JP2008527988A - 腸内細菌による生物活性物質の制御された産生および送達 - Google Patents
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Abstract
Description
大腸菌(E.coli)DH5αおよびJ53/R751はLB培地中で培養された。大腸菌J53/R751の培養液に200μg/mLのトリメトプリムを補給した。B.オバタスV975は、10μg/mLのヘミンを補給した脳−心臓浸出物(BHI)培養液中において、またはHespell et al.(1987)によって記載されたように調製して0.1%(w/v)グルコースを補給したルーチン増殖培地(routine growth medium:RGM)中において37℃で嫌気的に培養された。キシランが必要とされた場合は、オートスペルトキシランの温水可溶性分画をHespell and O’Bryan(1992)の方法によって調製し、0.2%(w/v)の濃度で培地へ加えた。大腸菌J53/R751からB.オバタスへのプラスミドの転移は、Valentine et al.(1992)によって記載されたようにコンジュゲーションによって実施した。pBT2(Tancula et al.1992)は、50μg/mLのカナマイシンを用いて大腸菌において選択した。B.オバタスのトランスコンジュガントは、200μg/mLのゲンタマイシンおよび5μg/mLのテトラサイクリンを含有するBHI−ヘミン寒天上で選択された。トランスコンジュガントは、引き続いて1μg/mLのテトラサイクリンを含有する培地中で培養された。大腸菌は、Hanahan(1983)の方法によって形質転換させた。一般的なDNA操作は、Sambrook et al.(1990)によって記載された通りに実施した。
MuIL2産生菌株BOMuIL2。MuIL2遺伝子は、プライマーであるMuIL2F1
B.オバタス菌株であるV975、BT2、BOMuIL2およびBOMuIL2−Sは、キシランを添加した、または添加していない10mLのRGM中で24時間にわたり培養された。菌株BOMuIL2およびBOMuIL2−Sはまた、キシランを添加せずに16時間、その後にキシランを添加してさらに8時間培養された。インキュベーション後、細胞を集菌した(5,000g、30分間、4℃)。上清を取り除いて冷凍した。細胞は10mLのRGM中で1回洗浄し、5mLの蒸留水中に再懸濁させた。細胞は12μmで4×20秒間にわたり氷上での超音波処理により破壊した(Soniprep 150、MSE社)。未破壊細胞および細胞片は遠心分離によって除去した(13,000g、20分間、4℃)。溶解液および上清を凍結乾燥し、0.5mLの蒸留水中に再懸濁させた。
各々捕捉および検出抗体としての天然ラット抗マウスIL2(クローンJES6−1A12)およびビオチン化ラット抗マウスIL2(クローンJES65H4)を組み込んでいるELISAが、B.オバタスの組換え菌株によって生成されたMuIL2のレベルを定量するために使用され、製造業者の取扱説明書(BD Pharmingen社)によって実施された。組換えMuIL2(rMuIL2;Sigma社)は、標準曲線を得るためのコントロールとして使用した。インジケータ細胞株CTLL−2(Gillis et al.1978)を用いるIL2バイオアッセイを使用して、サンプル中の生物活性MuIL2の存在を検出した(Wadhwa et al.2000)。簡潔には、細胞は、96穴プレート中の試験サンプルまたはコントロールrMuIL2の希釈液とともに2点複製で(in duplicate)18時間にわたりインキュベートされた。次に細胞に0.5μCi[3H]チミジンをパルスし、4時間後に集菌し、DNA内に組み込まれた放射能をシンチレーション計数によって測定した。このアッセイをIL2中和抗体(クローンJES6−1A12)の存在下でも実施した。これは細胞を添加する1時間前に5μg/mLの濃度でサンプルへ加えた。
B.オバタスのV975、BT2、BOMuIL2およびBOMuIL2−Sは、キシランを添加せずにRGM中で16時間にわたり培養された。誘導前サンプルは、キシラナーゼオペロンの転写を誘導するためにキシランを加える前にBOMuIL2およびBOMuIL2−Sの培養液から採取された。サンプルは、1時間後に全4つの培養液から採取された。全RNAは、RNeasyキット(Qiagen社)を用いて細胞サンプルから抽出し、その後にTURBO DNA−free(商標)(Ambion社)による処理を実施し、任意の混入している残余DNAを除去した。RT−PCRは、AccessQuick(商標)RT−PCRシステム(Promega社)ならびに陽性コントロールとしてのorf−Muil2融合のためのプライマー(CCGATGGTACCTGCCATTAAA(配列番号7)およびCTGTGCTTCCGCTGAGG(配列番号8)または陽性コントロールとしてのgyrA遺伝子(CTCCATGTCGGTCATCGTTTC(配列番号9)およびCAAAGGATAACGCATTGCCCA(配列番号10))を用いて実施した。陰性コントロールとして、逆転写酵素を添加せずに反応を実施した。
キシラン誘導方法においてMuIL2を発現することのできるB.オバタスの菌株を構築するために、MuIL2遺伝子(マイナス天然シグナル配列)およびキシラナーゼオペロンのorf遺伝子の3’部分をPCR増幅させ、pGEM−T内にライゲートしてプラスミドpORF−MuIL2を得た。ATG開始コドンは、NdeI部位の一部として成熟MuIL2をコードする配列の前に位置した。これはタンパク質の翻訳を保証した。クローニングのためのこのNdeI部位の使用は、orfおよびxylの間の野生型の領域に比較してorfおよびMuIL2遺伝子の間の非コーディング領域内の一つの塩基変化(GからAへ)を生じさせた。しかし、これはMuIL2発現に影響を及ぼすとは予想されなかった。図1におけるプラスミドpBOMuIL2の構築は、PCRによって増幅され、一緒にpBluescriptにライゲートされ、次にpBOMuIL2を作製するためにpBT2内へサブクローニングされたB.オバタスのorf遺伝子の3’部分および全MuIL2遺伝子を含む。図面には、クローニングのために使用された制限酵素認識部位だけが示されている。tet、B.オバタスにおける選択のためのテトラサイクリン耐性;kan、大腸菌における選択のためのカナマイシン耐性;oriV、複製起点;repA、repB、repCは複製機能をコードし、mobは、大腸菌からB.オバタスへの移動のために必要とされる。pBOMuIL2プラスミド(図1)は、次にB.オバタスV975へ転移させるのに成功した。MuIL2分泌菌株であるB.オバタスBOMuIL2−Sは、MuIL2遺伝子をPCR増幅させるために使用したフォワードプライマーが、B.フラジリスのエンテロトキシン分泌シグナル配列をコードする配列を含有していたことを除いて同一方法で構築した。コントロール菌株であるB.オバタスBT2もまたorf遺伝子だけをpBT2にクローニングすることにより構築した。MuIL2およびMuIL2−S発現菌株、ならびにBT2コントロール菌株の構築の成功は、PCRおよびヌクレオチドシーケンシングによって確証した(データは示していない)。
Claims (21)
- 1つまたは複数の生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質を発現するように改変された腸内共生細菌であって、前記細菌が、食物因子の存在に応答して誘導され、前記生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質の発現を調節するプロモーターをさらに含む腸内共生細菌。
- 前記プロモーターが構成的である、請求項1に記載の細菌。
- 前記プロモーターがキシラナーゼプロモーターである、請求項1または2のいずれかに記載の細菌。
- 偏性嫌気性菌である、請求項1〜3のいずれかに記載の細菌。
- バクテロイデス・オバタスまたはプレボテラ属のいずれかである、請求項1〜4のいずれかに記載の細菌。
- ヒトにとって非病原性である、請求項1〜5のいずれかに記載の細菌。
- 使用される前記生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質が、前記細菌にとって相同または非相同であり、真核生物もしくは原核生物もしくはウイルスのいずれかに由来する、請求項1〜6のいずれかに記載の細菌。
- 前記生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質が、インスリン、成長ホルモン、プロラクチン、カルシトニン、黄体化ホルモン、副甲状腺ホルモン、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン、ワクチン、抗原、血管作用性腸ポリペプチド、トレフォイル因子、細胞および組織修復因子、形質転換成長因子β、ケラチノサイト成長因子、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、GM−CSF、M−CSF、SCF、IFN−γ、EPO、G−CSF、LIF、OSM、CNTF、GH、PRLもしくはIFNα/βを含む群から選択される逆平行4αヘリックス束を取る構造群1サイトカイン、TNFα、TNFβ、CD40、CD27もしくはFASリガンド、サイトカインのIL−1ファミリー、線維芽細胞成長因子ファミリー、血小板由来成長因子、形質転換成長因子βおよび神経成長因子を含む群から選択される構造群2サイトカイン、サイトカインの上皮成長因子ファミリー、ケモカイン、インスリン関連サイトカインを含む構造群3サイトカイン、ならびにEGF、免疫グロブリン様およびクリングルドメインを含む群から選択される構造群4サイトカインから選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の細菌。
- 前記生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質が、請求項8に記載の生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質に対する受容体またはアンタゴニストである、請求項8に記載の細菌。
- 複数の生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質を発現するように改変された、請求項1〜9のいずれかに記載の細菌。
- 1つまたは複数の生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質を発現するように改変された腸内共生細菌であって、前記細菌は、食物因子の存在に応答して誘導され、前記生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質の発現を調節するプロモーターをさらに含む腸内共生細菌を含む薬剤。
- 生理学的に許容可能な担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む、請求項11に記載の薬剤。
- 請求項2〜10のいずれか1つまたは複数の特徴をさらに含む、請求項11または12のいずれかに記載の薬剤。
- 1つまたは複数の生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質を発現するように改変された腸内共生細菌の使用であって、前記細菌が、食物因子の存在に応答して誘導され、前記生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質の発現を調節するプロモーターをさらに含む、慢性炎症性腸疾患の治療のための薬剤の製造における使用。
- 請求項2〜10のいずれか1つまたは複数の特徴をさらに含む、請求項14に記載の使用。
- 1つまたは複数の生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質もしくは抗原もしくは酵素もしくはワクチンを送達する方法であって、発現が食物因子の存在に応答して活性化されるプロモーターの制御下にある1つまたは複数の前記生物活性物質を発現する腸内共生細菌を被験者に投与する工程を含む方法。
- 前記細菌は、2つ以上の生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質もしくは抗原もしくは酵素もしくはワクチンまたはそれらの組み合わせを発現する、請求項16に記載の方法。
- 種々の生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質もしくは抗原もしくは酵素もしくはワクチンまたはそれらの組み合わせを発現する細菌の混合物が投与される、請求項16または17のいずれかに記載の方法。
- 請求項2〜10のいずれか1つまたは複数の特徴をさらに含む、請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 腸の慢性炎症を治療する方法であって、そのような状態に苦しんでいる個体に1つまたは複数の生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質を発現するように改変された製薬学的に有効量の腸内共生細菌を投与する工程を含み、前記細菌が、食物因子の存在に応答して誘導され、前記生物活性ポリペプチドもしくはタンパク質の発現を調節するプロモーターをさらに含む方法。
- 請求項2〜10のいずれか1つまたは複数の特徴をさらに含む、請求項20に記載の方法。
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