JP2008539794A5 - - Google Patents
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Claims (56)
- 抗CD40治療薬を用いる治療に反応性である、癌または前癌状態を有する被験体を同定するのを補助する方法であって、
a)試験生体サンプルを、有効量の該抗CD40治療薬と接触させるステップ、
b)該試験生体サンプル中の少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを検出ステップであって、該バイオマーカーが細胞アポトーシスのバイオマーカー、CD40Lにより媒介されるCD40シグナル伝達経路のバイオマーカーおよび細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択されるステップと、
c)該試験生体サンプル中の前記の少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを、対照生体サンプルにおいて検出される該少なくとも1種のバイオマーカーのレベルと比較するステップであって、該対照生体サンプルが該抗CD40治療薬と接触されていないステップと
を含み、
ここで、該試験生体サンプルおよび該対照生体サンプルは、該被験体に由来し、該試験生体サンプルおよび該対照生体サンプルが、CD40リガンドで刺激されているCD40発現腫瘍性細胞を含む、
方法。 - 前記接触ステップに先立って、前記CD40発現腫瘍性細胞は、CD40のリガンドを用いてex vivoで刺激されている、請求項1に記載の方法。
- 前記CD40のリガンドが、可溶性CD40Lおよび膜結合型CD40Lからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 抗CD40治療薬を用いる治療に反応性である、癌または前癌状態を有する被験体を同定するのを補助する方法であって、
a)生体サンプル中の少なくとも1種のCD40関連因子のレベルを検出ステップであって、該CD40関連因子が該CD40発現腫瘍性細胞上の細胞表面CD40および該CD40発現腫瘍性細胞上の細胞表面CD40Lからなる群から選択され、ここで、該生体サンプルは該被験体に由来し、該生体サンプルはCD40発現腫瘍性細胞を含む、ステップと、
b)該生体サンプル中の該少なくとも1種のCD40関連因子のレベルを、参照標準中の該少なくとも1種のCD40関連因子のレベルと比較するステップと
を含み、
該参照標準中の該少なくとも1種のCD40関連因子のレベルと比較した、該生体サンプル中の該少なくとも1種のCD40関連因子のレベルの増大が、該抗CD40治療薬を用いた正の治療転帰を示す方法。 - 前記検出が、フローサイトメトリー、免疫組織化学、ウエスタンブロット、免疫沈降、磁性ビーズ選抜、細胞表面CD40を発現する腫瘍性細胞の定量化、細胞表面CD40Lを発現する腫瘍性細胞の定量化、またはそれらのいずれかの組合せの使用を含む、請求項4に記載の方法。
- 抗CD40治療薬を用いる治療に反応性である、癌または前癌状態を有する被験体を同定するのを補助する方法であって、
a)血液または血液成分のサンプル中の少なくとも1種のCD40関連因子のレベルを検出するステップであって、該CD40関連因子がCD40の循環レベルおよびCD40Lの循環レベルからなる群から選択され、該血液または血液成分のサンプルは該被験体に由来する、ステップと、
b)前記サンプル中の前記の少なくとも1種のCD40関連因子のレベルを、参照標準中の前記の少なくとも1種のCD40関連因子のレベルと比較するステップと
を含み、
前記参照標準中の前記の少なくとも1種のCD40関連因子のレベルと比較した、前記サンプル中の前記の少なくとも1種のCD40関連因子のレベルの増大が、前記抗CD40治療薬を用いた正の治療転帰を示す方法。 - 前記検出がELISA、RIA、ECL、多重化技術またはそれらのいずれかの組合せを用いる、請求項6に記載の方法。
- CD40発現腫瘍性細胞に関連する癌または前癌状態についての被験体の治療において、抗CD40治療薬の有効性をモニターするのを補助する方法であって、
a)ベースライン生体サンプル中の少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを検出するステップであって、該ベースライン生体サンプルは、前記抗CD40治療薬の用量を投与する前の該被験体に由来し、該ベースライン生体サンプルはCD40発現腫瘍性細胞を含み、該バイオマーカーが細胞アポトーシスのバイオマーカー、CD40Lにより媒介されるCD40シグナル伝達経路のバイオマーカーおよび細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択されるステップと、
b)少なくとも1種の次の生体サンプル中の該少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを検出するステップであって、該少なくとも1種の次の生体サンプルは、該抗CD40治療薬が投与された後の該被験体に由来するものである、ステップと、
c)該少なくとも1種の次のサンプル中の該少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを、該ベースライン生体サンプル中の該少なくとも1種のバイオマーカーのレベルと比較するステップおよび少なくとも1種のバイオマーカーのレベルの変化を治療の有効性と関連づけるステップと
を含む方法。 - 前記被験体は前記抗CD40治療薬の単回用量を投与されることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記被験体は前記抗CD40治療薬の複数回用量を投与されることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- CD40発現腫瘍性細胞に関連する癌または前癌状態に対する被験体の治療において、抗CD40治療薬の有効性をモニターするのを補助する方法であって、
a)ベースライン生体サンプル中の少なくとも1種のCD40関連因子のレベルを検出するステップであって、該CD40関連因子が該CD40発現腫瘍性細胞上の細胞表面CD40および該CD40発現腫瘍性細胞上の細胞表面CD40Lからなる群から選択され、該ベースライン生体サンプルは、該抗CD40治療薬の用量を投与する前の該被験体に由来し、該ベースライン生体サンプルがCD40発現腫瘍性細胞を含むステップと、
b)少なくとも1種の次の生体サンプル中の該少なくとも1種のCD40関連因子のレベルを検出するステップであって、該少なくとも1種の次の生体サンプルは該抗CD40抗治療薬の投与の後の該被験体に由来する、ステップと、
c)該少なくとも1種の次のサンプル中の該少なくとも1種のCD40関連因子のレベルを、該ベースライン生体サンプル中の該少なくとも1種のCD40関連因子のレベルと比較するステップであって、該ベースライン生体サンプルと比較した、該次の生体サンプル内の少なくとも1種の該CD40関連因子の発現レベルの低下が、該抗CD40治療薬を用いる治療の有効性を示すステップと
を含む方法。 - CD40発現腫瘍性細胞に関連する癌または前癌状態に対する被験体の治療において、抗CD40治療薬の有効性をモニターするのを補助する方法であって、
a)血液または血液成分のベースラインサンプル中の少なくとも1種のCD40関連因子のレベルを検出するステップであって、該CD40関連因子がCD40の循環レベルおよびCD40Lの循環レベルからなる群から選択され、該血液または血液成分のベースラインサンプルは、該抗CD40治療薬の用量を投与する前の該被験体に由来する、ステップと、
b)少なくとも1種の次の血液または血液成分のサンプル中の該少なくとも1種のCD40関連因子のレベルを検出するステップであって、該少なくとも1種の次の血液または血液成分のサンプルは、該抗CD40治療薬の投与の後の該被験体に由来する、ステップと、
c)該少なくとも1種の次のサンプル中の該少なくとも1種のCD40関連因子のレベルを、該ベースラインサンプル中の該少なくとも1種のCD40関連因子のレベルと比較するステップであって、該ベースラインサンプルと比較した、該次のサンプル内の少なくとも1種の該CD40関連因子の発現レベルの低下が、該抗CD40治療薬を用いる治療の有効性を示すステップと
を含む方法。 - 前記被験体は前記抗CD40治療薬の単回用量を投与されることを特徴とする、請求項11または12に記載の方法。
- 前記被験体は前記抗CD40治療薬の複数回用量を投与されることを特徴とする、請求項11または12に記載の方法。
- 前記被験体において前記MGUSの多発性骨髄腫への進行をブロックするために、意味不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症(MGUS)に対して被験体を治療する方法であって、該被験体に、ヒトB細胞の表面に発現されたヒトCD40抗原と特異的に結合できるアンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体を投与するステップを含み、該モノクローナル抗体が、該B細胞の表面に発現されたCD40抗原と結合している場合には顕著なアゴニスト活性がない方法。
- 前記抗CD40治療薬が、CD40発現細胞の表面に発現されたヒトCD40抗原と特異的に結合し、それによってADCC活性を調節する抗CD40モノクローナル抗体である、請求項4から7または11から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD40治療薬が、ヒトB細胞の表面に発現されたヒトCD40抗原と特異的に結合できるアンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体であり、該モノクローナル抗体が、該B細胞の表面に発現されたCD40抗原と結合した場合に顕著なアゴニスト活性がない、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD40治療薬が、CD40/CD40L相互作用またはCD40Lにより媒介されるCD40シグナル伝達を阻害するCD40リガンド(CD40L)アンタゴニストである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CD40Lアンタゴニストが、CD40Lと特異的に結合する抗CD40Lモノクローナル抗体、CD40の可溶性型、CD40と薬剤物質とを含む融合タンパク質の可溶性型からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記アポトーシスのバイオマーカーが、切断されたカスパーゼタンパク質、切断されたポリADP−リボースポリメラーゼ(PARP)、ホスファチジルセリン(PS)の細胞表面発現、ゲノムDNA断片化およびいずれかのそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1から3または8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の切断されたカスパーゼタンパク質が、切断されたカスパーゼ−3、切断されたカスパーゼ−7および切断されたカスパーゼ−9からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 細胞表面PSがアネキシンV染色によって検出され、ゲノムDNA断片化がTUNEL染色によって検出される、請求項21に記載の方法。
- 前記対照生体サンプルと比較した、前記試験生体サンプル内の、少なくとも1種の前記のアポトーシスのバイオマーカーのレベルの増大が、前記抗CD40治療薬を用いる治療から恩恵を受ける被験体を示すか、前記ベースライン生体サンプルと比較した、前記次の生体サンプル内の少なくとも1種の前記アポトーシスのバイオマーカーのレベルの増大が、前記抗CD40治療薬を用いる治療の有効性を示す、請求項20から22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CD40Lにより媒介されるCD40シグナル伝達経路が、AKTシグナル伝達経路、NF−κBシグナル伝達経路およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路からなる群から選択される、請求項1から3または8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記MAPKシグナル伝達経路がMEK/ERKシグナル伝達経路およびMEK/p38シグナル伝達経路からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記CD40Lにより媒介されるCD40シグナル伝達経路の前記バイオマーカーが、ホスホ−PI3K、ホスホ−PDK1、ホスホ−AKT、ホスホ−MEK、ホスホ−ERK、ホスホ−p38、ホスホ−IKKα/β、ホスホ−IκBタンパク質および活性化NF−κBからなる群から選択される、請求項24または25に記載の方法。
- 前記対照生体サンプルと比較した、前記試験生体サンプル内の少なくとも1種の前記のCD40Lにより媒介されるCD40シグナル伝達経路の少なくとも1種の前記バイオマーカーのレベルの低下が、前記抗CD40治療薬を用いる治療から恩恵を受ける被験体を示すか、前記ベースライン生体サンプルと比較した、前記次の生体サンプル内の少なくとも1種の前記CD40Lにより媒介されるCD40シグナル伝達経路の少なくとも1種の前記バイオマーカーのレベルの低下が、抗CD40治療薬を用いる治療の有効性を示す、請求項26に記載の方法。
- 前記細胞生存のバイオマーカーが、Bcl−2ファミリーメンバーである抗アポトーシスタンパク質、IAPアポトーシス阻害剤タンパク質およびTNF受容体関連因子−1(TRAF−1)からなる群から選択される、請求項1から3または8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Bcl−2ファミリーメンバーがBcl−xlおよびMcl−1からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記IAPアポトーシス阻害剤タンパク質が、スルビビン、XIAPおよびcIAP1からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記対照生体サンプルと比較した、前記試験生体サンプル中の細胞生存の少なくとも1種の前記バイオマーカーのレベルの低下が、前記抗CD40治療薬を用いる治療から恩恵を受ける被験体を示すか、または前記ベースライン生体サンプルと比較した、前記次の生体サンプル中の細胞生存の少なくとも1種の前記バイオマーカーのレベルの低下が、抗CD40治療薬を用いる治療の有効性を示す、請求項28から30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験生体サンプルおよび前記対照生体サンプルにおいて、CD40シグナル伝達の少なくとも1種のサイトカインマーカーのレベルを検出するステップをさらに含むか、または前記次の生体サンプルおよび前記ベースライン生体サンプルにおいて、CD40シグナル伝達の少なくとも1種のサイトカインマーカーのレベルを検出するステップをさらに含む、請求項1から3または8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サイトカインマーカーが、血管内皮増殖因子(VEGF)、インターロイキン(IL)−6、IL−8、IL−10、顆粒球単球コロニー刺激因子(GM−CSF)、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、単球化学誘引物質タンパク質−1(MCP−1)およびマクロファージ炎症性タンパク質−1β(MIP−1β)からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記対照生体サンプルと比較した、前記試験生体サンプル中の少なくとも1種の前記サイトカインマーカーのレベルの低下が、前記抗CD40治療薬を用いる治療から恩恵を受ける被験体を示すか、または前記ベースライン生体サンプルと比較した、前記次の生体サンプル中の少なくとも1種の前記サイトカインマーカーのレベルの低下が、抗CD40治療薬を用いる治療の有効性を示す、請求項32または33に記載の方法。
- 前記抗CD40治療薬が、CD40発現細胞の表面に発現されたヒトCD40抗原と特異的に結合し、それによって抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)活性を調節する抗CD40モノクローナル抗体であり、前記バイオマーカーがアポトーシスのバイオマーカーである、請求項1から3または8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体の生体サンプルにおいて、該生体サンプル内のCD40発現腫瘍性細胞上の、細胞表面CD40の発現レベル、細胞表面CD40Lの発現レベルまたは両方を検出するステップをさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体から採取した生体サンプルにおいて、循環可溶性CD40または循環可溶性CD40Lのレベルを検出するステップをさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのレベルを検出するステップが、バイオマーカータンパク質発現を検出するために抗体を用いることを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのレベルを検出するステップが、核酸ハイブリダイゼーションを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのレベルを検出するステップが、定量的RT−PCRを実施することを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記次の生体サンプルおよび前記ベースライン生体サンプルにおいて、該次の生体サンプルおよびベースライン生体サンプル内のCD40発現腫瘍性細胞上の、細胞表面CD40、細胞表面CD40Lならびに細胞表面CD40および細胞表面CD40Lの双方からなる群から選択される少なくとも1種のCD40関連因子の発現レベルを検出するステップをさらに含み、該ベースライン生体サンプルと比較した、該次の生体サンプル内の少なくとも1種の該CD40関連因子の発現レベルの低下が、前記抗CD40治療薬を用いる治療の有効性を示す、請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体から、血液または血液成分のベースラインサンプルおよび血液または血液成分の次のサンプルを採取するステップと、該ベースラインサンプルおよび該次のサンプルにおいて、循環可溶性CD40または循環可溶性CD40Lのレベルを検出するステップとをさらに含み、該ベースラインサンプルと比較した、該次のサンプル内の、少なくとも1種の該循環可溶性CD40または循環可溶性CD40Lの発現レベルの低下が、前記抗CD40治療薬を用いる治療の有効性を示す、請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体が、
a)モノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12、
b)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されたモノクローナル抗体、
c)配列番号6に示される配列、配列番号7に示される配列、配列番号8に示される配列、配列番号6および配列番号7に示される両配列、ならびに配列番号6および配列番号8に示される両配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体、
d)配列番号2に示される配列、配列番号4に示される配列、配列番号5に示される配列、配列番号2および配列番号4に示される両配列、ならびに配列番号2および配列番号5に示される両配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体、
e)配列番号1に示される配列、配列番号3に示される配列、ならびに配列番号1および配列番号3に示される両配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子によってコードされるアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体、
f)ハイブリドーマ細胞株5.9または12.12によって産生されたモノクローナル抗体と結合できるエピトープと結合するモノクローナル抗体、
g)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープと結合するモノクローナル抗体、
h)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープと結合するモノクローナル抗体、
i)競合結合アッセイにおいてモノクローナル抗体CHIR−5.9またはCHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体、
j)組換えによって作製された、前項a)に記載のモノクローナル抗体または前項c)〜i)のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体
k)前項a)〜j)のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体の抗原結合性断片であるモノクローナル抗体であって、該断片が前記ヒトCD40抗原と特異的に結合する能力を保持するモノクローナル抗体
からなる群から選択される、請求項1から42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記断片がFab断片、F(ab’)2断片、Fv断片および一本鎖Fv断片からなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記癌が腫瘍性B細胞増殖によって特徴付けられる、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、非ホジキンスリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、高悪性度B細胞リンパ腫、中悪性度B細胞リンパ腫、低悪性度B細胞リンパ腫、B細胞急性リンポホブラスチック白血病、ホジキン病、形質細胞腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小開裂型リンパ腫、濾胞性大細胞型リンパ腫、濾胞性小開裂混合型リンパ腫、びまん性小開裂細胞型リンパ腫、びまん性小リンパ球性リンパ腫、前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様B細胞リンパ腫、脾臓リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、びまん性大細胞型リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内リンパ腫症、びまん性細胞混合型リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、AIDS関連リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記被験体が慢性リンパ性白血病を有する、請求項46に記載の方法。
- ZAP−70発現レベル、CD38発現レベル、β2ミクログロブリン発現レベル、p53突然変異状態、ATM突然変異状態、染色体17p欠失および染色体11q欠失からなる群から選択される少なくとも1種の臨床的に有用な予後マーカーについて、前記被験体から得た生体サンプルを分析するステップをさらに含む、請求項47に記載の方法。
- 前記癌が、非B細胞血液悪性腫瘍である、請求項1から3または8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記悪性腫瘍が、急性白血病、骨髄芽球性白血病、急性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、慢性骨髄性白血病および真性赤血球増加症からなる群から選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記癌が、CD40抗原を発現する腫瘍性細胞を含む充実腫瘍である、請求項1から3または8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記充実腫瘍が、肺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、肝臓癌、胃癌、前立腺癌、腎細胞癌、上咽頭癌、扁平上皮癌、甲状腺乳頭癌、子宮頸癌および肉腫からなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記前癌状態が、意味不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症(MGUS)である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 抗CD40治療薬を用いる治療に反応性である、癌または前癌状態を有する被験体を同定するのを補助する方法であって、
a)試験生体サンプルを、有効量の該抗CD40治療薬と接触させるステップと、
b)該試験生体サンプル中の少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを検出ステップであって、該バイオマーカーが細胞アポトーシスのバイオマーカー、CD40Lにより媒介されるCD40シグナル伝達経路のバイオマーカーおよび細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択されるステップと、
c)該試験生体サンプル中の該少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを、対照生体サンプルにおいて検出される該少なくとも1種のバイオマーカーのレベルと比較するステップであって、該対照生体サンプルが該抗CD40治療薬と接触されていないステップと
を含み、
該抗CD40治療薬がモノクローナル抗体CHIR−12.12またはCHIR−5.9であり、
該試験生体サンプルおよび該対照生体サンプルは、該被験体に由来し、該試験生体サンプルおよび該対照生体サンプルが、CD40リガンドで刺激されているCD40発現腫瘍性細胞を含む、
方法。 - CD40発現腫瘍性細胞に関連する癌または前癌状態に対する被験体の治療において、抗CD40治療薬の有効性をモニターするのを補助する方法であって、
a)ベースライン生体サンプル中の少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを検出するステップであって、該バイオマーカーが細胞アポトーシスのバイオマーカー、CD40Lにより媒介されるCD40シグナル伝達経路のバイオマーカーおよび細胞生存のバイオマーカーからなる群から選択され、該ベースライン生体サンプルは、該抗CD40治療薬の用量を投与する前の該被験体に由来し、該ベースライン生体サンプルがCD40発現腫瘍性細胞を含む、ステップと、
b)少なくとも1種の次の生体サンプル中の該少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを検出するステップであって、該少なくとも1種の次の生体サンプルは、該抗CD40治療薬の投与の後の該被験体に由来する、ステップと、
c)該少なくとも1種の次のサンプル中の該少なくとも1種のバイオマーカーのレベルを、該ベースライン生体サンプル中の該少なくとも1種のバイオマーカーのレベルと比較するステップ、および該少なくとも1種のバイオマーカーのレベルの変化を、治療の有効性と関連づけるステップと
を含み、
該抗CD40治療薬がモノクローナル抗体CHIR−12.12またはCHIR−5.9である方法。 - CD40発現細胞と関連している癌または前癌状態の患者を治療する方法における使用のための抗CD40治療薬であって、該患者は、前記抗CD40治療薬を用いて正の治療転帰を示すと、請求項1から14および16から53のいずれか一項に記載の方法を用いてスクリーニングされている、抗CD40治療薬。
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