JP2009062364A - 生体内のプラスマローゲン増加剤 - Google Patents

Abstract

【課題】生体内においてプラスマローゲンの濃度を上昇させることのできる、プラスマローゲン増加剤、飲食物、又は医薬組成物を提供する。
【解決手段】あぶらな科植物の種子油、例えば、ハイエルシン菜種油、からし油、たねつけばな種子油、キャベツ種子油、及びかえで種子油、ホホバワックス等に比較的多く含まれている炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分とする、プラスマローゲン増加剤、飲食物、又は医薬組成物によって前記課題を解決することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を有効成分として含むプラスマローゲン増加剤に関する。本発明によれば、経口摂取により、生体内のプラスマローゲン量を増加させることができる。

プラスマローゲンとはｓｎ−１位にビニルエーテル結合を持つグリセロリン脂質のサブクラスであり、アルケニルアシル型リン脂質ともいう。プラスマローゲンは動物では脳、心臓、脾臓などに比較的多く含まれ、極性基はエタノールアミン型とコリン型がほとんどで、ｓｎ−２位にはアラキドン酸やドコサヘキサエン酸等の多価不飽和脂肪酸に富むこと等が知られている。

プラスマローゲンの機能は未だ不明な点が多いが、プラスマローゲン合成部位であるペルオキシソームに障害を持つペルオキシソーム病では、神経障害を初めとする種々の重篤な症状を呈することから、プラスマローゲンが正常な細胞や生体の機能維持に重要な役割を果たしていることが推測される。また、このような先天的な異常がなくても、血中プラスマローゲンが加齢と共に減少すること、アルツハイマー病患者では脳のプラスマローゲンが減少していること、プラスマローゲンがＬＤＬコレステロールの酸化を抑制すること等、プラスマローゲンが加齢や酸化ストレスが関与する疾病と関係していることが明らかになりつつある（非特許文献１及び２）。つまり、生体内のプラスマローゲンが減少することが、様々な疾患の原因となっていると考えられている。従って、体内のプラスマローゲン量を増加させることは種々の疾病の改善、予防に有効と思われることから、体内のプラスマローゲンを増加させる方法が求められている。特に、飲食品や経口医薬品は、継続的に且つ簡易に摂取可能なことから、経口摂取により体内のプラスマローゲンを増加させることができるプラスマローゲン増加剤が提案されている。

現在までに報告されているプラスマローゲン増加剤として、例えば、アルキルグリセロール（非特許文献３及び特許文献１）、プラスマローゲンに富む牛脳リン脂質（非特許文献４）、イノシトール（特許文献２）等が開示されている。

しかし、アルキルグリセロールはサメの肝油等、特殊な原料から抽出されるものであり、一般的な飲食品に広く使用することは困難であった。また、牛脳リン脂質も特殊な原料から抽出されるものであるのみならず、ＢＳＥ問題から飲食品の原料として使用することは困難であった。イノシトールはこのような欠点はないが、特有の甘味を示すことから、特に、飲食品に含有させる場合には、広範な飲食品に使用することはできず、その用途は限定されるものであった。

一方、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸として、パルミトレイン酸、オレイン酸、カドレイン酸、エルカ酸、ネルボン酸等が知られており、これらの炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸は、イワシ油、ハイオレイックひまわり油、ハイエルシン菜種油、カラシ油、各種魚油、ホホバワックス等に含まれている。この炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を医薬の有効成分、又は食品の機能性成分等として使用した例として、パルミトレイン酸(炭素数１６)については皮膚の老化に関係していることが広く知られており、例えば、育毛剤として利用する方法（特許文献３）を挙げることができる。また、オレイン酸（炭素数１８）については血清ＬＤＬコレステロール低下作用が広く知られている。更に、炭素数２０以上の脂肪酸については「ロレンツォのオイル」として知られる副腎皮質ジストロフィーの食事療法に利用する方法（非特許文献５）、育毛剤として利用する方法（特許文献４）、エストロゲン誘導体のエステルとして肥満治療に用いる方法（特許文献５）、乳児用栄養物質補足剤として利用する方法（特許文献６）、共役リノール酸、ステアリドン酸と共に免疫機能向上用栄養組成物として利用する方法（特許文献７）等が開示されている。
しかしながら、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を摂取することにより生体内のプラスマローゲンが増加することは知られていなかった。

米国特許第６１７７４７６号明細書 特開２００７-５１１３２号公報 特開昭５９−１７２４１１号公報 特開昭６２−２７３９０８号公報 ＵＳ２００３１１４４３１ 特開２００５−２１１９号公報 特開２００１−２９０１０号公報 「オレオサイエンス（Ｏｌｅｏｓｃｉｅｎｃｅ）」２００２年、（日本）第２巻、ｐ．２７−３６ 「オレオサイエンス（Ｏｌｅｏｓｃｉｅｎｃｅ）」２００５年、（日本）第５巻、ｐ．４０５−４１５ 「リピッド（Ｌｉｐｉｄｓ）」１９９２年、（米国）第２７巻、ｐ．４０１−４０５ 「リピッド（Ｌｉｐｉｄｓ）」２００３年、（米国）第３８巻、ｐ．１２２７−１２３５ 「アーカイブス・オブ・ニューロロジー（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）」２００５年、（米国）第６２巻（第７号）、ｐ．１０７３−８０

本発明者らは、プラスマローゲンを構成する成分とその作用について研究を重ねる過程で、従来注目されることがなかった脂肪酸成分の効果について各種比較検討を行ったところ、ある特定の脂肪酸、すなわち、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物が有意に生体内のプラスマローゲンを増加させる効果を有することを見出した。また、生体内においてプラスマローゲン濃度が上昇することにより、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を、動脈硬化症、アルツハイマー病、又は酸化ストレスの異常を呈する疾患の治療又は予防に用いることができることを見出した。
従って、本願発明の課題は、生体内においてプラスマローゲンの濃度を上昇させることのできる、プラスマローゲン増加剤、飲食物、又は医薬組成物を提供することである。

従って、本発明は、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を有効成分として含むことを特徴とする、プラスマローゲン増加剤に関する。
本発明によるプラスマローゲン増加剤の好ましい態様においては、前記炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物がエステルである。
また、本発明は炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を有効成分として含むことを特徴とする、プラスマローゲンの低下又は消失に起因する疾患の予防又は治療用医薬組成物にも関する。
本発明による医薬組成物の好ましい態様においては、前記疾患が、動脈硬化症、心筋梗塞、及び脳梗塞から選択される疾患である。
また、本発明による医薬組成物の好ましい態様においては、前記炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物がエステルである。
更に、本発明は、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を有効成分として含むことを特徴とする、プラスマローゲンを上昇させる飲食品にも関する。
本発明による飲食品の好ましい態様においては、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物がエステルである。

本発明によるプラスマローゲン増加剤は、生体中のプラスマローゲン量を増加させることが可能である。従って、前記のプラスマローゲン増加剤を含有する本発明による医薬組成物は、プラスマローゲンの増加によって予防又は治療可能な疾患を効果的に予防又は治療することができる。
更に、本発明による飲食物は、特殊な原料を使用することなく製造することが可能であり、毎日の飲食により生体内のプラスマローゲンを有意に増加させることができる。従って、飲食物の摂取のみで、プラスマローゲンの低下又は消失に起因する疾患の予防又は治療に有用である。また、本発明の飲食物に含有される炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物は、広範な飲食物に使用することが可能であり、風味良好な飲食品を容易に取得することができる。

［１］プラスマローゲン増加剤
本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤は、直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有するが、直鎖モノ不飽和脂肪酸の炭素数の下限は１６以上、好ましくは１８以上、炭素数の上限は２６以下、好ましくは２４以下である。また、本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤は、炭素数２０以上、好ましくは２０〜２４の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有することもできる。
上記炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸としては、パルミトレイン酸（Ｃ１６：１、ｎ−９）、オレイン酸、（Ｃ１８：１、ｎ−９）、カドレイン酸（エイコセン酸）（Ｃ２０：１，ｎ−９）、エルカ酸（エルシン酸）（Ｃ２２：１，ｎ−９）、ネルボン酸（Ｃ２４：１，ｎ−９）を挙げることができ、本発明ではこれらの１種又は２種以上を使用することができる。本発明に用いることのできる直鎖モノ不飽和脂肪酸は、１つの不飽和の炭素結合を有し、末端にカルボキシル基を有するものである。また自然界に存在している直鎖モノ不飽和脂肪酸はｃｉｓ型である。

本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤において、これらの炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸は、遊離脂肪酸の形態であってもよいが、ショ糖、グリセリン、ポリグリセリン、スフィンゴシン等とのエステルの形態であることが、保存安定性や風味の面で好ましく、中でも、アシルグリセリン、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質等のエステルの形態であることがより好ましく、もっとも好ましくはアシルグリセリンの形態である。なお、アシルグリセリンの形態である場合は、モノエステル、ジエステル、トリエステルのいずれであってもよいが、飲食品に使用した際の物性変化が一番少なく、より広範な飲食品に適用可能であることからトリエステルであることが好ましい。なお、ジエステルやトリエステルの場合、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸が最低１個結合していればよい。すなわち、ジエステルの場合、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸の結合数は１、２のいずれであってもよく、また、トリエステルの場合、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸の結合数は１、２、３のいずれであってもよい。

前記炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸は、ハイオレイックひまわり油、ハイオレイックキャノーラ油、ハイオレイックサフラワー油、オリーブ油、米ヌカ油等のオレイン酸に富む植物油やハイエルシン菜種油、からし油、たねつけばな種子油、キャベツ種子油、ノウゼンハレン種子油、メドウフォーム種子油、ルナリア種子油等やかえで種子油、ホホバワックス、タラ肝油、イワシ油、ニシン油、サンマ油等一部の魚油等の長鎖脂肪酸を多く含有する油脂等に比較的多く含まれているため、これらの油脂をそのまま、本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤として使用することができるが、これらのうちでも炭素数１８以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸含量が特に高い点で、ハイオレイックひまわり油、ハイオレイックキャノーラ油、ハイオレイックサフラワー油、ハイエルシン菜種油、メドウフォーム種子油、ノウゼンハレン種子油、及びルナリア種子油のうちの１種又は２種以上を使用することが好ましい。

また、これらの炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を多く含む油脂の分別油、エステル交換油脂、更には、これらの炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を多く含む油脂とその他の油脂とのエステル交換油脂、又は炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸及び／又はその低級アルコールエステルと食用油脂とのエステル交換油脂についても使用することができる。

本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤における、これらの炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸の含有量は、遊離の上記炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸量として２０〜１００質量％が好ましく、４０〜９０質量％がより好ましく、５０〜９０質量％が最も好ましい。

本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤は、前記以外のその他の成分を含有することができる。その他の成分としては、例えば、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を比較的多く含有する油脂以外の食用油脂、水、グリセリン脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン有機酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ステアロイル乳酸カルシウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の乳化剤、ローカストビーンガム、カラギーナン、アルギン酸類、ペクチン、キサンタンガム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、寒天、グルコマンナン、ゼラチン、澱粉、化工澱粉等の増粘安定剤、食塩、塩化カリウム等の塩味剤、酢酸、乳酸、グルコン酸等の酸味料、糖類や糖アルコール類、ステビア、アスパルテーム等の甘味料、ベータカロチン、カラメル、紅麹色素等の着色料、トコフェロール、茶抽出物等の酸化防止剤、着香料、ｐＨ調整剤、食品保存料、日持ち向上剤等の食品素材や食品添加物を挙げることができる。また、各種ビタミンやコエンザイムＱ、植物ステロール、乳脂坊球皮膜等の機能素材を含有させることも可能である。

これらのその他の成分の含有量は、本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤中、合計で好ましくは８０質量％以下、より好ましくは４０質量％以下、更に好ましくは２０質量％以下とする。

なお、前記炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を比較的多く含有する油脂以外の食用油脂は、特に限定されないが、例えば、パーム油、パーム核油、ヤシ油、コーン油、綿実油、大豆油、キャノーラ油、ひまわり油、サフラワー油、牛脂、乳脂、豚脂、カカオバター、シア脂、マンゴー核油、サル脂、イリッペ脂、馬油、鯨油などの各種植物油脂、動物油脂並びにこれらを水素添加、分別及びエステル交換から選択される一又は二以上の処理を施した加工油脂が挙げられる。これらの油脂は、単独で用いることもでき、又は二種以上を組み合わせて用いることもできる。
本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤は、その性状としては、例えば液状、ペースト状、粉末状、顆粒状など、いずれの形状であってもよい。

本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤は、特有の風味がないことから、広範な各種飲食品や医薬品に配合・添加することができ、その好ましい摂取量としては、例えば成人の場合、遊離の上記炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸量として１日あたり、好ましくは１００ｍｇ〜４０ｇ、より好ましくは４００ｍｇ〜２０ｇ、最も好ましくは１ｇ〜１５ｇとなる量を摂取することが望ましい。

また、本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤は、炭素数２０以上、好ましくは２０〜２４の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有することもできる。
［２］飲食品
本発明の飲食品は、直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有するが、直鎖モノ不飽和脂肪酸の炭素数の下限は１６以上、好ましくは１８以上、炭素数の上限は２６以下、好ましくは２４以下である。また、本発明の飲食品は、炭素数２０以上、好ましくは２０〜２４の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有することもできる。更に、本発明の飲食品は、前記の炭素数１６以上、好ましくは１６〜２６、より好ましくは１８〜２４、又は２０〜２４の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有するプラスマローゲン増加剤を含有することもできる。
本発明の飲食品に用いることのできる炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸としては、前記プラスマローゲン増加剤において用いることのできる直鎖モノ不飽和脂肪酸、又はその誘導体を同じように用いることができるが、例えば、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸としては、パルミトレイン酸（Ｃ１６：１、ｎ−９）、オレイン酸、（Ｃ１８：１、ｎ−９）、カドレイン酸（エイコセン酸）（Ｃ２０：１，ｎ−９）、エルカ酸（エルシン酸）（Ｃ２２：１，ｎ−９）、ネルボン酸（Ｃ２４：１，ｎ−９）を挙げることができ、本発明ではこれらの１種又は２種以上を使用することができる。

本発明の飲食品における、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸の含有量は、使用する飲食品により異なるが、例えば成人の場合、１日当たり１００ｍｇ〜４０ｇ、より好ましくは４００ｍｇ〜２０ｇ、最も好ましくは１ｇ〜１５ｇ摂取できる量を飲食物中に含有できれば良い。具体的には、飲食料中０．５質量％〜１００質量％であることが好ましい。

なお、本明細書における飲食品は、特に限定されるものではなく、例えば味噌、醤油、めんつゆ、たれ、だし、パスタソース、ドレッシング、マヨネーズ、トマトケチャップ、ウスターソース、とんかつソース、ふりかけ等の調味料、お吸い物の素、カレールウ、ホワイトソース、お茶漬けの素、スープの素等の即席調理食品、味噌汁、お吸い物、コンソメスープ、ポタージュスープ等のスープ類、焼肉、ハム、ソーセージ等の畜産加工品、かまぼこ、干物、塩辛、佃煮、珍味等の水産加工品、漬物等の野菜加工品、ポテトチップス、煎餅等のスナック類、食パン、菓子パン、クッキー等のベーカリー食品類、煮物、揚げ物、焼き物、カレー、シチュー、グラタン、ごはん、おかゆ、おにぎり等の調理食品、パスタ、うどん、ラーメン等の麺類食品、マーガリン、ショートニング、ファットスプレッド、風味ファットスプレッド等の油脂加工食品、フラワーペースト、餡等の製菓製パン用素材、パン用ミックス粉、ケーキ用ミックス粉、フライ食品用ミックス粉等のミックス粉、チョコレート、キャンディ、ゼリー、アイスクリーム、ガム等の菓子類、饅頭、カステラ等の和菓子類、コーヒー、コーヒー牛乳、紅茶、ミルクティー、豆乳、栄養ドリンク、野菜飲料、食酢飲料、ジュース、コーラ、ミネラルウォーター、スポーツドリンク等の飲料、ビール、ワイン、カクテル、サワー等のアルコール飲料類、牛乳、ヨーグルト、チーズ等の乳や乳製品等が挙げることができる。

本発明の炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を含有する飲食物は、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を原料として含むこと以外は、公知の飲食物の製造方法を用いて製造することができる。
本発明の飲食品は、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を含有することにより、生体内において、プラスマローゲン量を増加させることが可能であり、機能性食品又は健康食品（飲料を含む）として用いることができる。また、動物には、飼料として与えることも可能である。

［３］医薬組成物
本発明の医薬組成物は、直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有するが、直鎖モノ不飽和脂肪酸の炭素数の下限は１６以上、好ましくは１８以上、炭素数の上限は２６以下、好ましくは２４以下であり、生体内のプラスマローゲン量を増加させることが可能である。また、本発明の医薬組成物は、炭素数２０以上、好ましくは２０〜２４の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有し、生体内のプラスマローゲン量を増加させることも可能である。更に、本発明の医薬組成物は、前記の炭素数１６以上、好ましくは１６〜２６、より好ましくは１８〜２４、又は２０〜２４の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有するプラスマローゲン増加剤を含有することもできる。
本発明の医薬組成物に用いることのできる炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸としては、前記プラスマローゲン増加剤において用いることのできる直鎖モノ不飽和脂肪酸、又はその誘導体を同じように用いることができるが、例えば、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸としては、パルミトレイン酸（Ｃ１６：１、ｎ−９）、オレイン酸、（Ｃ１８：１、ｎ−９）、カドレイン酸（エイコセン酸）（Ｃ２０：１，ｎ−９）、エルカ酸（エルシン酸）（Ｃ２２：１，ｎ−９）、ネルボン酸（Ｃ２４：１，ｎ−９）を挙げることができ、本発明ではこれらの１種又は２種以上を使用することができる。

本発明の医薬品における、本発明の炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸の含有量は、使用する医薬品により異なるが、例えば成人の場合、遊離の炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸量として１日当たり１００ｍｇ〜４０ｇ、より好ましくは４００ｍｇ〜２０ｇ、最も好ましくは１ｇ〜１５ｇ摂取できる量を医薬組成物中に含有できれば良い。具体的には、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸量は、医薬品中０．１〜１００質量％であることが好ましく、０．５〜９９質量％であることがより好ましく、１〜９０質量％であることが最も好ましい。

本発明による医薬組成物は、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を、それ単独で、あるいは、好ましくは薬剤学的又は獣医学的に許容することのできる通常の担体又は希釈剤と共に、プラスマローゲンの低下又は消失に起因する疾患の治療及び／又は予防が必要な対象［例えば、動物、好ましくは哺乳動物（特にはヒト）］に、有効量で投与することができる。

また、本発明の医薬組成物は、プラスマローゲンの濃度を上昇させることのできる物質を含むこともできる。このような物質としては、例えば、アルキルグリセロール、プラスマローゲンに富む牛脳リン脂質、イノシトールを挙げることができる。

本発明の医薬組成物の投与剤型としては、特に限定がなく、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エキス剤、若しくは丸剤等の経口剤、又は注射剤、外用液剤、軟膏剤、坐剤、局所投与のクリーム、若しくは点眼薬などの非経口剤を挙げることができるが、経口剤が好ましい。
経口剤は、例えば、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、澱粉、コーンスターチ、白糖、乳糖、ぶどう糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、大豆レシチン、ショ糖、脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、又は合成ケイ酸アルミニウムなどの賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、希釈剤、保存剤、着色剤、香料、矯味剤、安定化剤、保湿剤、防腐剤、又は酸化防止剤等を用いて、常法に従って製造することができる。
経口の医薬品は、特に限定されるものではなく、例えば、カゼ薬、胃腸薬、頭痛薬等を挙げることができる。

本発明の医薬組成物を用いる場合の投与量は、例えば、使用する有効成分の種類、病気の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、又は投与方法などに応じて適宜決定することができ、経口的に又は非経口的に投与することが可能である。
更に、投与形態も医薬品に限定されるものではなく、種々の形態、例えば、機能性食品や健康食品（飲料を含む）、又は飼料として飲食物の形で与えることも可能である。

本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤を含有する医薬組成物の製造方法は、前記の炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含むこと以外は、公知の医薬品の製造方法を用いて製造することができる。

プラスマローゲンは、ＬＤＬコレステロールの酸化を抑制する。ＬＤＬコレステロールの酸化は、動脈硬化症を誘導するため、プラスマローゲンを増加させることによって、動脈硬化症を予防又は治療することが可能である。更に、動脈硬化を基礎疾患とする、心筋梗塞及び脳梗塞を予防又は治療することが可能である。更に、加齢及び酸化ストレスがプラスマローゲンにより、抑制されると考えられている。加齢及び酸化ストレスが関与する疾患として、癌、動脈硬化症、糖尿病、及びアルツハイマー病があり、プラスマノーゲンを増加させことにより、癌、動脈硬化症、糖尿病、及びアルツハイマー病を予防又は治療することが可能である。従って、本発明によるプラスマローゲン増加剤、飲食品、又は医薬組成物が、予防又は治療することのできるプラスマローゲンの低下又は消失に起因する疾患としては、動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、癌、動脈硬化症、糖尿病、及びアルツハイマー病を挙げることができる。更に、加齢を抑制することも可能である。

本発明のプラスマローゲン増加剤、飲食品、又は医薬組成物を生体内に投与、特には経口投与することにより、生体内のプラスマローゲンを増加させることが可能である。すなわち、炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含む、本願発明のプラスマローゲン増加剤、飲食品、又は医薬組成物の投与により、生体内においてプラスマローゲンを増加させる方法を提供することが可能である。
本発明の飲食品や医薬品を経口摂取する場合の摂取量は、前記のとおり、例えば成人の場合、遊離の炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸量として１日当たり１００ｍｇ〜４０ｇ、より好ましくは４００ｍｇ〜２０ｇ、最も好ましくは１ｇ〜１５ｇ摂取できる量である。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

《実施例１〜３及び比較例１》
６週齢のＷｉｓｔａｒ−ＳＴ系雄ラットをステンレスケージに個別に入れて飼育し、飼料及び水（水道水）を自由に摂取させた。毎朝同一時刻に体重及び摂食量を計測した。試験飼料は毎日、飲水は３日毎に交換した。なお、飼育室を、室温２３±１℃、湿度６０％前後、明暗周期を１２時間（明期８：００〜２０：００、暗期２０：００〜８：００）に設定した。
ＡＩＮ９３Ｇに準じた精製飼料（基本食）で５日間飼育した後、基本食の大豆油の一部をエルシン酸含量の高いハイエルシン菜種油（オレイン酸１４％、カドレイン酸４％、エルカ酸５１％、ネルボン酸１％）に置き換えた２％菜種油添加飼料（実施例１）、４％菜種油添加飼料（実施例２）、６％菜種油添加飼料（実施例３）又は対照群としての無添加標準飼料（比較例１）を、各群６匹ずつに自由に摂取させた。
基本食（コントロール食）及びハイエルシン菜種油を添加したＡＩＮ９３Ｇに準じた精製飼料（試験食）の各組成を下記の表１に示す。

試験飼料又はコントロール食でラットを１０日間飼育した後、ペントバルビタール麻酔下において腹部大動脈血、肝臓、心臓を採取し、含まれる脂質を解析した。
採取した腹部大動脈血（１０ｍＬ）は、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、血球成分と血漿を分け、血漿２００μＬに１％ＫＣｌ溶液８００μＬ加えた後、メタノール２．５ｍＬ、クロロホルム１．２５ｍＬを順に加える毎に超音波破砕機で混合、３０分程おいた後、クロロホルム１．２５ｍＬ、１％ＫＣｌ溶液１．２５ｍＬを順に加え混合した。遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１０分間）した後下層を採取し、残った上清に再度クロロホルム１ｍＬを加えて振とうし、同様に遠心分離して下層を採取して先程の下層と合わせた。これを４ｍＬになるようにメスアップしたものを全量エッペンチューブにとって乾固させ、メタノール２００μＬを加え、ＨＰＬＣに供した。
肝臓は凍結乾燥後、すりつぶし、肝臓１００ｍｇを秤量し、血漿と同様に抽出後、４ｍＬにメスアップしたものから８００μＬをエッペンにとって乾固し、メタノール２００μＬを加えＨＰＬＣに供した。
心臓は、凍結乾燥させすりつぶした後、乾燥心臓１００ｍｇを肝臓と同じように処理し、ＨＰＬＣに供した。
プラスマローゲンにはコリン型とエタノールアミン型があり、これらは肝臓で合成されてリポタンパク質成分として血中に分泌される。生合成経路として、コリン型はエタノールアミン型から合成される。本実施例では、血清プラスマローゲンのリン脂質クラスに当たる、コリン型プラスマローゲンとエタノールアミン型プラスマローゲンとを分別定量し、ＣＰ（コリン型プラスマローゲン）量、ＥＰ（エタノールアミン型プラスマローゲン）量、及び、ＣＰ＋ＥＰ（総プラスマローゲン）量を求めた。
プラスマローゲン定量（ＥＰとＣＰ分別定量）は、Anal Biochem.〔Maeba R, Ueta N: Determination of choline and ethanolamine plasmalogens in human plasma by HPLC using radioactive triiodide (1-) ion (¹²⁵I3-). Anal Biochem. 2004; 331:169-76.〕に記載のメタノール存在下ヨウ素１２５試薬（iodine-125 reagent)（組成は下記の表２に示す）を調整し、この試薬を用いてプラスマローゲンをヨウ素化した。すなわち、腹部大動脈血、肝臓、心臓からの抽出物４０ｍＬに、ヨウ素１２５試薬１０ｍＬを加えた。

続いて、ヨウ素化したプラスマローゲンを、Ｄｉｏｌカラムを用いたＨＰＬＣ（移動相アセトニトリル／メタノール）により、ＥＰとＣＰとに分離して、各分画の^１２５Ｉをγカウンターにより測定することにより定量した。
また、血漿中の中性脂質、コリン型リン脂質、総コレステロール量は市販の測定キット（ＴＧ−ＥＮカイノス、ＰＬ−ＥＮカイノス、コレステロールＣテストワコー）を用いて測定した。
なお、統計解析には、Ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡを行い、Ｐ値が０．０５以下の場合にＤｕｎｃａｎ’ｓ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｒａｎｇｅ Ｔｅｓｔを用いて平均値間の有意差を判定した。
図１〜図５に結果を示す。図１は各群における腹部大動脈血中の血漿に含まれる総プラスマローゲン濃度とＥＰ濃度、ＣＰ濃度（μｍｏｌ／ｍＬ）、ＣＰ／ＥＰ比を示したグラフである。図２は、各群における肝臓組織に含まれる総プラスマローゲン量とＥＰ量、ＣＰ量（ｎｍｏｌ／ｇ乾燥重量）、ＣＰ／ＥＰ比を示したグラフである。図３は、各群における心臓組織に含まれる総プラスマローゲン量とＥＰ量、ＣＰ量（ｎｍｏｌ／ｇ乾燥重量）、ＣＰ／ＥＰ比を示したグラフである。また、図４は、各群における血漿中の中性脂質濃度（ｍｇ／ｄＬ）を示したグラフである。図５は、各群における血漿中のコリン型リン脂質濃度（ｍｇ／ｄＬ）を示したグラフである。なお、表３に示すように、各群はいずれも初期体重、最終体重に差は見られず、また、飼育期間中に摂食量にも差は見られなかった。また、肝臓、心臓の臓器重量の異常も見られず、エルシン酸摂取による成長阻害、心臓障害は認められなかった。

図１に示すように、血漿中総プラスマローゲン濃度はハイエルシン菜種油摂取量依存的に上昇し、４％又は６％菜種油添加飼料では基本飼料群に比べ有意に増加した。増加したプラスマローゲン中のコリン型、エタノールアミン型の比に差は無かった。また、図３に示すように、心臓組織中のプラスマローゲン量もエルシン酸摂取により増加傾向を示した。
しかし、図２に示すように肝臓組織中でのプラスマローゲン量の増加は見られなかった。
図４に示すように、血漿中中性脂質は各群において、有意差は見られなかったが、６％菜種油食摂取群で減少傾向が見られた。
図５に示すように、血漿中コリン型リン脂質濃度はハイエルシン菜種油摂取量依存的に上昇し、４％又は６％菜種油添加飼料では基本飼料群に比べ有意に増加した。
以上より、エルシン酸の摂取は体内でのプラスマローゲン合成を促進し、プラスマローゲン量を増加させることが示された。

《実施例４〜７及び比較例２》
６週齢のＷｉｓｔａｒ−ＳＴ系雄ラットをステンレスケージに個別に入れて飼育し、飼料及び水（水道水）を自由に摂取させた。毎朝同一時刻に体重及び摂食量を計測した。試験飼料は毎日、飲水は３日毎に交換した。なお、飼育室を、室温２３±１℃、湿度６０％前後、明暗周期を１２時間（明期８：００〜２０：００、暗期２０：００〜８：００）に設定した。
ＡＩＮ９３Ｇに準じた精製飼料（基本食）で７日間飼育した後、基本食の大豆油の一部をオレイン酸含量の高いハイオレイックひまわり油（オレイン酸８８％）、ホホバワックスを基準油脂分析試験法２，３，８−１９９６に従って得た分解脂肪酸を、A. R. Medinaらの方法（J. Biotechnology, 70, 379-391, 1999）に準じ、Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５を触媒としてグリセロールとエステル化して得た合成ホホバ油（オレイン酸７％、カドレイン酸７４％、エルカ酸１５％、ネルボン酸２％）、エルシン酸含量の高いハイエルシン菜種油（オレイン酸１４％、カドレイン酸４％、エルカ酸５１％、ネルボン酸１％）、及びルナリア種子油（オレイン酸２３％、カドレイン酸１％、エルカ酸４８％、ネルボン酸１９％）に置き換えた、４％ひまわり油添加飼料（実施例４）、４％合成ホホバ油添加飼料（実施例５）、４％菜種油添加飼料（実施例６）、及び４％ルナリア種子油添加飼料（実施例７）、又は対照群としての無添加標準飼料（比較例２）を、各群７匹ずつに自由に摂取させた。
基本食（コントロール食）及び上記４種の油脂を添加したＡＩＮ９３Ｇに準じた精製飼料（試験食）の各組成を下記の表４に示す。

試験飼料又はコントロール食で１４日間飼育した後、実施例１〜３、比較例１と同様にペントバルビタール麻酔下において腹部大動脈血、肝臓、心臓を採取し、含まれる脂質を解析した。
図６及び図７に結果を示す。図６は各群における腹部大動脈血中の血漿に含まれるＥＰ濃度を示したグラフである。図７は各群における肝臓に含まれるＥＰ濃度を示したグラフである。なお、表５に示すように、各群はいずれも初期体重、最終体重に差は見られず、また、飼育期間中に摂食量にも差は見られなかった。

図６に示すように、血漿中エタノールアミン型プラスマローゲン濃度は、直鎖モノ不飽和脂肪酸含量の高い試験食で基本飼料群に比べ有意に増加した。しかし、図７に示すように肝臓組織中でのエタノールアミン型プラスマローゲン量の増加は見られなかった。
以上より、オレイン酸、カドレイン酸、エルシン酸、ネルボン酸の摂取は体内でのプラスマローゲン合成を促進し、血清中プラスマローゲン量を増加させることが示された。

本発明のプラスマローゲン増加剤、飲食物、及び医薬組成物は、プラスマローゲンの低下又は消失に起因する疾患の予防又は治療に用いることが可能である。

腹部大動脈血中の血漿に含まれる総プラスマローゲン濃度とＥＰ濃度、ＣＰ濃度（μｍｏｌ／ｍＬ）、ＣＰ／ＥＰ比を示したグラフである。 肝臓組織に含まれる総プラスマローゲン量とＥＰ量、ＣＰ量（ｎｍｏｌ／ｇ乾燥重量）、ＣＰ／ＥＰ比を示したグラフである。 心臓組織に含まれる総プラスマローゲン量とＥＰ量、ＣＰ量（ｎｍｏｌ／ｇ乾燥重量）、ＣＰ／ＥＰ比を示したグラフである。 血漿中の中性脂質濃度（ｍｇ／ｄＬ）を示したグラフである。 血漿中のコリン型リン脂質濃度（ｍｇ／ｄＬ）を示したグラフである。 腹部大動脈血中の血漿に含まれるＥＰ濃度を示したグラフである。 肝臓に含まれるＥＰ濃度を示したグラフである。

Claims (7)

1. 炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を有効成分として含むことを特徴とする、プラスマローゲン増加剤。
2. 前記炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物がエステルである、請求項１に記載のプラスマローゲン増加剤。
3. 炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を有効成分として含むことを特徴とする、プラスマローゲンの低下又は消失に起因する疾患の予防又は治療用医薬組成物。
4. 前記疾患が、動脈硬化症、心筋梗塞、及び脳梗塞から選択される疾患である、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 前記炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物がエステルである、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
6. 炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を有効成分として含むことを特徴とする、プラスマローゲンを上昇させる飲食品。
7. 炭素数１６以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物がエステルである、請求項６に記載の飲食品。

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