JP2008529660A - コート基材からの薬物放出を調節する方法 - Google Patents
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Abstract
基材上のコーティングの乾燥速度を調節することにより、コート基材からの薬物の放出を調節する方法。各コーティングは、ポリマー、溶媒、及び薬物の混合物であり、そして当該方法は、当該混合物のそれぞれの溶媒を異なる乾燥速度で乾燥させることで、コーティングの外面からの薬物粒子の放出速度を調節することを含む。溶媒の乾燥速度の減少は薬物の初期の放出速度を増大させ、そして溶媒の乾燥速度の増大は薬物の初期の放出速度を減少させる。
Description
本発明は、基材のコーティングの乾燥速度を調節することでコート基材表面からの薬物の初期の放出を調節する方法、に関する。
最小侵襲医療機器、例えばステント、グラフト及びバルーンカテーテルは、多くの医療用途に使用されている。薬物含有コーティングをかかる医療機器に加えて、所望の治療特性及び効果を提供することは、しばしば有益である。例えば、薬物含有コーティングを医療機器に加えることで、薬物の局所送達を体内にある標的の位置に提供することは有用である。全身性の薬物投与と比較して、かかる局所的な薬物送達は、処置することが予定されていない身体の一部に対する不所望な効果を軽減させ、そしてより大量の薬物が身体の患部に対して送達されるのを可能にする。
薬物含有コーティングを有する医療機器の製造において最も考慮されるのは、コーティングからの薬物の所望の放出速度、特に当該コーティングの表面での薬物の所望の放出速度を得ること、である。かかるコーティングから最初に放出されるのは、(コーティング内に埋められている薬物粒子とは対照的に)コーティング表面に少なくとも部分的に曝露されている薬物粒子である。
薬物の放出に影響を及ぼし、そのために、コーティングからの薬物の放出を調節するために医療機器の開発プロセスの間に調節される現在のファクターには、ポリマーの特性、薬物負荷、溶媒の選択、及びコーティングスプレー工程における変化、例えば溶液の流速、窒素圧、温度、及び湿度が含まれる。スプレー工程で利用されるコーティングについて、スプレー工程の因子のいずれかを現在の製造の制限の範囲内で変更することは、典型的には、薬物の動力学的な薬物放出に対しさほど影響を及ぼさない。現在、薬物粒子がコーティングから動力学的に薬物放出されるのを実質的に調節する第一の方法は、コーティング内の薬物の量を調節することである。しかしながら、多かれ少なかれ薬物を単にコーティングに加えることでコーティング表面からの初期の薬物放出速度に影響を及ぼすことは、コーティングのポリマーマトリックス内に埋め込まれている薬物のその後の放出に対し不所望な影響を作り出すことがあり、例えば、所望としている薬物放出よりも高かったり低かったりすることである。更に、より多くの薬物をコーティングに加えることは、コーティングに組み込まれる薬物が多いというコストの高さを考慮すると、初期の薬物放出を増大させるのにコスト効率のより機構ではないようである。したがって、当業界には、コーティング表面からの初期の薬物放出を調節することについてより効率的で正確な方法についての要求が存在している。
本発明の要約
本発明は、基材上のコーティングからの薬物放出を調節する方法、を提供する。当該方法は、基材を準備し、そして混合物を調製することを含んで成り、当該混合物のそれぞれがポリマー、溶媒、及び薬物を含んで成る。当該方法は更に、各混合物を基材のそれぞれに適用して基材上にコーティングを形成させることを更に含んで成り、各コーティングは外面を有する。当該方法は更に、異なる乾燥速度で各混合物の溶媒を乾燥させることにより、コーティングの外面からの薬物の放出速度を調節すること、を含んで成る。
本発明は、基材上のコーティングからの薬物放出を調節する方法、を提供する。当該方法は、基材を準備し、そして混合物を調製することを含んで成り、当該混合物のそれぞれがポリマー、溶媒、及び薬物を含んで成る。当該方法は更に、各混合物を基材のそれぞれに適用して基材上にコーティングを形成させることを更に含んで成り、各コーティングは外面を有する。当該方法は更に、異なる乾燥速度で各混合物の溶媒を乾燥させることにより、コーティングの外面からの薬物の放出速度を調節すること、を含んで成る。
本発明の詳細な説明
本発明は、コーティングの乾燥速度を調節することで、基材上のコーティングの外面からの薬物の放出を調節する方法、を提供する。具体的には、本発明の方法は、基材を準備し、そして混合物を調製して当該基材に適用すること、を含んで成る。各混合物は、ポリマー、溶媒、及び薬物を含んで成り、そして当該混合物は、基材のそれぞれに適用されることで、基材上にコーティングを形成する。各コーティングは外面を有している。当該方法は更に、各混合物の溶媒をを異なる乾燥速度で乾燥させることにより、コーティングの外面からの薬物の放出速度を調節すること、を更に含んで成る。
本発明は、コーティングの乾燥速度を調節することで、基材上のコーティングの外面からの薬物の放出を調節する方法、を提供する。具体的には、本発明の方法は、基材を準備し、そして混合物を調製して当該基材に適用すること、を含んで成る。各混合物は、ポリマー、溶媒、及び薬物を含んで成り、そして当該混合物は、基材のそれぞれに適用されることで、基材上にコーティングを形成する。各コーティングは外面を有している。当該方法は更に、各混合物の溶媒をを異なる乾燥速度で乾燥させることにより、コーティングの外面からの薬物の放出速度を調節すること、を更に含んで成る。
所望とする初期の薬物放出プロファイルに依存して、各混合物の溶媒は、各混合物の溶媒の乾燥速度を互いに増減させることで、異なる乾燥速度で乾燥されうる。例えば、コーティングの外面からの薬物の放出速度を増大させることが望ましい場合、乾燥速度は減少されうる。コーティングの外面からの薬物の放出速度を減少させることが望ましい場合、乾燥速度は増大されうる。理論に拘束されることを望むものではないが、溶媒の乾燥速度の調節は、薬物粒子の核形成速度に影響を及ぼし、これは、換言すると、薬物のサイズ(直径及び質量の両方)及び数に影響を及ぼし、これは、換言すると、薬物の放出速度に影響を及ぼす、と考えられる。溶媒の乾燥速度の減少は、薬物粒子の核形成速度を減少させ、これは薬物粒子のサイズを増大させ、そしてコーティングの外面上の薬物粒子数を減少させると考えられる。粒子サイズの増大は(たとえ少数の粒子であっても)コーティング表面の薬物の質量の純増をもたらし、これはコーティングの外面上の薬物粒子のサイズを増大させ、そして薬物粒子の数を減少させる。対照的に、溶媒の乾燥速度の増大は、薬物粒子の核形成を増大させ、これがコーティングの外面上の薬物粒子のサイズを減少させ、そして薬物粒子の数を増大させ、その結果、コーティングの外面の放出速度が減少すると考えられる。
好ましくは、本発明の方法において、薬物と粒子は共に溶媒に可溶であるが、薬物はポリマーに不溶である。したがって、いったん薬物の溶解限界に達すると(コーティングの乾燥ステージの間)、薬物粒子はポリマーから沈殿して、その結果、薬物粒子の球がポリマーコーティングの塊及び表面全体に分散した状態をもたらす。図1に関し、薬物粒子20のそのような相分離により、基材10のコーティング40の外面30上にある薬物粒子20の別個のドメインが生じている。
実施例1において更に説明するように、そして図2〜5に例示する通り、ポリマー/薬物/溶媒の混合物の溶媒を異なる速度で乾燥させることは、コーティングされた基材の外面にある薬物粒子のサイズ(質量)に影響を及ぼす。具体的には、図2に関して、「低速」乾燥条件(70/30トルエン/THF及び強制空気に対するコート基材の曝露無し)は、コート基材の外面上に500ナノメーター(nm)の平均薬物直径をもたらす。図3に関し、「高速」乾燥条件(100%THF及び強制空気に対するコート基材の曝露有り)は、コート基材の外面上に45nmの平均薬物直径をもたらす。かかる結果は、基材に適用される混合物中の溶媒の乾燥速度を減少させて基材上にコーティングを形成させることで、コーティングの外面上の薬物粒子のサイズが増大することを示唆している。
実施例で更に説明する通り、ポリマー/薬物/溶媒の混合物の中の溶媒を異なる速度で乾燥させることは、コート基材の外面からの薬物の放出速度に影響を及ぼす。具体的には、溶液キャスト法により室温で、且つ溶媒の乾燥速度が約5〜15秒という低速気流でコーティングを調製することで、溶媒の乾燥速度が約1/100〜1/1000秒である常用のスプレー法で見られるものと異なる薬物粒子の形態が生じる。実施例の表3に例示する通り、溶液フィルムキャスト法から生じた平均薬物粒径は約45〜500nmであり、そして常用のスプレー法から生じた薬物の粒径は約20〜50nmである。溶液フィルムキャストコーティングからの初期の薬物放出(最初の24時間にわたる放出)は約2〜11%であり、そしてスプレーコーティングからの初期の薬物放出は約2.7%であり、これは、溶液フィルムキャストコーティングから放出された薬物粒子についての初期の薬物放出が最大約800%増大することを示唆している。
溶媒の乾燥速度の調節は、種々の方法、例えば溶媒の選択、気流への曝露、温度調節、混合物の固体のパーセンテージの調節、及びコーティングの厚みの変更、によって実施できる。例えば、溶媒の乾燥速度を増大させることが望ましい場合、1の蒸発速度を有するn−ブチルアセテートと比較して約8以上の蒸発速度を有する、「高速」で乾燥する溶媒を使用することができ、例えばTHF、ジエチルエーテル及びアセトンである。あるいは、溶媒の乾燥速度を増大させるために、基材に適用した混合物を気流に曝露することができ、チャンバーの温度を増大させることができ、混合物の固体のパーセンテージを増大させることができ、そして/あるいはコーティングの厚さを減少させることができる。コーティングは、方法のパラメーターを調整して所望のように乾燥速度を調節することが出来る限り、当業界で知られているあらゆる方法、例えば溶液フィルムキャスティング(例えばディッピング又はナイフコーティング)、スプレー、圧延、ブラッシング、静電被覆又は静電紡糸、蒸着、風乾、例えば噴霧スプレーコーティング、及び超音波ノズルを用いたスプレーコーティング、によって、基材に適用することができる。
一旦所望の薬物放出速度が基材のうちの1つに対するコーティングから得られたら、この所望の放出速度で薬物を放出するコーティングを有する医療機器が製造されうる。具体的には、製造工程の間、医療機器に適用されて医療機器上にコーティングを形成する混合物の溶媒は、各コート基材から得られた所望の薬物放出速度に相当する乾燥速度で乾燥することができる。
本発明に従い基材に適用される混合物中の薬物は、任意の医薬として許容される治療剤、例えば非遺伝的な治療剤、生体分子、小分子、又は細胞でありうる。
非遺伝的な治療剤の例として、抗血栓薬、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、プロスタグランジン(ミセル状のプロスタグランジンE1を含む)、ウロキナーゼ、及びPPack(デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン);抗増殖剤、例えばエノキサパリン、アンギオペプチン、シロリムス(ラパマイシン)、タクロリムス、エベロリムス(evelolimus)、平滑筋細胞の増殖を防ぐことができるモノクローナル抗体、ヒルジン、及びアセチルサリチル酸;抗炎症剤、例えばデキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデニソニド、エストロゲン、エストラジオール、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、及びメサラミン;抗新生物剤/抗増殖剤/抗有糸分裂剤、例えばパクリタキセル、クラドリビン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、トラピジル、及びアンギオスタチン;抗癌剤、例えばc−myc癌遺伝子のアンチセンス阻害剤;抗菌剤、例えばトリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントイン、銀イオン、化合物、又は塩;バイオフィルム合成阻害剤、例えば非ステロイド系抗炎症剤及び錯化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、O,O’−ビス(2−アミノエチル)エチレングリコール−N,N,N’,N’−四酢酸及びそれらの混合物;抗生物質、例えばゲンタマイシン、リファンピン、ミノサイクリン、シプロフロサキシン;抗体、例えばキメラ抗体及び抗体フラグメント;麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン、及びロピバカイン;一酸化窒素;一酸化窒素(NO)ドナー、例えばリシドミン(lisidomine)、モルシドミン、L−アルギニン、NO−炭水化物付加物;抗凝固剤、例えばD−Phe−Pro−Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワルファリン(warfafin)ナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤及びダニ(tick)抗血小板因子;血管細胞増殖プロモーター、例えば増殖因子、転写活性化因子、及び翻訳プロモーター;血管細胞増殖阻害剤、例えば増殖因子阻害剤、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写抑制剤、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子及び細胞毒素から成る二機能性分子、抗体及び細胞毒素から成る二機能性分子;コレステロール降下剤;血管拡張剤;内因性の血管作用機構を妨害する物質;及び上述のものの任意の組み合わせ及びプロドラッグ、がある。
例示的な生体分子として、ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質があり;オリゴヌクレオチド、核酸、例えば二本又は一本鎖DNA(裸のDNA及びcDNAを含む)、RNA
アンチセンス核酸、例えばアンチセンスDNA及びRNA、低分子干渉RNA(siRNA)、及びリボザイム;遺伝子;炭水化物;血管新生因子、例えば増殖因子;細胞周期阻害剤;及び抗再狭窄剤、が含まれる。核酸は、送達系、例えばベクター(ウイルスベクター含む)、プラスミド又はリポソーム内に組み込んでもよい。
アンチセンス核酸、例えばアンチセンスDNA及びRNA、低分子干渉RNA(siRNA)、及びリボザイム;遺伝子;炭水化物;血管新生因子、例えば増殖因子;細胞周期阻害剤;及び抗再狭窄剤、が含まれる。核酸は、送達系、例えばベクター(ウイルスベクター含む)、プラスミド又はリポソーム内に組み込んでもよい。
限定しないが、タンパク質の例として、単球走化性タンパク質(「MCP−1」及び骨形成タンパク質(「BMP」)、例えばBMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6(Vgr−1)、BMP−7(OP−1)、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15がある。好ましいBMPはBMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6及びBMP−7のいずれかである。これらのBMPは、ホモ二量体、ヘテロ二量体、又はそれらの組み合わせとして、単独で、又は他の分子と一緒に提供されうる。あるいは、又は追加として、BMPの上流又は下流の効果を誘導することができる分子が提供されうる。かかる分子には、「ヘッジホッグ」タンパク質、又はそれらをコードするDNAのいずれかが含まれる。限定しないが、遺伝子の例として、細胞死から保護する生存遺伝子、例えば抗アポトーシスBcl−2ファミリー因子及びAktキナーゼ並びにそれらの組み合わせが含まれる。限定しないが、血管新生因子の例には、酸性及び塩基性の線維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びβ、血小板由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、及びインスリン様増殖因子が含まれる。限定しないが、細胞周期阻害剤の例には、カテプシンD(CD)阻害剤がある。限定しないが、抗再狭窄剤の例には、p15、p16、p18、p19、p21、p27、p53、p57、Rb、nFκB及びE2Fデコイ、チミジンキナーゼ(「TK」)及びそれらの組み合わせ並びに細胞増殖を干渉するのに有用な他の物質が含まれる。
小分子の例には、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖類、及び脂質、並びに100kDa未満の分子量を有する化合物が含まれる。
細胞の例には、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成体の心筋細胞、及び平滑筋細胞が含まれる。細胞はヒト起源のもの(自家又は同種)又は動物起源(異種)のものでも、あるいは遺伝子操作したものでもよい。
薬物のいずれかを、生物学的に適合性があるように組み合わせてもよい。
本発明に従い混合物に含まれうるポリマーの型に関して、当該ポリマーは生物分解性であっても生物非分解性であってもよい。限定しないが、適当な生物非分解性の例には、ポリビニルピロリドン、例えば架橋型ポロビニルピロリドン;ポリビニルアルコール、ビニルモノマーのコポリマー、例えばEVA;ポリビニルエーテル;ポリビニル芳香族化合物;ポリエチレンオキシド;ポリエステル、例えばポリエチレンテレフタラート;ポリアミド;ポリアクリルアミド;ポリエーテル、例えばポリエーテルスルホン;ポリアルキレン、例えばポリプロピレン、ポリエチレン及び高分子量ポリエチレン;ポリウレタン;ポリカーボネート、シリコン;シロキサンポリマー;セルロースポリマー、例えばセルロースアセテート;ポリマー分散液、例えばポリウレタン分散液(BAYHDROL(登録商標))、スクアレンエマルジョン;並びに前述のもののうちのいずれかの混合物及びコポリマー、が含まれる。
限定しないが、適当な生物分解性ポリマーの例には、ポリカルボン酸、ポリ無水物、例えばマレイン酸無水物ポリマー;スチレン−イソブチレン−ブチレンブロックコポリマー、例えばスチレン−イソブチレン−スチレンtert−ブロックコポリマー(SIBS);ポリオルトエステル;ポリアミノ酸;ポリエチレンオキシド;ポリホスファゼン;ポリ乳酸、ポリグリコール酸並びにそれらのコポリマー及び混合物、例えばポリ(L−乳酸)(PLLA)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、50/50(DL−ラクチド−コ−グリコリド);ポリジオキサノン;ポリプロピレンフマレート;ポリデプシペプチド;ポリカプロラクトン;及びそれらのコポリマー及び混合物、例えばポリ(D,L−ラクチド−コ−カプロラクトン)及びポリカプロラクトン−コ−ブチルアクリラート;ポリヒドロキシブチラートバレラート及びブレンド;ポリカーボネート、例えばチロシン由来ポリカーボネート及びアリラート(arylate)、ポリイミノカーボネート、及びポリジメチルトリメチルカーボネート;シアノアクリラート;リン酸カルシウム;ポリグリコサミノグリカン;高分子、例えば多糖類(ヒアルロン酸;セルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン;デンプン;デキストラン;アルギン酸塩及びそれらの誘導体)、タンパク質及びポリペプチド;並びに前述のもののうちのいずれかの混合物及びコポリマーが含まれる。生分解性ポリマーは表面腐食性ポリマー、例えばポリヒドロキシブチラート及びそのコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ無水物(結晶及び非晶質の両方)マレイン酸無水物コポリマー及び亜鉛−リン酸カルシウム、が含まれる。
好ましい態様において、前記ポリマーは、PS(エンドキャップ)とポリイソブチレンのトリブロックコポリマーである。
本発明に従い前記混合物で使用され得る溶媒に関しては、限定しないが、適当な溶媒の例として、ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロロホルム、アセトン、水(緩衝生理食塩水)、キシレン、メタノール、エタノール、1−プロパノール、テトラヒドロフラン、1−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、シクロヘキサノン、酢酸エチル、塩化メチレン、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、イソプロパノール、水と混和されたイソプロパノール、N−メチルピロリジノン、トルエン、及びそれらの組み合わせ、がある。
更に、薬物粒子、ポリマー、及び/又は溶媒の多くの型が、本発明の混合物で使用されうる。
限定しないが、基材の例として、ポリマーフィルム又は医療機器、例えばカテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター(例えば、大静脈フィルター)、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、腔内舗装(intraluminal paving)システム、インプラント及び薬物負荷ポリマーコーティングに関連して使用される他の機器がある。
ポリマー、溶媒、及び薬物の混合物を含んで成るコーティングにおける溶媒の乾燥速度の調節による当該コーティングの外面にある薬物の粒径への影響
一連の6つの乾燥条件を試験して、コート基材の外面にある薬物の粒径及び薬物の放出に対する効果を決定する。全ての乾燥条件のために、25%の固溶体をトルエンとTHFの混合物中で調製する。固体の内訳は、91.2%がポリマーであり、8.8%がパクリタキセルである。表1は溶液条件を示す。
一連の6つの乾燥条件を試験して、コート基材の外面にある薬物の粒径及び薬物の放出に対する効果を決定する。全ての乾燥条件のために、25%の固溶体をトルエンとTHFの混合物中で調製する。固体の内訳は、91.2%がポリマーであり、8.8%がパクリタキセルである。表1は溶液条件を示す。
表2は、6つの乾燥条件のパラメーターを示し、そして、最も速く乾燥する条件から最もゆっくりと乾燥する条件へと、これらの条件をランク付けしている。乾燥速度は、トルエン(「高速」で蒸発する溶媒)とTHF(「低速」で蒸発する溶媒)の比率を変更することで、そして乾燥段階の間に強制空気をコーティング表面全体に導入することで調節される。
全ての乾燥条件のために、ポリマー、パクリタキセル、及び溶媒をガラス瓶に添加して、回転ミキサー上で混合してポリマーとパクリタキセル粒子を溶解させる。結果として生じた各混合物は、ナイフコーター(BYK Gardner)を5.5nmのウェットギャップセッティングで用いて、0.005インチの厚さのポリエチレンテレフタラート(PET)フィルム上にコーティングする。強制空気を使用する条件の場合、、室温の強制空気を乾燥段階のコート基材の表面全体に適用する。気流は毎分80立方フィートである。強制空気を用いない条件の場合、コーティングは、周囲空気において室温で乾燥される。全てのコーティングを「手で触れるくらいまで乾かして(touch dry)」から、それらを更に65℃で30分間、そして70℃で3時間、真空下で乾燥させて残留溶媒を除去する。全ての乾燥条件下でのコーティングの厚みは、20μmである。原子間力顕微鏡画像を、全ての乾燥条件下での全てのコート基材について撮る。
図2は、最低速の乾燥条件(条件1)下でコーティングした基材の原子間力顕微鏡(AFM)画像であり、そしてかかる乾燥条件下での平均パクリタキセル直径は500nmである。図3は、最高速の乾燥条件(条件6)下でコーティングした基材のAFM画像であり、そしてかかる乾燥条件下での平均パクリタキセル直径は45nmである。図4は、中間の乾燥条件(条件♯4)下でコーティングした基材のAFM画像であり、そしてかかる乾燥条件下での平均パクリタキセル直径は76nmである。結果は、溶媒の乾燥速度が低下するにつれコート基材の外面にある薬物粒子が増大することを示している。
動力学的薬物放出試験(KDR)は、コートした試料を、IPA/水/界面活性剤を含む媒体中でインキュベートすることで実施される。当該媒体は、種々の時点で除去され、そして高性能液体クロマトグラフィーで解析することでコーティングから溶出した薬物の量が決定される。表3は、異なる条件でのパクリタキセル粒子の粒径及びKDRの結果を表しており、そして溶媒の乾燥毒度が減少するにつれ、パクリタキセル粒子の直径が増大し、これが、コート基材の表面からのパクリタキセルの累積放出を増大させることを示している。
溶液フィルムキャストコーティングからの初期の薬物放出(最初の4時間にわたる放出)は、約0.7〜10%に及び、そしてスプレーコーティング(同一のコーティング組成)からの初期の薬物放出は、約2.3%であり、これは、ゆっくり乾燥させた溶液フィルムコーティングから放出されたパクリタキセル粒子の場合、スプレーコーティングと比較して初期の薬物放出が約1200%増大することを示している。図5は、コート基材の表面上にあるパクリタキセル粒子の直径対24時間にわたるパクリタキセル薬物粒子の累積放出、のチャートを表す。図5は、パクリタキセル薬物粒子の直径が増大するにつれ、累積放出のパーセントが増大する。
図6は、3日間にわたる累積的な薬物放出のパーセントを示す。コーティングの外面にある薬物粒子の直径は、初期の「バースト」放出(0〜4時間での放出)に影響を及ぼす。このバーストは、コーティングの外面に曝露された薬物の分解に起因する。コーティングの大部分からの薬物の溶解は若干遅く、これは薬物がポリマーマトリックスに閉じ込められているという事実に起因する。コーティングの大部分からの放出速度は、粒径とは無関係であり、これは、約1日目を過ぎた時点(4時間〜3日目の放出曲線のスロープは、3つの条件について類似している)に相当する。
図7は、パクリタキセルの粒径vs粒子数(♯薬物粒子/単位表面積)のプロットを表す。通常、表面上の粒子の数は乾燥速度の低下につれて減少する。その結果、乾燥速度が低下するにつれ、表面には少ないがより大きな粒子が存在している。
前述の記載及び実施例は、本発明を単に例示するために記載されており、限定することを意図していない。本発明の開示した観点及び態様のそれぞれが、個別に、又は本発明の他の観点、態様、及び変化と組み合わせて熟考されうる。更に、特に断らない限り、本発明の方法のいずれの段階も、特定の実施順序になんら限定されない。開示した態様を、本発明の精神及び物質を組み込んで変更することは、当業者が想到し得ることであり、そしてそのような変更は、本発明の範囲内である。更に、本明細書で引用した全ての文献は、引用によりそれらの全体が組み入れられる。
本発明は、以下に示した詳細な説明及び単に例示目的で与える添付図面からより完全に理解されるようになるであろう。
Claims (19)
- 基材上のコーティングからの薬物放出を調節する方法であって:
基材を準備すること;
混合物を調製すること、ここで、各混合物はポリマー、溶媒、及び薬物を含んで成る;
各混合物を基材のそれぞれに適用して基材上にコーティングを形成させせること、ここで、各コーティングは外面を有している;及び
異なる乾燥速度で各混合物の溶媒を乾燥させることにより、コーティングの外面からの薬物の放出速度を調節すること、
を含んで成る、方法。 - 薬物がポリマーに不溶の薬物粒子を含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 各混合物を基材のそれぞれに適用することが、溶液フィルムキャスティングにより混合物のうちの少なくとも1つを基材のそれぞれに適用すること、を含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 異なる乾燥速度で各混合物の溶媒を乾燥させることが、混合物のうちの少なくとも1つの溶媒の乾燥速度を減少させて、コーティングのうちの少なくとも1つの外面からの薬物の放出速度を増大させること、を含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 溶媒の乾燥速度が、n−ブチルアセテートの蒸発速度と比較して約2以下の蒸発速度を有する、請求項4に記載の方法。
- 溶媒がトルエンである、請求項5に記載の方法。
- 溶媒の乾燥速度の減少が、薬物の粒子の核形成を減少させる、請求項4に記載の方法。
- 溶媒の乾燥速度の減少が、薬物の粒子の直径を増大させる、請求項4に記載の方法。
- 溶媒の乾燥速度の減少が、少なくとも1つのコーティングの外面上にある薬物の粒子数の減少をもたらす、請求項4に記載の方法。
- 各混合物の溶媒を異なる乾燥速度で乾燥させることが、少なくとも1つの混合物の溶媒の乾燥速度を増大させて、少なくとも1つのコーティングの外面からの薬物の放出速度を減少させること、を含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 溶媒の乾燥速度が、少なくとも1つのコーティングに適用される混合物に対し気流を通過させることにより増大する、請求項10に記載の方法。
- 溶媒の乾燥速度が、n−ブチルアセテートの蒸発速度と比較して約8以上の蒸発速度を有する溶媒を用いることにより増大する、請求項10に記載の方法。
- 溶媒がTHFである、請求項12に記載の方法。
- 溶媒の乾燥速度の増大が、薬物の粒子の核形成速度を増大させる、請求項10に記載の方法。
- 溶媒の乾燥速度の増大が、薬物粒子の直径を増大させる、請求項10に記載の方法。
- 溶媒の乾燥速度の増大が、少なくとも1つのコーティング上の薬物粒子の数の増大をもたらす、請求項10に記載の方法。
- 基材がポリマーフィルムである、請求項1に記載の方法。
- 基材が医療機器である、請求項1に記載の方法。
- 医療機器がステントである、請求項18に記載の方法。
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JP2011509163A (ja) * | 2009-01-15 | 2011-03-24 | 成均館大学校 産学協力団 | バイオアクティブ物質のコーティング方法およびチューブ |
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US20030203000A1 (en) * | 2002-04-24 | 2003-10-30 | Schwarz Marlene C. | Modulation of therapeutic agent release from a polymeric carrier using solvent-based techniques |
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010154884A (ja) * | 2008-12-26 | 2010-07-15 | Kaneka Corp | コーティング層を有するインプラント |
JP2011509163A (ja) * | 2009-01-15 | 2011-03-24 | 成均館大学校 産学協力団 | バイオアクティブ物質のコーティング方法およびチューブ |
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JP2012087121A (ja) * | 2010-10-19 | 2012-05-10 | Tyco Healthcare Group Lp | 治療剤の送達のための自己支持型フィルムを形成する方法 |
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