JP2008531728A - 栄養補助剤の改変された放出のための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
AUCBLNKはブランクの曲線下面積値であり、
AUCTRLXはTrolox(R)に対する曲線下面積値であり、そして
SMPはサンプルである]
であることができる。
本発明の種々の態様の製造及び使用は以下に詳細に考察されるが、本発明は広範な特定の背景において具体化することができる多数の適用可能な発明の構想を提供することが認識されなければならない。本明細書で考察される特別の態様は本発明を調製し、使用するための特定の方法を単に示すもので、発明の範囲を限定するものではない。
図1はORAC(o)の直接的抗酸化装置10の図である。図示されるように装置10は3種の基礎構成部品:検出システム12、流体システム14及び、相互に連絡してデータ収集、流体及びサンプル制御及びデータ処理を提供することができる、データ処理システム16を有する。検出システム12は、1本又は複数の導管20を経て流体システム14と流体連絡する酸素センサー18を有する。1本又は複数の導管20を経て流れる流体は、手動でそして/又はデータ処理システム16の制御下で制御することができる1個又は複数の弁22を使用して制御される。操作時に、サンプル24が流体システム中に入り、検出器18中に誘導され、そしてデータ収集後、廃棄物貯蔵庫26に送達される。流体システム14はまた、ポンプにより、真空により、又は圧力、例えば、加圧不活性ガスにより流体システム14を通って輸送される1種又は複数の溶液28を包含することができる。本発明による使用に関しては、概括的に水、溶媒、洗剤又は水:洗剤ミックス、酸素ラジカル発生剤、酸化標的、等を包含し、酸素検出室34への送達前に混合室30において混合することができるので、流体システム14中の溶液28は一般に前以て混合又は平衡させられるであろう。流体システムの選択は、当業者に知られるであろうように、所望される又は選択される自動化の程度によるであろう。サンプル24は酸素センサー18を目盛合わせするために使用されるものと同一溶液で前以て混合されるか又は前以て混合室30で前以て混合すらすることができる。
アゾ−ラジカル生成剤は、抗酸化活性の測定のためのラジカルを生成するための知られた濃度で本発明のORAC(o)アッセイ中に存在する。アゾ反応開始剤は例えば、2,2’−アゾビス[2−(5−メチル−2−イミダゾリン−2−イル)プロパン]2塩酸、2,2’アゾビス(2−アミジノプロパン)2塩酸(AAPH)、2,2’−アゾビス(2−アミジノプロパン)[2−(N−ステアリル)アミジノプロパン]2塩酸(SA−1)、2,2’−アゾ(2−(2−イミダゾリン−2−イル)−プロパン)−[2−[2−(4−n−オクチル)イミダゾリン−2−イル]−プロパン]2塩酸(C−8)、2,2’−アゾビス(4−メトキシ−2,4−ジメチルバレロニトリル)(MeO−AMVN)、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)(AMVN)、アゾ−ビス−イソブチルニトリル、2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオネート)(DAMP)及び2,2’−アゾビス(2−アミジノプロパン)を包含する。
ORAC(o)の溶媒系は溶媒、水相及び洗剤を包含する3部系である。例えば、溶媒はアルコール、アミン、エステル、グリコールエーテル、グリコール、テルペン及び/又はそれらの混合物から選択される有機溶媒であることができる。有機溶媒系は溶媒成分の約50%未満、約30〜33パーセント、20%未満そしてある場合には10%未満であるように調合される。
ORAC(o)アッセイは本発明の栄養補助剤の成分評価のため、そして競合剤及び/又は本発明の最終的食餌補助剤を試験し、評価するためにすら、生体サンプルの総合的抗酸化活性を測定するために使用することができる。生体サンプルの評価における使用のためには、これらは、例えば、血清、脂溶性血清画分、水溶性血清画分、尿、脂溶性尿画分、水溶性尿画分、LDL画分、組織ホモジネート、抗酸化補助剤、食品又は保存剤の品質管理、新規抗酸化補助剤の開発、新規食品、新規保存剤又は新規抗酸化物治療の開発、食品製造及び加工の品質管理、植物(plants)の抗酸化活性の評価あるいは、例えば化粧品の抗酸化活性のモニターであることができる。
抗酸化組成物の成分を、蛍光を測定する先行技術の酸素ラジカル吸光能法(ORAC(fl)を使用し、そして溶解酸素を測定する本発明の方法(ORAC(o))を使用して、抗酸化活性を分析した。製品の抗酸化活性はペルオキシルラジカルにより誘発される損傷から系を防護するその能力である。
ORAC(fl)アッセイに対し、Ou等の方法(Ou,B.,Hampsch−Woodill,M.and Prior,R.L.,J.Agric.Food Chem.2001,49,4619−4626)に従った。公開されたOuの方法との相異は、オービタルシェーカーの速度(Ou、400rpm、本明細書では280rpm)及び遠心分離速度(Ou、14,000rpmで15分、本明細書3200rpmで15分)及びアッセイの長さ(Ouで30分、本明細書で100分)を包含した。フルオレセイン、ナトリウム塩はAldrich(Milwaukee,WI)から入手した。Ouの方法に対し、試験される抗酸化生成物に標準量のフルオレセインを添加し、蛍光の開始レベルを測定する。フリーラジカル開始剤を添加し、蛍光消失時間及び程度を測定する。Trolox(R)、6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸は強力な抗酸化性をもつビタミンEの細胞透過性の水溶性の誘導体である。Trolox(R)はラットの胸腺細胞中でペルオキシナイトライト−媒介の酸化ストレス及びアポトーシスを抑制し、そしてロット毎に一定した合成抗酸化物であり、標準剤として使用され、各サンプルとの比較のために使用される。各サンプルに対するORAC(o)値の計算に使用されるブランク(対照)を各実験に包含することができる。時間に対する蛍光をプロットする。ブランク(対照)を各曲線から差し引く。抗酸化物のネットの曲線下面積をTrolox(R)のネット曲線下面積と比較する。ネット曲線下面積が大きいほど、サンプル中の分子の抗酸化能が大きい。すべてのORAC(fl)分析をCOBAS FARA II遠心分離分析装置(Roche Diagnostic System Inc.,Branchburg,NJ;励起波長=493nm、及び発光フィルター=515nm)上で実施した。結果はサンプル1グラム当たりのTrolox(R)のミクロモル当量として与えられる。
操作時には、本発明のORAC(o)アッセイを使用して、大気と平衡して存在する酸素による標的分子(リノール酸)に対する溶液の抗酸化組成物、組み合わせ物等を評価した。フリーラジカル開始剤を添加し、酸素が消失するために要する時間を測定すると、消失速度をもたらす。Trolox(R)を標準剤として使用し、ブランクを対照として実施する。時間に対する溶解酸素の量をプロットして、ネット曲線下面積を直接比較させる。詳細な方法は以下のようである:バッファー(K2HPO4(F.W.174.2)、NaH2PO4(FW 120.0)をSigma(St.Louis,MO)から入手した。リノール酸99%、Trolox(R)(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸)97%、TWEEN(R)20及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンアミジン)2塩酸97%(AAPH)をAldrich(Milwaukee,WI)から入手した。HPLC等級のアセトンをFisher(Hampton,NH)から入手した。YSI 5300A生物学的酸素メーターをYSI(Yellow Springs,Ohio)から入手して、製造会社の仕様に従って使用した。
以下のストック溶液を使用した。リン酸バッファー(75mM、pH7.4)、750mMのK2HPO4(F.W.174.2)の調製;500mLの容量フラスコ中に65.33gを秤量し、マークまでdH20を添加する。濃度は750mMである。750mMのK2HPO4ストック溶液を目盛合わせした温度計の付いた冷蔵庫(2〜8℃)に保存する。標的温度は4℃である。750mMのNaH2PO4(FW 120.0);500mLの容量フラスコ中に45.00gを秤量し、マークまでdH20を添加する。濃度は750mMである。750mMのNaH2PO4ストック溶液を目盛合わせした温度計の付いた冷蔵庫(2〜8℃)に保存する。標的温度は4℃である。750mMのK2HPO4ストック溶液40ml及び750mMのNaH2PO4ストック溶液10ml(4:1の比率)を混合する。これが50mLのORACストック溶液バッファーを与えるであろう。ストック溶液を目盛合わせした温度計の付いた冷蔵庫(2〜8℃)に保存する。標的温度は4℃である。混合物をdH20で希釈して(1:9)、ORACバッファーの作業溶液を調製し、pHを測定する。それは7.4になるに違いない。使用の準備ができるまでカバーして室温で保持する。
10gのTween20を秤量し、90gの脱イオン水を添加する。混合物をカバーをして、1晩撹拌する。Tweenストック溶液を1週間保存する。カウンタートップに保存する。
25mLのアセトン、25mLの脱イオン水及び25mLのTween20を混合する。この溶媒を使用してサンプルを調製する。実験を実施する前に、膜に特に注意を払いながらプローブの損傷を検査しなければならず、必要な場合は交換する。プローブを脱イオン水中に先端を入れて保存しなければならない。本アッセイには唯一のプローブ及び唯一の反応室を使用しなければならない。8時間毎にブランク及びTrolox(R)(10μg/ml又は0.03995μモル/ml)を実験する。サンプルは10μg/mlの濃度で実験される。サンプル濃度及びTrolox(R)濃度は同一でなければならない。
ORAC(fl)に比較されるORAC(o)の利点は、抗酸化能の直接的測定に対する間接的測定において測定されたことであった。ORAC(fl)は、それがフルオレセイン(標的分子)が測定されている唯一の蛍光成分であるという仮定に基づくために、間接的酸素ラジカル検出法である。しかし、多数の抗酸化化合物は自然に蛍光を発し(例えば、ブルーベリー)、ラジカル−ラジカル反応からのこれらの化合物の組み合わせ物もまた発光する。従って、サンプルからの蛍光は蛍光に基づくアッセイの結果を歪曲させる可能性がある。他方、ORAC(o)法は酸素取り込みの直接的測定、すなわちフリーラジカルへの酸素の消失の直接的測定である。抗酸化能のこの測定法は、酸素が水溶性又は脂溶性成分に結合されるかどうかに拠らない。ORAC(fl)及びORAC(o)法のアッセイパラメーターの比較は表1に提供される。
本発明の食餌補助剤に従うと、それぞれ、世界中の地方からの長寿の人々の食餌中に顕著であった5種の成分を抗酸化組成物中に合わせた。本発明者は長寿で知られた地方の食餌の総合的調査に基づいて成分を選択した。本発明者は、これらの地域の食餌がフラボノール及びトコフェロールが豊富であることを認めた。更に、特定の天然の化合物がそれらの抗酸化活性を再活性化する分子、例えば、ビタミンCと有効に相互反応することが本発明者により認められた。事実、集中的研究により、例えばα−トコフェロールの再生におけるビタミンCの役割を支持する(Pizzorno and Murray,Textbook of Natural Medicine,1999,2nd Ed.New York,Churchill Livingston)。
本発明のORAC(o)装置及び方法の入手可能性により、本発明者は親油性及び疎油性双方の抗酸化物並びにこれらの物質の抗酸化活性を増強する補助をする他の物質、例えば、ビタミンC等の組み合わせ物の総合的抗酸化活性を測定することができた。ORAC(o)シリーズを使用して、フラボノイド、例えばクエルセチン、少なくとも2種の形態のビタミンEの混合物及び場合により、ブドウの皮抽出物、緑茶抽出物及びオーストラリアブッシュプラムを包含する、相乗作用を有する抗酸化組成物が開発された。相乗作用は特に、40/60〜90/10%のビタミンE形態の混合物に対するクエルセチンの重量比において認められた。組成物の1つの態様は以下の重量比:クエルセチン49.18%、混合トコフェロール32.79%、ブドウの皮抽出物9.84%、緑茶抽出物6.56%及びブッシュプラム1.64%を包含する。
組成物のフラボノイドはフラボン、フラボノール、イソフラボン、イソフラボノール、それらの類似体、製薬学的に許容できるそれらの塩又はそれらの混合物であることができる。フラボノールの例はクエルセチン、ケンフェロール及びミリセチンを包含する。組成物中に包含される特定のフラボノイド又はフラボノイド類似体又は塩は、ORAC(o)抗酸化作用決定を実施することにより決定される。クエルセチンの作用の80%以内の活性は類似体を与えると推定される。フラボノイド、とりわけクエルセチンの言及はまた、糖が例えば、アラビノース、ラムノース、ガラクトース又はグルコースであるそのアグリコン又はグリコシドを言及することが意図される。クエルセチンのラムノースグリコシドはルチン又はクエルセトリンとして知られ、ミリセチンのラムノースグリコシドはミリシトリンとして知られる。クエルセチンの類似体は3,5,7,3’及び4’位の1カ所又は複数の位置に−OH基以外の置換基を含んでなる化合物を包含する。その他の置換基は:5個未満の炭素原子のアルキル、アセチル、スルフィル又はマロニルを包含する。クエルセチンの類似体に対しては1カ所のみ又は2カ所の位置が−OH基以外の何かで置換されている。
オーストラリアブッシュプラム(Terminalia ferdinandiana(テルミナリア・フェルヂナンヂアナ))は約5%のビタミンC及びHPLCクロマトグラム(データは示されていない)により示されるような種々の成分を含有する。これらの成分はフラボン及びフラボノイドを包含すると考えられる。HPLCクロマトグラムは、メタノール及び水で抽出されたブッシュプラムの粉末のサンプルを使用して1mL/分の流速で0.1%のトリフルオロ酢酸及び100%のメタノールの段階勾配を使用する逆相C18カラムからのものである。条件はフラボノイドを分離し、ビタミンCを分離するために開発された。吸光度は245nmで測定された。
ブドウの皮抽出物はブドウの皮から調製され、30〜82%のポリフェノールを含有し、Polyphenoics,Madera,CA;Hunan Kinglong,Bio−Resource Co.Ltd,Changsha Economic Development Zone,China又はPharmline,Florida,NYから入手することができる。
緑茶抽出物はカメリア・シネンシス(Camellia sinensis)の葉からの抽出物であり、35〜95%のポリフェノールを含有し、Amax NutraSource Inc.,Eugen,OR、Blue California,Rancho Santa Margarita,CA又はPL thomas & Co.,Morristown,N.J.から入手することができる。
本発明の抗酸化組成物は1種又は複数の無毒の、製薬学的に許容できる担体(例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトール、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、等)を包含することができる。これらの1種又は複数の担体を使用して、カプセル又は錠剤を容易に調合することができ、嚥下又は咀嚼を容易にさせることができる。錠剤は適当な担体、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香り付け剤、流動誘発剤又は融解剤を含有することができる。錠剤は場合により1種又は複数の更なる成分と一緒に、圧縮又は成形により製剤することができる。圧縮錠は場合により結合剤(例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋カルボキシメチルセルロース)、界面活性剤又は分散剤と混合された、自由流動形態(例えば、粉末、顆粒)の有効成分を打錠することにより製剤することができる。適した結合剤はデンプン、ゼラチン、天然の糖(例えば、グルコース又はベータ−ラクトース)、コーン甘味料、天然及び合成ガム(例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス、等を包含する。これらの投与剤形に使用される滑沢剤はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、等を包含する。崩壊剤は例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、等を包含する。成形錠は不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状有効成分の混合物を適当な機械中で成形することにより製剤することができる。
ローラー圧縮抗酸化組成物を調合する方法は、本明細書に示された抗酸化組成物とAMBROTOSE(R) Phyto Formulaをブレンドする工程を含んでなる。生成されたブレンドをローラー圧縮装置に移し、ローラー間で圧縮して、圧縮物を形成する。ブレンドにかけられた圧力は成分間の物理的接着を高める。次に圧縮物を粉砕して顆粒を形成する。次に顆粒をカプセル又は錠剤のような所望の剤形に形成する。1つの例において、Fitzpatrick Chilsonator Model 4LX10Dローラー圧縮装置を10トンの固定力及び約0.093のFitzmillスクリーンをもつ、面を横切り、回転に対して垂直に刻み目をいれるローラーとともに使用することができる。ローラー圧縮装置、例えば、Gerteis Polygran乾燥ローラー圧縮装置システム(Gerteis,Germany)は、可変性の回転速度、力の適用及びギャップ幅能力をもつことができる。ローラー圧縮装置は、2個の相対して回転するローラー間にブレンドを通過させることにより、ブレンド上に圧力を均一にかけることにより、機能する。ローラーによりブレンド上にかけられる圧力がシート又はリボンのような圧縮物にブレンドを圧縮し、典型的にはそれが粉砕され、顆粒を生成する。あるいはまた、顆粒化は必要に応じてスラッグ化し、粉砕し又はふるうことにより達成することができる。#20〜80メッシュをもつ顆粒が選択される。
本発明の組成物の投与に有用な投与調合物は100、200、300、400、500、600、700、800、900又は1000mgの抗酸化組成物のカプセル又は錠剤を包含する。1つの態様において、充填剤、担体又は安定剤を組成物に全く添加しない。もう1つの態様において、AMBROTOSE(R) Phyto Formulaを2:1、1:1又は1:2の重量比で本発明の抗酸化組成物とブレンドする。もう1つの態様において、AMBROTOSE(R) Phyto Formulaを2:1の重量比で抗酸化組成物とブレンドする。もう1つの態様において、カプセル又は錠剤はAMBROTOSE(R) Phyto Formulaとブレンドされた500mgの抗酸化組成物を提供する。この態様に対しては、1日に2錠又は2カプセルを摂取することができる。おいしさを増加し又は吸収を遅らせるために適当なコーティングを適用することができる。
2:1重量比のAMBROTOSE(R)(Mannatech,USA)及び本発明の抗酸化調合物のブレンドのAMBROTOSE AO(R)は、約6カ月の棚寿命に等しい、加速安定度条件(40℃、75%相対湿度)下でその活性を維持することが示された。
図11は、クエルセチンと異なる比率で混合された時に、α−トコフェロールによるAO活性に何の寄与をも示さなかったORAC(fl)の結果のグラフである。グラフは標準のアセトン:水溶液中におけるORAC(fl)アッセイにおいて、クエルセチン濃度の増加に正比例するAUCの線状増加を示す。AO活性に対する寄与の欠如は、α−トコフェロールのアセトン:水中への溶解不能によるかも知れない。
ORAC(o)アッセイが親油性及び疎油性抗酸化活性の双方を検出することができることを示すために、親油性及び疎油性抗酸化物の知られた濃度の特定の組み合わせ物の効果並びにブドウの種子抽出物及び緑茶抽出物単独に比較した、例えばブドウの種子抽出物及び緑茶の抽出物の添加によるその増強、を示すために一連の研究を実施した。図15は、異なる比率のクエルセチン及び混合トコフェロールで得られたORAC(o)値を示すグラフである。図16は、異なる比率のブドウの種子抽出物(GSE)及び緑茶抽出物(GTE)に対するORAC(o)値を示すグラフである。GSE及びGTEに対する抗酸化活性の最大比の決定後、2者をクエルセチン及び混合トコフェロールに対する最適比で組み合わせた。図17は、最大のクエルセチン:混合トコフェロールとブドウの種子抽出物及び緑茶抽出物比率の組み合わせ物の、ORAC(o)値を示すグラフである。合わせたクエルセチン及び混合トコフェロール、GSE、GTEが補助剤の抗酸化能を最大にしたことが見いだされた。
抗酸化物は生体の基質の酸化を遅延させる又は抑制することができるあらゆる物質と定義される。抗酸化物質を含有する果実及び野菜の豊富な食餌は、酸化的ストレスからもたらされると考えられる病理学的状態の減少した発生と関連付けられてきた。しかし、単離された抗酸化化合物による補助はしばしば、幾つかの症例では健康を改善するために無効であり、他の場合には危険であることが証明された1、3、4。果実及び野菜の高い摂取の抗酸化物質の利益は単一の抗酸化物質から専らもたらされるのではなく、むしろこれらの食品中に存在する異なる抗酸化物質の組み合わせ物の協同作用からもたらされるかも知れないことが示唆された5、6。単一の抗酸化物質に対するこの注目が、科学者がいまだ、栄養補助剤を使用して7抗酸化物の豊富な食餌の防護効果を倍加(duplicate)しなければならない可能な説明である。
血液サンプルはCover−Tek,Inc.,Dallas,TXにより収集された。すべての血液及び尿サンプルがGenox Corporation,Baltimore,MDにより分析され、すべての統計分析をDecision Analyst,Arlington,TXが実施した。
Ambrotose AO(R)を摂取する12人の参加者に対するORACβ−PE値及び基底線からの変化百分率は表6に与えられる。基底線は、2週間の洗浄後であり、第1期は500mgで2週間後、第2期は1.0gで2週間後、そして第3期は1.5gで2週間後である。第2期の幾つかのサンプルの血清バイアルのラベルがGenoxへの運送期間中に剥離した。ORACβ−PE値はこの期間の研究参加者の3人に特定することができただけで、残りの研究参加者又は更なる非研究個体には指定することができなかった。
基底線、第1期、第2期及び第3期の未処理ORACデータ間の相異があるかどうかを決定するために反復測定のANOVAを実施した。時間的な期間全体の間には有意差が存在した(F(3,24)=4.02,p=.020)。この後の分析により、第2期が基底線から有意差があることが示された(t(24)=−3.47,p=.002)。第1期は第2期と有意差があった(t(24)=−2.77,p=.011)。第2期は第3期と有意に差異差があった(t(24)=2.87,p=.009)。各期間に対する平均は表7に示される。
前記に報告された分析に使用された未処理データ(表6)と異なり、本分析は基底線からの変化パーセントとして表わされた期間の間の差異を検討した。反復測定ANOVAを実施して、第1期、第2期及び第3期のORACデータの、基底線からの変化パーセント間の差異を算定した。オムニバス試験は全体に有意差を示さなかった(F(2,13)=0.71,p=0.510)。更に、次の分析は、期間の間に有意差を示さなかった。各期間に対する平均は表8に示される。
大気の質が酸化的ストレスのレベルに影響を与えることが知られている。オゾン及び二酸化窒素のような一般的汚染物質の増加濃度が大気の質を低下させる。これはROSの生成のより大きい可能性をもたらす24、25。被験者が居住するDallas/Fort Worth(DFW)地域の各2週間の期間に対する平均米国環境保護機関(EPA)の大気の質指数の要約が表6に与えられている。EPAは区域の大気の質マップに色彩コードを使用している:緑:「良好」(0〜79百億分の一[ppb]のオゾン)、黄色:「軽度」(80〜99ppb)、橙色:「感受性群に対しては不健康」(100〜124ppb)、赤「不健康」(125〜149ppb)及び紫:「非常に不健康」(150ppbを超える)。色彩に対して数値:緑:1、黄色:2、橙色:3、赤:4及び紫:5、を指定し、公表されたEPAマップ上の各色彩の面積(area)に基づいて毎日の数値の平均を算定することにより、研究地域の毎日のEPAマップの数値を計算した。次に毎日の数値は研究の各2週間につき平均された(表10)。
研究により、果実及び野菜の豊富な食餌の摂取は、酸化的ストレスに対して防御することが示された7、26、27。食餌指針は、1日に2〜4サービングの果実及び3〜5サービングの野菜の消費を推奨している28。この知識及びこれらの推奨にも拘わらず、米国の非常に僅かな個人しか1日推奨量を摂取していない。米国農務省(USDA)スポンサー臨床研究において、研究者は特に、1日通常の5サービングから実験的10サービングまでの果実及び野菜の増加した消費が、2週間後に、約13%まで血清ORACβ−PE値を有意に増加したことを見いだした7。最近の研究において、各量の補助剤を使用する平均血清ORACβ−PE値の増加は:500mgで19.1%、1.0gで37.4%そして1.5gで14.3%であった。これらのデータは、健康人における血清ORACβ−PE値の基底線よりの最大の上昇をもたらす最適な量は1.0gであることを示唆する。1.0gのAmbrotose AO(R)による27.8%の増加の控えめの算定は、1日更に5サービングの果実及び野菜を消費している個体により報告され、公表された13%の2倍以上である。
公表された指針に従うと、個体は果実及び野菜を消費することが推奨されているが、現実は、大部分の人々は消費しないであろうことである。これらの準備的データは、完成品中の抗酸化活性を保存する最適な抗酸化成分を含有する栄養補助剤は、血清ORACβ−PEにより測定される健康な個体における抗酸化防御を増加し、そして尿中脂質ヒドロペルオキシドにより測定される脂質の酸化的損傷を減少することを示唆する。500mg、1.0g及び1.5gのAmbrotose AO(R)を使用して、2週間後に血清ORACβ−PEの基底線より上の増加により示される、健康人における防御は、2週間、食餌に5サービングの果実及び野菜の追加により公表されたデータ中に記載されたものより大きかった(19.1%、37.4%及び14.3%対13%)。
本発明者は、例えば、Ambrotose AO(R)を使用するその調合物の崩壊、すなわち成分、例えば、抗酸化剤のクエルセチンの即時放出、を研究するために開発された特定の調合物及び方法が、期待されたように放出しないことを認めた。研究は、本明細書に示されたすべての実施例を処理するために使用された、周知の、公式の分析法の使用とともに開始された。方法は当初、完全に定量的であり、そして検体として抗酸化剤のクエルセチンを測定するようになっていたために、詳細な2段階を含有した。最初にクエルセチン以外の成分の視覚による解釈が予期に反した放出プロファイルを示した、すなわち比較が実施された溶解条件は同一であったが、実際の結果は同一ではなかった。
クエルセチンは、377nmにおけるその高いUV−Vis作用、Ambrotose AO(R)中の比較的高い組成物百分率及び正常に作動するクロマトグラフィーのために、この方法における検体として選択された。溶解試験から予期された濃度範囲内の対照曲線を提供するために、Ambrotose AO(R)の調合物中に使用される同一のクエルセチンストックの標準材料を使用した。最初の義務(charge)がBPによるTGA投与された崩壊試験のその調合物の失敗を正当化することであったので、MannatechのAmbrotose AO(R)のオーストラリアのロットを本研究に使用したことに注意しなければならない。
この方法のために、Hanson溶解システムSR8−Plusを使用した。それは与えられた規格に合わせたパドル深度をもつUSP装置タイプII(パドル)形態を使用して実施された。同様なアッセイに基づく溶解媒質は、1バスケット当たり800mlの脱イオン水(d.i.)(18+Mohm)、37℃の浴温及び200rpmのパドル速度であった。サンプル採取のために、12×75mmのガラスの試験管(又は同等物)及び装置中の分析の準備における希釈物のためのメタノールと一緒に、1mlのピペットを要する。方法中に規程されているサンプルの希釈は、UV−Vis及びHPLC双方上の分析のために最適な範囲内の試験浴中に最大クエルセチン濃度を入れる。
石英ガラスキュベットと一緒に、UV−Vis分光光度計(Cary 50 Bio,Varian)を測定に使用した。単一の波長読み取り値を377nmで収集した。すべての読み取りに同一石英キュベットを使用し、各溶解試験浴からのそれぞれ初回T0サンプルを使用して、装置をゼロに合わせた。UV−Vis読み取りの準備において、所望の377nmにおける読み取りのみならずまた、一定のゼロ点を維持する能力につき、システムを点検した。
測定にShimadzu LC−VPバイナリーポンプHPLCシステムを使用した。使用された検出器は6.25Hz走査速度で377nmでモニターされるShimadzu PDA SPD−M10Aであった。使用されたカラムは5μm粒度をもつPhenomenex Hydro RP,4.6mm×150mmであった。カラム及びPDA流動セルは30℃の温度に維持された。すべてのサンプル及び標準剤のために20ulの注入を実施した。すべてのサンプル及び標準剤をHPLC上に注入する前に0.20uM CAフィルター(Whatman)を通した。一定のピーク形成のために統合(integration)を自動化した。HPLC並びに統合を制御するためにShimadzu VP7.2バージョンのソフトウエアパッケージを使用した。以下は分析に使用された勾配プログラムである。溶媒Aは脱イオン水(d.i.)中0.1%のギ酸であり、溶媒Bはメタノール中0.1%のギ酸であった。すべての溶媒をシステム平衡化の前に脱気し、分析のための総合実施時間は30分であった。クエルセチンのピークはこれらの条件を与えられると約14.8分で溶離すると期待することができる。
PharmlineのクエルセチンHD(ロット#152560)の連続希釈物を使用してUV−Vis及びHPLC双方のための一連の標準剤を作製した。標準剤は800mlの容量の脱イオン水中1個の溶解Ambrotose AO(R)カプセルに相関する濃度範囲(〜0〜100ppm)を与えられた。すべてのサンプルは許容できる試験ロットを提供する放出のために許容されるAUS Ambrotose AO(R)(ロット#N04081226)の同一ボトルから得た。標準剤及び試験サンプル双方は同一の方法で処理され、最初にd.i.水に溶解し、次に方法中に記載のようにサンプル採取し、そしてメタノールで1:3に希釈され、次にそれぞれの装置上で分析された。
計測器は異なるかも知れないが、本研究から作成されたデータの要約が参照のために包含される。それは、与えられた実験条件下のAmbrotose AO(R)溶解の予測動態を理解する補助になる。以下はクエルセチン標準希釈物に対する時間に対するUV−Vis吸光度応答と、HPLC縮尺曲線下面積の相関を要約する表及びグラフである。示される範囲はAmbrotose AO(R)からの0〜200%の予測クエルセチン活性である。3回の別の実験実施に対する平均を与え、示した実験は同一日に実施された。
経時的吸光度曲線により測定される溶解研究中に、Ambrotose AO(R)は240分まで初期読み取り値を超えて活性を増加した。溶液中へのAmbrotose AO(R)カプセルの緩徐な、一定の崩壊が示され、それにより、腸内における緩徐な利用性として解釈することができる。圧縮錠又はカプセル形態からの視覚的崩壊のみが総合的溶解の完了点ではないことにも注目しなければならない。いくらかの微細カプセル封入材料がまだクエルセチンと結合して溶液中に分散されており、それが順次まだ利用可能でないものにさせるかも知れない。
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Claims (39)
- 1種又は複数の単離、精製された長鎖多糖類並びに抗酸化物、ビタミン、糖類、ミネラル、アミノ酸、核酸、それらの混合物及び組み合わせ物から選択され、100psiを超える圧力で圧縮された1種又は複数の食餌補助剤、
を含んでなる放出を改変された栄養補助剤。 - 補助剤が、カプセル、植物の(vegetable)カプセル又はハードゼラチンカプセル内に入れられている、請求項1の補助剤。
- 約85%の栄養補助剤が約1時間〜約8時間で放出される、請求項1の補助剤。
- 約85%の栄養補助剤が約2時間〜約6時間で放出される、請求項1の補助剤。
- 補助剤が1種又は複数の賦形剤を含んでなる、請求項1の補助剤。
- 長鎖多糖類がガラクトース、グルコース、マンノース、フコース、キシロース、アラビノース、アラビノガラクタン、アセチル化マンノース、ラムノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、イズロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、N−アセチルノイラミン酸、N−アセチルガラクトサミン及びN−アセチルグルコサミン及びそれらの混合物又は組み合わせ物よりなる群から選択されるモノマーを含んでなる、請求項1の補助剤。
- 補助剤が約2,000〜10,000psiの圧力のローラー圧縮により圧縮される、請求項1の補助剤。
- 補助剤が約5,000〜10,000psiの圧力で圧縮される、請求項1の補助剤。
- 補助剤が10,000psiを超える圧力で圧縮される、請求項1の補助剤。
- 1種又は複数の長鎖多糖類がそれぞれ約0.1〜約75重量パーセントのガラクトース、グルコース、マンノース、フコース、キシロース、アラビノース、アラビノガラクタン、アセチル化マンノース、ラムノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、イズロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、N−アセチルノイラミン酸、N−アセチルガラクトサミン及びN−アセチルグルコサミン及びそれらの混合物又は組み合わせ物を含んでなる、請求項1の補助剤。
- 1種又は複数の長鎖多糖類が単離、精製トラガカントガム、グアルガム、穀粉、米粉、サトウキビ、ビート糖、ジャガイモ、牛乳、寒天、アルギン、ローカストビーンガム、オオバコ、カラヤガム、種子ガム、カラマツの木抽出物、アロエベラ抽出物、ガッチガム(gum ghatti)、デンプン、セルロース、分解(degraded)セルロース、フルクトース、高フルクトースコーンシロップ、ペクチン、キチン、アカシア、アラビアガム、アルギン酸、カラギーナン、デキストラン、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸、スクロース、アセチル化ポリマンノース、マルトース、グルカン、レンチナン、マンナン、レバン、ヘミセルロース、イヌリン、フルクタン、ラクトース及びそれらの混合物又は組み合わせ物である、請求項1の補助剤。
- 1種又は複数の長鎖多糖類がそれぞれ約1〜約60重量パーセントのガラクトース、グルコース、マンノース、フコース、キシロース、アラビノース、アラビノガラクタン、アセチル化マンノース、ラムノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、イズロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、N−アセチルノイラミン酸、N−アセチルガラクトサミン及びN−アセチルグルコサミン及びそれらの混合物又は組み合わせ物を含んでなる、請求項1の補助剤。
- 抗酸化物が疎油性酸素−ラジカル失活剤(quencher)及び単離、精製された親油性酸素−ラジカル失活剤を含んでなり、ここで合わせた疎油性及び親油性酸素−ラジカル失活剤は6,000μモルのTrolox当量(TE)/グラムを超える酸素−ラジカル失活値を有する、請求項1の補助剤。
- 疎油性酸素−ラジカル失活剤がアルファ、ベータ、デルタ、エプシロン、ガンマ、ゼータ、エタ、クサイ1、クサイ2及びシグマ・トコフェロール並びにアルファ、ベータ、デルタ及びガンマ・トコトリエノール、それらの類似体、製薬学的に許容できるそれらの塩及びそれらの組み合わせ物よりなる群から選択される1種又は複数のビタミンEよりなる群から選択される、請求項1の補助剤。
- 親油性酸素−ラジカル失活剤がフラボノール、クエルセチン、ケムフェロール、ミリセチン、アピゲニン及びそれらの誘導体、類似体、製薬学的に許容できる塩及び組み合わせ物よりなる群から選択される、請求項1の補助剤。
- トラガカントガム、グアルガム、穀粉、米粉、サトウキビ、ビート糖、ジャガイモ、牛乳、寒天、アルギン、ローカストビーンガム、オオバコ、カラヤガム、種子ガム、カラマツの木抽出物、アロエベラ抽出物、ガッチガム(gum ghatti)、デンプン、セルロース、分解(degraded)セルロース、フルクトース、高フルクトースコーンシロップ、ペクチン、キチン、アカシア、アラビアガム、アルギン酸、カラギーナン、デキストラン、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸、スクロース、アセチル化ポリマンノース、マルトース、グルカン、レンチナン、マンナン、レバン、ヘミセルロース、イヌリン、フルクタン、ラクトース及びそれらの混合物又は組み合わせ物よりなる群から選択される1種又は複数の長鎖多糖類並びに
抗酸化物、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、核酸、糖類、それらの混合物及び組み合わせ物から選択される1種又は複数の栄養補助剤を含んでなり、ここで
長鎖多糖類及び栄養補助剤が2,000psiより高い圧力でローラー圧縮される、
請求項1の補助剤。 - 約0.1〜約75重量パーセントの、栄養学的に有効量の、フコース、ラムノース、アラビノース、グルコサミン、ガラクトース、グルコース、キシロース、マンノース、アセチル化マンノース、ガラクツロン酸及びグルクロン酸から選択されるモノマー、オリゴマー又はポリマー形態の6種以上の糖類を含んでなる、請求項1の補助剤。
- 1種又は複数の栄養補助剤がそれぞれ約1〜約10重量パーセントのフコース、ラムノース、アラビノース、グルコサミン、ガラクトース、グルコース、キシロース、マンノース、アセチル化マンノース、ガラクツロン酸及びグルクロン酸を含んでなる、請求項1の補助剤。
- 抗酸化物が単離、精製された疎油性酸素−ラジカル失活剤及び単離、精製された親油性酸素−ラジカル失活剤を含んでなり、ここで合わせた疎油性及び親油性酸素−ラジカル失活剤が6,000μモルTrolox当量(TE)/グラムより高い酸素−ラジカル失活値を有する、請求項1の補助剤。
- 親油性酸素−ラジカル失活剤がフラボノール、クエルセチン、ケムフェロール、ミリセチン、アピゲニン及び誘導体、類似体、製薬学的に許容できるそれらの塩及びそれらの組み合わせ物よりなる群から選択される、請求項1の補助剤。
- 長鎖多糖類が約2〜約50,000のモノマーを含んでなる、請求項1の補助剤。
- 長鎖多糖類が約200〜約50,000のモノマーを含んでなる、請求項1の補助剤。
- 長鎖多糖類が約2,000〜約50,000のモノマーを含んでなる、請求項1の補助剤。
- 疎油性及び親油性酸素−ラジカル失活剤が患者に提供される時に、ORAC(β−PE)により測定される患者の基底抗酸化物レベルから13%を超える増加をもたらす、請求項1の補助剤。
- 疎油性及び親油性酸素−ラジカル失活剤が約1〜約30重量パーセントの補助剤を含んでなる、請求項1の補助剤。
- 1種又は複数の長鎖多糖類並びに栄養学的に有効量の、抗酸化物、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、核酸、糖類、ハーブ抽出物、それらの混合物及び組み合わせ物から選択される1種又は複数の栄養補助剤を混合し、そして
2,000psiより高い圧力で補助剤を圧縮する、
段階を含んでなる、放出を改変された食餌補助剤を製造する方法。 - 補助剤が外部カプセル(external capsule)、植物性カプセル又はハードゼラチンカプセル内に入れられる、請求項26の方法。
- 約85%の栄養補助剤が約1時間〜約8時間に放出される、請求項26の方法。
- 約85%の栄養補助剤が約2時間〜約6時間に放出される、請求項26の方法。
- 補助剤が更に1種又は複数の賦形剤を含んでなる、請求項26の方法。
- 長鎖多糖類がそれぞれ1〜約60重量パーセントのガラクトース、グルコース、マンノース、フコース、キシロース、アラビノース、アラビノガラクタン、アセチル化マンノース、ラムノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、イズロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、N−アセチルノイラミン酸、N−アセチルガラクトサミン及びN−アセチルグルコサミン及びそれらの混合物又は組み合わせ物から選択される、請求項26の方法。
- 補助剤が約2,000〜10,000psiの圧力で圧縮される、請求項26の方法。
- 補助剤が約5,000〜10,000psiの圧力で圧縮される、請求項26の方法。
- 補助剤が10,000psiより高い圧力で圧縮される、請求項26の方法。
- 圧縮がローラー圧縮による、請求項26の方法。
- 1種又は複数の長鎖多糖類がそれぞれ約0.1〜約75重量パーセントの、単離、精製ガラクトース、グルコース、マンノース、N−アセチルノイラミン酸、フコース、N−アセチルガラクトサミン、N−アセチルグルコサミン及びキシロースを含んでなる、請求項26の方法。
- 1種又は複数の長鎖多糖類がトラガカントガム、グアルガム、穀粉、米粉、サトウキビ、ビート糖、ジャガイモ、牛乳、寒天、アルギン、ローカストビーンガム、オオバコ、カラヤガム、種子ガム、カラマツの木抽出物、アロエベラ抽出物、ガッチガム(gum ghatti)、デンプン、セルロース、分解(degraded)セルロース、フルクトース、高フルクトースコーンシロップ、ペクチン、キチン、アカシア、アラビアガム、アルギン酸、カラギーナン、デキストラン、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸、スクロース、アセチル化ポリマンノース、マルトース、グルカン、レンチナン、マンナン、レバン、ヘミセルロース、イヌリン、フルクタン、ラクトース及びそれらの混合物及び組み合わせ物から選択される、請求項26の方法。
- 疎油性酸素−ラジカル失活剤がアルファ、ベータ、デルタ、エプシロン、ガンマ、ゼータ、エタ、クサイ1、クサイ2及びシグマ・トコフェロール並びにアルファ、ベータ、デルタ及びガンマ・トコトリエノール、それらの類似体、製薬学的に許容できるそれらの塩及びそれらの組み合わせ物よりなる群から選択される1種又は複数のビタミンEよりなる群から選択される、請求項26の方法。
- 親油性酸素−ラジカル失活剤がフラボノール、クエルセチン、ケムフェロール、ミリセチン、アピゲニン及びそれらの誘導体、類似体、製薬学的に許容できる塩及びそれらの組み合わせ物よりなる群から選択される、請求項26の方法。
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