JP2008536936A - ウェルシュ菌αトキソイドワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国出願第60/672,289号(2005年4月18日出願)に対する米国特許法第119条(e)の下の優先権を主張する特許出願であり、この米国出願は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
本発明は、ウェルシュ菌のαトキソイド、その抗原性フラグメント、α毒素の不活性化抗原性フラグメント、およびその任意の組み合わせを含むワクチンに関する。本発明はさらに、クロストリジウム感染症に対して動物を防御するためにこれらのワクチンを用いる方法に関する。本発明はまた、これらのワクチンを作製する方法に関する。
Clostridium perfringens(ウェルシュ菌)は、土壌、腐敗性有機物において、およびヒトを含む動物の正常な腸管内菌叢の一部として自然に見られる嫌気性細菌である。ウェルシュ菌はまた、経済的に価値のある家畜において見られる多数のクロストリジウム感染症の病原因子でもある。ウェルシュ菌は、動物において病的な影響を生じる多数の毒素を生じ、この毒素としてはα毒素、β毒素、β2毒素、ε毒素、θ毒素、μ毒素、δ毒素、ι毒素、κ毒素およびλ毒素が挙げられる。さらに、ウェルシュ菌は、病理学的な影響を生じ得る他の生物学的に活性な物質をコードし、この物質としては、ヒアルロニダーゼ、酸性ホスファターゼ、プロテアーゼ、コラゲナーゼ、スルファターゼおよびノイラミニダーゼが挙げられる。
Songer,Clin.Micro.Rev,9(2):216−234(1996)
本発明は、ウェルシュ菌のαトキソイド、および/またはウェルシュ菌のαトキソイドの抗原性フラグメント、および/またはウェルシュ菌のα毒素の不活性な抗原性フラグメント、および/またはその任意の組み合わせを抗原として含むウェルシュ菌に対するワクチンを提供する。本発明はさらに、抗原として、単一のウェルシュ菌のαトキソイド、および/またはウェルシュ菌のαトキソイドの抗原性フラグメント、および/またはウェルシュ菌のα毒素の不活性化抗原性フラグメント、および/またはその任意の組み合わせから本質的になるワクチンを提供する。
ウェルシュ菌の単離体、例えば、ウェルシュ菌のA型は、感染した動物の糞便のサンプルおよび/または腸内剥離物から得ることができる。このサンプル/剥離物を、血液寒天プレート上に画線して、嫌気的に35±1℃で24〜48時間インキュベートしてもよく、そしてウェルシュ菌のA型に似ているコロニーを個々に採取する。それらのコロニーをウェルシュ菌のA型単離物と確認するために、この選択したコロニーをさらに、遺伝子構造を含む、特徴的なウェルシュ菌のA型の生化学的な特性について試験してもよい。
α毒素−α毒素は、全ての生物型のウェルシュ菌によって産生される。α毒素は、レシチンを分けて、ホスホリルコリンおよびジグリセリドを形成し得る、多機能性のホスホリパーゼCである。静脈内投与された場合、α毒素は、マウスに致死性であることが示されている。α毒素はまた顕著に溶血性である。しかし、赤血球の感受性は、赤血球の供給源として用いられる動物の種に依存して大きく変化し得る。α毒素はまた、血小板の凝集、血小板、白血球および他の体細胞の溶解をもたらし、そして血管透過性の増大を生じる。
本発明は、非ヒト雌性、特に繁殖性および/または妊娠雌性のワクチン接種のためであって、次にその新生児へそのワクチンの効果を移行し得るワクチン接種のための、本発明の抗原、例えばαトキソイドの最小量の安全かつ免疫学的に有効な調製物からなるワクチンを含む。母から子孫への免疫のこのような移行は、「受動免疫(passive immunity)」と呼ばれる。受動免疫は、とりわけ、哺乳動物において生じるような初乳の摂取、または家禽で生じるような卵黄から血流への抗体の吸収を通じて達成され得る。さらに、本明細書で開示されるように、家禽は、卵内で抗体を消費し得、これによって循環中の全身性の抗体のレベルが上昇する。
本発明は、壊死性腸炎、壊死性皮膚炎および壊疽性皮膚炎に対して能動免疫を提供するためのニワトリのヒヨコ(例えば、ブロイラーのヒヨコ)および/またはシチメンチョウのヒナのワクチン接種を包含する。このヒヨコおよび/またはヒナは、出生後早期に、ほぼ1日齢またはわずかに後に(出生の最初の1週内)に、1または2用量のワクチンを用いてワクチン接種される。能動免疫を達成するための適切なワクチン投薬量は、約0.05mL〜約0.5mLに変化し得る。特定の実施形態では、このワクチン投薬量は約0.05mL〜約0.1mLである。
Clostridium perfringensは、培養間に培地中にα毒素を分泌する。増殖培地から細胞の少なくともほとんどを不活性化および除去した後、得られた溶液をαトキソイド上清と呼ぶ。この細胞を穏やかに除去して、そうでなければ反応性を促進しかつ免疫応答を減少させ得る、ワクチン中の外来の抗原を最小限にする。しかし、細胞関連のα毒素の量も限られている。従って、α毒素抗原は、細胞および/または培地から、濃縮型で除去されても、または非濃縮型で除去されてもよい。
核酸、例えば、本発明のポリペプチドをコードするcDNAは、本発明のタンパク質および/または抗原、例えば、α毒素を発現する組換え細菌宿主細胞を生成するために用いられ得る。このような組換え宿主細胞は、不活性化され、すなわち、バクテリンに変換され得、そしてワクチンのような免疫原性組成物中で用いられ得る。
本発明は、単離されたポリペプチドおよび/または組換えポリペプチドを包含し、これには、本発明のα毒素およびαトキソイド、その変異株、その不活性な抗原性フラグメント、およびその融合タンパク質が含まれる。さらに、機能的に等価なアミノ酸残基が野性型アミノ酸配列内の残基と置換されて保存アミノ酸置換を生じる、変更された配列を含むポリペプチドも、本発明によって包含される。
(a)正の電荷が維持され得るようにLysをArgに、また逆も同様;
(b)負の電荷が維持され得るようにGluをAspに、また逆も同様;
(c)遊離の−OHが維持され得るようにSerをThrに、また逆も同様;
(d)遊離のNH2が維持され得るようにGlnをAsnに、また逆も同様;そして
(e)ほぼ等価な疎水性アミノ酸として、IleをLeuもしくはValに、また逆も同様。
一般的に、本発明のポリペプチドを精製するための最初の工程としては、例えば、硫酸アンモニウム分画における、塩溶または塩析;溶媒排除分画、例えば、エタノール沈殿を挙げることができる。さらに、高速の超遠心を、単独で、または他の抽出技術と組み合わせて用いてもよい。
ウェルシュ菌のαトキソイド:特定の実施形態では、壊死性腸炎に対する防御に必要な最小量のαトキソイドを含む動物ワクチンが有利である。そのレベルは、下に例示される特定の条件下で1用量あたり2の総結合力単位(TCP)であると決定された。TCP単位は、国際標準に基づいて設定され[Batty,Toxin−Antitoxin Assay,Methods in Microbiology,第8章、第5A巻(1971)JR NorrisおよびDW Ribbons編]、そして本発明のワクチンは、所望の力価を有するように容易に混合され得る。このワクチンが免疫刺激因子をさらに含む場合、これらの条件下でさえ、2TCP単位未満を用いてもよい。あらゆる場合に、このワクチンは動物血清の1mLあたり4以上の抗毒素を誘発することが好ましい。
アジュバントはまた、免疫応答を改善するために、および/またはワクチン調製物の安定性を増大するために有用である。アジュバントは代表的には、免疫系の非特異的な刺激因子として記載されているが、また、免疫系の特定のアームを標的するためにも有用であり得る。この活性を有する1つ以上の化合物がワクチンに添加されてもよい。従って、本発明の特定のワクチンはさらに、アジュバントを含む。アジュバントとして用いられ得る化合物の例としては、限定はしないが、アルミニウム化合物(例えば、水酸化アルミニウム)、代謝性および非代謝性のオイル、鉱油溶液中にマンニドオレアート誘導体を含む鉱油(例えば、Seppic SA(フランス)のMONTANIDE ISA 70)、および軽鉱油、例えば、DRAKEOL 6VR、ブロックポリマー、ISCOM’s(免疫刺激複合体)、ビタミンおよびミネラル(ビタミンE、ビタミンA、セレニウムおよびビタミンB12を含むがこれに限定されない)およびCARBOPOL(登録商標)が挙げられる。
本発明のワクチンを作製するためのプロセスも提供される。1実施形態では、このワクチンは、本発明の抗原、例えば単一のウェルシュ菌の生物型のαトキソイド上清、および薬学的に受容可能なアジュバントの安全かつ免疫学的に有効な組み合わせを混合する工程を含む。αトキソイドの量は、ワクチンの1用量あたり少なくとも2総結合力(TCP)を含むように定量され得る。このαトキソイド上清は、ワクチン接種された動物由来の抗血清の1mLあたり少なくとも4.0の抗毒素単位(A.U.)を得るのに必要な用量サイズを最小化するために濃縮されてもよい。他の薬学的に受容可能な免疫調節因子の添加は、ワクチン接種がこのワクチン接種された動物由来の抗血清1mLあたり4.0A.U.の抗α毒素抗体を依然として必要とする限り、1用量あたり2単位未満に下がるためのTCP要件を減少し得る。特定の実施形態では、ウェルシュ菌のαトキソイドはさらに、限定はしないが、濃度/超遠心、クロマトグラフィーおよび遠心分離のような技術によってαトキソイド上清から精製される。
ワクチンは、液体、エマルジョン、乾燥粉末として、および/または任意の非経口投与を通じてミスト中で、静脈内に、腹腔内に、経皮的に、乱切りによって、皮下に、筋肉内に投与されてもよく、または粘膜経路によって、例えば、経口的に、鼻腔内に、エアロゾルとして、点眼によって、卵内投与によって接種されてもよく、または凍結乾燥粉末として移植されてもよい。
「動物被験体(animal subject)」という用語は、病原性細菌によって感染され得る動物種をいい、そして特定の実施形態ではヒトを含む。適切な動物被験体としてはまた、世界中の動物、家畜(例えば、肉用、乳用、バター、卵、毛皮、皮、羽毛および/または羊毛用に飼育される)、荷役用動物、研究用動物、愛玩動物、ならびに、動物園、野生動植物の生息地および/またはサーカスで飼育される動物が挙げられる。
皮下経路によってワクチン接種されたブロイラーのメンドリにおけるワクチンの有効性
要旨
単一のウェルシュ菌のαトキソイド(A型)を含むワクチンを用いる皮下経路によるブロイラーのメンドリのワクチン接種は、(i)ワクチン接種されたブロイラーのメンドリにおいて免疫原性の応答を、(ii)ワクチン接種されたブロイラーのメンドリの卵において有意な抗αトキソイド抗体を、そして(iii)ワクチン接種されたブロイラーのメンドリのその後に出生する子孫の受動防御を生じる。
ウェルシュ菌のA型のαトキソイド:ウェルシュ菌のA型のαトキソイドは以下のように調製する:ウェルシュ菌のA型培養物は、37℃±2の温度で大規模の発酵槽(5000L)中で嫌気的条件下で増殖させる。発酵の間、7.8±2のpHを維持するため、水酸化ナトリウムを添加して。成長を促進するために、発酵の間に、炭水化物(デキストリン)も添加する(最大1%w/v)。この培養物を、3〜6時間まで増殖させる。増殖期間の終わりに、ホルムアルデヒド溶液をこの発酵槽中に、0.5%を超えない最終レベルまで添加する。細胞を遠心分離によって除去して、得られた上清を、0.25〜2.0μmの範囲の細孔サイズを有するデプス・フィルターを用いて、濾過させる。温度は、このプロセスの間5±3℃で維持する。次いで、不活性化培養上清をダイアフィルトで濾過して、20,000分子量カットオフを超えないフィルターでの超遠心を用いて10〜30倍に濃縮する。ワクチンへの将来の混合のために濃縮上清を2〜8℃で保管する。混合の前に、濃縮された上清を、上記で記載される結合力試験(TCP)を用いることによって力価についてアッセイする。トキソイドの各々のバッチの力価を、mLあたりのTCP単位に割り当てる。
鉱油 89.20%
Span 80 10.00%
ベンジルアルコール 0.75%
トリエタノールアミン 0.05%
この水相は以下のとおり調製する:
ウェルシュ菌のA型のトキソイド+生理食塩水 88%
33% Tween 80/生理食塩水溶液 12%
全部で30%の水相を70%の油相にゆっくり添加し、そしてSilversonホモジナイザーで乳化する(他のインラインホモジナイザーも用いてよい)。ホモジナイゼーションの時間は、エマルジョンの容積に依存し、そして粘度、粒子サイズおよび37℃で少なくとも3日間のエマルジョンの安定性によって決定される。ゲンタマイシンを水相に添加して、最大30μg/mLまでの最終濃度の連続容積を与える。チメロサールを水相に添加して、最大0.01%までの最終濃度の連続容積を得る。
卵は、32、52および65週齢のワクチン接種されたメンドリおよびコントロールのメンドリから回収する。これらの卵から孵化した子孫のニワトリを、表1に列挙される受動的な防御を評価するために用いる。
各時点で用いられる子孫のニワトリの数
0=小腸における非壊死性腸炎の肉眼的病変;腸は正常な弾力性を有する(開口された後、それ自体縮小する)。
(表2)
32週齢のメンドリ由来の個々の子孫ニワトリにおける壊死性腸炎病変のスコア
血清:血液サンプルは、33週齢および78週齢でメンドリから採集する。血液は、室温で2〜4時間凝固させ、次いで血清を遠心分離後に得る。血清は、抗体力価について試験するまで−10℃以下で保管する。ウェルシュ菌のα毒素に対する抗体力価を、以下のように連続希釈およびヒツジ赤血球を用いて、溶血阻害アッセイによって評価する:連続希釈(2倍)を、試験した各々のサンプルについてV底マイクロタイタープレートで行う。既知量のα毒素を、サンプルの希釈物を含む各々のウェルに添加する。次いで、このプレートを36±2℃で1時間インキュベートして、血清から得た抗体をα毒素と複合させる。このインキュベーション後、ヒツジ赤血球の0.5%溶液をウェルに添加して、プレートを36℃±2℃で3時間インキュベートして、未結合のα毒素が赤血球を溶解することを可能にする。次いで、このプレートを溶血の非存在についてチエックする。溶血を示さない試験サンプルの最高希釈の逆数を、エンドポイントとみなす。抗体力価は表6〜8に示す。
33週齢でのウェルシュ菌のA型のα毒素に対する個々のメンドリの血清抗体力価
筋肉内経路によってワクチン接種されるブロイラーのメンドリにおけるワクチンの有効性
要旨
単一のウェルシュ菌のαトキソイド(A型)を含むワクチンを用いる筋肉内経路によるブロイラーのメンドリのワクチン接種はまた、(i)ワクチン接種されたブロイラーのメンドリにおいて免疫原性の応答を、(ii)ワクチン接種されたブロイラーのメンドリの卵において有意な抗αトキソイド抗体を、そして(iii)ワクチン接種されたブロイラーのメンドリの後に生まれる子孫のための受動的な防御を生じる。
全部で14例のブロイラーのメンドリに、2TCPを含有する上記の実施例1のワクチンの0.5mLの2用量を筋肉内にワクチン接種する。40匹のメンドリのさらなる群をコントロールとして用いる。三羽のオンドリを、上記のとおり、各々の群のメンドリと混合する。第一用量のワクチンを、10週齢で投与し、そして第二用量を23週齢で投与する。卵は、32週齢でメンドリから採取して、孵化させ、実験的なウェルシュ菌のチャレンジ後に子孫のニワトリ中で受動的な防御を決定する。
疾患および壊死性腸炎病変の頻度
皮下経路によってワクチン接種されたSPF白色レグホンメンドリにおける血清学
抗体力価
抗体力価は、1、2または3TCPを含有する、上記の実施例1のワクチンを皮下にワクチン接種されるSPF白色レグホンメンドリで評価する。このメンドリには、0.5mLのワクチンを15週齢でワクチン接種し、最初のワクチン接種後4週でブースター用量を投与する。血液サンプルをブースターワクチン接種後6週で採取する。各々の個々のトリ由来の血清を、実施例1に上記されるような溶血阻害アッセイによって抗体について評価する。
ウェルシュ菌のA型のα毒素に対する個々のメンドリ血清抗体力価
ウェルシュ菌のA型のα毒素に対するプールされた卵黄抗体力価
メンドリにおけるプールされた血清中のウェルシュ菌のA型α毒素に対する抗毒素力価は、マウスを用いて評価する。プールされた血清を、Code of Federal Regulations,Animal and Plant Health Inspection Service,Department of Agricultureに記載される方法を用いて、抗毒素力価について試験する。抗毒素を測定するために用いた方法は、α毒素および抗毒素試薬がβ毒素および抗毒素の代わりに用いられること以外は、カレント9CFR§113.111(c)と同様であった。以下の試験試薬を、抗毒素力価を決定するために用いる:
1)ウェルシュ菌のA型α抗毒素:IRP426(Center for Veterinary Biologies,USDAから入手)。
ワクチン接種されたメンドリおよびコントロールのメンドリにおける毒素中和力価(TNT)
筋肉内経路によってワクチン接種されたSPF白色レグホンメンドリにおける血清学
抗体力価
1、2または3TCPを含有する、上記の実施例1のワクチンを筋肉内に2回ワクチン接種されるSPF白色レグホンメンドリでの抗体力価を評価する。このメンドリには、0.5mLのワクチンを10週齢でワクチン接種し、そして最初のワクチン接種後4週でブースター用量を投与する。血液サンプルをブースターワクチン接種後7週で採取する。個々のメンドリの血清を、上記実施例1に上記されるような溶血阻害アッセイによって抗体について評価し、そして下の表17および表18にする。
ウェルシュ菌のA型のα毒素に対する個々のメンドリ血清抗体力価
ワクチン接種されたメンドリおよびコントロールのメンドリにおける毒素中和力価
ウェルシュ菌のA型α毒素に対するプールされた卵黄抗体力価
ブタにおける多価および単価のウェルシュ菌のαトキソイドワクチンの比較
要旨
方法は、本発明のウェルシュ菌のA型のαトキソイドワクチンを用いて妊娠メスブタ(sows/gilts)をワクチン接種することによって新生ブタにおいて受動的な防御を提供するために記載する。この結果、初乳を通じてブタに移され得るメスブタでの抗体応答が示される。
C.perfrinpensのA型のαトキソイド:ウェルシュ菌のA型αトキソイドは上記の実施例1に記載のように調製した。
ワクチンを、初乳の摂取を通じて新生ブタに受動的防御を提供するために筋肉内または皮下の経路のいずれかによって分娩前の妊娠メスブタ(gilts/sows)に投与する。
本研究は、3つのワクチンを比較する32週齢のブタで行なう:
ワクチン#1:2mLの用量中で4TCPのウェルシュ菌のA型のαトキソイドを含有する水酸化アルミニウムアジュバントと配合。
単価のウェルシュ菌のA型のαトキソイドワクチン
ワクチン接種されたメスブタのプールした血清における毒素中和力価(TNT)の決定
4匹の妊娠メスブタを、2つの処置群に均一に分ける。1群は、上記の実施例5のワクチン#1の2mLの用量に4TCPを含有する2.0mLのワクチンを用いて筋肉内経路でワクチン接種される。他の群は、ワクチン接種されていないコントロールである。メスブタは、分娩の前約6〜7週間でワクチン接種し、そしてブースター用量は、3週間後に与える。血液サンプルは、ワクチン接種の前、および分娩の直前に採取する。表23は、上記の実施例3に記載されたとおり毒素中和試験(TNT)を用いるα毒素に対する抗毒素力価についての血清サンプルの評価を示す。
TNT力価
Claims (26)
- ウェルシュ菌αトキソイド、ウェルシュ菌αトキソイドの抗原性フラグメント、ウェルシュ菌α毒素の不活性な抗原性フラグメント、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される抗原を含むワクチンであって;
該ワクチンの1用量あたり0.25〜0.6mLの1〜2用量が、該ワクチンをワクチン接種されたニワトリの抗血清の1mLあたり少なくとも4抗毒素単位(A.U.)の抗α毒素抗体を誘導するのに十分である、ワクチン。 - 前記抗原が無細胞調製物にある、請求項1に記載のワクチン。
- 前記抗原がウェルシュ菌αトキソイド上清におけるαトキソイドである、請求項1に記載のワクチン。
- 前記抗原が組換えポリペプチドである、請求項1に記載のワクチン。
- 前記抗原が2つ以上のTCPを有する、請求項1に記載のワクチン。
- 前記抗原が、ウェルシュ菌のA型のαトキソイド、およびウェルシュ菌のC型のαトキソイドからなる群より選択される、請求項1に記載のワクチン。
- アジュバントをさらに含む、請求項1に記載のワクチン。
- 油中水型エマルジョンが抗原およびアジュバントを含む、請求項7に記載のワクチン。
- 前記油中水型エマルジョンが70%の油相および30%の水相で調製された、請求項8に記載のワクチン。
- 前記抗原がウェルシュ菌のαトキソイドであり;ただし単一のウェルシュ菌のαトキソイドのみが前記ワクチンに存在するという条件である、請求項1に記載のワクチン。
- 前記αトキソイドが、ウェルシュ菌のαトキソイド上清に含まれる、請求項10に記載のワクチン
- 多価ワクチンである、請求項1に記載のワクチンであって、さらに以下の毒素:ウェルシュ菌のβ毒素、ウェルシュ菌のβ2毒素、ウェルシュ菌のエンテロトキシン、ウェルシュ菌のε毒素、ウェルシュ菌のι毒素、ウェルシュ菌のκ毒素、ウェルシュ菌のλ毒素、ウェルシュ菌のθ毒素、C.sordelliiの出血性毒素、C.sordelliiの致死性毒素、C.difficileのA毒素、C.difficileのB毒素、C.septicumのα毒素、C.novyiのα毒素、およびC.novyiのβ毒素のうち、1つ以上を含む、ワクチン。
- 請求項12に記載のワクチンであって、前記多価ワクチンがさらに、1つ以上のウイルス抗原、1つ以上の細菌抗原、および1つ以上の寄生生物抗原を含み、
該1つ以上のウイルス抗原が、以下の供給源:伝染性ファブリーキウス嚢病ウイルス、伝染性気管支炎ウイルス、レオウイルスおよびニューカッスル病ウイルスのうちの1つ以上に由来し;
該1つ以上の細菌抗原が、以下の供給源:大腸菌、SalmonellaおよびCampylobacterのうちの1つ以上に由来し;そして
該1つ以上の寄生生物抗原がEimeria由来である、ワクチン。 - 多価ワクチンである請求項1に記載のワクチンであって、さらに、1つ以上のさらなる抗原を含み;
該さらなる抗原が、以下の供給源:伝染性ファブリーキウス嚢病ウイルス、伝染性気管支炎ウイルス、レオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、大腸菌、Salmonella、CampylobacterおよびEimeriaのうちの1つ以上に由来する、ワクチン。 - 単一のウェルシュ菌のαトキソイド、αトキソイドの抗原性フラグメント、単一のウェルシュ菌のα毒素の不活性な抗原性フラグメント、およびその任意の組み合わせからなる群より選択される抗原から本質的になるワクチンであって;
該単一のウェルシュ菌のαトキソイド、および該単一のウェルシュ菌のα毒素の不活性な抗原性フラグメントが同じタイプであり;
該ワクチンの1用量あたり0.25〜0.6mLの1〜2用量が、該ワクチンをワクチン接種されたニワトリの抗血清の1mLあたり少なくとも4抗毒素単位(A.U.)の抗α毒素抗体を誘導するのに十分である、ワクチン。 - 雌性トリの子孫に対して複数の家禽の疾患に対する受動免疫を提供する方法であって、該子孫を含む卵の産卵の前に該雌性トリに対して請求項13に記載のワクチンを投与する工程を包含し;該子孫が複数の疾患から受動免疫を提供される、方法。
- 雌性トリの子孫に対してクロストリジウム感染症に対する受動免疫を提供する方法であって、該子孫を含む卵の産卵の前に該雌性トリに対して請求項1に記載のワクチンを投与する工程を包含し;該子孫が受動免疫を提供される、方法。
- 前記トリがニワトリまたはシチメンチョウである、請求項17に記載の方法。
- 前記クロストリジウム感染症がクロストリジウム腸疾患である、請求項17に記載の方法。
- 前記クロストリジウム腸疾患が壊死性腸炎である、請求項19に記載の方法。
- 前記クロストリジウム感染症が、胆管肝炎、壊疽性皮膚炎および蜂巣炎からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
- ウェルシュ菌のαトキソイドワクチンを作成する方法であって:
(a)培養培地中でウェルシュ菌細胞を増殖させて、ある量の培養細胞を産生する工程であって;該量の培養細胞がウェルシュ菌のα毒素を細胞培地に分泌する工程と;
(b)該分泌されたα毒素を不活性化してウェルシュ菌のαトキソイドを産生する工程と;
(c)該培養培地から該量の培養細胞のほとんどを取り出して、ウェルシュ菌のαトキソイド上清を形成する工程と;
(d)該ワクチンの1用量あたり0.25〜0.6mLの1または2用量のいずれかを用いてワクチン接種されているトリの抗血清の1mLあたり少なくとも4抗毒素単位(A.U.)の抗α毒素抗体を誘導するのに十分であるように、該ウェルシュ菌のαトキソイド上清の濃度を調節する工程と、
を包含する、方法。 - 前記ウェルシュ菌のαトキソイド上清と油中水型エマルジョンとを混合する工程をさらに包含する、請求項22に記載の方法。
- 前記油中水型エマルジョンが、70%の油相および30%の水相を用いて調製される、請求項23に記載の方法。
- 前記ウェルシュ菌の細胞が、単一のウェルシュ菌の生物型の細胞である、請求項24に記載の方法。
- 前記単一のウェルシュ菌の生物型の細胞が、ウェルシュ菌のA型の細胞およびウェルシュ菌のC型の細胞からなる群より選択される、請求項25に記載の方法。
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