JP2009062364A - 生体内のプラスマローゲン増加剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】生体内においてプラスマローゲンの濃度を上昇させることのできる、プラスマローゲン増加剤、飲食物、又は医薬組成物を提供する。
【解決手段】あぶらな科植物の種子油、例えば、ハイエルシン菜種油、からし油、たねつけばな種子油、キャベツ種子油、及びかえで種子油、ホホバワックス等に比較的多く含まれている炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分とする、プラスマローゲン増加剤、飲食物、又は医薬組成物によって前記課題を解決することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を有効成分として含むプラスマローゲン増加剤に関する。本発明によれば、経口摂取により、生体内のプラスマローゲン量を増加させることができる。
プラスマローゲンとはsn−1位にビニルエーテル結合を持つグリセロリン脂質のサブクラスであり、アルケニルアシル型リン脂質ともいう。プラスマローゲンは動物では脳、心臓、脾臓などに比較的多く含まれ、極性基はエタノールアミン型とコリン型がほとんどで、sn−2位にはアラキドン酸やドコサヘキサエン酸等の多価不飽和脂肪酸に富むこと等が知られている。
プラスマローゲンの機能は未だ不明な点が多いが、プラスマローゲン合成部位であるペルオキシソームに障害を持つペルオキシソーム病では、神経障害を初めとする種々の重篤な症状を呈することから、プラスマローゲンが正常な細胞や生体の機能維持に重要な役割を果たしていることが推測される。また、このような先天的な異常がなくても、血中プラスマローゲンが加齢と共に減少すること、アルツハイマー病患者では脳のプラスマローゲンが減少していること、プラスマローゲンがLDLコレステロールの酸化を抑制すること等、プラスマローゲンが加齢や酸化ストレスが関与する疾病と関係していることが明らかになりつつある(非特許文献1及び2)。つまり、生体内のプラスマローゲンが減少することが、様々な疾患の原因となっていると考えられている。従って、体内のプラスマローゲン量を増加させることは種々の疾病の改善、予防に有効と思われることから、体内のプラスマローゲンを増加させる方法が求められている。特に、飲食品や経口医薬品は、継続的に且つ簡易に摂取可能なことから、経口摂取により体内のプラスマローゲンを増加させることができるプラスマローゲン増加剤が提案されている。
現在までに報告されているプラスマローゲン増加剤として、例えば、アルキルグリセロール(非特許文献3及び特許文献1)、プラスマローゲンに富む牛脳リン脂質(非特許文献4)、イノシトール(特許文献2)等が開示されている。
しかし、アルキルグリセロールはサメの肝油等、特殊な原料から抽出されるものであり、一般的な飲食品に広く使用することは困難であった。また、牛脳リン脂質も特殊な原料から抽出されるものであるのみならず、BSE問題から飲食品の原料として使用することは困難であった。イノシトールはこのような欠点はないが、特有の甘味を示すことから、特に、飲食品に含有させる場合には、広範な飲食品に使用することはできず、その用途は限定されるものであった。
一方、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸として、パルミトレイン酸、オレイン酸、カドレイン酸、エルカ酸、ネルボン酸等が知られており、これらの炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸は、イワシ油、ハイオレイックひまわり油、ハイエルシン菜種油、カラシ油、各種魚油、ホホバワックス等に含まれている。この炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を医薬の有効成分、又は食品の機能性成分等として使用した例として、パルミトレイン酸(炭素数16)については皮膚の老化に関係していることが広く知られており、例えば、育毛剤として利用する方法(特許文献3)を挙げることができる。また、オレイン酸(炭素数18)については血清LDLコレステロール低下作用が広く知られている。更に、炭素数20以上の脂肪酸については「ロレンツォのオイル」として知られる副腎皮質ジストロフィーの食事療法に利用する方法(非特許文献5)、育毛剤として利用する方法(特許文献4)、エストロゲン誘導体のエステルとして肥満治療に用いる方法(特許文献5)、乳児用栄養物質補足剤として利用する方法(特許文献6)、共役リノール酸、ステアリドン酸と共に免疫機能向上用栄養組成物として利用する方法(特許文献7)等が開示されている。
しかしながら、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を摂取することにより生体内のプラスマローゲンが増加することは知られていなかった。
米国特許第6177476号明細書 特開2007-51132号公報 特開昭59−172411号公報 特開昭62−273908号公報 US2003114431 特開2005−2119号公報 特開2001−29010号公報 「オレオサイエンス(Oleoscience)」2002年、(日本)第2巻、p.27−36 「オレオサイエンス(Oleoscience)」2005年、(日本)第5巻、p.405−415 「リピッド(Lipids)」1992年、(米国)第27巻、p.401−405 「リピッド(Lipids)」2003年、(米国)第38巻、p.1227−1235 「アーカイブス・オブ・ニューロロジー(Archives of Neurology)」2005年、(米国)第62巻(第7号)、p.1073−80
本発明者らは、プラスマローゲンを構成する成分とその作用について研究を重ねる過程で、従来注目されることがなかった脂肪酸成分の効果について各種比較検討を行ったところ、ある特定の脂肪酸、すなわち、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物が有意に生体内のプラスマローゲンを増加させる効果を有することを見出した。また、生体内においてプラスマローゲン濃度が上昇することにより、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を、動脈硬化症、アルツハイマー病、又は酸化ストレスの異常を呈する疾患の治療又は予防に用いることができることを見出した。
従って、本願発明の課題は、生体内においてプラスマローゲンの濃度を上昇させることのできる、プラスマローゲン増加剤、飲食物、又は医薬組成物を提供することである。
従って、本発明は、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を有効成分として含むことを特徴とする、プラスマローゲン増加剤に関する。
本発明によるプラスマローゲン増加剤の好ましい態様においては、前記炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物がエステルである。
また、本発明は炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を有効成分として含むことを特徴とする、プラスマローゲンの低下又は消失に起因する疾患の予防又は治療用医薬組成物にも関する。
本発明による医薬組成物の好ましい態様においては、前記疾患が、動脈硬化症、心筋梗塞、及び脳梗塞から選択される疾患である。
また、本発明による医薬組成物の好ましい態様においては、前記炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物がエステルである。
更に、本発明は、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を有効成分として含むことを特徴とする、プラスマローゲンを上昇させる飲食品にも関する。
本発明による飲食品の好ましい態様においては、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物がエステルである。
本発明によるプラスマローゲン増加剤は、生体中のプラスマローゲン量を増加させることが可能である。従って、前記のプラスマローゲン増加剤を含有する本発明による医薬組成物は、プラスマローゲンの増加によって予防又は治療可能な疾患を効果的に予防又は治療することができる。
更に、本発明による飲食物は、特殊な原料を使用することなく製造することが可能であり、毎日の飲食により生体内のプラスマローゲンを有意に増加させることができる。従って、飲食物の摂取のみで、プラスマローゲンの低下又は消失に起因する疾患の予防又は治療に有用である。また、本発明の飲食物に含有される炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物は、広範な飲食物に使用することが可能であり、風味良好な飲食品を容易に取得することができる。
[1]プラスマローゲン増加剤
本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤は、直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有するが、直鎖モノ不飽和脂肪酸の炭素数の下限は16以上、好ましくは18以上、炭素数の上限は26以下、好ましくは24以下である。また、本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤は、炭素数20以上、好ましくは20〜24の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有することもできる。
上記炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸としては、パルミトレイン酸(C16:1、n−9)、オレイン酸、(C18:1、n−9)、カドレイン酸(エイコセン酸)(C20:1,n−9)、エルカ酸(エルシン酸)(C22:1,n−9)、ネルボン酸(C24:1,n−9)を挙げることができ、本発明ではこれらの1種又は2種以上を使用することができる。本発明に用いることのできる直鎖モノ不飽和脂肪酸は、1つの不飽和の炭素結合を有し、末端にカルボキシル基を有するものである。また自然界に存在している直鎖モノ不飽和脂肪酸はcis型である。
本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤において、これらの炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸は、遊離脂肪酸の形態であってもよいが、ショ糖、グリセリン、ポリグリセリン、スフィンゴシン等とのエステルの形態であることが、保存安定性や風味の面で好ましく、中でも、アシルグリセリン、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質等のエステルの形態であることがより好ましく、もっとも好ましくはアシルグリセリンの形態である。なお、アシルグリセリンの形態である場合は、モノエステル、ジエステル、トリエステルのいずれであってもよいが、飲食品に使用した際の物性変化が一番少なく、より広範な飲食品に適用可能であることからトリエステルであることが好ましい。なお、ジエステルやトリエステルの場合、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸が最低1個結合していればよい。すなわち、ジエステルの場合、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸の結合数は1、2のいずれであってもよく、また、トリエステルの場合、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸の結合数は1、2、3のいずれであってもよい。
前記炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸は、ハイオレイックひまわり油、ハイオレイックキャノーラ油、ハイオレイックサフラワー油、オリーブ油、米ヌカ油等のオレイン酸に富む植物油やハイエルシン菜種油、からし油、たねつけばな種子油、キャベツ種子油、ノウゼンハレン種子油、メドウフォーム種子油、ルナリア種子油等やかえで種子油、ホホバワックス、タラ肝油、イワシ油、ニシン油、サンマ油等一部の魚油等の長鎖脂肪酸を多く含有する油脂等に比較的多く含まれているため、これらの油脂をそのまま、本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤として使用することができるが、これらのうちでも炭素数18以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸含量が特に高い点で、ハイオレイックひまわり油、ハイオレイックキャノーラ油、ハイオレイックサフラワー油、ハイエルシン菜種油、メドウフォーム種子油、ノウゼンハレン種子油、及びルナリア種子油のうちの1種又は2種以上を使用することが好ましい。
また、これらの炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を多く含む油脂の分別油、エステル交換油脂、更には、これらの炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を多く含む油脂とその他の油脂とのエステル交換油脂、又は炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸及び/又はその低級アルコールエステルと食用油脂とのエステル交換油脂についても使用することができる。
本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤における、これらの炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸の含有量は、遊離の上記炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸量として20〜100質量%が好ましく、40〜90質量%がより好ましく、50〜90質量%が最も好ましい。
本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤は、前記以外のその他の成分を含有することができる。その他の成分としては、例えば、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を比較的多く含有する油脂以外の食用油脂、水、グリセリン脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン有機酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ステアロイル乳酸カルシウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の乳化剤、ローカストビーンガム、カラギーナン、アルギン酸類、ペクチン、キサンタンガム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、寒天、グルコマンナン、ゼラチン、澱粉、化工澱粉等の増粘安定剤、食塩、塩化カリウム等の塩味剤、酢酸、乳酸、グルコン酸等の酸味料、糖類や糖アルコール類、ステビア、アスパルテーム等の甘味料、ベータカロチン、カラメル、紅麹色素等の着色料、トコフェロール、茶抽出物等の酸化防止剤、着香料、pH調整剤、食品保存料、日持ち向上剤等の食品素材や食品添加物を挙げることができる。また、各種ビタミンやコエンザイムQ、植物ステロール、乳脂坊球皮膜等の機能素材を含有させることも可能である。
これらのその他の成分の含有量は、本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤中、合計で好ましくは80質量%以下、より好ましくは40質量%以下、更に好ましくは20質量%以下とする。
なお、前記炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を比較的多く含有する油脂以外の食用油脂は、特に限定されないが、例えば、パーム油、パーム核油、ヤシ油、コーン油、綿実油、大豆油、キャノーラ油、ひまわり油、サフラワー油、牛脂、乳脂、豚脂、カカオバター、シア脂、マンゴー核油、サル脂、イリッペ脂、馬油、鯨油などの各種植物油脂、動物油脂並びにこれらを水素添加、分別及びエステル交換から選択される一又は二以上の処理を施した加工油脂が挙げられる。これらの油脂は、単独で用いることもでき、又は二種以上を組み合わせて用いることもできる。
本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤は、その性状としては、例えば液状、ペースト状、粉末状、顆粒状など、いずれの形状であってもよい。
本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤は、特有の風味がないことから、広範な各種飲食品や医薬品に配合・添加することができ、その好ましい摂取量としては、例えば成人の場合、遊離の上記炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸量として1日あたり、好ましくは100mg〜40g、より好ましくは400mg〜20g、最も好ましくは1g〜15gとなる量を摂取することが望ましい。
また、本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤は、炭素数20以上、好ましくは20〜24の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有することもできる。
[2]飲食品
本発明の飲食品は、直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有するが、直鎖モノ不飽和脂肪酸の炭素数の下限は16以上、好ましくは18以上、炭素数の上限は26以下、好ましくは24以下である。また、本発明の飲食品は、炭素数20以上、好ましくは20〜24の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有することもできる。更に、本発明の飲食品は、前記の炭素数16以上、好ましくは16〜26、より好ましくは18〜24、又は20〜24の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有するプラスマローゲン増加剤を含有することもできる。
本発明の飲食品に用いることのできる炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸としては、前記プラスマローゲン増加剤において用いることのできる直鎖モノ不飽和脂肪酸、又はその誘導体を同じように用いることができるが、例えば、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸としては、パルミトレイン酸(C16:1、n−9)、オレイン酸、(C18:1、n−9)、カドレイン酸(エイコセン酸)(C20:1,n−9)、エルカ酸(エルシン酸)(C22:1,n−9)、ネルボン酸(C24:1,n−9)を挙げることができ、本発明ではこれらの1種又は2種以上を使用することができる。
本発明の飲食品における、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸の含有量は、使用する飲食品により異なるが、例えば成人の場合、1日当たり100mg〜40g、より好ましくは400mg〜20g、最も好ましくは1g〜15g摂取できる量を飲食物中に含有できれば良い。具体的には、飲食料中0.5質量%〜100質量%であることが好ましい。
なお、本明細書における飲食品は、特に限定されるものではなく、例えば味噌、醤油、めんつゆ、たれ、だし、パスタソース、ドレッシング、マヨネーズ、トマトケチャップ、ウスターソース、とんかつソース、ふりかけ等の調味料、お吸い物の素、カレールウ、ホワイトソース、お茶漬けの素、スープの素等の即席調理食品、味噌汁、お吸い物、コンソメスープ、ポタージュスープ等のスープ類、焼肉、ハム、ソーセージ等の畜産加工品、かまぼこ、干物、塩辛、佃煮、珍味等の水産加工品、漬物等の野菜加工品、ポテトチップス、煎餅等のスナック類、食パン、菓子パン、クッキー等のベーカリー食品類、煮物、揚げ物、焼き物、カレー、シチュー、グラタン、ごはん、おかゆ、おにぎり等の調理食品、パスタ、うどん、ラーメン等の麺類食品、マーガリン、ショートニング、ファットスプレッド、風味ファットスプレッド等の油脂加工食品、フラワーペースト、餡等の製菓製パン用素材、パン用ミックス粉、ケーキ用ミックス粉、フライ食品用ミックス粉等のミックス粉、チョコレート、キャンディ、ゼリー、アイスクリーム、ガム等の菓子類、饅頭、カステラ等の和菓子類、コーヒー、コーヒー牛乳、紅茶、ミルクティー、豆乳、栄養ドリンク、野菜飲料、食酢飲料、ジュース、コーラ、ミネラルウォーター、スポーツドリンク等の飲料、ビール、ワイン、カクテル、サワー等のアルコール飲料類、牛乳、ヨーグルト、チーズ等の乳や乳製品等が挙げることができる。
本発明の炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を含有する飲食物は、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を原料として含むこと以外は、公知の飲食物の製造方法を用いて製造することができる。
本発明の飲食品は、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を含有することにより、生体内において、プラスマローゲン量を増加させることが可能であり、機能性食品又は健康食品(飲料を含む)として用いることができる。また、動物には、飼料として与えることも可能である。
[3]医薬組成物
本発明の医薬組成物は、直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有するが、直鎖モノ不飽和脂肪酸の炭素数の下限は16以上、好ましくは18以上、炭素数の上限は26以下、好ましくは24以下であり、生体内のプラスマローゲン量を増加させることが可能である。また、本発明の医薬組成物は、炭素数20以上、好ましくは20〜24の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有し、生体内のプラスマローゲン量を増加させることも可能である。更に、本発明の医薬組成物は、前記の炭素数16以上、好ましくは16〜26、より好ましくは18〜24、又は20〜24の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含有するプラスマローゲン増加剤を含有することもできる。
本発明の医薬組成物に用いることのできる炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸としては、前記プラスマローゲン増加剤において用いることのできる直鎖モノ不飽和脂肪酸、又はその誘導体を同じように用いることができるが、例えば、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸としては、パルミトレイン酸(C16:1、n−9)、オレイン酸、(C18:1、n−9)、カドレイン酸(エイコセン酸)(C20:1,n−9)、エルカ酸(エルシン酸)(C22:1,n−9)、ネルボン酸(C24:1,n−9)を挙げることができ、本発明ではこれらの1種又は2種以上を使用することができる。
本発明の医薬品における、本発明の炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸の含有量は、使用する医薬品により異なるが、例えば成人の場合、遊離の炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸量として1日当たり100mg〜40g、より好ましくは400mg〜20g、最も好ましくは1g〜15g摂取できる量を医薬組成物中に含有できれば良い。具体的には、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸量は、医薬品中0.1〜100質量%であることが好ましく、0.5〜99質量%であることがより好ましく、1〜90質量%であることが最も好ましい。
本発明による医薬組成物は、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を、それ単独で、あるいは、好ましくは薬剤学的又は獣医学的に許容することのできる通常の担体又は希釈剤と共に、プラスマローゲンの低下又は消失に起因する疾患の治療及び/又は予防が必要な対象[例えば、動物、好ましくは哺乳動物(特にはヒト)]に、有効量で投与することができる。
また、本発明の医薬組成物は、プラスマローゲンの濃度を上昇させることのできる物質を含むこともできる。このような物質としては、例えば、アルキルグリセロール、プラスマローゲンに富む牛脳リン脂質、イノシトールを挙げることができる。
本発明の医薬組成物の投与剤型としては、特に限定がなく、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エキス剤、若しくは丸剤等の経口剤、又は注射剤、外用液剤、軟膏剤、坐剤、局所投与のクリーム、若しくは点眼薬などの非経口剤を挙げることができるが、経口剤が好ましい。
経口剤は、例えば、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、澱粉、コーンスターチ、白糖、乳糖、ぶどう糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、大豆レシチン、ショ糖、脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸、又は合成ケイ酸アルミニウムなどの賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、希釈剤、保存剤、着色剤、香料、矯味剤、安定化剤、保湿剤、防腐剤、又は酸化防止剤等を用いて、常法に従って製造することができる。
経口の医薬品は、特に限定されるものではなく、例えば、カゼ薬、胃腸薬、頭痛薬等を挙げることができる。
本発明の医薬組成物を用いる場合の投与量は、例えば、使用する有効成分の種類、病気の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、又は投与方法などに応じて適宜決定することができ、経口的に又は非経口的に投与することが可能である。
更に、投与形態も医薬品に限定されるものではなく、種々の形態、例えば、機能性食品や健康食品(飲料を含む)、又は飼料として飲食物の形で与えることも可能である。
本発明の生体内のプラスマローゲン増加剤を含有する医薬組成物の製造方法は、前記の炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含むこと以外は、公知の医薬品の製造方法を用いて製造することができる。
プラスマローゲンは、LDLコレステロールの酸化を抑制する。LDLコレステロールの酸化は、動脈硬化症を誘導するため、プラスマローゲンを増加させることによって、動脈硬化症を予防又は治療することが可能である。更に、動脈硬化を基礎疾患とする、心筋梗塞及び脳梗塞を予防又は治療することが可能である。更に、加齢及び酸化ストレスがプラスマローゲンにより、抑制されると考えられている。加齢及び酸化ストレスが関与する疾患として、癌、動脈硬化症、糖尿病、及びアルツハイマー病があり、プラスマノーゲンを増加させことにより、癌、動脈硬化症、糖尿病、及びアルツハイマー病を予防又は治療することが可能である。従って、本発明によるプラスマローゲン増加剤、飲食品、又は医薬組成物が、予防又は治療することのできるプラスマローゲンの低下又は消失に起因する疾患としては、動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、癌、動脈硬化症、糖尿病、及びアルツハイマー病を挙げることができる。更に、加齢を抑制することも可能である。
本発明のプラスマローゲン増加剤、飲食品、又は医薬組成物を生体内に投与、特には経口投与することにより、生体内のプラスマローゲンを増加させることが可能である。すなわち、炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸を有効成分として含む、本願発明のプラスマローゲン増加剤、飲食品、又は医薬組成物の投与により、生体内においてプラスマローゲンを増加させる方法を提供することが可能である。
本発明の飲食品や医薬品を経口摂取する場合の摂取量は、前記のとおり、例えば成人の場合、遊離の炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸量として1日当たり100mg〜40g、より好ましくは400mg〜20g、最も好ましくは1g〜15g摂取できる量である。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
《実施例1〜3及び比較例1》
6週齢のWistar−ST系雄ラットをステンレスケージに個別に入れて飼育し、飼料及び水(水道水)を自由に摂取させた。毎朝同一時刻に体重及び摂食量を計測した。試験飼料は毎日、飲水は3日毎に交換した。なお、飼育室を、室温23±1℃、湿度60%前後、明暗周期を12時間(明期8:00〜20:00、暗期20:00〜8:00)に設定した。
AIN93Gに準じた精製飼料(基本食)で5日間飼育した後、基本食の大豆油の一部をエルシン酸含量の高いハイエルシン菜種油(オレイン酸14%、カドレイン酸4%、エルカ酸51%、ネルボン酸1%)に置き換えた2%菜種油添加飼料(実施例1)、4%菜種油添加飼料(実施例2)、6%菜種油添加飼料(実施例3)又は対照群としての無添加標準飼料(比較例1)を、各群6匹ずつに自由に摂取させた。
基本食(コントロール食)及びハイエルシン菜種油を添加したAIN93Gに準じた精製飼料(試験食)の各組成を下記の表1に示す。
Figure 2009062364
試験飼料又はコントロール食でラットを10日間飼育した後、ペントバルビタール麻酔下において腹部大動脈血、肝臓、心臓を採取し、含まれる脂質を解析した。
採取した腹部大動脈血(10mL)は、3000rpmで10分間遠心分離し、血球成分と血漿を分け、血漿200μLに1%KCl溶液800μL加えた後、メタノール2.5mL、クロロホルム1.25mLを順に加える毎に超音波破砕機で混合、30分程おいた後、クロロホルム1.25mL、1%KCl溶液1.25mLを順に加え混合した。遠心分離(3000rpm、4℃、10分間)した後下層を採取し、残った上清に再度クロロホルム1mLを加えて振とうし、同様に遠心分離して下層を採取して先程の下層と合わせた。これを4mLになるようにメスアップしたものを全量エッペンチューブにとって乾固させ、メタノール200μLを加え、HPLCに供した。
肝臓は凍結乾燥後、すりつぶし、肝臓100mgを秤量し、血漿と同様に抽出後、4mLにメスアップしたものから800μLをエッペンにとって乾固し、メタノール200μLを加えHPLCに供した。
心臓は、凍結乾燥させすりつぶした後、乾燥心臓100mgを肝臓と同じように処理し、HPLCに供した。
プラスマローゲンにはコリン型とエタノールアミン型があり、これらは肝臓で合成されてリポタンパク質成分として血中に分泌される。生合成経路として、コリン型はエタノールアミン型から合成される。本実施例では、血清プラスマローゲンのリン脂質クラスに当たる、コリン型プラスマローゲンとエタノールアミン型プラスマローゲンとを分別定量し、CP(コリン型プラスマローゲン)量、EP(エタノールアミン型プラスマローゲン)量、及び、CP+EP(総プラスマローゲン)量を求めた。
プラスマローゲン定量(EPとCP分別定量)は、Anal Biochem.〔Maeba R, Ueta N: Determination of choline and ethanolamine plasmalogens in human plasma by HPLC using radioactive triiodide (1-) ion (125I3-). Anal Biochem. 2004; 331:169-76.〕に記載のメタノール存在下ヨウ素125試薬(iodine-125 reagent)(組成は下記の表2に示す)を調整し、この試薬を用いてプラスマローゲンをヨウ素化した。すなわち、腹部大動脈血、肝臓、心臓からの抽出物40mLに、ヨウ素125試薬10mLを加えた。
Figure 2009062364
続いて、ヨウ素化したプラスマローゲンを、Diolカラムを用いたHPLC(移動相アセトニトリル/メタノール)により、EPとCPとに分離して、各分画の125Iをγカウンターにより測定することにより定量した。
また、血漿中の中性脂質、コリン型リン脂質、総コレステロール量は市販の測定キット(TG−ENカイノス、PL−ENカイノス、コレステロールCテストワコー)を用いて測定した。
なお、統計解析には、One−way ANOVAを行い、P値が0.05以下の場合にDuncan’s Multiple Range Testを用いて平均値間の有意差を判定した。
図1〜図5に結果を示す。図1は各群における腹部大動脈血中の血漿に含まれる総プラスマローゲン濃度とEP濃度、CP濃度(μmol/mL)、CP/EP比を示したグラフである。図2は、各群における肝臓組織に含まれる総プラスマローゲン量とEP量、CP量(nmol/g乾燥重量)、CP/EP比を示したグラフである。図3は、各群における心臓組織に含まれる総プラスマローゲン量とEP量、CP量(nmol/g乾燥重量)、CP/EP比を示したグラフである。また、図4は、各群における血漿中の中性脂質濃度(mg/dL)を示したグラフである。図5は、各群における血漿中のコリン型リン脂質濃度(mg/dL)を示したグラフである。なお、表3に示すように、各群はいずれも初期体重、最終体重に差は見られず、また、飼育期間中に摂食量にも差は見られなかった。また、肝臓、心臓の臓器重量の異常も見られず、エルシン酸摂取による成長阻害、心臓障害は認められなかった。
Figure 2009062364
図1に示すように、血漿中総プラスマローゲン濃度はハイエルシン菜種油摂取量依存的に上昇し、4%又は6%菜種油添加飼料では基本飼料群に比べ有意に増加した。増加したプラスマローゲン中のコリン型、エタノールアミン型の比に差は無かった。また、図3に示すように、心臓組織中のプラスマローゲン量もエルシン酸摂取により増加傾向を示した。
しかし、図2に示すように肝臓組織中でのプラスマローゲン量の増加は見られなかった。
図4に示すように、血漿中中性脂質は各群において、有意差は見られなかったが、6%菜種油食摂取群で減少傾向が見られた。
図5に示すように、血漿中コリン型リン脂質濃度はハイエルシン菜種油摂取量依存的に上昇し、4%又は6%菜種油添加飼料では基本飼料群に比べ有意に増加した。
以上より、エルシン酸の摂取は体内でのプラスマローゲン合成を促進し、プラスマローゲン量を増加させることが示された。
《実施例4〜7及び比較例2》
6週齢のWistar−ST系雄ラットをステンレスケージに個別に入れて飼育し、飼料及び水(水道水)を自由に摂取させた。毎朝同一時刻に体重及び摂食量を計測した。試験飼料は毎日、飲水は3日毎に交換した。なお、飼育室を、室温23±1℃、湿度60%前後、明暗周期を12時間(明期8:00〜20:00、暗期20:00〜8:00)に設定した。
AIN93Gに準じた精製飼料(基本食)で7日間飼育した後、基本食の大豆油の一部をオレイン酸含量の高いハイオレイックひまわり油(オレイン酸88%)、ホホバワックスを基準油脂分析試験法2,3,8−1996に従って得た分解脂肪酸を、A. R. Medinaらの方法(J. Biotechnology, 70, 379-391, 1999)に準じ、Novozym435を触媒としてグリセロールとエステル化して得た合成ホホバ油(オレイン酸7%、カドレイン酸74%、エルカ酸15%、ネルボン酸2%)、エルシン酸含量の高いハイエルシン菜種油(オレイン酸14%、カドレイン酸4%、エルカ酸51%、ネルボン酸1%)、及びルナリア種子油(オレイン酸23%、カドレイン酸1%、エルカ酸48%、ネルボン酸19%)に置き換えた、4%ひまわり油添加飼料(実施例4)、4%合成ホホバ油添加飼料(実施例5)、4%菜種油添加飼料(実施例6)、及び4%ルナリア種子油添加飼料(実施例7)、又は対照群としての無添加標準飼料(比較例2)を、各群7匹ずつに自由に摂取させた。
基本食(コントロール食)及び上記4種の油脂を添加したAIN93Gに準じた精製飼料(試験食)の各組成を下記の表4に示す。
Figure 2009062364
試験飼料又はコントロール食で14日間飼育した後、実施例1〜3、比較例1と同様にペントバルビタール麻酔下において腹部大動脈血、肝臓、心臓を採取し、含まれる脂質を解析した。
図6及び図7に結果を示す。図6は各群における腹部大動脈血中の血漿に含まれるEP濃度を示したグラフである。図7は各群における肝臓に含まれるEP濃度を示したグラフである。なお、表5に示すように、各群はいずれも初期体重、最終体重に差は見られず、また、飼育期間中に摂食量にも差は見られなかった。
Figure 2009062364
図6に示すように、血漿中エタノールアミン型プラスマローゲン濃度は、直鎖モノ不飽和脂肪酸含量の高い試験食で基本飼料群に比べ有意に増加した。しかし、図7に示すように肝臓組織中でのエタノールアミン型プラスマローゲン量の増加は見られなかった。
以上より、オレイン酸、カドレイン酸、エルシン酸、ネルボン酸の摂取は体内でのプラスマローゲン合成を促進し、血清中プラスマローゲン量を増加させることが示された。
本発明のプラスマローゲン増加剤、飲食物、及び医薬組成物は、プラスマローゲンの低下又は消失に起因する疾患の予防又は治療に用いることが可能である。
腹部大動脈血中の血漿に含まれる総プラスマローゲン濃度とEP濃度、CP濃度(μmol/mL)、CP/EP比を示したグラフである。 肝臓組織に含まれる総プラスマローゲン量とEP量、CP量(nmol/g乾燥重量)、CP/EP比を示したグラフである。 心臓組織に含まれる総プラスマローゲン量とEP量、CP量(nmol/g乾燥重量)、CP/EP比を示したグラフである。 血漿中の中性脂質濃度(mg/dL)を示したグラフである。 血漿中のコリン型リン脂質濃度(mg/dL)を示したグラフである。 腹部大動脈血中の血漿に含まれるEP濃度を示したグラフである。 肝臓に含まれるEP濃度を示したグラフである。

Claims (7)

  1. 炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を有効成分として含むことを特徴とする、プラスマローゲン増加剤。
  2. 前記炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物がエステルである、請求項1に記載のプラスマローゲン増加剤。
  3. 炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を有効成分として含むことを特徴とする、プラスマローゲンの低下又は消失に起因する疾患の予防又は治療用医薬組成物。
  4. 前記疾患が、動脈硬化症、心筋梗塞、及び脳梗塞から選択される疾患である、請求項3に記載の医薬組成物。
  5. 前記炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物がエステルである、請求項3又は4に記載の医薬組成物。
  6. 炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物を有効成分として含むことを特徴とする、プラスマローゲンを上昇させる飲食品。
  7. 炭素数16以上の直鎖モノ不飽和脂肪酸化合物がエステルである、請求項6に記載の飲食品。
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