媒としては、極性溶媒を使用するのが好ましく、例えば、水、親水性有機溶媒等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上を組み合わせて、室温又は溶媒の沸点以下の温度で使用することが好ましい。 As the extraction solvent, it is preferable to use a polar solvent, and examples thereof include water and hydrophilic organic solvents. These are used alone or in combination of two or more at room temperature or a temperature below the boiling point of the solvent. It is preferable.
抽出溶媒として使用し得る水としては、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水等のほか、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、濾過、イオン交換、浸透圧調整、緩衝化等が含まれる。したがって、本発明において抽出溶媒として使用し得る水には、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。 Examples of water that can be used as the extraction solvent include pure water, tap water, well water, mineral spring water, mineral water, hot spring water, spring water, fresh water, and the like, and those subjected to various treatments. Examples of the treatment applied to water include purification, heating, sterilization, filtration, ion exchange, osmotic pressure adjustment, buffering, and the like. Therefore, the water that can be used as the extraction solvent in the present invention includes purified water, hot water, ion-exchanged water, physiological saline, phosphate buffer, phosphate buffered saline, and the like.
抽出溶媒として使用し得る親水性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１〜５の低級脂肪族アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２〜５の多価アルコール等が挙げられる。 Examples of hydrophilic organic solvents that can be used as extraction solvents include lower aliphatic alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol, and isopropyl alcohol; lower aliphatic ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; 1,3-butylene. Examples thereof include polyhydric alcohols having 2 to 5 carbon atoms such as glycol, propylene glycol and glycerin.
２種以上の極性溶媒の混合液を抽出溶媒として使用する場合、その混合比は適宜調整することができる。例えば、水と低級脂肪族アルコールとの混合液を使用する場合には、水１０容量部に対して低級脂肪族アルコール１〜９０容量部を混合することが好ましく、水と低級脂肪族ケトンとの混合液を使用する場合には、水１０容量部に対して低級脂肪族ケトン１〜４０容量部を混合することが好ましく、水と多価アルコールとの混合液を使用する場合には、水１０容量部に対して多価アルコール１０〜９０容量部を混合することが好ましい。 When using the liquid mixture of 2 or more types of polar solvents as an extraction solvent, the mixing ratio can be adjusted suitably. For example, when using a mixed solution of water and a lower aliphatic alcohol, it is preferable to mix 1 to 90 parts by volume of a lower aliphatic alcohol with respect to 10 parts by volume of water. When using a mixed solution, it is preferable to mix 1 to 40 parts by volume of a lower aliphatic ketone with 10 parts by volume of water, and when using a mixed solution of water and a polyhydric alcohol, water 10 It is preferable to mix 10 to 90 parts by volume of a polyhydric alcohol with respect to the volume part.
抽出処理は、抽出原料に含まれる可溶性成分を抽出溶媒に溶出させ得る限り特に限定はされず、常法に従って行うことができる。例えば、抽出原料の５〜１５倍量（質量比）の抽出溶媒に、抽出原料を浸漬し、常温又は還流加熱下で可溶性成分を抽出させた後、濾過して抽出残渣を除去することにより抽出液を得ることができる。得られた抽出液から溶媒を留去するとペースト状の濃縮物が得られ、この濃縮物をさらに乾燥すると乾燥物が得られる。 The extraction treatment is not particularly limited as long as the soluble component contained in the extraction raw material can be eluted in the extraction solvent, and can be performed according to a conventional method. For example, the extraction raw material is immersed in an extraction solvent 5 to 15 times (mass ratio) of the extraction raw material, the soluble components are extracted at room temperature or under reflux, and then filtered to remove the extraction residue. A liquid can be obtained. When the solvent is distilled off from the obtained extract, a paste-like concentrate is obtained, and when this concentrate is further dried, a dried product is obtained.
以上のようにして得られた抽出液、当該抽出液の濃縮物又は当該抽出液の乾燥物からグリチルリチン酸を単離・精製する方法は、特に限定されるものではなく、常法により行うことができる。例えば、植物抽出物を、シリカゲルやアルミナ等の多孔質物質、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体やポリメタクリレート等の多孔性樹脂等を用いたカラムクロマトグラフィーに付して、水、アルコールの順で溶出させ、アルコールで溶出される画分としてグリチルリチン酸を得ることができる。 The method for isolating and purifying glycyrrhizic acid from the extract obtained as described above, the concentrate of the extract or the dried product of the extract is not particularly limited, and may be performed by a conventional method. it can. For example, a plant extract is subjected to column chromatography using a porous material such as silica gel or alumina, a porous resin such as styrene-divinylbenzene copolymer or polymethacrylate, and eluted in the order of water and alcohol. Glycyrrhizic acid can be obtained as a fraction eluted with alcohol.
カラムクロマトグラフィーにて溶出液として使用し得るアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１〜５の低級脂肪族アルコール又はそれらの水溶液等が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。 Examples of the alcohol that can be used as an eluent in column chromatography include, for example, lower aliphatic alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol, and isopropyl alcohol, or aqueous solutions thereof. It is not limited to.
さらに、カラムクロマトグラフィーにより得られたアルコール画分を、ＯＤＳを用いた逆相シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、液−液向流抽出、イオン交換樹脂を用いたカラムクロマトグラフィー等の任意の有機化合物精製手段を用いて精製してもよい。 Further, the alcohol fraction obtained by column chromatography can be purified by any organic compound such as reverse phase silica gel chromatography using ODS, recrystallization, liquid-liquid countercurrent extraction, column chromatography using ion exchange resin, etc. It may be purified using means.
このようにして得られるグリチルリチン酸を、常法により水酸化カリウム（ＫＯＨ）等と反応させることで、グリチルリチン酸ジカリウムを得ることができる。 Dipotassium glycyrrhizinate can be obtained by reacting glycyrrhizic acid thus obtained with potassium hydroxide (KOH) or the like by a conventional method.
以上のようにして得られるグリチルリチン酸ジカリウムは、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用及びインボルクリン産生促進作用を有しているため、それらの作用を利用してトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤及びインボルクリン産生促進剤の有効成分として使用することができる。 Since the dipotassium glycyrrhizinate obtained as described above has a transglutaminase-1 production promoting action and an involucrin production promoting action, the transglutaminase-1 production promoting agent and the involucrin production promoting agent are utilized using these actions. It can be used as an active ingredient.
また、グリチルリチン酸ジカリウムは、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用を有するため、その作用を利用してトランスグルタミナーゼ−１の欠乏に起因する疾患（例えば、魚鱗癬、乾癬、アトピー性皮膚炎、乾皮症、座瘡等の皮膚疾患）の予防・治療剤の有効成分としても使用することができる。 In addition, since dipotassium glycyrrhizinate has a transglutaminase-1 production promoting action, diseases caused by the deficiency of transglutaminase-1 using the action (for example, ichthyosis, psoriasis, atopic dermatitis, psoriasis) It can also be used as an active ingredient of a prophylactic / therapeutic agent for skin diseases such as acne).
さらに、グリチルリチン酸ジカリウムは、インボルクリン産生促進作用を有するため、その作用を利用してインボルクリンの欠乏に起因する疾患（例えば、魚鱗癬、乾癬、アトピー性皮膚炎、乾皮症等の乾燥性皮膚疾患）の予防・治療剤の有効成分としても使用することができる。 Furthermore, since dipotassium glycyrrhizinate has an involucrin production-promoting action, diseases caused by involucrin deficiency using the action (for example, dry skin diseases such as ichthyosis, psoriasis, atopic dermatitis, psoriasis) ) Can also be used as an active ingredient of preventive / therapeutic agents.
本発明のトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１の欠乏に起因する疾患の予防・治療剤又はインボルクリンの欠乏に起因する疾患の予防・治療剤は、グリチルリチン酸ジカリウムのみからなるものであってもよいし、グリチルリチン酸ジカリウムを製剤化したものであってもよい。 The transglutaminase-1 production promoter, involucrin production promoter, preventive / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of transglutaminase-1 or the preventive / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of involucrin are only dipotassium glycyrrhizinate. It may be composed of, or may be formulated with dipotassium glycyrrhizinate.
グリチルリチン酸ジカリウムは、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容し得るキャリアーその他任意の助剤を用いて、常法に従い、粉末状、顆粒状、錠剤状、液状等の任意の剤形に製剤化することができる。この際、助剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味・矯臭剤等を用いることができる。グリチルリチン酸ジカリウムは、他の組成物（例えば、皮膚化粧料等）に配合して使用することができるほか、軟膏剤、外用液剤、貼付剤等として使用することができる。 Dipotassium glycyrrhizinate is formulated into any dosage form such as powder, granule, tablet, liquid, etc. according to a conventional method using a pharmaceutically acceptable carrier such as dextrin or cyclodextrin and any other auxiliary agent. can do. In this case, as an auxiliary agent, for example, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer, a flavoring / flavoring agent, and the like can be used. Dipotassium glycyrrhizinate can be used by blending with other compositions (for example, skin cosmetics, etc.), and can also be used as an ointment, a liquid for external use, a patch and the like.
なお、本発明のトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１の欠乏に起因する疾患の予防・治療剤又はインボルクリンの欠乏に起因する疾患の予防・治療剤は、必要に応じて、トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用又はインボルクリン産生促進作用を有する他の天然抽出物を配合して有効成分として用いることができる。 The transglutaminase-1 production promoter, involucrin production promoter, preventive / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of transglutaminase-1 or the preventive / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of involucrin are necessary. Accordingly, other natural extracts having a transglutaminase-1 production promoting action or an involucrin production promoting action can be blended and used as an active ingredient.
本発明のトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１の欠乏に起因する疾患の予防・治療剤又はインボルクリンの欠乏に起因する疾患の予防・治療剤としては、一般に経皮投与、経口投与等が挙げられるが、疾患の種類に応じて、その予防・治療等に好適な方法を適宜選択すればよい。また、本発明のトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１の欠乏に起因する疾患の予防・治療剤又はインボルクリンの欠乏に起因する疾患の予防・治療剤の投与量も、疾患の種類、重症度、患者の個人差、投与方法、投与期間等によって適宜増減すればよい。 The transglutaminase-1 production promoter, involucrin production promoter, prophylactic / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of transglutaminase-1 or the prophylactic / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of involucrin is generally transdermal. Administration, oral administration and the like can be mentioned, and a method suitable for the prevention / treatment or the like may be appropriately selected depending on the type of the disease. Further, the dosage of the transglutaminase-1 production promoter, the involucrin production promoter, the prophylactic / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of transglutaminase-1 or the prophylactic / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of involucrin is also provided. The dosage may be appropriately increased or decreased depending on the type, severity of the disease, individual differences among patients, administration method, administration period, and the like.
本発明のトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤は、グリチルリチン酸ジカリウムが有するトランスグルタミナーゼ−１産生促進作用を通じて、肌荒れ、乾燥肌等の皮膚の老化症状や、魚鱗癬、乾癬、アトピー性皮膚炎、乾皮症、座瘡等の皮膚疾患等を予防、治療又は改善することができる。ただし、本発明のトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤は、これらの用途以外にもトランスグルタミナーゼ−１産生促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。 The transglutaminase-1 production-promoting agent of the present invention, through the transglutaminase-1 production-promoting action of dipotassium glycyrrhizinate, causes skin aging symptoms such as rough skin and dry skin, ichthyosis, psoriasis, atopic dermatitis, dry skin It is possible to prevent, treat or ameliorate skin diseases such as acne and acne. However, the transglutaminase-1 production promoter of the present invention can be used for all uses that are meaningful for exerting a transglutaminase-1 production promoting action in addition to these uses.
本発明のインボルクリン産生促進剤は、グリチルリチン酸ジカリウムが有するインボルクリン産生促進作用を通じて、肌荒れ、乾燥肌等の皮膚の老化症状や、魚鱗癬、乾癬、アトピー性皮膚炎、乾皮症等の乾燥性皮膚疾患等を予防、治療又は改善することができる。ただし、本発明のインボルクリン産生促進剤は、これらの用途以外にもインボルクリン産生促進作用を発揮することに意義のあるすべての用途に用いることができる。 The involucrin production-promoting agent of the present invention, through the involucrin production-promoting action of dipotassium glycyrrhizinate, causes skin aging symptoms such as rough skin and dry skin, and dry skin such as ichthyosis, psoriasis, atopic dermatitis, and xeroderma. Diseases and the like can be prevented, treated or ameliorated. However, the involucrin production-promoting agent of the present invention can be used for all uses other than these uses that are meaningful for exerting an involucrin production-promoting action.
本発明のトランスグルタミナーゼ−１の欠乏に起因する疾患の予防・治療剤は、グリチルリチン酸ジカリウムが有するトランスグルタミナーゼ−１産生促進作用を通じて、魚鱗癬、乾癬、アトピー性皮膚炎、乾皮症、座瘡等の皮膚疾患等を予防又は治療することができる。 The preventive / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of transglutaminase-1 according to the present invention provides ichthyosis, psoriasis, atopic dermatitis, psoriasis, acne through the transglutaminase-1 production promoting action of dipotassium glycyrrhizinate. Skin diseases such as can be prevented or treated.
本発明のインボルクリンの欠乏に起因する疾患の予防・治療剤は、グリチルリチン酸ジカリウムが有するインボルクリン産生促進作用を通じて、魚鱗癬、乾癬、アトピー性皮膚炎、乾皮症等の乾燥性皮膚疾患等を予防又は治療することができる。 The preventive / therapeutic agent for diseases caused by involucrin deficiency according to the present invention prevents dry skin diseases such as ichthyosis, psoriasis, atopic dermatitis, psoriasis, etc. through the involcrine production promoting action of dipotassium glycyrrhizinate Or it can be treated.
なお、本発明のトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１の欠乏に起因する疾患の予防・治療剤又はインボルクリンの欠乏に起因する疾患の予防・治療剤は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物に対して適用することもできる。 The transglutaminase-1 production promoter, the involucrin production promoter, the prophylactic / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of transglutaminase-1 or the prophylactic / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of involucrin are disclosed in humans. However, as long as each effect is exhibited, it can also be applied to animals other than humans.
以下、試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の試験例に何ら制限されるものではない。なお、下記の試験例においては、試料としてグリチルリチン酸ジカリウム（丸善製薬社製）を使用した。 Hereinafter, although a test example is shown and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited to the following test example at all. In the following test examples, dipotassium glycyrrhizinate (manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd.) was used as a sample.
〔試験例１〕トランスグルタミナーゼ−１産生促進作用試験
グリチルリチン酸ジカリウムについて、以下のようにしてトランスグルタミナーゼ−１産生促進作用を試験した。
[Test Example 1] Transglutaminase-1 production promoting action test With respect to dipotassium glycyrrhizinate, the transglutaminase-1 production promoting action was tested as follows.
正常ヒト皮膚表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）を、８０ｃｍ２のフラスコにて正常ヒト表皮角化細胞培地（ＫＧＭ）を用いて３７℃、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒの条件下で培養し、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞を１．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度になるようにＫＧＭで希釈した後、９６ウェルプレートに１ウェルあたり１００μＬずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒの条件下で２日間培養した。 Normal human skin epidermal keratinocytes (NHEK) were cultured in a 80 cm 2 flask using normal human epidermal keratinocyte medium (KGM) under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 -95% air. Cells were collected by treatment. The collected cells were diluted with KGM to a cell density of 1.0 × 10 5 cells / mL, then seeded at 100 μL per well in a 96-well plate, and incubated at 37 ° C., 5% CO 2 -95% air. Cultured under conditions for 2 days.
培養終了後、試料をＫＧＭで溶解した試料溶液（試料濃度は、下記表１を参照）を各ウェルに１００μＬずつ添加し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒの条件下で２４時間培養した。培養終了後、培地を抜き、細胞をプレートに固定させ細胞表面に発現したトランスグルタミナーゼ−１の量を、モノクローナル抗ヒトトランスグルタミナーゼ−１抗体を用いたＥＬＩＳＡ法により測定した。得られた測定結果から、下記式に基づいてトランスグルタミナーゼ−１産生促進率（％）を算出した。 After completion of the culture, 100 μL of a sample solution in which the sample was dissolved in KGM (see Table 1 below for the sample concentration) was added to each well, and cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 -95% air for 24 hours. did. After completion of the culture, the medium was removed, the cells were fixed to the plate, and the amount of transglutaminase-1 expressed on the cell surface was measured by ELISA using a monoclonal anti-human transglutaminase-1 antibody. From the obtained measurement results, transglutaminase-1 production promotion rate (%) was calculated based on the following formula.
トランスグルタミナーゼ−１産生促進率(％)＝Ａ／Ｂ×１００
式中、Ａは「試料添加時の波長４０５ｎｍにおける吸光度」を表し、Ｂは「試料無添加時の波長４０５ｎｍにおける吸光度」を表す。
上記試験の結果を表１に示す。
Transglutaminase-1 production promotion rate (%) = A / B × 100
In the formula, A represents “absorbance at a wavelength of 405 nm when a sample is added”, and B represents “absorbance at a wavelength of 405 nm when no sample is added”.
The results of the above test are shown in Table 1.
表１に示すように、グリチルリチン酸ジカリウムは、優れたトランスグルタミナーゼ−１産生促進作用を有することが確認された。 As shown in Table 1, it was confirmed that dipotassium glycyrrhizinate has an excellent transglutaminase-1 production promoting action.
〔試験例２〕インボルクリン産生促進作用試験
グリチルリチン酸ジカリウムについて、以下のようにしてインボルクリン産生促進作用を試験した。
[Test Example 2] Involucrin production promoting action test With respect to dipotassium glycyrrhizinate, the involucrin production promoting action was tested as follows.
正常ヒト皮膚表皮角化細胞（ＮＨＥＫ）を、８０ｃｍ２のフラスコにて正常ヒト表皮角化細胞培地（ＫＧＭ）を用いて３７℃、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒの条件下で培養し、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞を１．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞密度になるようにＫＧＭで希釈した後、４８ウェルプレートに１ウェルあたり２００μＬずつ播種し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒの条件下で一晩培養した。 Normal human skin epidermal keratinocytes (NHEK) were cultured in a 80 cm 2 flask using normal human epidermal keratinocyte medium (KGM) under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 -95% air. Cells were collected by treatment. The collected cells were diluted with KGM to a cell density of 1.0 × 10 5 cells / mL, then seeded at 200 μL per well in a 48-well plate, and incubated at 37 ° C., 5% CO 2 -95% air. Cultured overnight under conditions.
培養終了後、培地を抜き、試料をＫＧＭで溶解した試料溶液（試料濃度は、下記表２を参照）を各ウェルに２００μＬずつ添加し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％ａｉｒの条件下で４８時間培養した。培養終了後、培地を抜き、細胞をプレートに固定させ細胞表面に発現したインボルクリンの量を、モノクローナル抗ヒトインボルクリン抗体を用いたＥＬＩＳＡ法により測定した。得られた測定結果から、下記式によりインボルクリン産生促進率（％）を算出した。 After completion of the culture, the medium was removed, and a sample solution in which the sample was dissolved in KGM (see Table 2 below for the sample concentration) was added to each well in an amount of 200 μL under conditions of 37 ° C., 5% CO 2 -95% air For 48 hours. After completion of the culture, the medium was removed, the cells were fixed on a plate, and the amount of involucrin expressed on the cell surface was measured by ELISA using a monoclonal anti-human involucrin antibody. From the obtained measurement results, the involucrin production promotion rate (%) was calculated by the following formula.
インボルクリン産生促進率(％)＝Ａ／Ｂ×１００
式中、Ａは「試料添加時の波長４０５ｎｍにおける吸光度」を表し、Ｂは「試料無添加時の波長４０５ｎｍにおける吸光度」を表す。
上記試験の結果を表２に示す。
Involucrin production promotion rate (%) = A / B × 100
In the formula, A represents “absorbance at a wavelength of 405 nm when a sample is added”, and B represents “absorbance at a wavelength of 405 nm when no sample is added”.
The results of the above test are shown in Table 2.
表２に示すように、グリチルリチン酸ジカリウムは、優れたインボルクリン産生促進作用を有することが確認された。 As shown in Table 2, it was confirmed that dipotassium glycyrrhizinate has an excellent involucrin production promoting action.
本発明のトランスグルタミナーゼ−１産生促進剤、インボルクリン産生促進剤、トランスグルタミナーゼ−１の欠乏に起因する疾患の予防・治療剤及びインボルクリンの欠乏に起因する疾患の予防・治療剤は、肌荒れ、乾燥肌等の皮膚の老化症状、魚鱗癬、乾癬、アトピー性皮膚炎、乾皮症、座瘡等の皮膚疾患等の予防、治療又は改善に大きく貢献できる。 The transglutaminase-1 production promoter, the involucrin production promoter, the prophylactic / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of transglutaminase-1 and the prophylactic / therapeutic agent for diseases caused by deficiency of involucrin are rough skin and dry skin. It can greatly contribute to the prevention, treatment or improvement of skin aging symptoms such as ichthyosis, psoriasis, atopic dermatitis, psoriasis, acne and other skin diseases.
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| WO2014042261A1 (en) * | 2012-09-13 | 2014-03-20 | 森下仁丹株式会社 | Sirtuin gene potentiator, and pharmaceutical product, cosmetic product, and food product using same |
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