JP2008539258A - タナプロゲットの精製形態ｉｉ - Google Patents

Abstract

タナプロゲット多形形態ＩＩ、タナプロゲット多形形態ＩＩを調製するための方法、タナプロゲット多形形態ＩＩを含む医薬組成物、ミクロ化タナプロゲット多形形態ＩＩ、およびタナプロゲット形態Ｉへと形態ＩＩを変換するためのプロセスが提供される。また、避妊、ホルモン補充療法、食物摂取の刺激の方法、ならびに子宮筋層類線維腫、良性前立腺肥大、良性および悪性の新生物疾患、機能不全性出血、子宮平滑筋種、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、または癌および腺癌を処置または予防する、多形形態ＩＩを哺乳動物被験体に投与する工程を含む方法が、提供される。

Description

（発明の背景）
新規タナプロゲット多形形態ＩＩおよびこれを含む組成物が、本明細書中に記載のとおりに提供される。

細胞内レセプター（ＩＲ）は、「リガンド依存性転写因子」として公知の構造的に関連する遺伝子調節因子のクラスを形成する。ステロイドレセプターファミリーはＩＲファミリーの一部分集合であり、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）、エストロゲンレセプター（ＥＲ）、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）、およびミネラルコルチコイドレセプター（ＭＲ）が挙げられる。

ＰＲに対する天然のホルモンまたはリガンドは、ステロイドのプロゲステロンであるが、合成化合物（例えば、酢酸メドロキシプロゲステロンまたはレボノルゲストレル）が作製されており、これらもまたリガンドとして役立つ。一旦リガンドが細胞を囲む流体中に存在すると、このリガンドは受動拡散を介して細胞膜を通過し、ＩＲに結合してレセプター／リガンド複合体を形成する。この複合体は細胞のＤＮＡに存在する特異的な遺伝子プロモーターに結合する。一旦ＤＮＡに結合すると、この複合体はその遺伝子によってコードされるｍＲＮＡおよびタンパク質の生産を調節する。

ＩＲに結合し、そして天然のホルモンの作用を模倣する化合物は、アゴニストと称され、一方、そのホルモンの効果を阻害する化合物はアンタゴニストである。

ＰＲアゴニスト（天然物および合成物）は、女性の健康に重要な役割を果たすことが公知である。ＰＲアゴニストは、代表的にＥＲアゴニストの存在下で出生管理組成物（birth control composition）において使用されるか、あるいはそれらアゴニストはＰＲアンタゴニストと組合せて使用され得る。ＥＲアゴニストは、更年期症状を処置するために使用されるが、子宮に対する増殖効果を伴っており、この増殖効果は子宮癌のリスク増大を導き得る。ＰＲアゴニストの同時投与は、このリスクを低減／除去する。

タナプロゲット（tanaproget）、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、プロゲステロンレセプター調節因子であり、避妊、ホルモン補充療法、ならびに癌および腺癌、機能不全性出血、子宮平滑筋種（uterine leiomyomata）、子宮内膜症、および多嚢胞性卵巣症候群を処置するのに効果的である。

タナプロゲットの代替形態が、当該分野で必要とされる。

（発明の要旨）
１局面において、タナプロゲット多形形態ＩＩが提供される。

さらなる局面において、ミクロ化タナプロゲット多形形態ＩＩが提供される。

別の局面において、タナプロゲット多形形態ＩＩを調製するためのプロセスが提供される。

なおさらなる局面において、タナプロゲット多形形態ＩＩを含む医薬組成物が提供される。

さらに別の局面において、タナプロゲット多形形態ＩＩを備えるキットが提供される。

さらなる局面において、タナプロゲット多形形態ＩＩを含む医薬組成物を調製する方法が提供される。

さらに別の局面において、タナプロゲット多形形態ＩＩからタナプロゲット形態Ｉを調製するためのプロセスが提供される。

さらなる局面において、タナプロゲット多形形態ＩＩを使用して、避妊、ホルモン補充療法、および食物摂取の刺激の方法が提供される。

さらに別の局面において、タナプロゲット多形形態ＩＩを使用して、子宮筋層類線維腫（uterine myometrial fibroid）、良性前立腺肥大、良性および悪性の新生物疾患、機能不全性出血、子宮平滑筋種、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、ならびに下垂体、子宮内膜、腎臓、卵巣、乳房、結腸および前立腺の癌および腺癌、ならびに他のホルモン依存性腫瘍を処置および予防する方法が提供される。

本発明の他の局面および利点は、好ましい実施形態の以下の詳細な説明にさらに記載される。

（発明の詳細な説明）
本明細書中で形態ＩＩと称される、タナプロゲットの新規多形が記載される。形態ＩＩは、タナプロゲット形態Ｉの結晶格子の構造およびその化学的特性において形態Ｉとは異なっている。

本明細書中で使用される場合、「タナプロゲット」または「形態Ｉ」は、タナプロゲット、すなわち５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを、粒子サイズまたは純度に関係なく指す。タナプロゲットは、米国特許出願公開第ＵＳ2005−0272702 A1号（これは、本明細書により参考として援用される）に記載される手順に従って精製することができる。

別の実施形態において、タナプロゲット形態Ｉは、再結晶によって精製される。望ましくは、タナプロゲットはアセトンおよび水から再結晶される。より望ましくは、タナプロゲットはアセトン中に溶解され、このアセトン溶液が加熱され、この加熱されたアセトン溶液に水が添加され、そしてアセトン／水の溶液が冷却されて、精製タナプロゲットを提供する。この精製は、具体的には、アセトン中に粗製タナプロゲットを溶解させる工程、および約４５℃〜約５１℃に溶液を加熱する工程を含む。カーボンフィルターを介して少なくとも約４時間、加熱溶液を循環させた後、当業者に公知の手順を使用して濾過溶液が濃縮される。この濃縮溶液に水を添加した後、望ましくは還流しているアセトン溶液を冷却しない速度で、アセトン／水の溶液を約−６℃〜約０℃に冷却する。望ましくは、アセトン／水の溶液は、毎分約０．５℃未満の速度で冷却される。このバッチを少なくとも約３時間その低温で保持した後、析出した精製タナプロゲットを、濾過を使用して収集する。この収集された固形物を水／アセトン混合物により洗浄する。望ましくはこの固形物を１：１の水／アセトン混合物により２回洗浄する。次いで、洗浄した精製タナプロゲットを３５℃未満で約４時間乾燥させる。約５０℃未満でのさらなる乾燥を実施して、分光学的方法により測定されるアセトン／水残渣を除去する。

「タナプロゲット」または「形態Ｉ」はまた、その非ミクロ化形態およびミクロ化形態の両方を指す。タナプロゲットのミクロ化は、代表的に、窒素下、かつ非ミクロ化プロゲットに適用される従来のミクロ化技術で（例えば、Trostまたはジェットミルを用いて）達成される。非ミクロ化ナノプロゲットの調製の１つの方法は、米国特許第6,436,929号に記載され、そして別の方法は、一般的に米国特許出願公開第US−2005−0272702−A1号に記載される。これらは本明細書により参考として援用される。望ましくは、非ミクロ化タナプロゲットは、米国特許出願公開第US−2005−0272702-A1号に記載されるように調製される。しかしながら、この新規多形形態ＩＩは、非ミクロ化タナプロゲット形態Ｉが生成される方法に制限されない。

調製または使用されるミクロ化タナプロゲットは、代表的に、約２０μｍ未満、望ましくは約１５μｍ未満の粒子サイズを有する。望ましくは、マルバーン（Malvern）の方法によって決定される場合、９０％の粒子は約２０μｍ以下であり、そして５０％は約１５μｍ以下であり、そしてより望ましくは約１０μｍ未満である。このことは、当業者に容易に理解される。より望ましくは、粒子の大部分は約１０μｍ以下である。

（Ａ．形態ＩＩの分光学的同定）
タナプロゲット形態Ｉは、約２３０℃の吸熱反応ピークを含む、示差走査熱量測定サーモグラムを有する。さらに、Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、約６．６°、１０．３°、１４．４°、１９．８°、２３．８°、２６．３°、および２９．１°の２θにおけるピークを含む。

タナプロゲット多形形態ＩＩのＸＲＤパターンは、形態ＩのＸＲＤパターンとは異なり、そして約６．０°、８．３°、１２．０°、２１．４°、および２３．４°の２θにおけるピークを含む。図１を参照のこと。形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムもまた形態ＩのＤＳＣサーモグラムとは異なっており、約２１９℃のＴ開始を有する。図２を参照のこと。

（Ｂ．形態ＩＩタナプロゲット多形の調製）
形態ＩＩタナプロゲット多形は、代表的に、選択される溶媒系から、非ミクロ化またはミクロ化タナプロゲット形態Ｉを再結晶させることによって調製される。形態ＩＩを調製する際に使用するための好ましい溶媒系としては、非限定的に、塩化メチレンおよびペンタン溶媒系；アセトニトリルおよび水の溶媒系；ならびにメタノールおよび水の溶媒系が挙げられる。

（ｉ）塩化メチレン／ペンタン溶媒系
１実施形態において、形態ＩＩは塩化メチレン／ペンタン溶媒系を使用して調製される。このプロセスにおいて、形態Ｉを塩化メチレン中に溶解し、必要に応じて還流温度あたりの温度まで温める。次いで、この塩化メチレン溶液を必要に応じて濃縮し、ペンタンを添加する。このペンタンは塩化メチレン溶液の上に層化し得、そしてその場所で混合することもできるし、または直接塩化メチレン溶液中に混合することもできる。それからこの塩化メチレン／ペンタン溶液を望ましくは約２０℃に冷却する。これにより、タナプロゲット多形形態ＩＩは、塩化メチレン／ペンタン溶液から析出し、そして当該分野で公知の技術を使用して収集される。次いで、収集された形態ＩＩは、当該分野で公知の技術を使用して乾燥することができ、そしてこれは他の技術の中でも減圧かつ高温の使用を含め得る。

（ｉｉ）アセトニトリル／水溶媒系
別の実施形態において、形態ＩＩは、アセトニトリル／水溶媒系を使用して調製される。このプロセスにおいて、形態Ｉをアセトニトリル中に溶解し、必要に応じて還流温度あたりの温度まで温める。次いで、このアセトニトリル溶液を必要に応じて濃縮し、水を添加する。この水は、アセトニトリル溶液の上側に層化し得、そしてその場所で混合することもできるし、または直接アセトニトリル溶液中に混合することもできる。それからこのアセトニトリル／水の溶液を望ましくは室温以下に冷却する。これにより、タナプロゲット多形形態ＩＩはアセトニトリル／水の溶液から析出し、そして当該分野で公知の技術を使用して収集される。次いで、収集された形態ＩＩは、当該分野で公知の技術を使用して乾燥することができ、そしてこれは他の技術の中でも減圧かつ高温の使用を含め得る。

（ｉｉｉ）メタノール／水溶媒系
さらなる実施形態において、形態ＩＩは、メタノール／水溶媒系を使用して調製される。このプロセスにおいて、形態Ｉをメタノール中に溶解し、必要に応じて還流温度あたりの温度まで温める。次いで、このメタノール溶液を必要に応じて濃縮し、水を添加する。この水は、メタノール溶液の上側に層化し得、そしてその場所で混合することもできるし、または直接メタノール溶液中に混合することもできる。それからこのメタノール／水の溶液を望ましくは室温以下に冷却する。これにより、タナプロゲット多形形態ＩＩは、メタノール／水の溶液から析出し、そして当該分野で公知の技術を使用して収集される。次いで、収集された形態ＩＩは、当該分野で公知の技術を使用して乾燥することができ、そしてこれは他の技術の中でも減圧かつ高温の使用を含め得る。

（Ｃ．ミクロ化タナプロゲット形態ＩＩ）
タナプロゲット形態ＩＩは、窒素下、かつミクロ化プロゲット形態Ｉについて上記で考察したように、従来のミクロ化技術で（例えば、Trostまたはジェットミルを用いて）ミクロ化することができる。

ミクロ化タナプロゲット形態ＩＩは、代表的に、約２０μｍ未満、望ましくは約１５μｍ未満、そしてより望ましくは約１０μｍ未満のメジアン粒子サイズを有する。具体的には、マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）の方法によって決定される場合、９０％の粒子は約２０μｍ以下であり、そして５０％は約１５μｍ以下である。このことは、当業者に容易に理解される。

１実施形態において、約２０μｍ未満の粒子サイズを有するミクロ化５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル形態ＩＩが提供される。

（Ｄ．形態ＩＩタナプロゲット多形を含む組成物）
また、タナプロゲット多形形態ＩＩを単独で含む組成物または形態Ｉと組合わせて含む組成物、望ましくは医薬組成物が、提供される。組成物は代表的に薬学的に受容可能なキャリアを含むが、他の適切な成分も含み得る。代表的に、追加の成分は不活性であり、組成物の必要成分の機能を阻害しない。従って組成物はさらに、とりわけ、他のアジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、造粒剤、崩壊剤（disintegrating agent）、軟化剤、金属キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤（disintegrant）、およびこれらの組み合わせを含み得る。

アジュバントとしては、非限定的に、調味剤、着色剤、保存剤、および補助的な酸化防止剤が挙げられ得、これらとしては、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が挙げられ得る。

結合剤としては、非限定的に、とりわけ、ポビドン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、ゼラチン、アラビアゴムおよびアカシアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖（例えば、ショ糖、カオリン、デキストロースおよびラクトース）、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリビニルアルコール、およびゼラチンが挙げられ得る。１実施形態において、結合剤はポビドンである。

滑沢剤としては、とりわけ、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリルフマル酸ナトリウム（sodium stearyl furamate）が挙げられ得る。１実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。

造粒剤としては、非限定的に、とりわけ、二酸化ケイ素、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチン、クロスポビドン、およびポリプラスドンが挙げられ得る。

分解剤または崩壊剤としては、とりわけ、デンプン、カルボキシメチルセルロース、置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、またはクロスポビドンが挙げられ得る。

軟化剤としては、非限定的に、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ワセリン（Petroleum jelly）、パルミチン酸、オレイン酸、およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられ得る。

界面活性剤としては、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポロキサマー、またはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ得る。１実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。

金属キレート剤としては、生理学的に受容可能なキレート剤が挙げられ得、エデト酸、リンゴ酸、またはフマル酸が挙げられる。１実施形態において、金属キレート剤はエデト酸である。

また、ｐＨ調整剤を利用して、タナプロゲットを含む溶液のｐＨを約４から約６に調製することができる。１実施形態において、タナプロゲットを含む溶液のｐＨを約４．６に調整することができる。ｐＨ調整剤としては、生理学的に受容可能な薬剤が挙げられ得、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸、またはリンゴ酸、およびこれらの塩が挙げられる。１実施形態において、ｐＨ調整剤はクエン酸である。

組成物中で使用され得るさらなる充填剤としては、マンニトール、リン酸カルシウム、予めゼラチン化したデンプン、またはショ糖が挙げられる。

（Ｅ．形態ＩＩタナプロゲット多形を使用する方法）
タナプロゲット多形形態ＩＩを患者に送達する方法がさらに提供される。ここでこの方法は、形態ＩＩを投与する工程を含む。

形態ＩＩの必要投薬量は、提示される症状の重篤度および処置される特定の被験体に基づき変動し得る。処置は、形態ＩＩの最適用量未満の小さな投薬量で開始され得る。その後、この投薬量は、その状況下での最適な効果が達されるまで増加される。正確な投薬量は、個々の被験体が処置される体験に基づき、投与する医者により決定される。一般に、形態ＩＩは、最も望ましくは、許容不能な損害性の（harmful）副作用も有害な（deleterious）副作用も引き起こすことなく有効な結果を概ねもたらす濃度にて投与される。例えば、形態ＩＩの有効量は一般に、例えば、約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．３ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０７５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、または約０．３ｍｇである。

従って、形態ＩＩは、避妊およびホルモン補充療法において有用である。形態ＩＩはまた、避妊ならびに以下の処置および／または予防に有用である：子宮筋層類線維腫、良性前立腺肥大、良性および悪性の新生物疾患、機能不全性出血、子宮平滑筋種、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、ならびに下垂体、子宮内膜、腎臓、卵巣、乳房、結腸および前立腺の癌および腺癌、ならびに他のホルモン依存性腫瘍。形態ＩＩのさらなる使用としては、食物摂取の刺激が挙げられる。

タナプロゲット多形形態ＩＩは、薬学的有効量の形態ＩＩを使用して、所望の送達経路に適した任意の形態に処方することができる。例えば、形態ＩＩは、経口、経皮、気管支内、鼻腔内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻腔内、膣、直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内のような経路によって、または徐放性により送達され得る。好ましくは、送達は経口である。

例えば、形態ＩＩは、錠剤、カプセル、ミクロカプセル、分散性粉末、顆粒、または懸濁剤（例えば、約０．０５％〜５％の懸濁剤を含む）、シロップ（例えば、約１０％〜５０％の糖を含む）、およびエリキシル（例えば、約２０％〜５０％のエタノールを含む）、などのような形態で、経口投与のために処方することができる。調製および投与の容易さの観点から好ましい医薬組成物は、固形組成物、特に錠剤および硬質充填カプセルまたは液体充填カプセルである。

形態ＩＩはまた、非経口または腹腔内に投与され得る。形態ＩＩの溶液または懸濁液は、界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）と適切に混合された水中で調製され得る。分散剤もまた、オイル中のグリセロール、液体、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物において調製され得る。保存および使用の通常条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含み得る。代表的に、そのような滅菌の注射可能な溶液または懸濁液は、等張媒体中に約０．０５％〜５％の懸濁剤を含む。そのような医薬調製物は、例えば、約２５％〜約９０％の活性成分を、通常は約５重量％〜６０重量％の間のキャリアと組合せて含み得る。

別の実施形態において、形態ＩＩは、静脈内、筋肉内、皮下、非経口および腹腔内に、滅菌注射可能な溶液、懸濁物、分散物および粉末の形態で送達され、これら形態は、容易なシリンジ能（syringe ability）が存在する範囲まで流体である。このような注射可能な組成物は滅菌されており、製造および保存の条件下で安定であり、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用がない。

キャリアは、例えば、水、エタノール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、オイルおよびこれらの混合物を含む、溶媒または分散媒体であり得る。好ましくは、液体キャリアは水である。１実施形態において、オイルは植物油である。必要に応じて、液体キャリアは懸濁剤を含む。別の実施形態において、液体キャリアは等張媒体であり、０．０５％〜約５％の懸濁剤を含む。

さらなる実施形態において、形態ＩＩは、従来の坐薬形態で直腸に送達される。

別の実施形態において、形態ＩＩは、従来の坐剤、クリーム、ゲル、リング、またはコーティングされた子宮内デバイス（ＩＵＤ）の形態で膣に送達される。

なお別の実施形態において、形態ＩＩはエアロゾルの形態で鼻腔内または気管支内に送達される。

さらなる実施形態において、形態ＩＩは、形態ＩＩおよび任意のキャリアを含む経皮パッチの使用を介して経皮的または徐方性放出により送達され、このキャリアは、形態ＩＩに対して不活性であり皮膚に対して無毒性であり、そして血流中への全身性吸収のための形態ＩＩの送達を可能にする。このようなキャリアは、クリーム、軟膏、ペースト、ゲルまたは閉塞性デバイスであり得る。これらのクリームおよび軟膏は、粘性液体または半固形エマルジョンであり得る。ペーストは、ワセリンまたは親水ワセリン中に分散された吸収性粉末を含む。さらに、種々の閉塞性デバイスは、形態ＩＩを血流中に放出するように利用され得、そして活性試薬を収容するレザバまたは反応性試薬を収容するマトリクスを覆う半透膜を備え得る。

徐方性送達デバイスの使用は、患者が１日ベースで医薬を摂取する必要性を避けるため、望ましくあり得る。用語「徐方性送達」とは本明細書中で使用される場合、送達環境に配置された後、続くその後の薬剤の徐方性放出まで活性剤（すなわち、タナプロゲット多形形態ＩＩ）の放出を遅延させることを指す。多くの徐方性送達デバイスが当該分野で公知であり、これらとしては以下が挙げられる：ヒドロゲル(米国特許第5,266,325号；同第4,959,217号；同第5,292,515号)、浸透圧ポンプ(とりわけ、米国特許第4,295,987号および同第5,273,752号および欧州特許第314,206号）；疎水性膜材料（例えば、エチレンメタクリル酸（ＥＭＡ）およびエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ））；生体吸収性ポリマー系（国際特許公開第WO98/44964号および米国特許第5,756,127号および同第5,854,388号）；および他の生体吸収性移植デバイス（例えば、ポリエステル、ポリ無水物、または乳酸／グリコール酸コポリマー（米国特許第5,817,343号）を含む）。このような徐方性送達デバイスにおける使用のため、形態ＩＩは、本明細書中に記載されるように処方することができる。米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号；同第3,536,809号；同第3,598,123号；および同第4,008,719号を参照のこと。

望ましくは、形態ＩＩは、患者への送達に適切な投薬量単位に形成される。適切な投薬量単位としては、経口投薬量単位（例えば、直接圧縮錠、カプセル、粉末、懸濁物、ミクロカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁物、シロップ、エリキシルおよびエアロゾル）が挙げられる。望ましくは、形態ＩＩは、錠剤へと圧縮され、これは必要に応じてカプセルに加えられるか、または形態ＩＩは、カプセルに直接加えられる。形態ＩＩはまた、他の適切な経路によって送達することができる。これらの投薬量単位は、本明細書中に記載される方法および当業者に公知の方法を使用して、容易に調製される。

固体形態（タナプロゲット形態ＩＩを含む錠剤、カプレット、およびカプセルが挙げられる）は、上記の成分と一緒にタナプロゲットを乾燥混合（dry blend）することによって、形成することができる。１実施形態において、利用されるカプセルとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、ヒプロメロースカプセル、または硬質殻のゼラチンカプセルが挙げられる。タナプロゲットを含む錠剤またはカプレットは、必要に応じてフィルムコーティングされる。適切なフィルムコーティングは当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびこれらの組み合わせのようなポリマーの中から選択され得る。

形態ＩＩの薬学的有効量は、送達される組成物の他の成分、送達様式、処置される状態の重篤度、患者の外的病原因子（agent）および体重、ならびにその組成物中に使用される他の任意の活性成分に依存して、変動し得る。投薬量レジメンもまた、最適な治療応答をもたらすように調節することができる。いくつかの分割用量（例えば、１日あたり２〜４回の分割用量）が毎日送達され得るか、または単回用量が送達され得る。しかしながら、この用量は、治療状態の緊急性によって必要性が示される場合、比率を低減されても増加されてもよい。１実施形態において、送達は毎日ベース、１週間ベース、または１ヶ月ベースである。別の実施形態において、送達は、毎日の送達である。しかしながら、毎日の投薬量は、定期的な送達に基づき、低下されても上昇されてもよい。

形態ＩＩが避妊またはホルモン補充療法において使用される場合、とりわけ、１つ以上の他のプロゲステロンレセプターアゴニスト、エストロゲンレセプターアゴニスト、プロゲステロンレセプターアンタゴニスト、および選択的エストロゲンレセプター調節因子と組合せて投与され得ることが企図される。

新生物疾患、癌および腺癌を処置するために利用される場合、形態ＩＩは、当業者により容易に選択され得る１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。

（Ｆ．タナプロゲット多形形態ＩＩを備えるキット）
また、タナプロゲット多形形態ＩＩを備えるキットまたは包装物が提供される。キットは、形態ＩＩを備え得るか、または形態Ｉおよび上記で考察した哺乳動物被験体への投与に適したキャリアとの組み合わせで備え得る。代表的に、錠剤またはカプセルはブリスターパックに包装され、望ましくはＵｌｔｒｘ（商標）２０００ブリスターパックに包装される。

形態ＩＩを備えるキットまたは包装物は、本明細書中に記載されるレジメンにおける使用のために設計される。望ましくは、これらのキットは、とりわけ２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる毎日の経口送達のため、そしてより好ましくは１日あたり１回の経口送達のために設計される。形態ＩＩが連続的に送達されるべき場合、包装物またはキットは、それぞれの錠剤中に形態ＩＩを含み得る。形態ＩＩが定期的な中止期間を伴って送達され得る場合、包装物またはキットは、形態ＩＩが送達されない日におけるプラセボを備え得る。

さらなる成分を形態ＩＩと同時投与することができ、それらとしては妊娠誘発剤、エストロゲン、および選択的エストロゲンレセプター調節因子が挙げられ得る。

望ましくは、キットはまた、サイクルのそれぞれの日に摂取される単回の経口処方物または経口処方物の組み合わせを示すように構成される。好ましくは、各々の特定の日において摂取されるべき経口錠剤を備え、より望ましくは、１経口錠は、指示される１日の各投薬量の組み合わせを含む。

１実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、形態ＩＩの１日投薬量について単一のフェーズ（phase）を含み得る。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２１日にわたる、形態ＩＩの１日投薬量について単一のフェーズを含み得る。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２８日にわたる、形態ＩＩの１日投薬量について単一のフェーズを含み得る。

さらなる実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、形態ＩＩおよび妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２１日にわたる、形態ＩＩおよび妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２８日にわたる、形態ＩＩおよび妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。

別の実施形態において、２８日キットは、形態ＩＩの１４〜２８回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、このサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に受容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。

なおさらなる実施形態において、２８日キットは、形態ＩＩの１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、そのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に受容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。

別の実施形態において、２８日キットは、形態ＩＩの１８〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜７回の１日用量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、その２８日サイクルの残りの０〜９日の各日に対する経口の薬学的に受容可能なプラセボを含み得る。

なおさらなる実施形態において、２８日キットは、形態ＩＩの２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の２２〜２４日目の間の３回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、２５〜２８日目の各日に対する経口の薬学的に受容可能なプラセボの４回の１日投薬量単位の第三フェーズを含み得る。

別の実施形態において、２８日キットは、約３５〜約１５０μｇのレボノルゲストレルと妊娠誘発活性が等しい妊娠誘発剤についての１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；形態ＩＩについての１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、抗プロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与されないそのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に受容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。

さらなる実施形態において、２８日キットは、約３５〜約１００をμｇのレボノルゲストレルと妊娠誘発活性が等しい妊娠誘発剤についての１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；形態ＩＩについての１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、抗プロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与されないそのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に受容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。

望ましくは、形態ＩＩの１日投薬量は、それが送達される特定の各フェーズの中で固定されたままである。さらに好ましくは、記載の１日用量単位が記載の順番で送達され得、この第一フェーズは順に第二フェーズおよび第三フェーズへと続けられる。各々のレジメンを用いるコンプライアンスを容易にするのを助けるため、キットがサイクルの最終日のために記載されるプラセボを備えることも好ましい。

経口使用のための医薬品を分配する使用のための多くの包装またはキットが、当該分野で公知である。望ましくは、包装は２８日のサイクルの各日に対する指標を有し、より望ましくは包装はラベルの付いたブリスター包装であるか、ダイヤル式ディスペンサー包装であるか、またはボトルである。

キットはさらに、形態ＩＩを投与するための指示書を備え得る。

（Ｇ．形態ＩＩタナプロゲット多形を形態Ｉへと変換するためのプロセス）
また、タナプロゲット多形形態ＩＩからタナプロゲット形態Ｉを調製するためのプロセスが提供される。代表的に、形態ＩＩは、溶媒系からの結晶化を介して、または溶媒を使用せずに形態ＩＩから直接的に形態Ｉへと変換される。

１実施形態において、形態ＩＩは、望ましくは１：１のアセトン 対 水の比で、アセトンおよび水と形態ＩＩとを合わせることによって形態Ｉへと変換される。形態ＩＩは、形態ＩＩを形態Ｉへと変換するのに十分な時間の間、アセトン／水の溶液と混合される。代表的に、形態ＩＩの形態Ｉへの変換は、形態ＩＩが溶解して形態Ｉが再結晶される場合に生じる。この変換は、ＸＲＤおよびＤＳＣを使用して、そして具体的には形態ＩＩのＸＲＤピークおよびＤＳＣ吸熱（endotherm）の存在をモニタリングすることによって、容易にモニタリングされ得る。完全な変換は、形態ＩＩのＸＲＤピークおよびＤＳＣの吸熱の不在によって示される。

形態Ｉは、約１日、２日、３日、４日、５日または６日でアセトン／水溶媒から析出し得る。代表的に、形態Ｉは、約１週間後にアセトン／水の溶液から析出し、そして当業者に公知の技術を使用して収集される。しかしながら、形態Ｉへの変換は、変換の間に利用される条件および変換の際存在する任意の環境因子に依存して、１週間未満または１日よりずっと短い時間で完了することができる。

別の実施形態において、タナプロゲット多形形態ＩＩは、溶媒を使用せずにタナプロゲット形態Ｉへ変換される。代表的に、形態ＩＩは最初にその融点（代表的に約２１９℃〜約２２９℃、より望ましくは約２１９℃〜約２１６℃）まで加熱される。加熱工程は、種々の技術（非限定的に、熱ステージ顕微鏡が挙げられる）を使用して達成され得る。一旦形態ＩＩが溶解すると、その液体サンプルは代表的に約２１９℃〜約２２９℃に維持されて、形態Ｉタナプロゲット多形の結晶化を促進する。次いで、形態Ｉは当業者に公知の技術を使用して収集される。

形態Ｉへの結晶化が２１９℃〜２２９℃の間で受容可能な時間以内に生じない場合、結晶化が生じるまでそのサンプルを２１９℃未満に徐々に冷却する。

以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を制限しない。当業者は、特定の試薬および条件が以下の実施例に概説されているが改変がなされ得、これら改変が本発明の本質および範囲に包含されると意味されることを、理解する。

（実施例１−塩化メチレン／ペンタンを使用するタナプロゲット形態Ｉからのタナプロゲット形態ＩＩ多形の調製）
タナプロゲット形態Ｉ多形（６．８ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に２９℃で溶解した。この溶液を２０℃に冷却した後、ペンタン（１５０ｍＬ）をこの溶液に滴下して加え、懸濁物を生じた。次いで、この懸濁物を濾過し、そしてフィルターケークを乾燥させて、タナプロゲット形態ＩＩ多形（６．１ｇ）を得た。

（実施例２−アセトニトリル／水を使用するタナプロゲット形態Ｉからのタナプロゲット形態ＩＩ多形の調製）
タナプロゲット形態Ｉ多形（７３．９ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に５５℃で溶解した。次いで、水（約１ｍＬ）をこのアセトニトリル溶液に滴下して加えた。懸濁物を室温で一晩維持し、次いで４℃にて２日間維持した。このサンプルを遠心分離し、そして結晶化ナプロゲット形態ＩＩ多形（約１５ｍｇ）を回収し、風乾させた。

（実施例３−タナプロゲット形態ＩＩからのタナプロゲット形態Ｉ多形の調製）
タナプロゲット多形形態ＩＩ（１１７．５ｍｇ）を秤量して４ｍＬのシンチレーションバイアルに入れた。水（１ｍＬ）およびアセトン（１ｍＬ）を加え、そしてこのスラリーを室温で５日間撹拌した。次いでこのサンプルを遠心分離し、回収した固形物を減圧下で室温で２日間乾燥させて、タナプロゲット多形形態Ｉを得た。ＸＲＤ分析およびＤＳＣ分析は、形態Ｉへの完全な変換を示した。

（実施例４−メタノール／水を使用するタナプロゲット形態Ｉからのタナプロゲット形態ＩＩ多形の調製）
タナプロゲット形態Ｉ多形をメタノールに溶解する。次いで水をこのメタノール溶液に滴下して加える。この懸濁物を室温で一晩維持し、次いで低温の４℃にて２日間維持する。このサンプルを遠心分離し、そして結晶化タナプロゲット形態ＩＩ多形を回収し、風乾させる。

（実施例５−熱を使用するタナプロゲット形態Ｉからのタナプロゲット形態ＩＩ多形の調製）
形態ＩＩタナプロゲット多形のサンプルを、サンプル全体が溶解するまで、約２１９℃〜約２２９℃の温度に加熱する。一旦液体が形成すると、この温度を約２１９℃〜約２２９℃の間で維持し、そして形態Ｉタナプロゲット多形への結晶化が生じる。必要に応じてこのサンプルを２１９℃未満に冷却して、形態Ｉタナプロゲット多形をさらに結晶化させる。

本明細書に引用される全ての刊行物は、本明細書中に参考として援用される。本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載されているが、本発明の本質から逸脱することなく改変がなされ得ることが理解されよう。このような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内に帰することが意図される。

図１は、タナプロゲット多形形態ＩＩのＸ線回折パターンを提供する。 図２は、タナプロゲット多形形態ＩＩの示差走査熱量測定サーモグラフを提供する。

Claims (27)

1. 以下：
   （ａ）約２３０℃における吸熱温度ピークを欠く示差走査熱量測定サーモグラム；および
   （ｂ）６．６°、１０．３°、１４．４°、１９．８°、２３．８°、２６．３°、および２９．１°の２θにおけるピークを欠くＸ線回折ピークパターン
   を有する、タナプロゲットの多形形態ＩＩ。
2. 以下：
   （ａ）約６．０°、８．３°、１２．０°、２１．４°および２３．４°の２θにおけるピークを含むＸ線回折ピークパターン；および
   （ｂ）約２１９℃のＴ開始を有する示差走査熱量測定サーモグラム
   を有する、タナプロゲットの多形形態ＩＩ。
3. 前記サーモグラムが約２３０℃の吸熱温度ピークを欠く、請求項２に記載の多形形態ＩＩ。
4. 以下：
   （ｉ）塩化メチレンおよびペンタン；
   （ｉｉ）アセトニトリルおよび水；または
   （ｉｉｉ）メタノールおよび水
   からタナプロゲット形態Ｉを再結晶させることによって得られる、タナプロゲットの多形形態ＩＩ。
5. （ｉ）により調製され、かつタナプロゲットが熱塩化メチレンに溶解されて溶液を形成し、該塩化メチレン溶液が濃縮され、該濃縮された塩化メチレン溶液とペンタンが混合され、そして該濃縮された塩化メチレン／ペンタン溶液が冷却される、請求項４に記載の多形形態ＩＩ。
6. （ｉｉ）により調製され、かつタナプロゲットがアセトニトリルに溶解されて溶液を形成し、該アセトニトリル溶液が濃縮され、該濃縮されたアセトニトリル溶液と水が混合され、そして該濃縮されたアセトニトリル／水の溶液が冷却される、請求項４に記載の多形形態ＩＩ。
7. （ｉｉｉ）により調製され、かつタナプロゲットがメタノールに溶解されて溶液を形成し、該メタノール溶液が濃縮され、該濃縮されたメタノール溶液と水が混合され、そして該濃縮されたメタノール／水の溶液が冷却される、請求項４に記載の多形形態ＩＩ。
8. 前記タナプロゲット形態Ｉがミクロ化される、請求項４〜７のいずれか１項に記載の多形形態ＩＩ。
9. 以下：
   （ｉ）塩化メチレンおよびペンタン；
   （ｉｉ）アセトニトリルおよび水；または
   （ｉｉｉ）メタノールおよび水
   からタナプロゲット形態Ｉを再結晶させる工程を含む、多形タナプロゲット形態ＩＩを調製するためのプロセス。
10. 請求項９に記載のプロセスであって、前記形態Ｉが（ｉ）から再結晶され、そして該プロセスが、以下の工程：
    （ａ）塩化メチレン中にタナプロゲット形態Ｉを溶解する工程：
    （ｂ）工程（ａ）の塩化メチレン溶液を加熱する工程；
    （ｃ）工程（ｂ）の生成物とペンタンを合わせる工程；
    （ｄ）工程（ｃ）の生成物を２０℃に冷却する工程；および
    （ｅ）多形タナプロゲット形態ＩＩを収集する工程
    を含む、プロセス。
11. 請求項９に記載のプロセスであって、前記形態Ｉが（ｉｉ）から再結晶され、そして該プロセスが、以下の工程：
    （ａ）アセトニトリル中にタナプロゲット形態Ｉを溶解する工程：
    （ｂ）工程（ａ）のアセトニトリル溶液を加熱する工程；
    （ｃ）工程（ｂ）の生成物と水を合わせる工程；
    （ｄ）工程（ｃ）の生成物を室温に冷却する工程；および
    （ｅ）多形タナプロゲット形態ＩＩを収集する工程
    を含む、プロセス。
12. 請求項９に記載のプロセスであって、前記形態Ｉが（ｉｉｉ）から再結晶され、そして該プロセスが、以下の工程：
    （ａ）メタノール中にタナプロゲット形態Ｉを溶解する工程：
    （ｂ）工程（ａ）のメタノール溶液を加熱する工程；
    （ｃ）工程（ｂ）の生成物と水を合わせる工程；および
    （ｄ）多形タナプロゲット形態ＩＩを収集する工程
    を含む、プロセス。
13. 多形タナプロゲット形態ＩＩを加熱する工程を含む、多形タナプロゲット形態Ｉを調製するためのプロセス。
14. 前記多形タナプロゲット形態ＩＩが約２１９℃〜約２２６℃の温度に加熱される、請求項１３に記載のプロセス。
15. 前記多形タナプロゲット形態Ｉが溶解した形態ＩＩタナプロゲット多形から再結晶される、請求項１３に記載のプロセス。
16. 多形タナプロゲット形態ＩＩをアセトンおよび水と合わせる工程を含む、多形タナプロゲット形態Ｉを調製するためのプロセス。
17. アセトン 対 水の比が１：１である、請求項１６に記載のプロセス。
18. 図１のＸ線回折パターンまたは図２の示差走査熱量測定サーモグラフを有する、タナプロゲットの多形形態ＩＩ。
19. 化合物のミクロ化形態であって、該化合物が５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル形態ＩＩであり、約２０μｍ未満のメジアン粒子サイズを有する、ミクロ化形態。
20. 多形タナプロゲット形態ＩＩおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、医薬組成物。
21. 以下：
    （ｉ）多形タナプロゲット形態ＩＩ；および
    （ｉｉ）哺乳動物被験体への投与に適したキャリア
    を備える、キット。
22. 多形タナプロゲット形態ＩＩを含む医薬組成物を調製する方法であって、該方法が、多形タナプロゲット形態ＩＩ、ならびに以下：
    （ｉ）金属キレート剤；
    （ｉｉ）ｐＨ調節剤；
    （ｉｉｉ）界面活性剤；
    （ｉｖ）少なくとも１つの充填剤；
    （ｖ）結合剤；
    （ｖｉ）崩壊剤；および
    （ｖｉｉ）滑沢剤
    のうちの１つ以上を混合する工程を含む、方法。
23. 請求項１〜８および１８のいずれか１項に記載の多形タナプロゲット形態ＩＩ、または請求項１９に記載のミクロ化形態を、出産世代の女性に投与する工程を含む、避妊方法。
24. 請求項１〜８および１８のいずれか１項に記載の多形タナプロゲット形態ＩＩ、または請求項１９に記載のミクロ化形態を、女性に投与する工程を含む、ホルモン補充療法の方法。
25. 請求項１〜８および１８のいずれか１項に記載の多形タナプロゲット形態ＩＩ、または請求項１９に記載のミクロ化形態を、哺乳動物被験体に投与する工程を含む、食物摂取を刺激する方法。
26. 子宮筋層類線維腫、良性前立腺肥大、良性および悪性の新生物疾患、機能不全性出血、子宮平滑筋種、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、または癌および腺癌を、処置または予防する方法であって、請求項１〜８および１８のいずれか１項に記載の多形タナプロゲット形態ＩＩ、または請求項１９に記載のミクロ化形態を、哺乳動物被験体に投与する工程を含む、方法。
27. ホルモン補充療法もしくは食物摂取を刺激するための医薬、または子宮筋層類線維腫、良性前立腺肥大、良性および悪性の新生物疾患、機能不全性出血、子宮平滑筋種、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、もしくは癌および腺癌を処置または予防するための医薬の調製のための、多形タナプロゲット形態ＩＩの使用。