JP2008526941A - タンパク質含有液体を凝集するための無機成分（金属化合物）を含む組成物及びデバイス - Google Patents

タンパク質含有液体を凝集するための無機成分（金属化合物）を含む組成物及びデバイス Download PDF

Info

Publication number
JP2008526941A
JP2008526941A JP2007550848A JP2007550848A JP2008526941A JP 2008526941 A JP2008526941 A JP 2008526941A JP 2007550848 A JP2007550848 A JP 2007550848A JP 2007550848 A JP2007550848 A JP 2007550848A JP 2008526941 A JP2008526941 A JP 2008526941A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
gold
composition
protein
composition according
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2007550848A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5179196B2 (ja
Inventor
ジョアンナ・バックリー
ブライアン・グリーナー
エマ・ウッドマンシー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith and Nephew PLC
Original Assignee
Smith and Nephew PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith and Nephew PLC filed Critical Smith and Nephew PLC
Publication of JP2008526941A publication Critical patent/JP2008526941A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5179196B2 publication Critical patent/JP5179196B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0004—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/18—Iodine; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/242—Gold; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Abstract

タンパク質含有液体の凝固剤を含むデバイス又は組成物であって、前記凝固剤が、タンパク質含有液体中に可溶性の無機成分を含むデバイス又は組成物。タンパク質含有液体の凝固のためのそのようなデバイス又は組成物の使用。そのようなデバイス又は組成物を用いて作られた、タンパク質含有液体の凝固物。

Description

本発明は、体液の制御のためのデバイス、例えば、体液中に含まれるタンパク質に作用して、そのタンパク質を凝固させる作用をする生体分子活性剤に基づいた凝固デバイス及び／又は密封デバイスに関する。体液の例には、例えば、全血、血清、血漿、間質液、滑液、リンパ液などのタンパク質に関連する体液、及び傷からの滲出液などの創傷物質の蓄積容器が含まれる。後者は、術後の、急性の、又は慢性の創傷の処置の間に、本発明のデバイスで処置されうる。
本発明はまた、体液の制御のための組成物、例えば、体液中に含まれるタンパク質に作用して、そのタンパク質を凝固させる作用をする生体分子活性剤に基づいた凝固組成物及び／又は密封組成物に関する。体液の例には、上述したようにタンパク質に関連する体液の蓄積容器が含まれる。本組成物の例には、金及び／又は金化合物の組成物が含まれる。
本発明はまた、体液中に含まれるタンパク質に作用して体液を制御する生体分子活性剤に基づいたそのような凝固剤及び／又は密封剤、組成物、又はデバイスの使用に関する。本発明はまた、そのような凝固剤及び／又は密封剤、凝固及び／又は密封組成物、又は凝固及び／又は密封デバイスを用いて作られたタンパク質含有液体凝固物にも関する。
医学的には、体液の凝固は、急性出血及び循環系に対する急性外傷傷害の処理において重要である。これらの状態の救急診療は、救命のために非常に重要である。タンパク質に関連する物質の蓄積庫は、バクテリアを含めた病原体のための格好の栄養源である。
傷の治療において、術後もしくは急性もしくは慢性の外傷の滲出液の処置は、患者と介護者の両方に不便であり、かつ処置者にとって費用がかかる。外傷治癒の促進のための、術後の、急性の、又は慢性の外傷の治療及び処置における凝固及び／又は密封剤、凝固及び／又は密封組成物、又は凝固及び／又は密封デバイスの使用においては、出血時に存在する体液中に含まれるタンパク質に作用する反応剤によって体液の流れが制御されるだけでなく、タンパク質の凝固物が、そのような凝固及び／又は密封剤、凝固及び／又は密封組成物、又は凝固及び／又は密封デバイスを用いて作られ、それが抗菌性障壁として作用し且つ湿気のある外傷環境をもたらす。
市販の医療用品では、生物学的な凝集及び密封システムは、しばしばフィブリノーゲン−トロンビン−組成物に基づいており、適用時に混合され、凝固物又は凝塊を形成する。このアプローチはかなり高価であり、冷蔵貯蔵を必要とする。それはまた、出血時に存在する凝固連鎖（凝固カスケード）（例えば、血小板）のその他の成分の存在下での使用が最も好ましい。
長期保存寿命をもつ、低廉で、タンパク質含有液体の広範囲に適用できる凝固剤が、商業的に望まれている。
本発明の目的は、体液、特に、外傷を含めた傷害の部位での全血又は滲出液の凝固剤、特に、長期保存寿命をもつ、タンパク質含有液のより安価で広スペクトルの凝固剤の提供である。
本発明の目的は、外傷治療の促進に有効な、タンパク質含有液体の凝固剤を含むデバイス又は組成物の提供である。
本発明のさらなる目的は、タンパク質含有液体の抗菌性凝固物の提供である。これは、急性及び慢性の外傷を含めた手術部位及び表面外傷を含めた細菌汚染の可能性に曝される用途に特に適している。
本発明のさらなる目的は、外傷治療の促進のための湿気のある環境を提供する、タンパク質含有液体の凝固物を含むデバイス又は組成物の提供である。
本発明のさらなる目的は、外傷治療の促進のための抗菌性で湿気のある環境を提供する、タンパク質含有液体の凝固物を含むデバイス又は組成物の提供である。
本発明のさらなる目的は、外傷治療の促進のための、抗菌性障壁と、湿分のある環境とを提供する、タンパク質含有液体の凝固物を含むデバイス又は組成物の提供である。
本発明の第一の側面によれば、タンパク質含有液体の凝固剤を含むデバイスを提供し、本凝固剤は、タンパク質含有液体中に可溶性の無機成分を含む。
本発明の第二の側面によれば、タンパク質含有液体の凝固剤を含む組成物を提供し、本凝固剤はタンパク質含有液体に可溶性の無機成分を含む。
本発明の第三の側面によれば、タンパク質含有液体の凝固のための、本発明の第一又は第二の側面によるデバイス又は組成物の使用を提供する。
本発明の第四の側面によれば、本発明の第一又は第二の側面によるデバイス又は組成物を用いて作られた、タンパク質含有液体の凝固物を提供する。
本発明の第五の側面によれば、本発明の第四の側面による、タンパク質含有液体の凝固物を含むデバイス又は組成物を提供する。
上記タンパク質含有液体は、体液、例えば、全血、血清、血漿、間質液、滑液、リンパ液、傷からの滲出液、精液、唾液、脊髄液、及び眼液、を含むことができる。
上記無機成分は金属を含むことが好ましい。無機成分は金属化合物を含むことが好ましい。金属は、金であることが好ましい。
上記金属化合物は、金属塩化物、金属臭素化物、金属ヨウ化物、金属酸化物、又は金属水酸化物であってよい。
好適な金属化合物には、水性媒体中もしくは水性媒体と相溶性の溶媒混合物中に容易に溶けるもの、又は水性媒体中もしくは水性媒体と相溶性の溶媒混合物中に部分的に可溶性のもの、又は水性媒体中もしくは水性媒体と相溶性の溶媒混合物中に難溶性のものが含まれる。
本発明者は、タンパク質含有液体中の十分な濃度の可溶性の金の化学種の存在が、凝固と、不均一な塊を含むデバイス又は組成物の形成をもたらし、それは、支えのないその固化した状態を良く保ちうる。そのようなタンパク質に関連した液体の例には、上述したタンパク質に関連した体液：ウシ血清アルブミン溶液、ゼラチン、ウシ胎仔血清、ヒト全血、急性外傷液、及び慢性外傷液が含まれる。
その他の遷移金属が、タンパク質含有液体の好適な凝固剤であると考えられる。
金化合物は抗菌剤として公知であり、インビボ試験において、銀化合物と同様の有効性を有する。しかし、銀化合物は体液（ｐＨ７〜８）に曝されると急速に沈殿して、不溶性の、したがって不活性な、塩化銀を形成する。
この状態は、局所ｐＨを高めるか又は低下させるかによって僅かながら避けることができ、それは可溶性の水和した及び／又はヒドロキシル化した銀の化学種の形成を容易にする。
医学用デバイス用途では、酸化銀系の包帯は、それらの局所的環境中に高ｐＨを生じさせ、それにより、銀の化学種の有意な濃度の可溶化を可能にする。
したがって、非中性ｐＨ（通常は酸化物種からのアルカリ）を含むデバイス又は組成物の生成は、銀系医療デバイスの活性に対して予め必要なものである。
そのようなｐＨが生じることは、生物学的に有利であるとは通常は考えられない。
金は、その塩、例えば塩化物が、生物学的液体に溶ける傾向があり、したがって、金の化学種の前駆体、例えば金酸化物は中性（または任意の他の）ｐＨで可溶性の金化合物を容易に形成する点で銀と異なる。
したがって、金デバイスは、潜在的に不利な環境ｐＨ変化をさらに必要とすることなしに、抗菌活性を含めたそれらの意図した使用のために用いうる。
金化合物の作用機構は、銀系相当品と比較して、著しく有利である。
金化合物も公知であり、関節リウマチなどの変性状態においてその抗炎症性について医学的に研究及び開発されている。
本発明の、体液の制御のためのデバイス及び組成物は、したがって、抗炎症効果も有する。
本発明のさらなる目的は、抗炎症効果をもたらす、タンパク質含有溶液のための凝固物を含むデバイス又は組成物の提供である。
本発明のデバイス及び組成物のいくつかは、使用中に色の変化を起こし、耐用時間を自ら示しうる。
本発明のさらなる目的は、色変化によって耐用時間を自ら示す、タンパク質含有溶液の凝固物を含むデバイス又は組成物の提供である。
本発明の目的は、外傷治療の促進のための、抗菌性障壁、湿気のある環境、及び抗炎症性効果をもたらすデバイス又は組成物の提供である。
本発明のさらなる目的は、抗菌性障壁、湿気のある環境、及び抗炎症性効果をもたらし、かつ色変化によって対応時間を自ら示す、タンパク質含有液体の凝固物を含むデバイス又は組成物の提供である。
好適な金化合物には、水性媒体中もしくは水性媒体と混和性の溶媒混合物中に容易に溶けるもの、又は、水性媒体中もしくは水性媒体と混和性の溶媒混合物中に部分的に溶けるもの、又は、水性媒体中もしくは水性媒体と混和性の溶媒混合物中に難溶性のもの、が含まれる。
易溶性の金化合物の例には、臭化金(III)、ヨウ化金(III)、ヨウ化金(I)、塩化金(III) [AuCl3]及びその塩酸塩、塩化金酸 [H+AuCl4]、が含まれる。
部分的に可溶性の金化合物の例には、酸化金(III) [Au2O3]及び水酸化金(III) [Au(OH)3]、が含まれる。
金化合物は、溶液中では溶媒和された金化学種を生成する。
これらの種は、前駆体である金化合物と同じでも異なってもよく、例えば、[Au(OH)3Cl]-は金化合物溶解で通常生じる生成物である。
これらの種はまた、コロイド種を含めた原子クラスター種であってよい。
本発明の、体液の制御のための組成物は、１種以上の金化合物からなるタンパク質含有液体のための凝固剤を含むことができ、あるいはこの金化合物は、その他の物質、例えば、金、その他の金属、その他の金属化合物、有機化合物（例えば、薬理学的活性化合物、又はタンパク質もしくはその他の複雑な合成もしくは天然物質など）、と混合されていてもよい。
混合物は、その混合物の凝固特性が保持され、かつ好ましくはその混合物の抗菌特性も保持されるようでなければならない。
混合された組成物の例には、金化合物と、金、銀、及び／又は銀化合物との混合物、好ましくは、金、酸化金及び銀及び酸化銀の混合物、さらに好ましくは、酸化金(III)及び酸化銀(I/III)の混合物、が含まれる。本発明の、体液の制御のための最も好ましい組成物は、使用時に適用部位で生理学的に許容可能なｐＨを生じさせる組成物である。
タンパク質含有溶液には、個別のタンパク質の溶液又は、多数のタンパク質混合物の溶液が含まれる。タンパク質含有溶液には、体液、例えば、全血、血清、血漿、間質液、滑液、リンパ液、傷からの滲出液、精液、唾液、脊髄液、及び眼液、並びにこれらの混合物が含まれる。これらの溶液は、最も制御が望まれる体液である。しかし、細菌を含めた病原体を排除するために、凝固剤及び／又は密封剤、凝固及び／又は密封組成物、凝固及び／又は密封デバイスをその場(in situ)で用いて、他のタンパク質含有液体の凝固物を導入又は生成することが望ましいこともある。
したがって、タンパク質含有溶液には、哺乳動物、両生類、鳥類、魚類、もしくは昆虫類を含めた動物種、又は植物を含めた、任意のタンパク質に基づく生物学的システムから生じるものが含まれる。そのようなタンパク質含有溶液は、組み替え又は合成により変性されたタンパク質が含まれうる。そのようなタンパク質全ては、天然又は変性された立体配座でありうる。
金化合物は、当業者に上記効果に対して好適であることが知られている、タンパク質含有液体の凝固剤を含む任意の形態のデバイス又は組成物中に存在することができる。そのような組成物には、液体、例えば、溶液（例えばAuCl3(水溶液)）、又はエマルション（例えば、鉱物油と水との混合物中に懸濁されたAu2O3）、又はコロイド懸濁液（例えば、水溶液中の金クラスター種）、又はゲル（例えば、水和したカルボキシメチルセルロースなどのヒドロゲル中に分散された金クラスター種）、又は固体（例えば、酸化金(III)、水酸化金(III)、親水性プラスチックフィルム（例えば、ポリウレタンフィルム）中の沈殿コロイド金粒子もしくは分散体、又は親水性フォーム（例えば、ポリウレタンフォーム）中の分散物、が含まれる。
上記デバイスには、脆弱な生物学的表面の保護及び湿気密封のためのフィルム包帯、生物学的滲出液の管理のためのフォーム（発泡体）、及び組織加湿の管理のための親水性コロイドゲル、が含まれる。
そのようなデバイスには、好ましくは、抗生物質耐性細菌株（例えば、ＭＲＳＡ）の処理を含めて、感染、特に細菌感染の管理のためのデバイスが含まれる。
そのようなデバイスには、医療廃棄物の処理の書式、並びに表面を及び表面に存在する細菌を処置する医療装備（例えば、滲出物ドレイン）の内容も含まれる。
そのようなデバイスは、当業者に公知の任意の沈着方法によって基材に適用された任意の上記組成物の１以上の層を含むことができる。
本組成物又はデバイス、及びその調製方法は、存在する活性種の安定性（例えば、熱安定性）と両立可能であることが好ましい。
酸化金(III)の場合、加工温度は３００℃を超えるべきではない。
本組成物の一つの好適な調製方法は、常温で担体と直接混合することである。
本送達システムは、処理される部位に直接適用でき、あるいは遠隔患者管理システムの一部として離れて用いることもできる。
この形式では、体液を含めて、タンパク質含有溶液からのタンパク質の（凝固による）分離のために、金化合物を局在させることができる。
〔実施例〕
［実施例１］
酸化金(III)粉末（10 mg）を、リン酸緩衝生理食塩水（pH 7.4）中に調製したウシ血清アルブミン（100 μl、40 mg/ml）の溶液に添加した。
酸化物粉末を容器（0.5 ml容量のエッペンドルフチューブ）の底に沈殿するままにさせておき、２時間、乱さずに放置した。
この時間の後、数ミリメートルの厚さの凝固した不透明な塊が、酸化金(III)粉末と接触して形成された。
容器は、その不透明な塊を乱すことなく倒置させることができた。
［実施例２］
酸化金(III)粉末（10 mg）を、熱で不活性化したウシ胎仔血清（100μl）に添加した。
酸化物粉末を容器（0.5 ml容量のエッペンドルフチューブ）の底に沈殿するままにさせておき、２時間、乱さずに放置した。
この時間の後、数ミリメートルの厚さの凝固した不透明な塊が、酸化金(III)粉末と接触して形成された。
容器は、その不透明な塊を乱すことなく倒置させることができた。
［実施例３］
酸化金(III)粉末（10 mg）を、慢性的外傷からの液体（100μl）に添加した。
酸化物粉末を容器（0.5 ml容量のエッペンドルフチューブ）の底に沈殿するままにさせておき、２時間、乱さずに放置した。
この時間の後、数ミリメートルの厚さの凝固した不透明な塊が、酸化金(III)粉末と接触して形成された。
容器は、その不透明な塊を乱すことなく倒置させることができた。
一夜で、液体全体が凝固していた。
［実施例４］
pH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水中の塩化金(III)（350 mg/ml）の溶液の一部1μlを、リン酸緩衝生理食塩水（pH 7.4）中に調製したウシ血清アルブミン（100μl、40 mg/ml）の溶液を入れた容器（0.5 ml容量のエッペンドルフチューブ）の底に注意深く添加した。
この容器を、３０分間、乱さずに放置した。
この時間の間に、数ミリメートルの厚さの凝固した不透明な塊が形成された。容器は、その不透明な塊を乱すことなく倒置させることができた。
［実施例５］
pH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水中の塩化金(III)（350 mg/ml）の溶液の一部2μlを、リン酸緩衝生理食塩水（pH 7.4）中に調製したウシ血清アルブミン（100μl、40 mg/ml）の溶液を入れた容器（0.5 ml容量のエッペンドルフチューブ）の底に注意深く添加した。この容器を、３０分間、乱さずに放置した。この時間の間に、数ミリメートルの厚さの凝固した不透明な塊が形成された。容器は、その不透明な塊を乱すことなく倒置させることができた。
［実施例６］
pH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水中の塩化金(III)（350 mg/ml）の溶液の一部3μlを、リン酸緩衝生理食塩水（pH 7.4）中に調製したウシ血清アルブミン（100μl、40 mg/ml）の溶液を入れた容器（0.5 ml容量のエッペンドルフチューブ）の底に注意深く添加した。この容器を、３０分間、乱さずに放置した。
この時間の間に、数ミリメートルの厚さの凝固した不透明な塊が形成された。容器は、その不透明な塊を乱すことなく倒置させることができた。
［実施例７］
pH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水中の塩化金(III)（350 mg/ml）の溶液の一部4μlを、リン酸緩衝生理食塩水（pH 7.4）中に調製したウシ血清アルブミン（100μl、40 mg/ml）の溶液を入れた容器（0.5 ml容量のエッペンドルフチューブ）の底に注意深く添加した。この容器を、３０分間、乱さずに放置した。
この時間の間に、数ミリメートルの厚さの凝固した不透明な塊が形成された。容器は、その不透明な塊を乱すことなく倒置させることができた。
［実施例８］
pH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水中の塩化金(III)（350 mg/ml）の溶液の一部5μlを、リン酸緩衝生理食塩水（pH 7.4）中に調製したウシ血清アルブミン（100μl、40 mg/ml）の溶液を入れた容器（0.5 ml容量のエッペンドルフチューブ）の底に注意深く添加した。この容器を、３０分間、乱さずに放置した。
この時間の間に、数ミリメートルの厚さの凝固した不透明な塊が形成された。容器は、その不透明な塊を乱すことなく倒置させることができた。
［実施例９］
実施例４〜８の試験結果のデジタル画像を、ブランク対照を含むデバイス又は組成物を追加して、記録した。存在する金の量の直線的増加が、凝固塊の深さの類似する直線的増加をもたらすことが分かった。
［実施例１０］
実施例４〜９を、ウシ血清アルブミン溶液に代えて１００μｌの、熱で不活性化したウシ胎仔血清を用いて繰り返した。結果は同じであった。
［実施例１１］
実施例４〜９を、ウシ血清アルブミン溶液に代えて１００μｌの慢性外傷からの液体を用いて繰り返した。結果は同じであった。
［実施例１２］
実施例４〜９を、ウシ血清アルブミン溶液に代えて１００μｌのヒト全血を用いて繰り返した。結果は同じであった。
［実施例１３］
pH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水中の塩化金(III)（350 mg/ml）の溶液の一部5μlを、ヒト全唾液（100μl）を入れた容器（0.5 ml容量のエッペンドルフチューブ）の底に注意深く添加した。この容器を、３０分間、乱さずに放置した。この時間の間に、数ミリメートルの厚さのわずかに凝固した不透明な塊が形成された。
［実施例１４］
pH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水中の塩化金(III)（350 mg/ml）の溶液の一部5μlを、リン酸緩衝生理食塩水中に調製した100μlのゼラチン溶液（40 mg/ml）を入れた容器（0.5 ml容量のエッペンドルフチューブ）の底に注意深く添加した。
直ちに、繊維状沈殿物が形成され、これは容器の外へと粘稠な糸に引くことができた。
［実施例１５］
pH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水中の塩化金(III)（350 mg/ml）の溶液の一部5μlを、リン酸緩衝生理食塩水（pH 7.4）中に調製したウシ血清アルブミンの溶液（100μl、40 mg/ml）を入れた容器（1.0 ml容量の、先を取り外したシリンジ）の底に注意深く添加した。この容器を２４時間乱さずに放置した。
この時間の間に、上記液体は凝固した。シリンジプランジャーを用いて、凝固した栓状物を押し出した。この栓状物は、支えなしでもその寸法を保っていた。
［実施例１６］
pH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水中の塩化金(III)（350 mg/ml）の溶液の一部5μlを、熱で不活性化したウシ胎仔血清を含む容器（1.0 ml容量の、先を取り外したシリンジ）の底に注意深く添加した。この容器を２４時間乱さずに放置した。
この時間の間に、上記液体は凝固した。シリンジプランジャーを用いて、凝固した栓状物を押し出した。この栓状物は、支えなしでもその寸法を保っていた。
［実施例１７］
pH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水中の塩化金(III)（350 mg/ml）の溶液の一部5μlを、慢性
外傷からの液体を含む容器（1.0 ml容量の、先を取り外したシリンジ）の底に注意深く添加した。この容器を２４時間乱さずに放置した。この時間の間に、上記液体は凝固した。
シリンジプランジャーを用いて、凝固した栓状物を押し出した。この栓状物は、支えなしでもその寸法を保っていた。
［実施例１８］
シュードモナス アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa） NCIMB 8626及びスタフィロッコッカス アウレウス（Staphylococcus aureus） NCTC 10778を集菌した。連続1：10希釈を行って、108細菌／mlの最終濃度を得た。接種計数のためにさらなる希釈を、10-8細菌／mlまで行い、ml当たりの細菌数は混釈平板法を用いて測定した。
２つの大きなアッセイプレートを準備し、140 mlのミューラー−ヒントン寒天をその大きなアッセイプレートに均一に添加し、乾燥させた（15分間）。さらなる寒天140mlに、対応する試験菌を播き、前記寒天層の上に注いだ。寒天が固まったら（15分間）、蓋を除去して、プレートを37℃で30分間乾燥させた。
３通り、実施例１４〜１６より得られた栓状物を、各プレート上に円形面を下向きに置いた。次に、プレートを密封し、37℃で24時間インキュベートした。除去された細菌ゾーンの直径を、ノギスを用いて測定した。
Figure 2008526941
各場合で、凝固した栓状物は、細菌除去ゾーンを作り出した。
［実施例１９］
標準の綿棒（x8）を、蒸留水中に作った塩化金(III)溶液（35 mg/ml）中に浸漬した。綿棒を取り出し、室温で風乾させ、塩化金(III)コーティングを得た。対照（x8）を、塩化金(III)なしで調製した。この綿棒を、2ml容量のエッペンドルフチューブ中に入れた400μlの慢性外傷からの液体中に個別に浸漬し、綿棒をそのままに14時間置いた。この時間の後、綿棒を取り出し、エッペンドルフチューブに蓋をして倒置した。金化合物を浸漬した綿棒のセットに対しては、液体は凝固によって非流動化された。対照セットについては、液体は通常通り流動した。この金化合物を浸漬した綿棒は、凝固によって、外傷からの液体の動きを止める。
［実施例２０］
酸化金(III)を含浸させた親水性ポリウレタンフィルム
親水性ポリウレタンHPU25（Smith & Nephew Medical Limited社）を最小体積のテトラヒドロフランに溶かして、フィルムを広げるのに適した粘度にした。100 mgの酸化金(III)粉末（Aldrich Chemical社）を混合によって、溶媒を含むポリウレタン中に分散した。
得られたものを約100μmの厚さのフィルムに広げ、残存溶媒を蒸発させた。得られたフィルムは、医療用デバイス用途に対して適したしっかりしたものであり、透明なピンク色であり、コロイド状金化学種の存在を示した。
金を含まないブランクのフィルムを同様の方法によって調製した。
［実施例２１］
2cm角の実施例２０で調製したフィルムを、抗菌活性について試験した。
シュードモナス アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa) NCIMB 8626と、スタフィロッコッカス アウレウス（Staphylococcus aureus）NCTC 10788を集菌した。順次の1:10希釈を行って、108細菌/mlの最終濃度にした。接種計数のために、さらなる希釈を10-8細菌／mlまで行い、ml当たりの細菌数は混釈平板法を用いて測定した。
２つの大きなプレートを準備し、140 mlのミューラー−ヒントン寒天をその大きなアッセイプレートに均一に添加し、乾燥させた（15分間）。さらなる寒天140mlに、対応する試験菌を播き、前の寒天層の上に注いだ。寒天が固まったら（15分間）、蓋を除去して、プレートを37℃で30分間乾燥させた。
３通り、実施例２０で調製したフィルムを、各プレート上に置いた。次に、プレートを密封し、37℃で24時間インキュベートした。除去された細菌ゾーンの大きさを、ノギスを用いて測定し、３つを平均した。
Figure 2008526941
２４時間の試験期間の間に、初期のピンク色のフィルムは黄色に変化し、コロイド状金化学種の解離を示し、デバイス失効の簡単な指示をもたらした。
［実施例２２］
酸化金(III)を含浸させたヒドロゲル
100 mgの酸化金(III)粉末（Aldrich Chemical社）を50 gのIntraSite Gel (Smith & Nephew Medical Limited)中に分散させた。得られた混合物を24時間放置した。得られたゲルは最初のゲルと機械的には異ならないが、透明なピンク色であり、コロイド状金化学種の存在を示していた。
金を含まないブランクフィルムを同じ方法で調製した。
［実施例２３］
実施例２２で調製したヒドロゲルを、抗菌活性について試験した。
シュードモナス アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa) NCIMB 8626と、スタフィロッコッカス アウレウス（Staphylococcus aureus）NCTC 10788を集菌した。順次の1:10希釈を行って、108細菌/mlの最終濃度にした。接種計数のために、さらなる希釈を、ml当たりの10-8細菌／mlまで行い、混釈平板法を用いて細菌数を測定した。
２つの大きなプレートを準備し、140 mlのミューラー−ヒントン寒天をその大きなアッセイプレートに均一に添加し、乾燥させた（15分間）。さらなる寒天140mlに、対応する試験菌を播き、前の寒天層の上に注いだ。寒天が固まったら（15分間）、蓋を除去して、プレートを37℃で30分間乾燥させた。8 mmの栓状物を、生体検査用パンチによってプレートから取り除いた。
３通り、実施例２２で調製したゲル200μlを、1ml容量のシリンジによって各プラグホール上に置いた。次に、プレートを密封し、37℃で24時間インキュベートした。除去された細菌ゾーンの大きさを、ノギスを用いて測定し、３つを平均した。
Figure 2008526941
［実施例２４］
酸化金(III)粉末（10 mg）と酸化銀(I)粉末（1 mg）を、リン酸緩衝生理食塩水（pH 7.4）中に作製したウシ血清アルブミン（100μl、40 mg/ml）の溶液に添加した。
この酸化物粉末を、容器（0.5 ml容量のエッペンドルフチューブ）の底に置き、2時間乱すことなく放置した。
この時間の後、数ミリメートルの厚さの凝固した不透明な塊が、酸化物粉末に接触して形成された。
酸化銀(I)などの銀酸化物は、タンパク質含有液体中に顕著に溶け、そのように形成された銀水酸化物種は、酸化金(III)の溶解速度を速める働きをすることが分かった。このことは、タンパク質含有溶液中への酸化金(III)の溶解速度を決定するための、あるパーセント割合の銀酸化物の適用の有用性を示している。

Claims (38)

  1. タンパク質含有液体の凝固剤を含むデバイス又は組成物であって、前記凝固剤が、タンパク質含有液体中に可溶性である無機成分を含む、デバイス又は組成物。
  2. 前記タンパク質含有液体が体液を含む、請求項１記載のデバイス又は組成物。
  3. 前記無機成分が金属を含む、請求項１又は２に記載のデバイス又は組成物。
  4. 前記無機成分が金属化合物を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  5. 前記金属が金である、請求項３又は４に記載のデバイス又は組成物。
  6. 前記金属化合物が、金属塩化物、金属臭化物、金属ヨウ化物、金属酸化物、及び金属水酸化物からなる群から選択される、請求項４に記載のデバイス又は組成物。
  7. 前記金属化合物が、水性媒体中もしくは水性媒体と相溶性の溶媒混合物中に易溶性である、又は水性媒体中もしくは水性媒体と相溶性の溶媒混合物中に部分的に可溶性である、又は水性媒体中もしくは水性媒体と相溶性の溶媒混合物中に難溶性である、請求項４〜６のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  8. 前記金化合物が、臭化金(III)、ヨウ化金(III)、ヨウ化金(I)、塩化金(III)、塩化金酸、酸化金(III)、及び水酸化金(III)からなる群から選択される、請求項５〜７のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  9. 前記金化合物が、溶液中で溶媒和された金化学種を生じる、請求項８に記載のデバイス又は組成物。
  10. 前記溶媒和された金化学種が原子クラスター種である、請求項９に記載のデバイス又は組成物。
  11. 前記溶媒和された金化学種がコロイド種である、請求項９又は１０に記載のデバイス又は組成物。
  12. 複数の金化合物を含む、請求項５〜１１のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  13. 前記金化合物（１種以上）が、金、その他の金属、その他の金属化合物、及び有機化合物からなる群から選択される物質との混合物である、請求項５〜１１のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  14. 前記有機化合物が、薬理学的活性化合物、タンパク質、ポリマー、及びその他の複雑な合成もしくは天然物質からなる群から選択される、請求項１３に記載のデバイス又は組成物。
  15. 前記金化合物（１種以上）が、金、銀、及び／又は銀化合物と混合されている、請求項５〜１４のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  16. 前記組成物が、金、金酸化物、銀、及び銀酸化物の混合物を含む、請求項５〜１５のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  17. 前記銀酸化物が、酸化銀(I)、酸化銀(I, III)、酸化銀(II, III)、又は酸化銀(III)である、請求項１６に記載のデバイス又は組成物。
  18. 前記組成物が、酸化金(III)及び酸化銀(I)の混合物を含む、請求項５〜１７のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  19. 前記組成物が、酸化金(III)及び酸化銀(I, III)の混合物を含む、請求項５〜１７のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  20. 前記タンパク質含有液体が単一のタンパク質を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  21. 前記タンパク質含有液体が複数のタンパク質を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  22. 前記タンパク質含有液体が、全血、血清、血漿、間質液、滑液、リンパ液、傷からの滲出液、精液、唾液、脊髄液、及び眼液からなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  23. 前記デバイス又は組成物が抗菌性障壁をもたらす、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  24. 前記デバイス又は組成物が湿気のある環境をもたらす、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  25. 前記デバイス又は組成物が抗炎症効果をもたらす、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  26. 前記デバイス又は組成物が、色変化によって耐用時間を自ら示す、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のデバイス又は組成物。
  27. 前記デバイスが多孔質構造である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のデバイス。
  28. 前記デバイスが、フィルム包帯、フォーム、又はゲルである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のデバイス。
  29. 基材に適用された、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のいずれかの組成物の１以上の層を含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のデバイス。
  30. 前記組成物が、液体、ゲル、又は固体である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
  31. 請求項１〜２９のいずれか一項に記載のデバイスを用いて作られる、タンパク質含有液体の凝固物。
  32. 請求項１〜２６又は３０のいずれか一項に記載の組成物を用いて作られる、タンパク質含有液体の凝固物。
  33. 請求項３１又は３２に記載の、タンパク質含有液体の凝固物を含むデバイス又は組成物。
  34. タンパク質含有液体の凝固のための、請求項１〜２９又は３３のいずれか一項に記載のデバイスの使用。
  35. タンパク質含有液体の凝固のための、請求項１〜２６又は３０のいずれか一項に記載の組成物の使用。
  36. 実質的に上述したとおりのデバイス又は組成物。
  37. 実質的に上述したとおりのデバイス又は組成物の使用。
  38. 実質的に上述したとおりのデバイス又は組成物を用いて作られた、タンパク質含有液体の凝固物。
JP2007550848A 2005-01-18 2006-01-17 タンパク質含有液体を凝集するための無機成分（金属化合物）を含む組成物及びデバイス Expired - Fee Related JP5179196B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0500898.2A GB0500898D0 (en) 2005-01-18 2005-01-18 Gold-protein coagulation
GB0500898.2 2005-01-18
PCT/GB2006/000133 WO2006077386A1 (en) 2005-01-18 2006-01-17 Composition and device comprising an inorganic component (metal compound) for coagulation of protein-containing fluids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008526941A true JP2008526941A (ja) 2008-07-24
JP5179196B2 JP5179196B2 (ja) 2013-04-10

Family

ID=34224694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007550848A Expired - Fee Related JP5179196B2 (ja) 2005-01-18 2006-01-17 タンパク質含有液体を凝集するための無機成分（金属化合物）を含む組成物及びデバイス

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20090142411A1 (ja)
EP (1) EP1838391A1 (ja)
JP (1) JP5179196B2 (ja)
KR (1) KR20070094634A (ja)
CN (1) CN101137413B (ja)
AU (1) AU2006207357A1 (ja)
CA (1) CA2601328A1 (ja)
GB (1) GB0500898D0 (ja)
WO (1) WO2006077386A1 (ja)
ZA (1) ZA200705937B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7932356B1 (en) * 2010-06-23 2011-04-26 Bing Lou Wong Method for the preparation of a heat stable oxygen carrier-containing pharmaceutical composition

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2491416A (en) * 1946-04-03 1949-12-13 Fansteel Metallurgical Corp Tantalum oxide composition
JPH0517369A (ja) * 1991-07-09 1993-01-26 Terumo Corp 血管塞栓剤
JPH05331055A (ja) * 1992-05-28 1993-12-14 Nitto Denko Corp ハイドロコロイド型ドレッシング材及びこれを用いた機能性外用材
JP2001309972A (ja) * 2000-03-31 2001-11-06 Korea Inst Of Science & Technology 生理活性物質が結合された生体適合性医療用金属材料及びその製造方法
JP2001523527A (ja) * 1997-11-20 2001-11-27 セント ジュード メディカル インコーポレイテッド 付着させた抗菌金属を含む医療用具
JP2003531850A (ja) * 2000-04-28 2003-10-28 バイオライフ，リミティド ライアビリティー カンパニー 止血剤、血液凝固剤の塗布方法、血液凝固剤の基剤

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB183188A (en) * 1921-03-18 1922-07-18 Jakob Maurer Improvements in or relating to the joining together of precious and other metals
US4500669A (en) * 1977-10-27 1985-02-19 Swedlow, Inc. Transparent, abrasion resistant coating compositions
JPS58151441A (ja) * 1982-03-02 1983-09-08 Chugai Electric Ind Co Ltd 銀−金−金属酸化物接点材
EP0528191B1 (en) * 1991-07-22 1999-04-07 Nitto Denko Corporation Dressing
US5681575A (en) * 1992-05-19 1997-10-28 Westaim Technologies Inc. Anti-microbial coating for medical devices
AU6414994A (en) * 1993-03-18 1994-10-11 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for reducing toxicity of biologically-active factors
KR0171685B1 (ko) * 1994-02-26 1999-02-18 문성수 팔라듐 2원 또는 3원 합금 도금 조성물, 이를 이용한 도금방법 및 도금체
DE19745602C1 (de) * 1997-10-08 1999-07-15 Atotech Deutschland Gmbh Verfahren und Lösung zur Herstellung von Goldschichten
US6113636A (en) * 1997-11-20 2000-09-05 St. Jude Medical, Inc. Medical article with adhered antimicrobial metal
DE69940723D1 (de) * 1998-02-12 2009-05-28 Surfacine Dev Co Desinfektionzusammensetzungen mit verzögerter freisetzung der bioziden aktivität
US6187347B1 (en) * 2000-02-09 2001-02-13 Ecosafe, Llc. Composition for arresting the flow of blood and method
JP2001277896A (ja) * 2000-03-29 2001-10-10 Komatsu Ltd インタアクスルデフ装置及びその制御方法
US20020141964A1 (en) * 2001-01-19 2002-10-03 Patterson James A. Composition for arresting the flow of blood and method
US20060015052A1 (en) * 2004-07-15 2006-01-19 Crisp William E Wound dressing
US20060141015A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-29 Centre Des Technologies Textiles Antimicrobial material

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2491416A (en) * 1946-04-03 1949-12-13 Fansteel Metallurgical Corp Tantalum oxide composition
JPH0517369A (ja) * 1991-07-09 1993-01-26 Terumo Corp 血管塞栓剤
JPH05331055A (ja) * 1992-05-28 1993-12-14 Nitto Denko Corp ハイドロコロイド型ドレッシング材及びこれを用いた機能性外用材
JP2001523527A (ja) * 1997-11-20 2001-11-27 セント ジュード メディカル インコーポレイテッド 付着させた抗菌金属を含む医療用具
JP2001309972A (ja) * 2000-03-31 2001-11-06 Korea Inst Of Science & Technology 生理活性物質が結合された生体適合性医療用金属材料及びその製造方法
JP2003531850A (ja) * 2000-04-28 2003-10-28 バイオライフ，リミティド ライアビリティー カンパニー 止血剤、血液凝固剤の塗布方法、血液凝固剤の基剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006207357A1 (en) 2006-07-27
CA2601328A1 (en) 2006-07-27
KR20070094634A (ko) 2007-09-20
CN101137413B (zh) 2013-01-02
GB0500898D0 (en) 2005-02-23
EP1838391A1 (en) 2007-10-03
JP5179196B2 (ja) 2013-04-10
ZA200705937B (en) 2008-04-30
WO2006077386A1 (en) 2006-07-27
US20090142411A1 (en) 2009-06-04
CN101137413A (zh) 2008-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Stoica et al. Nanomaterials for wound dressings: an up-to-date overview
Nuutila et al. Moist wound healing with commonly available dressings
Pourshahrestani et al. Well-ordered mesoporous silica and bioactive glasses: promise for improved hemostasis
Dai et al. Degradable, antibacterial silver exchanged mesoporous silica spheres for hemorrhage control
USRE39192E1 (en) Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use
US20030153528A1 (en) Hemostatic bone wax composition
JP2004517704A (ja) 抗微生物性銀化合物を含む医療用包帯
RU149063U1 (ru) Повязка для заживления ран с противомикробным действием
JP2010512842A (ja) 無機止血剤と他の止血剤との組み合わせ物
WO2006071748A2 (en) Molecular sieve materials having increased particle size for the formation of blood clots
JP2009528074A (ja) 抗微生物材料
JP2005537823A (ja) 連続放出用の抗菌性銀含有創傷包帯
US11369633B2 (en) Mesoporous bioactive glasses and uses thereof
CA2866782C (en) Polymeric composite materials with antimicrobial and biodegradable properties and uses thereof
US20050266081A1 (en) Antimicrobial silver hydrogels
Gessmann et al. Peripheral blood plasma clot as a local antimicrobial drug delivery matrix
Akram et al. Chitosan/calcium phosphate-nanoflakes-based biomaterial: a potential hemostatic wound dressing material
JP5179196B2 (ja) タンパク質含有液体を凝集するための無機成分（金属化合物）を含む組成物及びデバイス
Nagrath et al. Porcine liver injury model to assess tantalum-containing bioactive glass powders for hemostasis
Hou et al. Versatile Bioactive Glass/Zeolitic Imidazolate Framework-8-Based Skin Scaffolds toward High-Performance Wound Healing
RU2605343C1 (ru) Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек
RU2641095C1 (ru) Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек
RU2732156C2 (ru) Сублимационно-высушенная гемостатическая губка с антимикробным (бактерицидным) эффектом и способ ее получения
JP2010513291A (ja) 血液の凝固を加速させる無機固形物
CN104906629A (zh) 一种介孔生物活性玻璃/马勃复合材料及其制备与应用

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080814

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111025

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120124

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120131

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120425

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120522

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120821

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120828

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121122

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20121218

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130109

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5179196

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees